專利名稱：新穎的拉帕酮化合物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)在美國每年死亡人數(shù)超過563,000，癌癥是排在心臟病后面的第二位死亡原因(WBS Warburg“Disease DynamicsThe CancerMarket”，2000年11月8日)。如果疾病發(fā)現(xiàn)得早，外科手術(shù)和放射療法可能是治病的，但是現(xiàn)在的藥物治療主要是緩解疾病而且很少提供長期療效。即使新的化學(xué)療法進(jìn)入市場，在患者生存方面的進(jìn)步也是按月而不是按年度量的，因此繼續(xù)需要在與現(xiàn)有制劑的組合中作為第一線治療和第二和第三線治療在抗腫瘤治療方面都有效的新藥。
過去，最成功的藥物治療制度已把兩種或多種制劑組合起來，其中每種制劑有不同的作用機制，而且每種制劑在單獨使用的時候都有抗癌活性。即使它們的作用機制不同，大部份制劑現(xiàn)在也被用于癌癥的化學(xué)療法，包括烷化劑、鉑類似物、anthracyClines和喜樹堿系列的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，有嚴(yán)重?fù)p壞DNA的共性，因此它們被稱為“損壞DNA的制劑”。放射療法類似地工作。大多數(shù)損壞DNA的制劑和瞄準(zhǔn)微管的制劑(例如，paclitaxel)在細(xì)胞周期的G2/M轉(zhuǎn)變相(主要的細(xì)胞周期檢驗點，在那里細(xì)胞定型，以便修復(fù)DNA或者如果DNA損壞不可修復(fù)則經(jīng)歷編程性細(xì)胞死亡)引起細(xì)胞的敗裂。最近，為了進(jìn)一步開拓細(xì)胞檢驗點功能，在識別新的治療制劑方面興趣已增長。
β-拉帕酮(3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-萘并[1，2-b]吡喃-5，6-二酮)(一種醌)是從lapacho樹(Tabebuia avellanedae)(梓屬植物家族成員)分離出來的拉帕醇(萘并醌)衍生出來的。拉帕醇和β-拉帕酮(有編號)有如下化學(xué)結(jié)構(gòu) 拉帕醇 β-拉帕酮β-拉帕酮和它的中間體、衍生物及其類似物是Li，C.J.等人在J.Biol.Chem.，268(30)22463-22468(1993)中描述的。作為單一制劑，β-拉帕酮已經(jīng)證明以通常在1-10μM的范圍內(nèi)(IC50)的濃度對抗人類癌細(xì)胞系的重要抗腫瘤活性。細(xì)胞毒性已在起源于病人的轉(zhuǎn)化細(xì)胞系中用前髓細(xì)胞白血病被示范(Planchon等人，(1996)Cancer Res.，553706-3711)、前列腺(Li，C.J.，等人，(1995)，Cancer Res.，553712-3715)、惡性膠質(zhì)瘤(Weller,M.等人，(1997)，Int.J.Cancer，73707-714)、肝細(xì)胞瘤(Lai，C.C.等人，HistolHistopathol，1389-97)、結(jié)腸(Huang，L.等人，Mol Med.，5711-720)、乳房(Wuertzberger，S.M.等人，(1998)，Cancer Res.，581876)、卵巢(Li，C.J.等人，(1999)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96(23)13369-13374)、胰臟(Li，Y等人，Mol Med，61008-1015；Li，Y.，(1999)，Mol Med，5232-239)和包括抗藥系在內(nèi)的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系(Li，Y.，(2000)，Mol Med，61008-1015)。沒有細(xì)胞毒性作用在正常的新鮮的或正在增殖的人類PBMC上觀察到(Li，Y.，(2000)，Mol Med，61008-1015)。
β-拉帕酮似乎是通過誘導(dǎo)與DNA損害和細(xì)胞周期階段無關(guān)的檢驗點分子(例如E2F)的表達(dá)工作的。一些研究已經(jīng)表明β-拉帕酮在來自多種組織的癌細(xì)胞中刺激檢驗點和誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡而不影響來自這些組織的正常細(xì)胞(在此通過引證并入的美國專利申請第2002/0169135號)。在有它們完整無缺的調(diào)節(jié)機制的正常細(xì)胞中，這樣的檢驗點分子的強制表達(dá)導(dǎo)致瞬間表達(dá)方式并且引起微不足道的結(jié)果。反之，癌細(xì)胞和前癌細(xì)胞中有導(dǎo)致在癌細(xì)胞和前癌細(xì)胞中導(dǎo)致選擇性細(xì)胞死亡的非常規(guī)檢驗點分子(例如E2F)的未經(jīng)檢驗的持續(xù)表達(dá)的不良機制。
除了β-拉帕酮之外，技術(shù)上已描述了許多有抗增殖性質(zhì)的β-拉帕酮的類似物，例如，在通過引證在此并入的PCT國際專利申請第PCT/US93/07878(WO94/04145)號和通過引證在此并入的美國專利第6,245,807號中描述的那些，其中多種取代基可以在3-和4-位置附著在Pβ-拉帕酮上。通過引證在此并入的國際專利申請第PCT/USOO/10169(WO 00/61142)號揭示可以有多種取代基在3-位置代替附著在2-位置的甲基基團的β-拉帕酮。通過引證在此并入的美國專利第5,763,625、5,824,700和5,969,163號揭示在2-、3-和4-位置有多種取代基的類似物和衍生物。此外，許多雜志報告在2-、3-、8-和/或9-位置之中的一個或多個位置有取代基的β-拉帕酮的類似物和衍生物，(見Sabba等人，(1984)，J MedChem.，27990-994(取代基在2-、8-和9-位置)；(Portela和Stoppani，(1996)，Biochem.Pharm.，51275-283(取代基在2-和9-位置)；Goncalves等人，(1998)，Molecular and BiochemicalParasitiology，1167-176(取代基在2-和3-位置))。
此外，有人報告在拉帕酮的“α”和“β”位置有含硫雜環(huán)的結(jié)構(gòu)(Kurokawa S，(1970)，Bulletin of The Chemical Society ofJapan 431454-1459；Tapia，RA等人，(2000)，Heterocycles雜53(3)585-598；Tapia，RA等人，(1997)，Tetrahedron Letters38(1)153-154；Chuang，CP等人，(1996)，Heterocycles 40(10)2215-2221；Suginome H等人，Journal of the Chemical Society，Chemical Communications 9807-809；Tonholo J等人，(1988)，Journal of the Brazilian Chemical Society 9(2)163-169；和KrapchoAP等人，(1990)，Journal of Medicinal Chemistry 33(9)2651-2655)；然而，在大多數(shù)這類化合物中，雜環(huán)是未還原的，而且合成的方法完全不同于本發(fā)明的那些。知道在“α”位置有還原的含硫雜環(huán)的化合物的那些人也報告了完全不同于本發(fā)明的合成方法，即，借助2-巰基-1，4萘醌與烯烴的光致加成反應(yīng)形成2，3-二氫萘并[2，3-b]噻吩-4，9-二酮(Suginome等人)或借助笨并噻喃醌(benzothiopyranoquinone)與1，3-二烯的Alder-Rlckert反應(yīng)生產(chǎn)萘并[2，3-b]噻喃醌(thiopyranoquinone)(Tapia等人2000)。這些發(fā)現(xiàn)促進(jìn)新的拉帕酮衍生物和類似物的設(shè)計和合成以及在多種生物系統(tǒng)中對它們的抗增生活性的評估。
本發(fā)明的概述本發(fā)明提供通式I的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，或其區(qū)域同分異構(gòu)混合物，其中R1-R6各自獨立地選自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烴基、取代的和未取代的C1-C6的鏈烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜環(huán)和-(CH2)n-苯基；或R1或R2之一和R3或R4之一、或R3或R4之一和R5或R6之一形成稠環(huán)，其中稠環(huán)有4-8個環(huán)形成員；R7-R10各自獨立地是氫、羥基、鹵素、取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；而n是從0到10的整數(shù)。
在一個優(yōu)選實施方案中，R1和R2是烴基，R3-R6各自獨立地是H、OH、鹵素、烴基、烷氧基、取代的或未取代的?；?、取代的鏈烯基或取代的烴基碳酰，而R7-R10都是氫。在另一個優(yōu)選實施方案中，R1和R2每個都是甲基，而R3-R10每個都是氫。在另一個優(yōu)選實施方案中，R1-R4每個都是氫，R5和R6每個都是甲基，而R7-R10每個都是氫。
本發(fā)明還提供通式II的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，或其區(qū)域同分異構(gòu)混合物，其中R1-R6各自獨立地選自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烴基、取代的和未取代的C1-C6的鏈烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜環(huán)和-(CH2)n-苯基；R7-R10各自獨立地是氫、羥基、鹵素、取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；而n是一個從0到10的整數(shù)，其中當(dāng)R1和R2兩者都是甲基的時候，R3和R4都是H，而且R5和R6之一是OH而另一個是H，R7不是甲基或甲氧基、而且R10不是甲基。
在優(yōu)選實施方案中，R1和R2是烴基，R3-R6各自獨立地是H、OH、鹵素、烴基、烷氧基、取代的和未取代的?；?、取代的鏈烯基或取代的烴基碳酰，而R7-R10是氫。在另一個優(yōu)選實施方案中，R1和R2每個都是甲基而R3-R10每個都是氫。
本發(fā)明還提供通式III的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，或其區(qū)域同分異構(gòu)混合物，其中R1-R4各自獨立地選自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烴基、取代的和未取代的C1-C6的鏈烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的?；?、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜環(huán)和-(CH2)n-苯基；R5-R8各自獨立地是氫、羥基、鹵素、取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；而n是一個從0到10的整數(shù)。
在一個優(yōu)選實施方案中，R1和R2之一是H，而另一個是烴基，R3和R4獨立地是H、OH、鹵素、烴基、烷氧基、取代的或未取代的鏈烯基或取代的或未取代的烴基碳酰，R5-R8的每個都是氫。在另一個優(yōu)選實施方案中，R1和R2之一是H，而另一個是烴基，R3和R4每個都是甲基，R5-R8每個都是氫。
