專利名稱：非甾體抗炎藥、解充血藥和抗組胺藥的組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于治療與變態(tài)反應和感冒相關的鼻炎的藥物的改進劑型。
背景技術：
解充血藥和抗組胺藥鼻炎是一種鼻部通道的炎癥性病癥。鼻炎的癥狀通常包括打噴嚏、流鼻涕、鼻充血、和鼻分泌物增加。未經治療的鼻炎可能導致其它病癥，包括鼻竇、耳和下呼吸道的感染。
兩類口服藥通常用于治療鼻炎解充血藥和抗組胺藥。解充血藥和抗組胺藥在作用機理、治療效果和副作用方面不同。通常的做法是聯(lián)合使用這兩類藥物以產生鼻炎癥狀更徹底的緩解，這是用兩者之中任一類單獨的藥物不可能的。
通常用于治療鼻炎的解充血藥包括擬交感神經藥(sympatomimetic agent)偽麻黃堿和去氧腎上腺素。這些試劑起作用，以收縮鼻粘膜中的血管并從而減少組織腫脹和鼻充血。發(fā)現(xiàn)解充血藥用于恢復阻塞的鼻腔通氣道的開放好于抗組胺藥。鼻解充血藥具興奮性(stimulatory)。不過解充血藥可能產生神經過敏、不安和失眠，尤其是在晚上服用時。
組胺是順鼻粘膜壁排列的細胞(肥大細胞)釋放的一種介質。釋放時，已知組胺與局部的受體結合從而引起打噴嚏、鼻癢、鼻粘膜腫脹、以及鼻分泌物增加?？菇M胺藥能緩解這些效應，雖然是通過與解充血藥不同的機制緩解?？菇M胺藥阻斷組胺與鼻粘膜中的組胺受體結合。抗組胺藥的副作用包括精神敏度(mental acuity)損傷和鎮(zhèn)靜。
解充血藥和抗組胺藥的組合采用了兩種機理的方法，并已顯示出比用兩者之中任一成分進行單獨治療提供更徹底的鼻炎癥狀的緩解。目前，許多緩解感冒和變態(tài)反應的產品含有這兩類藥物。解充血藥和具有鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥結合成單一的劑量單位平衡了組分的興奮和鎮(zhèn)靜作用。不過，一些個體在其對解充血藥或抗組胺藥的敏感性方面有差異。因此，一些個體感受了這類組合的興奮和/或鎮(zhèn)靜作用。
含解充血藥和具有鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥的市售制劑的例子包括1.CHLOR-TRIMETON.TM.4小時Allergy/Decongestant，其中含4mg氯苯那敏(具有鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥)和60mg硫酸偽麻黃堿(具有興奮作用的解充血藥)，且推薦每4至6小時服用(對于6歲至不到12歲的兒童用該劑量的1/2)；2.CHLOR-TRIMETON.TM.12小時Allergy/Decongestant，其中含8mg氯苯那敏(具有鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥)和120mg硫酸偽麻黃堿(具有興奮作用的解充血藥)，且推薦每12小時服用(只用于成人和超過12歲的兒童)；3.BROMFEDTM.片劑，其中含4mg溴苯那敏(具有鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥)和60mg硫酸偽麻黃堿(具有興奮作用的解充血藥)，且推薦每4至6小時服用(對于6歲至不到12歲的兒童用該劑量的1/2)；4.BROMFED.TM.膠囊，其中含12mg溴苯那敏(具有鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥)和120mg硫酸偽麻黃堿(具有興奮作用的解充血藥)，且推薦每12小時服用(只用于成人和超過12歲的兒童)；5.BENADRYLTM.Allergy Decongestant片劑，其中含25mg鹽酸苯海拉明(具有鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥)和60mg硫酸偽麻黃堿(具有興奮作用的解充血藥)，且推薦成人和超過12歲的兒童每4至6小時服用，在24小時內不超過4片；和6.TAVIST-D.TM.片劑，其中含1.34mg氯馬斯汀的富馬酸鹽(具有鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥)和75mg鹽酸苯丙醇胺(具有興奮作用的解充血藥)，且推薦每12小時服用(只用于成人和超過12歲的兒童)。
將解充血藥和無鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥兩者結合成單一劑量單位的制劑已經變成商品。盡管這類制劑提供無鎮(zhèn)靜作用的優(yōu)點，但其效力不能接近具有鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥提供的效力，尤其是對于由感冒引起的鼻炎。