本發(fā)明還提供通式IV的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，或其區(qū)域同分異構(gòu)混合物，其中R1-R4各自獨立地選自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烴基、取代的和未取代的C1-C6的鏈烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C 1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的?；?(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜環(huán)和-(CH2)n-苯基；R5-R8各自獨立地是氫、羥基、鹵素、取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；而n是一個從0到10的整數(shù)、其中當(dāng)R1和R2都是甲基的時候，R3和R4之一不是甲基而另一個不是H，而且R5、R6、R7和R8每個都不是H；當(dāng)R1和R2都是甲基的時候，至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；當(dāng)R1和R2都是苯基的時候、至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；當(dāng)R1和R2之一是苯基，而另一個是H的時候，至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；當(dāng)R1和R2之一是苯基，而另一個是甲基的時候、至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；當(dāng)R1和R2之一是甲基，而另一個是H，而且R5、R6、R7和R8都是H的時候，至少R3和R4之一不是OH，而另一個不是H；當(dāng)R3和R4之一是乙酯基的時候，另一個是H；而且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8并非每個都是H。
在一個優(yōu)選實施方案中，R1和R2是取代的或未取代的烴基，R3和R4各自獨立地是H、OH、鹵素、烴基、烷氧基、取代的或未取代的鏈烯基或取代的或未取代的烴基碳酰，R5-R8每個都是氫。在另一個優(yōu)選實施方案中，R1和R2之一是H，而另一個是甲基，R3和R4每個都是甲基，R5-R8每個都是氫。
本發(fā)明也提供通式V的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，或其區(qū)域同分異構(gòu)混合物，其中R1-R4各自獨立地選自H、取代的和未取代的C1-C6的烴基、取代的和未取代的C1-C6的鏈烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜環(huán)和-(CH2)n-苯基；或R1或R2之一和R3或R4之一形成稠環(huán)，其中稠環(huán)有4-8個環(huán)形成員；R5-R8各自獨立地是氫、羥基、鹵素、取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；而n是一個從1到10的整數(shù)，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8并非每個都是H。
在一個優(yōu)選實施方案中，R1和R2是烴基，R3-R4各自獨立地是H、OH、鹵素、烴基、烷氧基、取代的或未取代的酰基、取代的鏈烯基或取代的烴基碳酰，R7-R10每個都是氫。在另一個優(yōu)選實施方案中，R1和R2每個都是氫，R3和R4之一是甲基，而另一個是氫，R5-R8每個都是氫。在另一個優(yōu)選實施方案中，R1和R2之一是甲基，而另一個是氫，R3和R4之一是甲基，而另一個是氫，R5-R8每個都是氫。在另一個優(yōu)選實施方案中，R1和R2之一是甲基，而另一個是氫，R3和R4之一是羥甲基，而另一個是氫，R5-R8每個都是氫。在另一個優(yōu)選實施方案中，R1和R2之一是甲基，而另一個是氫，R3和R4每個都是甲基，R5-R8每個都是氫。
本發(fā)明還提供在與藥學(xué)可接受的載體的組合中包括通式I、II、III、IV或V的化合物的藥學(xué)組合物。優(yōu)選的是通式I、II、III、IV或V的化合物處于治療有效量。
本發(fā)明還提供包括對哺乳動物在它需要時完成治療有效量的通式I、II、III、IV或V的化合物的給藥的治療或預(yù)防細(xì)胞增殖性紊亂的方法。優(yōu)選的是，通式I、II、III、IV或V的化合物的給藥在不影響正常細(xì)胞的E2F水平的情況下引起異常增殖細(xì)胞中E2F水平的持續(xù)升高。
本發(fā)明還提供包括對哺乳動物在它需要時完成治療有效量的通式I、II、III、IV或V的化合物的給藥的治療癌癥或癌癥前期癥狀或預(yù)防癌癥的方法。優(yōu)選的是，給藥包括在不影響正常細(xì)胞的E2F水平的情況下引起癌細(xì)胞中E2F水平的持續(xù)升高。
本發(fā)明還提供包括對哺乳動物在它需要時完成治療有效量的通式I、II、III、IV或V的化合物的給藥的治療或預(yù)防牛皮癬的方法。
本發(fā)明還提供通式I、II、III、IV或V的化合物的合成方法。
除非以別的方式定義，在此使用的全部技術(shù)和科學(xué)術(shù)語都有與熟悉這項發(fā)明所屬于技術(shù)的人的共同理解相同的意義。雖然類似于或等同于在此描述的方法和材料能用于實踐或檢驗本發(fā)明，但是適當(dāng)?shù)姆椒ê筒牧蠈⒃谙旅婷枋?。所有本文提到的出版物、專利申請、專利和其它參考文獻(xiàn)都通過引證被全部并入。在發(fā)生沖突的情況下，將以這份說明書(包括定義)為準(zhǔn)。除此之外，這些材料、方法和實施例僅僅是說明性的而且不打算作為限制。
本發(fā)明的其它特征和優(yōu)勢從下面的詳細(xì)描述和權(quán)利要求將是明顯的。
附圖簡要說明

圖1依照本發(fā)明舉例說明拉帕酮的類似物和衍生物。
本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明提供新穎的三環(huán)的二氫噻喃和二氫噻吩萘醌衍生物、用來制作這些衍生物的合成方法和這些衍生物抑止腫瘤性轉(zhuǎn)化細(xì)胞增殖的用途。本發(fā)明的萘醌衍生物涉及用它們的俗名命名為β-拉帕酮(3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-萘并(1，2-b)吡喃-5，6-二酮)、α-拉帕酮(3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-萘并吡喃-5，10-二酮)和董尼酮(2，3，3-三甲基-2，3，4，5-四氫-萘并(2，3-b)二氫呋喃-6，7-二酮)的化合物。α-拉帕酮和董尼酮有下面的化學(xué)結(jié)構(gòu)
α-拉帕酮董尼酮β-拉帕酮的結(jié)構(gòu)是前面描述過的。
本發(fā)明的類似物的特定特征是它們的二氫噻吩和二氫噻喃雜環(huán)。具體地說，存在一些在“β”位置分別有二氫噻喃或二氫噻吩雜環(huán)的未知萘醌衍生物，即，β-拉帕酮或董尼酮的類似物。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供通式I的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽或其區(qū)域同分異構(gòu)混合物，其中R1-R6各自獨立地選自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烷基、取代的和未取代的C1-C6的鏈烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的?；?、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜環(huán)和-(CH2)n-苯基；R1或R2之一和R3或R4之一、或R3或R4之一和R5或R6之一形成a稠環(huán)，其中稠環(huán)有4-8個環(huán)形成員(例如，R1和R3合起來形成4-8個成員的碳環(huán)或雜環(huán))；R7-R10各自獨立地是氫、羥基、鹵素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或酰胺；而n是一個從0到10的整數(shù)。
優(yōu)選的通式I的化合物是R1和R2是烷基，R3-R6各自獨立地是H、OH、鹵素、烷基、烷氧基、取代的和未取代的酰基、取代的鏈烯基或取代的烷基碳酰，R7-R10是氫的那些。優(yōu)選的是R1和R2每個都是甲基，而R3-R10每個都是氫。在另一個實施方案中，R1-R4每個都是氫，R5和R6每個都是甲基，而且R7-R10每個都是氫。在另一個實施方案中，R1-R4是氫，R5和R6之一是芳基，其中優(yōu)選的芳基是苯基，而另一個是氫，而且R7-R10每個都是氫。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供通式II的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其區(qū)域同分異構(gòu)混合物，其中R1-R6各自獨立地選自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烷基、取代的和未取代的C1-C6的鏈烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜環(huán)和-(CH2)n-苯基；
R7-R10各自獨立地是氫、羥基、鹵素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或酰胺；而n是一個從0到10的整數(shù)，其中當(dāng)R1和R2兩者都是甲基的時候，R3和R4兩者都是H，R5和R6之一是OH，而另一個是H，而且R7不是甲基或甲氧基，R10不是甲基。
優(yōu)選的通式II的化合物是R1和R2是烷基，R3-R6各自獨立地是H、OH、鹵素、烷基、烷氧基、取代的和未取代的?；?、取代的鏈烯基或取代的烷基碳酰，而R7-R10每個都是氫的那些。優(yōu)選的是，R1和R2都是甲基，而R3-R10都是氫。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供通式III的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其區(qū)域同分異構(gòu)混合物，其中R1-R4各自獨立地選自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烷基、取代的和未取代的Cj-C6鏈烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的?；?、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜環(huán)和-(CH2)n-苯基；R5-R8各自獨立地是氫、羥基、鹵素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或酰胺；而n是一個從0到10的整數(shù)。
優(yōu)選的通式III的化合物是R1和R2之一是H，而另一個是烷基，R3和R4各自獨立地是H、OH、鹵素、烷基、烷氧基、取代的或未取代的鏈烯基或取代的或未取代的烷基碳酰，R5-R8都是氫的那些。優(yōu)選的是，R1和R2之一是H而另一個是烷基，R3和R4都是甲基而且R5-R8都是氫。在另一個優(yōu)選實施方案中，R1和R2之一是甲基而另一個是氫，R3和R4每個都是芳基，其中優(yōu)選的芳基是苯基，而R5-R8每個都是氫。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供通式IV的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，或其區(qū)域同分異構(gòu)混合物，其中R1-R4各自獨立地選自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烷基、取代的和未取代的C1-C6的鏈烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的?；?、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜環(huán)和-(CH2)n-苯基；R5-R8各自獨立地是氫、羥基、鹵素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；而n是一個從0到10的整數(shù)，
其中當(dāng)R1和R2兩者都是甲基的時候，R3和R4之一不是甲基，而另一個不是H(合起來看，在兩種安排中R3和R4不是甲基和氫)，而且R5、R6、R7和R8都不是氫；當(dāng)R1和R2兩者都是甲基的時候，至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是氫；當(dāng)R1和R2兩者都是苯基的時候，至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是氫；當(dāng)R1和R2之一是苯基而另一個是H的時候，至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是氫；當(dāng)R1和R2之一是苯基而另一個是甲基的時候，至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是氫；當(dāng)R1和R2之一是甲基而另一個是H，而且R5、R6、R7和R8都是H的時候，至少R3和R4之一不是OH，而另一個不是H(合起來看，在兩種安排中R3和R4不是OH和H)；當(dāng)R1和R2之一是乙酯基的時候，另一個是H；而且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8并非都是氫。
優(yōu)選的通式IV的化合物是R1和R2兩者都是取代的和未取代的烷基，R3和R4各自獨立地是H、OH、鹵素、烷基、烷氧基、取代的或未取代的鏈烯基或取代的或未取代的烷基碳酰而且R5-R8每個都是氫的那些。優(yōu)選的是，R1和R2之一是H而另一個是烷基，R3和R4每個都是甲基，而且R5-R8每個都是氫。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供通式V的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或其區(qū)域同分異構(gòu)混合物物，其中R1-R4各自獨立地選自H、取代的和未取代的C1-C6的烷基、取代的和未取代的C1-C6的鏈烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的?；?(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜環(huán)和-(CH2)n-苯基；或者R1或R2之一和R3或R4之一形成稠環(huán)，其中稠環(huán)有4-8個環(huán)形成員；R5-R8各自獨立地是氫、羥基、鹵素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或酰胺；而n是從1到10的整數(shù)，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8并非每個都是H。
優(yōu)選的通式V的混合物是R1和R2是烷基，R3-R4各自獨立地是H、OH、鹵素、烷基、烷氧基、取代的和未取代的酰基、取代的鏈烯基或取代的烷基碳酰，而R5-R8都是氫的那些。優(yōu)選的是，R1和R2每個都是氫，R3和R4之一是甲基而另一個是氫，而且R5-R8每個都是氫。在另一個實施方案中，R1和R2之一是甲基而另一個是氫，R3和R4之一是甲基而另一個是氫，而且R5-R8每個都是氫。在另一個實施方案中，R1和R2之一是甲基而另一個是氫，R3和R4之一是羥甲基而另一個是氫，而且R5-R8每個都是氫。在另一個實施方案中，R1和R2之一是甲基而另一個是氫，R3和R4每個都是甲基，而且R5-R8每個都是氫。
通式I、II、III、IV、V的代表性化合物被展示在圖1中。
術(shù)語″烷基″指的是在沒有不飽和現(xiàn)象的情況下包含碳和氫的基團。烷基基團可以是直鏈的或帶支鏈的。可仿效的烷基基團包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、己基、叔丁基等等。低級烷基基團是C1-C6的烷基基團(例如，在烷基主鏈中有1到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團)。烷基基團可以非必選地被取代。當(dāng)被取代的時候，烷基基團可能被多達(dá)4個下面列出的取代基在任何附著點(例如，在任何給定的碳原子處)取代。當(dāng)烷基基團被說成被烷基基團取代的時候，這是可與“帶支鏈的烷基基團”互換使用的。取代作用可以是用一個或多個諸如羥基基團、羧化物、氧代、鹵素(例如，F(xiàn)、Cl、Br、I)、鹵代烷基(例如，CCl3或CF3)、烷氧基碳酰(-C(O)R)、氧代烷基碳酰(-OCOR)、氨基甲?；?-NHCOOR-或-OCONHR-)、脲(-NHCONHR-)、硫羥、氰基、硝基、氨基、酰氨基、C1-C6的硫代烷基、硫代芳基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、芳氧基、氧代烷基碳酰、氧代芳基碳酰、C3-C6的環(huán)烷基、C3-C6的環(huán)烷氧基、C2-C6的鏈烯基、C2-C6的炔基、芳基、氨基碳酰、C1-C6的烷基碳酰、C1-C6的環(huán)烷基碳酰、雜環(huán)碳酰、芳基碳酰、芳氧基碳酰、C1-C6的烷氧基磺酰、芳基磺酰、雜環(huán)基團之類的部分取代的。
優(yōu)選的烷基基團包含1-6個碳原子。在此使用的鏈烯基指的是通式為CnH2n的橋鍵烷基基團。例子包括CH2、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-等等。
如同在此使用的那樣，術(shù)語“環(huán)烷基”指的是包含3到15個碳原子而且在碳原子之間沒有更迭或共振雙鍵的一種烷基。環(huán)烷基物種可以包含1到4個環(huán)?？煞滦У沫h(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基等等?？煞滦У膶Νh(huán)烷基基團的取代包括一個或多個下面的基團鹵素、烷基、烷氧基、烷基羥基、氨基、硝基、氰基、硫羥和/或硫代烷基。
術(shù)語“雜環(huán)的”和“雜環(huán)”指的是穩(wěn)定的3-7個成員的單環(huán)的雜環(huán)型的環(huán)或7-11個成員的雙環(huán)的雜環(huán)型的環(huán)，這些環(huán)要么是飽和的要么是不飽和的而且可以被稠合、螺旋或橋接，以形成附加的環(huán)。每個雜環(huán)由一個或多個碳原子和1到4個選自氮、氧、硫的雜原子組成。雜環(huán)基團可以附著在任何導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)建立的橋環(huán)原子處。優(yōu)選的雜環(huán)包括3-7個成員的單環(huán)的雜環(huán)(更優(yōu)選5-7個成員的單環(huán)的雜環(huán))，例如，(不局限于)哌啶基、吡喃基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基和四氫呋喃基。
如同在此使用的那樣，術(shù)語″鏈烯基″指的是對上述的烷基在長度和可能的取代方面類似的不飽和脂肪族基團，但是它包含至少一個碳-碳雙鍵。例如，術(shù)語“鏈烯基”包括直鏈的鏈烯基基團(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)、帶支鏈的鏈烯基基團、環(huán)鏈烯基(例如，脂環(huán)族的)基團(例如，環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基)、烷基或鏈烯基取代的環(huán)鏈烯基基團和環(huán)烷基或環(huán)鏈烯基取代的鏈烯基基團。術(shù)語“鏈烯基”進(jìn)一步包括包含代替烴類主鏈中一個或多個碳原子的氧、氮、硫或磷原子的鏈烯基基團。在某些實施方案中，直鏈或支鏈的鏈烯基基團在它的主鏈中有6個或更少的碳原子(例如，用于直鏈的C2-C6、用于支鏈的C3-C6)。同樣，環(huán)鏈烯基基團在它們的環(huán)形結(jié)構(gòu)中可以有3到8個碳原子，更優(yōu)選在環(huán)形結(jié)構(gòu)中有5或6個碳。術(shù)語“C2-C6”包括包含2到6個碳原子的鏈烯基基團。
如同在此使用的那樣，術(shù)語“炔基”指的是對于上述的烷基在長度和可能的取代方面類似的不飽和脂肪族基團，但是它包含至少一個碳-碳三鍵。例如，術(shù)語“炔基”包括直鏈炔基基團(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)、帶支鏈的炔基基團(包括烷基或鏈烯基取代的炔基基團)和環(huán)烷基或環(huán)鏈烯基取代的炔基基團。術(shù)語“炔基”進(jìn)一步包括包含代替烴主鏈上的一個或多個碳原子的氧、氮、硫或磷原子的炔基基團。在某些實施方案中，直鏈或支鏈的炔基基團在它的主鏈中有6個或更少的碳原子(例如，用于直鏈的C2-C6，用于支鏈的C3-C6)。術(shù)語“C2-C6”包括包含2到6個碳原子的炔基基團。
如同在此使用的那樣，術(shù)語“?；卑ò；鶊F(CH3CO-)或碳酰基團的化合物和部分?！叭〈孽；卑ㄒ粋€或多個氫原子被諸如烷基基團、炔基基團、鹵素、羥基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧化物、烷基碳酰、芳基碳酰、烷氧基碳酰、氨基碳酰、烷基氨基碳酰、二烷基氨基碳酰、烷基硫代碳酰、烷氧基、磷酸酯、膦酰、次膦酰、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧化物、硫酸鹽(酯)、烷基亞硫?；?、磺酰、氨磺酰、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或芳香族或雜芳香族部分之類的部分代替的?；鶊F。
如同在此使用的那樣，術(shù)語“芳基”指的是有一個、兩個或三個環(huán)的芳族碳環(huán)或芳族雜環(huán)部分。芳基基團可以是碳環(huán)，也可以非必選地在芳族環(huán)中包含1-4個雜原子(例如、氮、硫、或氧)?？煞滦У姆蓟鶊F包括但不限于苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、異噻唑基、噻唑基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、喹唑啉基、噻唑基、笨并笨硫基、呋喃基、咪唑基、笨硫基等等。芳基基團可以非必選地被諸如羥基基團、鹵素、硫醇、氰基、硝基、氨基、?；被?、C1-C6的硫代烷基、芳硫基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、芳氧基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷氧基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、芳基、羧化物、氨基碳酰、C1-C6的烷基碳酰、C3-C6環(huán)烷基碳酰、雜環(huán)碳酰、芳基碳酰、芳氧基碳酰、C1-C6的烷氧基碳酰、C3-C6環(huán)烷氧基碳酰、雜環(huán)氧化碳酰、芳氧基碳酰、C1-C6的烷氧基碳酰、C1-C6的烷基磺酰、芳基磺酰、雜環(huán)基團之類的一個或多個取代基取代。
如同在此使用的那樣，術(shù)語“烷氧基”指的是-O-烷基基團，其中烷基與上文定義的一樣。烷氧基基團通過氧橋與主鏈、芳基或雜芳基基團結(jié)合。烷氧基基團可以是直鏈的或帶支鏈的；雖然直鏈?zhǔn)莾?yōu)選的。例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、異丙氧基、等等。優(yōu)選的烷氧基基團包含1-4碳原子，特別優(yōu)選的烷氧基基團包含1-3碳原子。最優(yōu)選的烷氧基基團是甲氧基。
如同在此使用的那樣，術(shù)語“鹵素”或“鹵”指的是氯、溴、氟或碘。
如同在此使用的那樣，“胺”或“氨基”包括氮原子通過共價鍵與至少一個碳原子或雜原子結(jié)合的化合物?！巴榛被卑ㄆ渲械牡c至少一個附加的烷基基團結(jié)合的基團和化合物?！岸榛被卑ǖ优c至少兩個附加的烷基基團結(jié)合的基團?！胺蓟被焙汀岸蓟被卑ǖ謩e至少與一個或兩個芳基基團結(jié)合的基團?！巴榛蓟被?、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”指的是與至少一個烷基基團和至少一個芳基基團結(jié)合的氨基基團?！巴榘被榛敝傅氖桥c也與烷基基團結(jié)合的氮原子結(jié)合的烷基、鏈烯基或炔基基團。
如同在此使用的那樣，“碳?！被颉棒然卑ò秒p鍵與氧原子連接的碳的化合物和部分。包含碳酰的部分的例子包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酐等。
如同在此使用的那樣，“鹵素”或“鹵”包括VIIa族的原子，例如，氟、氯、溴、碘。
如同在此使用的那樣，術(shù)語“鹽”是藥學(xué)可接受的鹽而且可以包括酸的加成鹽(acid addition salts)，包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、醋酸鹽、安息香酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、和酒石酸鹽；諸如Na、K、Li之類的堿金屬陽離子、諸如Mg或Ca之類堿土金屬的鹽，或有機胺的鹽。
人們應(yīng)該注意到，化合價未得到飽和的任何雜原子或碳原子都被假定有氫原子使化合價飽和。