非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥(NSAIDS)因為其止痛、抗炎和退熱的活性以及不適當?shù)母弊饔玫牡桶l(fā)生率，較理想地適合用于感冒制劑中。示例性的含非甾體抗炎藥的感冒制劑包括Advil Cold和SinusTM、Motrin Cold和FluTM、Motrin IB SinusTM和Dristan SinusTM，各含200mg布洛芬和30mg偽麻黃堿。
美國專利5,025,019教導了含與至少一種另外的活性組分結合的非甾體抗炎藥的藥物組合物和使用該組合物的方法，其中另外的活性組分選自抗組胺藥、解充血藥、咳嗽抑制劑或祛痰劑。
盡管這些組合產品提供了對由感冒和變態(tài)反應引起的鼻炎的有效癥狀治療，但它們不能緩解敏感個體中解充血藥和抗組胺藥的副作用。因此在技術上還存在既能治療鼻炎的癥狀又能緩解由治療引起的副作用需要。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包括有效量的以下各成分非甾體抗炎藥(NSAID)、解充血藥、和抗組胺藥，其中解充血藥或抗組胺藥或兩者的有效量，相對于NSAID的量，小于在解充血藥或抗組胺藥、或兩者的規(guī)定劑量中存在的量的約75％，所述NSAID的量相應于NSAID標準強度的劑型中存在的量的約100％。
本發(fā)明的一個實施方案是一種藥物組合物，其中每劑量單位含約10至約60mg鹽酸偽麻黃堿、每劑量單位約1至約4mg氯苯那敏、和每劑量單位約200至約400mg布洛芬。
本發(fā)明進一步涉及一種緩解哺乳動物中鼻炎癥狀的方法。該方法包含給藥抗組胺有效量的抗組胺藥、緩解充血有效量的解充血藥、和抗炎有效量的非甾體抗炎藥，其中解充血藥或抗組胺藥或兩者的有效量，相對于NSAID的量，小于在解充血藥或抗組胺藥、或兩者的規(guī)定劑量中存在的量的約75％，所述NSAID的量相應于NSAID標準強度的劑型中存在的量的約100％。按照該方法，抗組胺藥、解充血藥和非甾體抗炎藥優(yōu)選地存在于單一劑型中。不過，它們也能以用于一起給藥的分開的劑型提供，或以分開的劑型提供并附有如何達到本發(fā)明有效劑量的說明。
除上述三種成分外，按照本發(fā)明還可遞送鎮(zhèn)咳藥。
發(fā)明詳述已經發(fā)現(xiàn)將非甾體抗炎藥加入到含抗組胺藥和/或解充血藥的組合物中能增強抗組胺藥和解充血藥的效力，因而可以減少其中任何一種藥或兩種藥的總劑量。尤其是，抗組胺藥和/或解充血藥的量相對于NSAID的量可小于或等于在解充血藥或抗組胺藥規(guī)定劑量中存在的量的約75％，其中NSAID的量相應于在NSAID標準強度劑型中存在的量的約100％。這種100％劑量的NSAID與減少劑量的抗組胺藥或解充血藥或兩者的組合導致解充血藥和/或抗組胺藥的作用增強。這種非甾體抗炎藥與減少含量的抗組胺藥和/或解充血藥的新組合，使鼻炎包括變態(tài)反應、感冒、類感冒、以及流行感冒癥狀產生與含較高量的抗組胺藥和解充血藥的常規(guī)產品同等的或比其更強的癥狀緩解。該發(fā)現(xiàn)尤其有利，因為降低抗組胺藥和解充血藥的量很可能降低這些組分各自不希望有的副作用，如解充血藥的興奮效應以及與抗組胺藥有關的睡意。
本文中使用的術語″鼻炎″是指鼻粘膜的炎癥，它可能由感冒、流行性感冒、或變態(tài)反應產生。鼻炎可以由一種或多種類似感冒的癥狀表征。
本文中使用的類似感冒的癥狀是指卡他(coryzea)、鼻充血、上呼吸道感染、過敏性鼻炎、耳炎、鼻竇炎等。流鼻涕和鼻充血也可以是感冒癥狀。
術語本發(fā)明提供的活性劑的″有效量″或″治療有效量″定義為試劑至少足以提供所需治療效果的量。如上所述，本發(fā)明基于這樣的發(fā)現(xiàn)如果與常規(guī)劑量的NSAID一起給藥，則解充血藥和/或抗組胺藥的有效劑量可以減少。需要的精確量將在不同的受試者之間有差異，取決于年齡、受試者總的狀況、正在接受治療的疾病的嚴重程度、和給藥的具體活性劑等。
術語本發(fā)明提供的活性劑的″標準規(guī)定劑量(normal approveddose)″定義為已經由美國食品藥物管理局批準用于以特定劑型在人體內給藥時安全和有效的試劑的量。因此規(guī)定劑量為在藥物產品中發(fā)現(xiàn)的劑量，即每個單位劑型中活性劑的量。本發(fā)明中，談到規(guī)定劑量之比是指對于相同的患者群(例如，成人與成人或小兒與小兒)規(guī)定的劑量，和對于相同的劑型(例如，酏劑、片劑、膠囊、小膠囊(caplet)、控釋等)規(guī)定的劑量。