本發(fā)明的化合物的所有的立體異構(gòu)體都預(yù)期呈混合物或純的或?qū)嵸|(zhì)上純的形式。依照本發(fā)明的化合物定義包括所有可能的立體異構(gòu)體(即，適合每個不對稱中心的R和S構(gòu)型)和它們的混合物。它非常特別地包括外消旋的形式和有指定的活性的孤立的光學(xué)異構(gòu)體。外消旋的形式能借助物理方法(例如，非對映異構(gòu)衍生物的分級結(jié)晶、分離或結(jié)晶或者用手性柱色譜法分離)溶解。個別的光學(xué)異構(gòu)體可以是借助傳統(tǒng)方法從外消旋物獲得的(例如，先用旋光的酸形成鹽，然后結(jié)晶)。此外，所有的幾何異構(gòu)體(例如，雙鍵結(jié)構(gòu)處的E-和Z-構(gòu)型)除非另有說明都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這項發(fā)明的某些化合物可能以互變異構(gòu)形式存在。除非另有說明，所有這樣的化合物互變異構(gòu)形式都被看作是在這項發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明還提供在與至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑或載體的組合中包括通式I、II、III、IV或V的化合物的藥學(xué)配方。如同在此使用的那樣，“藥學(xué)可接受的賦形劑”或“藥學(xué)可接受的載體”傾向于包括任何和所有與藥物給藥相容的溶劑、分散介質(zhì)、涂料、抗菌和抗真菌的制劑、等滲的和延遲吸收的制劑，等等。適當(dāng)?shù)妮d體是在通過引證在此并入的“RemingtonScience and Practiceof Pharmacy，Twentieth Edition”(Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，PA.)中描述的。這類載體或稀釋液中優(yōu)選的例子包括但不限于水、鹽水、Ringer溶液、葡萄糖溶液和5％的人類血清白蛋白。脂質(zhì)體和非水的載體(例如，不發(fā)揮性油)也可能使用。把這類介質(zhì)和制劑用于有藥學(xué)活性的物質(zhì)在技術(shù)上是廣為人知的。除了任何與活性化合物不相容的傳統(tǒng)介質(zhì)或制劑之外，它們在組合物中的使用是預(yù)期的。增補的活性化合物也可以并入組合物。
通式I、II、III、IV或V的化合物是以通過把治療有效量(例如，足以通過抑止腫瘤生長、殺死腫瘤細(xì)胞、治療或預(yù)防細(xì)胞增殖紊亂達(dá)到預(yù)期的治療效果的有效量)的通式I、II、III、IV或V的化合物(作為活性成分)依照傳統(tǒng)的程序與標(biāo)準(zhǔn)的藥物載體或稀釋液合并(即，通過生產(chǎn)本發(fā)明的藥學(xué)組合物)準(zhǔn)備的適當(dāng)?shù)乃幜啃问浇o藥的。這些程序可能包括在適于完成預(yù)期的準(zhǔn)備的時候?qū)⒏鞣N組分混合、造粒和壓縮或溶解。在另一個實施方案中，治療有效量的通式I、II、III、IV或V的化合物是以沒有標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)載體或稀釋液的適當(dāng)?shù)乃幜啃问浇o藥的。
優(yōu)選的藥學(xué)可接受的載體包括固體載體，例如乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、白明膠、凍瓊脂、果膠、阿拉伯樹膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等。可仿效的液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、水等。類似地，載體或稀釋液可以包括技術(shù)上已知的延時材料，例如，單獨的或有蠟的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯等。其它的填料、賦形劑、食用香料和其它技術(shù)上已知的添加劑也可能包括在依照這項發(fā)明的藥學(xué)組合物之中。
包含本發(fā)明的活性化合物的藥學(xué)組合物可以以通常已知的方式制造，例如，借助傳統(tǒng)的混合、溶解、造粒、dragee-making、乳化、裝入膠囊、截留或凍干工藝。藥學(xué)組合物可以使用一種或多種包括使將活性化合物處理成藥學(xué)上能使用的配制品變得容易的賦形劑和/或輔助劑的生理上可接受的載體以傳統(tǒng)的方式配制。當(dāng)然，適當(dāng)?shù)呐浞饺Q于選定的給藥路徑。
本發(fā)明的化合物或藥學(xué)組合物能用許多現(xiàn)在供化學(xué)療法治療使用的眾所周知的方法對對象給藥。例如，就癌癥的治療而言，本發(fā)明的化合物可以被直接注射到腫瘤中，注射到血流或體腔中，或口服，或用膏藥通過皮膚給藥。就牛皮癬癥狀的治療而言，系統(tǒng)給藥(例如，口服給藥)或?qū)κ苡绊懙钠つw區(qū)域的局部給藥是優(yōu)選的給藥路徑。選定的劑量應(yīng)該足以構(gòu)成有效的治療，但是不如誘導(dǎo)無法接受的副作用那樣高?；颊叩募膊?例如，癌癥，牛皮癬等)癥狀和健康狀態(tài)應(yīng)該在治療之后合理的時間周期里受到嚴(yán)密的監(jiān)測。
本發(fā)明還提供用于治療哺乳動物體內(nèi)細(xì)胞增殖紊亂的方法，其中包括在這樣的哺乳動物需要時對哺乳動物完成治療有效量的通式I、II、III、IV或V的化合物的給藥。哺乳動物優(yōu)選是需要這樣治療的哺乳動物。本發(fā)明進(jìn)一步提供通式I、II、III、IV或V的化合物在制備對治療細(xì)胞增殖紊亂有用的醫(yī)藥時的使用。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供包括對需要這樣的治療的哺乳動物完成治療有效量的通式I、II、III、IV或V的化合物的給藥的治療哺乳動物的癌癥或癌癥前期癥狀的方法。
在優(yōu)選的實施方案中，有效量的通式I、II、III、IV或V的化合物被用于在不影響哺乳動物的正常細(xì)胞的情況下治療哺乳動物的細(xì)胞增殖紊亂的方法。優(yōu)選的是，治療有效量的通式I、II、III、IV或V的化合物被用于在不影響哺乳動物的正常細(xì)胞的情況下通過在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡治療哺乳動物癌癥的方法。在另異構(gòu)優(yōu)選實施方案中，治療有效量的通式I、II、III、IV或V的化合物的給藥在不影響正常細(xì)胞中的E2F活性(例如E2F水平)的情況下在異常增殖細(xì)胞中誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子的E2F家族成員(包括但不限于E2F1、E2F2或E2F3)的持續(xù)的(非瞬間的)活性(例如水平的升高)。優(yōu)選的是，給藥在不影響正常細(xì)胞中的E2F活性(例如E2F水平)的情況下在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)持續(xù)的E2F活性(例如E2F水平的升高)。測量誘導(dǎo)E2F活性和E2F水平的升高的方法與Li等人2003年在Proc Natl Acad Sci USA.100(5)2674-8中展示的一樣。在另一個優(yōu)選實施方案中，治療有效量的通式I、II、III、IV或V的化合物的給藥在不誘導(dǎo)正常細(xì)胞的編程性細(xì)胞死亡的情況下誘導(dǎo)異常增殖細(xì)胞的編程性細(xì)胞死亡。
本發(fā)明還提供通過對哺乳動物完成治療有效量的通式I、II、III、IV或V的化合物的給藥保護哺乳動物使之免受細(xì)胞增殖紊亂損害的方法。本發(fā)明還提供通式I、II、III、IV或V的化合物在制備對預(yù)防細(xì)胞增殖紊亂有用的醫(yī)藥時的使用。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供包括對需要這樣的治療的哺乳動物完成治療有效量的通式I、II、III、IV或V的化合物的給藥的預(yù)防哺乳動物的癌癥的方法。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供通過治療有效量的通式V′的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或其區(qū)域同分異構(gòu)混合物的給藥治療和預(yù)防哺乳動物的細(xì)胞增殖紊亂的方法 其中R1-R4各自獨立地選自H、取代的和未取代的C1-C6的烷基、取代的和未取代的C1-C6的鏈烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的?；?(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜環(huán)和-(CH2)n-苯基；或者R1或R2之一和R3或R4之一形成稠環(huán)，其中稠環(huán)有4-8個環(huán)形成員；R5-R8各自獨立地是氫、羥基、鹵素、取代的或未取代的的烷基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；而n是一個從1到10的整數(shù)。
優(yōu)選的是，治療有效量的通式V′的化合物被用于在不影響哺乳動物的正常細(xì)胞的情況下通過誘導(dǎo)癌細(xì)胞的編程性細(xì)胞死亡治療哺乳動物癌癥的方法。在另一個優(yōu)選實施方案中，治療有效量的通式V′的化合物的給藥在不影響正常細(xì)胞的E2F活性(例如E2F水平)的情況下誘導(dǎo)異常增殖細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子的E2F家族成員(包括但不限于E2F1，E2F2或E2F3)的持續(xù)的(非瞬間的)活性(例如水平的升高)。優(yōu)選的是，給藥包括不影響正常細(xì)胞的E2F活性(例如E2F水平)的情況下癌細(xì)胞的E2F活性的持續(xù)升高(例如E2F水平的升高)。在另一個優(yōu)選實施方案中，治療有效量的通式V′的化合物的給藥在不誘導(dǎo)正常細(xì)胞的編程性細(xì)胞死亡的情況下誘導(dǎo)異常增殖細(xì)胞的編程性細(xì)胞死亡。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選以在此描述過的藥學(xué)組合物的形式給藥。
哺乳動物可以是任何哺乳動物，例如，人類、靈長類動物、老鼠、家鼠、狗、貓、牛、馬、豬。在優(yōu)選的實施方案中，哺乳動物是人類。
如同在此使用的那樣，術(shù)語“細(xì)胞增殖紊亂”指的是細(xì)胞不規(guī)則的和/或不正常的生長能導(dǎo)致可能是癌癥的或非癌癥的(例如，牛皮癬癥狀)的有害癥狀或疾病發(fā)展的情況。如同在此使用的那樣，術(shù)語“牛皮癬癥狀”指的是包括角化細(xì)胞過度增殖、炎性細(xì)胞滲入和細(xì)胞因子變更的紊亂。
在優(yōu)選的實施方案中，細(xì)胞增殖紊亂是癌癥。如同在此使用的那樣，術(shù)語“癌癥”包括實體瘤，例如，肺、乳房、結(jié)腸、卵巢、前列腺的惡性黑素瘤，非黑素瘤皮癌，以及血液瘤和/或畸胎瘤，例如，早期的白血病和淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤、淋巴肉芽腫病，淋巴細(xì)胞和皮膚的起源的淋巴瘤，急性和慢性的白血病，例如，急性淋巴母細(xì)胞白血病，急性髓細(xì)胞白血病或慢性髓細(xì)胞白血病，血漿細(xì)胞瘤，淋巴瘤和與愛滋病有關(guān)的癌癥。
除了牛皮癬癥狀之外，可以被使用本發(fā)明的組合物治療的增殖疾病的類型是外皮的和皮樣的囊腫、脂肪瘤、腺瘤、毛細(xì)管和皮膚的血管瘤、淋巴管瘤、痣損傷、畸胎瘤、腎瘤、纖維肌瘤、成骨細(xì)胞瘤和其它發(fā)育異常的塊狀物等。在一個實施方案中，增殖性疾病包括同樣的發(fā)育異常和紊亂。
本發(fā)明還提供合成通式I、II、III、IV或V的化合物的方法。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供依照方案1合成化合物的方法。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供合成通式I的化合物的方法，其中包括使有通式A的化合物與氫硫化鈉反應(yīng)把氧換成硫形成通式A的化合物的二硫酮；然后，使所述的通式A的化合物的二硫酮與強酸反應(yīng)形成通式I的化合物 其中R1-R6各自獨立地選自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烷基、取代的和未取代的C1-C6的鏈烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的?；?(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜環(huán)和-(CH2)n-苯基；R7-R10各自獨立地是氫、羥基、鹵素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；而n是一個從0到10的整數(shù)。
在優(yōu)選的實施方案中，所形成的通式I的化合物是化合物1。在另一個優(yōu)選實施方案中，強酸是濃硫酸。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供合成通式II的化合物的方法，其中包括使通式B的化合物與二硫化鈉反應(yīng)把氧換成硫形成通式B的化合物的二硫酮；然后，使所述的通式B的化合物的二硫酮與強酸反應(yīng)形成通式II的化合物 其中R1-R6各自獨立地選自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烷基、取代的和未取代的C1-C6的鏈烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的?；?(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜環(huán)和-(CH2)n-苯基；R7-R10各自獨立地是氫、羥基、鹵素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或酰胺；而n是一個從0到10的整數(shù)，其中當(dāng)R1和R2都是甲基，R3和R4都是H，而且R5和R6之一是OH而另一個是H的時候，R7不是甲基或甲氧基，R1O不是甲基。
在優(yōu)選的實施方案中，所形成的通式II的化合物是化合物2。在另一個實施方案中，強酸是濃硫酸。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供用來合成通式III化合物的方法，其中包括使通式C的化合物與氫硫化鈉反應(yīng)形成通式C的化合物二硫酮，然后用強酸處理所述的通式C的化合物的二硫酮形成通式III的化合物
其中Ra選自R1和R2；R1-R4各自獨立地選自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烷基、取代的和未取代的C1-C6的鏈烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜環(huán)和-(CH2)n-苯基；R5-R8各自獨立地是氫、羥基、鹵素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或酰胺；n是一個從0到10的整數(shù)。
在優(yōu)選實施方案中，所形成的通式III的化合物是化合物3。在另一個實施方案中，強酸是濃硫酸。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供用來合成通式IV的化合物的方法，其中包括使通式D的化合物與氫硫化鈉反應(yīng)形成通式D的化合物的二硫酮，然后用強酸處理所述的通式D的化合物的二硫酮形成通式IV的化合物 其中R1-R4各自獨立地選自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烷基、取代的和未取代的C1-C6的鏈烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜環(huán)、和-(CH2)n-苯基；R5-R8各自獨立地是氫、羥基、鹵素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或酰胺；n是一個從0到10的整數(shù)，其中當(dāng)R1和R2都是甲基的時候，R3和R4之一不是甲基而另一個不是H，而且R5、R6、R7和R8每個都不是H；當(dāng)R1和R2都是甲基的時候，至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；當(dāng)R1和R2都是苯基的時候，至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；當(dāng)R1和R2之一是苯基而另一個是H的時候，至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；當(dāng)R1和R2之一是苯基而另一個是甲基的時候，至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；當(dāng)R1和R2之一是甲基而另一個是H，而且R5，R6，R7和R8是H的時候，至少R3和R4之一不是OH而另一個不是H；當(dāng)R3和R4之一是乙酯基的時候，另一個是H；而且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8并非每個都是H。
在優(yōu)選實施方案中，所形成的通式IV的化合物是化合物4。在另一個實施方案中，強酸是濃硫酸。
在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供依照方案2合成化合物的方法。在一個實施方案中，本發(fā)明提供合成通式I的化合物的方法，其中包括使有通式E的化合物與有如下通式的帶支鏈的烯丙基硫醇在存在弱堿的情況下反應(yīng)
其中Ra選自R3和R4；R1-R6各自獨立地選自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烷基、取代的和未取代的C1-C6的鏈烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的?；?(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜環(huán)和-(CH2)n-苯基；n是一個從0到10的整數(shù)， 其中R7-R10各自獨立地是氫、羥基、鹵素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或酰胺，形成有如下結(jié)構(gòu)式的硫化物中間體 然后，用強酸處理所述的硫化物中間體形成通式I的化合物。
在優(yōu)選實施方案中，所形成的通式I的化合物是化合物5。在另一個實施方案中，強酸是濃硫酸，而弱堿是三乙胺。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供用于合成通式III的化合物的方法，其中包括使有通式F的化合物與有如下通式的2-羥基烷基硫醇在存在弱堿的情況下反應(yīng) 其中R1-R4各自獨立地選自H、取代的和未取代的C1-C6的烷基、取代的和未取代的C1-C6的鏈烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜環(huán)、-(CH2)n-苯基、芳基、雜環(huán)和苯基；n是1到10的整數(shù)； 其中R5-R8各自獨立地是氫、羥基、鹵素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或酰胺；以形成有如下通式的硫化物中間體 然后，用強酸處理所述的硫化物中間體形成通式III的化合物。
在優(yōu)選實施方案中，所形成的通式III的化合物是化合物6和7。在另一個實施方案中，強酸是濃硫酸，而弱堿是三乙胺。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供用來合成通式V的化合物的方法，包括使有通式G的化合物與有如下通式的2-羥基醇反應(yīng) 其中R1-R4各自獨立地選自H、取代的和未取代的C1-C6的烷基、取代的和未取代的C1-C6的鏈烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜環(huán)和-(CH2)n-苯基；n是1到10的整數(shù)； 其中R5-R8各自獨立地是氫、羥基、鹵素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或酰胺；以形成有如下通式的硫化物
然后，用強酸處理所述的硫化物并且將反應(yīng)暴露在氧化劑之中以形成通式V的化合物。
在優(yōu)選實施方案中，所形成的通式V的化合物是化合物8、9、10、11和12。在另一個實施方案中，強酸是濃硫酸或三氟乙酸。在另一個實施方案中，氧化劑是氧氣。優(yōu)選的是，氧氣是空氣。
本發(fā)明將用不限制權(quán)利要求書所描述的本發(fā)明的范圍的實施例進(jìn)一步予以描述。
實施例概論本發(fā)明的化合物能以多種方式制備，其中一些是技術(shù)上已知的。一般地說，本發(fā)明化合物能用市場上買得到原材料、文獻(xiàn)中已知的化合物或容易制備的中間體通過使用熟悉這項技術(shù)的人已知的或鑒于本文的教導(dǎo)對于熟練的技術(shù)人員將是顯而易見的標(biāo)準(zhǔn)的合成方法和程序制備的。用于有機分子的制備和官能團轉(zhuǎn)化和控制的標(biāo)準(zhǔn)合成方法和程序能在本領(lǐng)域中從有關(guān)科學(xué)的文獻(xiàn)或標(biāo)準(zhǔn)的教科書中獲得。雖然不局限于任何一種或多種來源，但是諸如Smith，M.B.和March，J.March的Advanced OrganicChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，第5版，JohnWiley&SonsNew York(2001)；Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.的Organic Synthesis，第3版，John Wiley&SonsNew York(1999)之類經(jīng)典文獻(xiàn)是有用的，而且是熟悉這項技術(shù)的人已知的公認(rèn)的有機合成參考教科書。下面描述的合成方法是為舉例說明而不是限制制備本發(fā)明的化合物的一般程序而設(shè)計的。
除非另有說明，色譜法指的是在硅膠上使用CH2Cl2作為洗提液的柱色譜。1H NMR頻譜是使用四甲基硅烷作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)在400MHz下記錄的。
實施例1.通式I，II，III，IV或V的化合物的合成本發(fā)明的化合物1、2、3和4是從被含氧雜環(huán)適當(dāng)?shù)厝〈妮刘愃莆镩_始用兩個步驟的反應(yīng)程序合成的。兩個步驟是1)通過用氫硫化鈉處理把萘醌分子的碳?；鶊F上的氧原子與硫原子交換；以及2)借助濃硫酸的原位加成形成二氫噻喃或二氫噻吩的雜環(huán)。第一個反應(yīng)步驟是通常的親核反應(yīng)，其中氫硫化物陰離子攻擊碳?；鶊F形成硫取代的碳?；鶊F；這個步驟的收率是用溶劑極性和取代后的碳?；鶊F在溶劑中的穩(wěn)定性確定的。第二個反應(yīng)步驟以觀察為基礎(chǔ)，即β-拉帕酮(3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-萘并(1，2-b)吡喃-5，6-二酮)和α-拉帕酮(3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-萘并[2，3-b]吡喃-5，10-二酮)能在濃硫酸中相互轉(zhuǎn)換。第二個反應(yīng)步驟包括在位置2(見前面的β-拉帕酮的結(jié)構(gòu))形成碳陽離子中間體，這起因于醚鍵斷裂(例如，當(dāng)α-拉帕酮、β-拉帕酮或董尼酮是原材料的時候)，或鏈烯基的質(zhì)子化(例如，當(dāng)拉帕醇類似物是原材料的時候)。這個步驟的收率是用碳陽離子的穩(wěn)定性確定的，而且兩種異構(gòu)形式(α和β)的比例能借助硫酸溶液的溫度確定到某種程度。任何使碳陽離子穩(wěn)定的在位置2的取代都應(yīng)該改善這個反應(yīng)步驟的收率。所需要的異構(gòu)形式能借助萃取和柱色譜法(硅膠)被分離和提純。
用于化合物1(3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-萘并[1，2-b]噻喃-5，6-二酮)、化合物2(3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-萘并[2，3-b]噻喃-5，10-二酮)、化合物3(2，3，3-三甲基-2H-3H-萘并[1，2-b]噻吩-4，5-二酮)和化合物4(2，3，3-三甲基-2H-3H-萘并[1，2-b]噻喃-4，9-二酮)的制備程序如下(也見下面的方案1)在干燥的250毫升圓底燒瓶中，在氬氣氣氛之下把1.5g(6.2mmol)的用于化合物1的α-拉帕酮(或分別用于化合物2、3或4的β-拉帕酮、拉帕醇類似物或董尼酮)溶解在20毫升的無水THF中。然后，把1.5g(19.2mmol)干燥的氫硫化鈉添加到溶液之中，而且將由此得到的混合物在氬氣氣氛之下在室溫下攪拌1小時。4.5毫升(18mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷中的4M HCl溶液被添加到混合物之中，而且混合物在同樣的條件下再攪拌4小時。為了合成化合物1和化合物3，反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，然后添加100毫升的濃硫酸，而且由此得到的混合物在氬氣氣氛之下在0℃攪拌20分鐘。為了合成化合物2和化合物4，在室溫下直接添加100毫升的濃硫酸(硫酸和過量的氫硫化鈉之間的反應(yīng)使反應(yīng)混合物溫度升高)，而且由此得到的混合物在氬氣氣氛之下在室溫被攪拌20分鐘。通過把混合物倒進(jìn)400毫升的冰水之中使反應(yīng)停止，然后由此得到的混合物用2×150毫升的二氯甲烷萃取。有機相被匯聚在一起，并且依次用水(300毫升)、5％的碳酸氫鈉水溶液(300毫升)和1％的氯化鈉水溶液(300毫升)洗滌，然后用硫酸鈉(20克)干燥。過濾之后，濾液借助Rotovap蒸發(fā)到干燥。殘渣被溶解在20毫升的二氯甲烷/己烷(1∶1)之中，而且被加載到硅膠柱之上。二氯甲烷被用來洗提化合物1和化合物3，而二氯甲烷/己烷(2∶1)被用來洗提化合物2和化合物4。一種主要的雜質(zhì)伴隨著每種產(chǎn)品。就化合物1、化合物2、化合物3和化合物4的反應(yīng)混合物而言，獲得的雜質(zhì)分別是β-拉帕酮、α-拉帕酮、董尼酮和2，3，3-三甲基-2H-3H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮(α-董尼酮)。產(chǎn)品的NMR和質(zhì)譜(MS)的頻譜分析是由Spectral Data Service公司，818 Pioneer St.，Champaign，IL 61820和HT實驗室，9823 Pacific Height Blvd.，Suite F，San Diego，CA92121完成的。NMR和MS分析證實化合物1、化合物2和化合物3的結(jié)構(gòu)如表1所示。α-董尼酮強烈地暗示分離出來的化合物有為化合物4展示的結(jié)構(gòu)。
用這種合成方法生產(chǎn)的化合物的總收率介于2％和10％之間。如同前面提到的那樣，收率取決于用提供更穩(wěn)定的中間體并因此提供比在董尼酮中在位置2的仲碳原子高的收率的在β-拉帕酮中在位置2的三重結(jié)構(gòu)在原材料萘醌的位置2的取代。因為產(chǎn)品收率也取決于溶劑的選擇，所以除了四氫呋喃(THF)之外其它溶劑可能用來獲得較高的收率。
方案1 化合物5、6和7是借助兩個步驟的反應(yīng)程序合成的。兩個步驟是(1)通過在存在少量的三乙胺的情況下在乙腈中與1，2-萘醌反應(yīng)使2-羥基烷基硫醇或帶支鏈的烯丙基硫醇芳基化；(2)借助用濃硫酸處理形成二氫噻喃或二氫噻吩雜環(huán)。第一個反應(yīng)步驟是廣為人知的醌的芳基化反應(yīng)。目前的方法不同于Mackenzie等人1986年在J.Chem.Soc.Perkin Tran.I，2233-2241中報告的方法，因為現(xiàn)在的方法是使用弱堿(即三乙胺)減少反應(yīng)時間和提高產(chǎn)品收率的首例。第二個反應(yīng)步驟是包括借助叔羥基或帶支鏈的烯丙基的質(zhì)子化形成的陽離子中間體的新穎反應(yīng)。因為陽離子中間體更難以從仲羥基的質(zhì)子化形成，所以，半脫氫噻噁烷雜環(huán)如同先前確定的那樣是在用濃硫酸處理的時候從2-羥基烷基硫醇的芳基化產(chǎn)品形成的。
用于制備化合物5(2-甲基-3，3-二苯基-2H-3H-萘并[1，2-b]噻吩-4，5-二酮)、化合物6(3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-萘并[1，2-b]噻喃-5，6-二酮)和化合物7(3，4-二氫-4-苯基-2H-萘并[1，2-b]噻喃-5，6-二酮)的程序如下(也見下面的方案2)在干燥的250毫升圓底燒瓶中，將10mmol分別用于化合物5、化合物6或化合物7的1，1-二苯基-2-巰基-1-丙醇、3-甲基-1-巰基-2-丁烯或肉桂基硫醇溶解在100毫升乙腈之中，然后添加0.5毫升三乙胺(TEA)和1.58g(10mmol)的1，2-萘醌?；旌衔镌谑覝叵聦τ谟胁虼嫉幕衔飻嚢?小時或?qū)τ谟兄倭虼嫉幕衔飻嚢柽^夜，然后蒸發(fā)到干燥。把20毫升無水甲苯添加到殘渣之中，并且再一次蒸發(fā)到干燥。把殘渣溶解在15毫升二氯甲烷之中并且加載到硅膠柱之上。用醋酸乙酯/己烷(1∶1)洗提中間產(chǎn)品4-(2-羥基烷基硫烷基或帶支鏈的烯丙基硫烷基)-1，2-萘醌。中間產(chǎn)品的收率在10％到80％的范圍內(nèi)，伯硫醇的收率高，仲硫醇的收率低。
經(jīng)過提純的中間產(chǎn)品4-(2-羥基烷基硫烷基或帶支鏈的烯丙基硫烷基)-1，2-萘醌被溶解在50倍重量的濃硫酸之中，并且將混合物在室溫下放置30分鐘，然后倒到10倍體積的冰水中，并且用二氯甲烷萃取所得到的混合物。有機相先用水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。過濾之后，濾液蒸發(fā)到干燥，然后溶解在10毫升的二氯甲烷中并且加載到硅膠柱之上。最后用二氯甲烷/醋酸乙酯(10∶0到10∶2)洗提純凈產(chǎn)品。產(chǎn)品的NMR和MS分析是如同前面描述的那樣完成的。結(jié)果展示在表1中。
方案2
化合物8、9、10、11和12是用兩個步驟的反應(yīng)程序合成的。兩個步驟是(1)通過在存在痕量三乙胺的情況下在乙腈中與1，2-萘醌反應(yīng)使2-羥基烷基硫醇芳基化；(2)通過用濃硫酸(或三氟乙酸)處理和暴露在空氣之中形成半脫氫噻噁烷雜環(huán)。第一個反應(yīng)步驟是廣為人知的醌芳基化反應(yīng)。目前的方法不同于Mackenzie等人1986年在J.Chem.Soc.Perkin Tran.I，2233-2241中報告的方法，因為現(xiàn)在的方法是使用弱堿(即三乙胺)減少反應(yīng)時間和提高產(chǎn)品收率的首例。第二個反應(yīng)步驟是新穎的反應(yīng)，而且機制還不清楚。2-羥基烷基硫醇的芳基化產(chǎn)品作為4-(2-羥基乙基硫烷基)-1，2-萘醌在室溫下暴露在空氣之中的時候非常穩(wěn)定(這與早先的研究(Sugiyama等人，(1999)，Drug Metabolism and Disposition，27(1)60-67)相反)，而且僅僅在用與濃硫酸或三氟乙酸相似的強酸處理的時候才形成半脫氫噻噁烷雜環(huán)。
用于化合物8(11，12-脫氫-萘并[1，2-b]噻噁烷-9，10-二酮)、化合物9(2-甲基-11，12-脫氫-萘并[1，2-b]噻噁烷-9，10-二酮)、化合物10(2，3-二甲基-11，12-脫氫-萘并[1，2-b]噻噁烷-9，10-二酮)、化合物11(2-羥基甲基-11，12-脫氫-萘并[1，2-b]噻噁烷-9，10-二酮)和化合物12(2，2，3-三甲基-11，12-脫氫-萘并[1，2-b]噻噁烷-9，10二酮)的制備程序如下(也見下面的方案3)在干燥的250毫升圓底燒瓶中，將10mmol的2-巰基乙醇(或1-巰基-2-丙醇、3-巰基-2-丁醇、3-巰基-1，2-丙二醇、2-甲基-3-巰基-2-丁醇、其它的2-羥基烷基硫醇)溶解在100毫升乙腈中，然后添加0.5毫升三乙胺和1.58g(10mmol)1，2-萘醌?；旌衔镌谑覝叵戮筒虼级詳嚢?小時，就仲硫醇而言攪拌過夜，然后蒸發(fā)到干燥。把20毫升無水甲苯添加到殘渣之中，并且再一次蒸發(fā)到干燥。把殘渣溶解在15毫升二氯甲烷中并且加載到硅膠柱之上。中間產(chǎn)品4-(2-羥基烷基硫烷基)-1，2-萘醌是醋酸乙酯/己烷(9∶1到1∶1，取決于2-羥基烷基硫醇的極性)洗提的。中間產(chǎn)品的收率是在10％到80％的范圍內(nèi)，伯硫醇的收率高，仲硫醇的收率低。
經(jīng)過提純的中間產(chǎn)品4-(2-羥基烷基硫烷基)-1，2-萘醌被溶解在50倍重量的三氟乙酸(或濃硫酸)中，而且將混合物在室溫下放置30分鐘。把蒸發(fā)和與甲苯共蒸發(fā)應(yīng)用于三氟乙酸溶液，以便除去三氟乙酸。然而，濃硫酸溶液被倒進(jìn)10倍體積的冰水中，而且用二氯甲烷萃取由此得到的混合物。然后，用水洗滌有機相并且用硫酸鈉干燥。過濾之后，濾液蒸發(fā)到干燥。在兩種情況下，粗產(chǎn)品殘渣都被溶解在10毫升二氯甲烷中，并且被裝載到硅膠柱之上。最后的純凈產(chǎn)品是用二氯甲烷/醋酸乙酯(10∶0到10∶2)洗提的。產(chǎn)品的NMR和MS分析是如同前面描述的那樣完成的。結(jié)果展示在表1中。
方案3
表1
N/A數(shù)據(jù)不可得實施例2.通式I、II、III IV或V的化合物的抗增殖活性本發(fā)明的化合物已被證明對包括SK-OV-3和OVCAR-3人類卵巢癌細(xì)胞；SW-480、HT-29、DLD1和HCT-116人類結(jié)腸癌細(xì)胞；MCF-7和MDA-MB-231人類乳房癌細(xì)胞；MIA PACA-2和BXPC-3人類胰臟癌細(xì)胞；NCI-H226和A549人類肺癌細(xì)胞以及DU-145和PC-3人類前列腺癌細(xì)胞在內(nèi)的多種癌細(xì)胞系有有效的抗增殖活性。因為β-拉帕酮僅僅在癌細(xì)胞系中而不在正常細(xì)胞中誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡(Li等人，(2003)Proc Natl Acad Sci USA.，100(5)2674-8)，所以本發(fā)明的化合物也是用一系列來自多種組織的包括正常的NCM 460結(jié)腸上皮細(xì)胞和正常的MCF 10A乳房上皮細(xì)胞在內(nèi)的正常細(xì)胞系測試的。
表2展示抑制50％的細(xì)胞生長必不可少的化合物濃度(IC50)。如表2所示，在低微摩爾范圍中和該范圍以下，IC50數(shù)值是針對這些化合物中的幾種化合物在被測試的所有的癌細(xì)胞系中獲得的。
本發(fā)明的化合物的另一種作用誘導(dǎo)或提高轉(zhuǎn)錄因子的E2F家族成員的活性(例如，水平的升高)。研究已經(jīng)表面β-拉帕酮在癌細(xì)胞核中而不是在正常細(xì)胞中誘導(dǎo)持續(xù)的E2F活性(例如，E2F水平的升高)，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞停滯在G1和/或S期。本發(fā)明的幾種化合物在維持E2F活性方面是有效的(例如E2F水平的升高)，因此引起G1和/或S期停滯。此外，本發(fā)明的化合物對正常細(xì)胞沒有重大的毒性作用(見表2)。
細(xì)胞增殖化驗是如同先前描述的那樣完成的(Muller等人，(1996)，J.Med.Chem.，393132-3138；Muller等人，(1994)，J.Med.Chem.，371660-1669)。更明確地說，按指數(shù)增長的細(xì)胞是按每個井1,000個細(xì)胞播種在六井板上的而且被允許附著24小時。本發(fā)明的化合物、或β-拉帕酮、或董尼酮溶解在DMSO中，而且以微摩爾濃度添加到井中。對照井是用等體積的DMSO處理的。4小時之后，除去浮在表面的東西，并且添加新鮮的介質(zhì)。在10-15天里每天都觀察培養(yǎng)物，然后將它們固定和染色。大于30個細(xì)胞的群體作為生還者被記下來。
表2所示的本發(fā)明的化驗和度量E2F活性的誘導(dǎo)和E2F水平的升高的方法能遵循在Li等人，(2003)，Proc Natl Acad Sci USA.，100(5)2674-8中找到的描述和美國專利申請第2002/0169135號得以實施，這兩份文件都在此通過引證被全部并入。
目前合成的拉帕酮衍生物化合物的抗增殖活性暗示本發(fā)明的化合物可能有望呈現(xiàn)廣泛的抗癌活性。例如，本發(fā)明的化合物對治療諸如乳癌、白血病、肺癌、卵巢癌、腦癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌之類的癌癥是有效的。這些治療是單獨地或與其它的化療制劑或放射線療法組合地利用現(xiàn)在的拉帕酮衍生化合物(通式I、II、III、IV或V)完成的。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物是通過防止過度增殖或癌細(xì)胞形成用于過度增殖紊亂和癌癥的預(yù)防和治療的(例如，作為預(yù)防藥物)。
用β-拉帕酮和相似的化合物的實驗結(jié)果已表明本發(fā)明的化合物對多種人類癌細(xì)胞有很強的編程性細(xì)胞死亡的作用而且它們能抑制其它的人類癌細(xì)胞的生長。它們能以許多種當(dāng)前用于化學(xué)療法的眾所周知的方法被應(yīng)用。例如，它們可能被直接注射到腫瘤之中，注射到血流或體腔中，或口服，或用膏藥通過皮膚應(yīng)用。選定的劑量應(yīng)該足以構(gòu)成有效的治療，但不致引起無法接受的副作用。癌癥和患者健康的狀態(tài)應(yīng)該優(yōu)選在治療之后一個合理的時間周期之中受到嚴(yán)密的監(jiān)測。
表2 其它的實施方案盡管本發(fā)明已結(jié)合其詳細(xì)的描述予以描述，但是前面的描述傾向于舉例說明而不是限制用權(quán)利要求書定義的本發(fā)明的范圍。其它的方面、優(yōu)勢和修改方案都在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種通式I的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，或其區(qū)域同分異構(gòu)混合物，其中R1-R6各自獨立地選自H、OH、取代和未取代的C1-C6的烴基、取代和未取代的C1-C6的鏈烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰，取代的和未取代的C1-C6的?；?，-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基，-(CH2)n-雜環(huán)、和-(CH2)n-苯基；或R1或R2之一和R3或R4之一、或R3或R4之一和R5或R6之一形成稠環(huán)，其中環(huán)有4-8個環(huán)形成員；R7-R10各自獨立地是氫、羥基、鹵素，取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；n是一個從0到10整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2是烴基、R3-R6獨立地是H、OH、鹵素、烴基、烷氧基、取代的或未取代的?；?、取代的鏈烯基或取代的烴基碳酰，而R7-R10是氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2每個都是甲基，而R3-R10每個都是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1-R4每個都是氫，R5和R6每個都是甲基，而R7-R10每個都是氫。
5.一種在與藥學(xué)可接受的載體的組合中包括治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的藥學(xué)組合物。
6.一種治療或預(yù)防細(xì)胞增殖性紊亂的方法，包括給需要的哺乳動物服用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求5的藥學(xué)組合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中藥學(xué)組合物的服用在不影響正常細(xì)胞的E2F水平的情況下使得異常增殖細(xì)胞中E2F水平的持續(xù)升高。
8.一種治療癌癥或癌癥前期癥狀或預(yù)防癌癥的方法，包括給需要的哺乳動物服用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求5的藥學(xué)組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中藥學(xué)組合物地服用在不影響正常細(xì)胞的E2F水平的情況下使得癌細(xì)胞中E2F水平的持續(xù)升高。
10.一種治療或預(yù)防牛皮癬的方法，包括給需要的哺乳動物服用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求5的藥學(xué)組合物。
11.一種通式II的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，或其區(qū)域同分異構(gòu)混合物，其中R1-R6各自獨立地選自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烴基、取代的和未取代的C1-C6的鏈烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的?；?、-(CH2)n-氨基，-(CH2)n-芳基，-(CH2)n-雜環(huán)，和-(CH2)n-苯基；R7-R10各自獨立地是氫、羥基、鹵素、取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；n是一個從0到10的整數(shù)，其中當(dāng)R1和R2都是甲基的時候，R3和R4都是H，R5和R6之一是OH而另一個是H，R7不是甲基或甲氧基，而R1O不是甲基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R1和R2是烴基、R3-R6獨立地是H、OH、鹵素、烴基、烷氧基、取代的和未取代的?；⑷〈逆溝┗蛉〈臒N基碳酰、而R7-R10是氫。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R1和R2每個都是甲基，而R3-R10每個都是氫。
14.一種在與藥學(xué)可接受的載體的組合中包括治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求11的化合物的藥學(xué)組合物。
15.一種治療或預(yù)防細(xì)胞增殖性紊亂的方法，包括給需要的哺乳動物服用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求14的藥學(xué)組合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中藥學(xué)組合物的服用在不影響正常細(xì)胞的E2F水平的情況下使得異常增殖細(xì)胞中的E2F水平的持續(xù)升高。
17.一種治療癌癥或癌癥前期癥狀方法或預(yù)防癌癥的方法，包括給需要的哺乳動物服用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求14的藥學(xué)組合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中藥學(xué)組合物的服用在不影響正常細(xì)胞的E2F水平的情況下使得癌細(xì)胞中的E2F水平的持續(xù)升高。
19.一種治療或預(yù)防牛皮癬的方法，包括給需要的哺乳動物服用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求14的藥學(xué)組合物的給藥的。
20.一種通式III的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，或其區(qū)域同分異構(gòu)混合物，其中R1-R4各自獨立地選自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烴基、取代的和未取代的C1-C6的鏈烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的?；?、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜環(huán)和-(CH2)n-苯基；R5-R8各自獨立地是氫、羥基、鹵素、取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；n是一個從0到10的整數(shù)。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R1和R2之一是H，而另一個是烴基，R3和R4獨立地是H、OH、鹵素、烴基、烷氧基、取代的或未取代的鏈烯基或取代的或未取代的烴基碳酰，R5-R8每個都是氫。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R1和R2之一是H，而另一個是烴基，R3和R4每個都是甲基，而且R5-R8每個都是氫。
23.一種在與藥學(xué)可接受的載體的組合中包括治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求20的化合物的藥學(xué)組合物。
24.一種治療或預(yù)防細(xì)胞增殖性紊亂的方法，包括給需要的哺乳動物服用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求23的藥學(xué)組合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中藥學(xué)組合物的服用在不影響正常細(xì)胞的E2F水平的情況下使得增殖細(xì)胞中的E2F水平的持續(xù)升高。
26.一種治療癌癥或癌癥前期癥狀或預(yù)防癌癥的方法，包括給需要的哺乳動物服用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求23的藥學(xué)組合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中藥學(xué)組合物的服用在不影響正常細(xì)胞的E2F水平的情況下使得癌細(xì)胞中的E2F水平的持續(xù)升高。
28.一種治療或預(yù)防牛皮癬的方法，包括給需要的哺乳動物服用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求23的藥學(xué)組合物。
29.一種通式IV的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，或其區(qū)域同分異構(gòu)混合物，其中R1-R4各自獨立地選自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烴基、取代的和未取代的C1-C6的鏈烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的?；?、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜環(huán)和-(CH2)n-苯基；R5-R8各自獨立地是氫、羥基、鹵素、取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；n是一個從0到10的整數(shù)，其中當(dāng)R1和R2都是甲基的時候，R3和R4之一不是甲基而另一個是H，而且R5、R6、R7和R8每個都不是H；當(dāng)R1和R2都是甲基的時候、至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；當(dāng)R1和R2都是苯基的時候、至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；當(dāng)R1和R2之一是苯基、而另一個是H的時候、至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；當(dāng)R1和R2之一是苯基，而另一個是甲基的時候、至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；當(dāng)R1和R2之一是甲基、而另一個是H，而且R5、R6、R7和R8是H的時候，至少R3和R4之一不是OH而另一個不是H；當(dāng)R3和R4之一是乙酯基的時候，另一個是H；而且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8并非每個都是H。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中R1和R2是取代的或未取代的烴基，R3和R4獨立地是H、OH、鹵素、烴基、烷氧基、取代的或未取代的鏈烯基或取代的或未取代的烴基碳酰，R5-R8每個都是氫。
31.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中R1和R2之一是H，而另一個是甲基，R3和R4每個都是甲基，R5-R8每個都是氫。
32.一種包括在與藥學(xué)可接受的載體的組合中包括治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求29的化合物的藥學(xué)組合物。
33.一種治療或預(yù)防細(xì)胞增殖性紊亂的方法，包括給需要的哺乳動物服用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求32的藥學(xué)組合物。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中藥學(xué)組合物的服用在不影響正常細(xì)胞的E2F水平的情況下使得異常增殖細(xì)胞中的E2F水平的持續(xù)升高。
35.一種治療癌癥或癌癥前期癥狀或預(yù)防癌癥的方法，包括給需要的哺乳動物服用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求32的藥學(xué)組合物。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中藥物組合物的服用在不影響正常細(xì)胞的E2F水平的情況下使得癌細(xì)胞中的E2F水平的持續(xù)升高。
37.一種治療或預(yù)防牛皮癬的方法，包括給需要的哺乳動物服用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求32的藥學(xué)組合物。
38.一種通式V的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，或其區(qū)域同分異構(gòu)混合物，其中R1-R4各自獨立地選自H、取代的和未取代的C1-C6的烴基、取代的和未取代的Cw-C6的鏈烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的?；鶊F體選擇、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜環(huán)、和-(CH2)n-苯基；或R1或R2之一和R3或R4之一形成稠環(huán)，其中稠環(huán)有4-8個環(huán)形成員；R5-R8各自獨立地是氫、羥基、鹵素、取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；n是一個從1到10的整數(shù)，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8并非每個都是H。
39.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物，其中R1和R2是烴基，R3-R4獨立地是H、OH、鹵素、烴基、烷氧基、取代的或未取代的?；?、取代的鏈烯基或取代的烴基碳酰，R7-R10每個都是氫。
40.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物，其中R1和R2每個都是氫，R3和R4之一是甲基，而另一個是氫，R5-R8每個都是氫。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物，其中R1和R2之一是甲基，而另一個是氫，R3和R4之一是甲基，而另一個是氫，R5-R8每個都是氫。
42.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物，其中R1和R2之一是甲基，而另一個是氫，R3和R4之一是羥甲基，而另一個是氫，R5-R8每個都是氫。
43.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物，其中R1和R2之一是甲基，而另一個是氫，R3和R4每個都是甲基，R5-R8每個都是氫。
44.一種在與藥學(xué)可接受的載體的組合中包括治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求40的化合物的藥學(xué)組合物。
45.一種治療或預(yù)防細(xì)胞增殖性紊亂的方法，包括給需要的哺乳動物服用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求44的藥學(xué)組合物。
46.根據(jù)權(quán)利要求45的方法，其中藥學(xué)組合物的服用在不影響正常細(xì)胞的E2F水平的情況下使得異常增殖細(xì)胞中的E2F水平的持續(xù)升高。
47.一種治療癌癥或癌癥前期癥狀或預(yù)防癌癥方法，包括給需要的哺乳動物服用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求44的藥學(xué)組合物。
48.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中藥學(xué)組合物的服用在不影響正常細(xì)胞的E2F水平的情況下使得癌細(xì)胞中的E2F水平的持續(xù)升高。
49.一種治療或預(yù)防牛皮癬的方法，包括給需要的哺乳動物服用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求44的藥學(xué)組合物。
50.一種用來合成通式I的化合物的方法，其中包括將有通式A的化合物與氫硫化鈉反應(yīng)把氧換成硫生成通式A的化合物的二硫酮 其中R1-R6各自獨立地選自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烴基、取代的和未取代的C1-C6的鏈烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜環(huán)和-(CH2)n-苯基；R7-R10各自獨立地是氫、羥基、鹵素、取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；而n是一個從0到10的整數(shù)；以及使所述的通式A的化合物的二硫酮與強酸反應(yīng)形成通式I的化合物。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中所述的強酸是濃硫酸。
52.用來合成通式II的化合物的方法，其中包括使有通式B的化合物與二硫化鈉反應(yīng)把氧換成硫而且形成通式B的化合物的二硫酮 其中R1-R6各自獨立地選自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烴基、取代的和未取代的C1-C6的鏈烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的?；?、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜環(huán)和-(CH2)n-苯基；R7-R10各自獨立地是氫、羥基、鹵素、取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物而n是一個從0到10的整數(shù)，其中當(dāng)R1和R2都是甲基的時候，R3和R4都是H，R5和R6之一是OH，而另一個是H，R7不是甲基或甲氧基，而且R10不是甲基；以及使所述的通式B的化合物的二硫酮與強酸反應(yīng)形成通式II的化合物。
53.根據(jù)權(quán)利要求52的方法，其中所述的強酸是濃硫酸。
54.一種合成通式III的化合物的方法，其中包括使有通式C的化合物與氫硫化鈉反應(yīng)形成通式C的化合物的二硫酮 其中Ra選自R1和R2；R1-R4各自獨立地選自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烴基、取代的和未取代的C1-C6的鏈烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的?；?(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜環(huán)和-(CH2)n-苯基；R5-R8各自獨立地是氫、羥基、鹵素、取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；n是一個從0到10的整數(shù)，以及用強酸處理所述的通式C的化合物的二硫酮形成通式III的化合物。
55.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中所述的強酸是濃硫酸。
56.一種用來合成通式IV的化合物的方法，其中包括使有通式D的化合物與氫硫化鈉反應(yīng)形成通式D的化合物的二硫酮 R1-R4各自獨立地選自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烴基、取代的和未取代的C1-C6的鏈烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的?；?、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜環(huán)和-(CH2)n-苯基；R5-R8各自獨立地是氫、羥基、鹵素、取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；而n是一個從0到10的整數(shù)，其中當(dāng)R1和R2都是甲基的時候，R3和R4之一不是甲基，而另一個不是H、而且R5、R6、R7和R8每個都不是H；當(dāng)R1和R2都是甲基的時候，至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；當(dāng)R1和R2都是苯基的時候，至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；當(dāng)R1和R2之一是苯基，而另一個是H的時候，至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；當(dāng)R1和R2之一是苯基，而另一個是甲基的時候，至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；當(dāng)R1和R2之一是甲基、而另一個是H，而且R5、R6、R7和R8都是H的時候，至少R3和R4之一不是OH，而另一個不是H；當(dāng)R3和R4之一是乙酯基的時候，另一個是H；而且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8并非每個不是H；以及用強酸處理所述的通式D的化合物的二硫酮形成通式IV的化合物。
57.根據(jù)權(quán)利要求56的方法，其中所述的強酸是濃硫酸。
58.一種用來合成通式I的化合物的方法，其中包括使有通式E的化合物 其中R7-R10各自獨立地是氫、羥基、鹵素、取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物，與有如下通式的帶支鏈的烯丙基硫醇反應(yīng) 其中Ra選自R3和R4；R1-R6各自獨立地選自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烴基、取代的和未取代的C1-C6的鏈烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的?；?、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜環(huán)和-(CH2)n-苯基；而且n是一個從0到10的整數(shù)，在有弱堿存在的情況下形成有如下通式的硫化物中間體 以及用強酸處理所述的硫化物中間體形成通式I的化合物。
59.根據(jù)權(quán)利要求58的方法，其中弱堿是三乙胺。
60.根據(jù)權(quán)利要求58的方法，其中所述的強酸是濃硫酸。
61.一種用來合成通式III的化合物的方法，其中包括使有通式F的化合物 其中R5-R8各自獨立地是氫、羥基、鹵素、取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物，與有如下通式的2-羥基烷基硫醇反應(yīng) 其中R1-R4各自獨立地選自H、取代的和未取代的C1-C6的烴基、取代的和未取代的C1-C6的鏈烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜環(huán)、-(CH2)n-苯基、芳基、雜環(huán)和苯基；而且n是一個從1到10的整數(shù)，在有弱堿存在的情況下形成有如下通式的硫化物中間體 以及用強酸處理所述的硫化物中間體形成通式III的化合物。
62.根據(jù)權(quán)利要求61的方法，其中弱堿是三乙胺。
63.根據(jù)權(quán)利要求61的方法，其中所述的強酸是濃硫酸。
64.一種用來合成通式V的化合物的方法，其中包括使有通式G的化合物 其中R5-R8各自獨立地是氫、羥基、鹵素、取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物，與有如下通式的2-羥基醇反應(yīng) 其中R1-R4各自獨立地選自H、取代的和未取代的C1-C6的烴基、取代的和未取代的C1-C6的鏈烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的?；?、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜環(huán)和-(CH2)n-苯基；n是一個從1到10的整數(shù)，形成有如下通式的硫化物 以及，用強酸處理所述的硫化物而且使反應(yīng)暴露在空氣中以形成通式V的化合物。
65.根據(jù)權(quán)利要求64的方法，其中所述的強酸是濃硫酸或三氟乙酸。
全文摘要
本發(fā)明提供拉帕酮的類似物和衍生物以及它們的使用方法。這些化合物能用于治療或預(yù)防細(xì)胞增殖紊亂的藥學(xué)組合物。這些化合物也能用于牛皮癬、癌或癌癥前期癥狀的治療或預(yù)防。
文檔編號A61K31/382GK1729183SQ200380106617
公開日2006年2月1日 申請日期2003年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月18日
發(fā)明者江志偉, 達(dá)謝瑞瑟·瑞蒂, 塞繆爾·K·阿克曼, 瓊·薩爾維西, 孫顯高, 李有志, 李暢 申請人:阿奎利公司