在本發(fā)明的實施中，本領域的普通技術人員可采用任何非處方(OTC)或處方解充血藥和/或抗組胺藥的規(guī)定劑型，將其減少例如25％至50％或更多，并且與規(guī)定量(劑量)的NSAID共同給藥，以達到在副作用減小情況下鼻炎的有效緩解。在一實施方案中，本發(fā)明考慮使用小于或等于在解充血藥、鎮(zhèn)咳藥或抗組胺藥中一種或多種的規(guī)定劑量中存在的量的約75％且大于1％，其中所述的量是相對于NSAID量而言的，所述NSAID的量相應于NSAID標準強度劑型中存在的量的約100％。另一范圍為約10％至約65％。還有另一范圍為約30％至約55％。約35％至約50％的范圍也是可行的。
由于本發(fā)明考慮含共三種組分(即解充血藥、抗組胺藥和NSAID)的組合物，其中解充血藥或抗組胺藥、或兩者相對于上市的常規(guī)OTC解充血藥和/或抗組胺藥產品以較低的量存在，人們能夠通過減少上市的常規(guī)抗組胺藥和/或解充血藥產品的劑量很容易實現(xiàn)本發(fā)明，當抗組胺藥和/或解充血藥與含標準劑量的NSAID的產品一起給藥時。如此的減量可通過以下方式實現(xiàn)將成人劑量分成兩半例如給藥酏劑的一半量或將片劑分成兩半、或采用減量的劑型如為兒童配制的解充血藥和/或抗組胺藥產品與規(guī)定劑量的NSAID成人制劑結合。
抗組胺藥術語″抗組胺藥″，與治療與變態(tài)反應或感冒有關的鼻癥狀結合使用時，一般指組胺H1受體拮抗體。已知許多化學物質具有組胺H1受體拮抗劑活性。許多有用的化合物可分類為乙醇胺類、乙二胺類、烷基胺類、吩噻嗪類或哌啶類。代表性的H1受體拮抗劑包括但不限于阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、阿伐斯汀、溴非尼臘明、氯苯那敏、氯馬斯汀、新止吐嗪、卡瑞斯汀、塞庚啶、吡氯下氧胺、descarboethoxyloratadine(又名SCH-34117)、地氯雷他定、多西拉敏、二甲吡茚、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羥嗪、甲哌噻庚酮、氯雷他定、左卡巴斯汀、咪唑斯汀、美喹他嗪、米塞林、諾柏斯汀、氯苯甲嗪、諾阿斯咪唑、哌香豆司、特吡拉明、異丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、異丁嗪和曲普利啶。其它化合物可通過已知的方法測定其對H1受體的活性而評估，包括特異性阻斷離體豚鼠回腸對組胺的收縮反應。
在上述組胺H1受體拮抗劑中，本文中具體以氯苯那敏舉例說明。氯苯那敏的常規(guī)成人劑量為根據(jù)需要每4-6小時口服4mg，最高達每天最多24mg。氯苯那敏的常規(guī)小兒劑量為每4-6小時口服2mg，最高達每天最多12mg。優(yōu)選的鹽為氯苯那敏馬來酸鹽。按照本發(fā)明，常規(guī)的成人劑量于是可根據(jù)需要減少至每4-6小時口服3mg，或進一步減少至2mg，最高達每天最多12-18mg。類似地，在本發(fā)明的一實施方案中，小兒劑量為每4-6小時口服1.5mg、或1mg，最高達每天最多6-9mg。在進一步的實施方案中，本發(fā)明允許將小兒劑量的氯苯那敏與成人劑量的NSAID如布洛芬組合。
解充血藥用于本發(fā)明的藥物組合物和使用方法中的解充血藥包括但不限于偽麻黃堿、去氧腎上腺素(phenylephedrine)、苯丙醇胺。本領域技術人員會知道許多其它合適的解充血藥及其規(guī)定劑量。
示例性的解充血藥有偽麻黃堿。偽麻黃堿的通常成人劑量為每4-6小時60mg，最高達每天最多240mg。偽麻黃堿的常規(guī)小兒劑量對于2-5歲的兒童為每6小時15mg，最高達每天最多60mg，對于6-12歲的兒童為每6小時30mg，最高達每天最多120mg。因此，在實施本發(fā)明的具體實施方案中，成人劑量可減少至每4-6小時45或30mg，每天最多120至180mg，小兒劑量可減少至每6小時約11或7.5mg，最高達每天最多30-45mg。根據(jù)以上所述很明顯，本發(fā)明考慮給成人應用雙倍小兒劑量的解充血藥與常規(guī)成人劑量的NSAID。
NSAIDs用于本發(fā)明的藥物組合物和使用方法的非甾體抗炎藥(NSAID′s)可以選自下述種類中的任何一種(1)丙酸衍生物；(2)乙酸衍生物；(3)滅酸(fenamic acid)衍生物；(4)二苯基羧酸衍生物；(5)昔康類(oxicams)，和(6)Cox-2抑制劑。
因此，本文中使用的術語″NSAID″是用來指任何屬于以上六種結構類型之一的非甾體抗炎化合物，包括其藥學上可接受的無毒的鹽。
落在用于本發(fā)明中的非甾體抗炎藥的上文定義的具體化合物為本領域的技術人員公知的化合物，對于其化學結構、藥理活性、副作用、常規(guī)的劑量范圍等可以在各種文獻來源中找到參考文獻。例如，參見Physician′s Desk Reference和The Merek Index。
在用于本發(fā)明的丙酸衍生物中，布洛芬、naxproxen、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬、舒洛芬、芬布芬、以及氟洛芬可作為示例性的化合物被提到。在乙酸衍生物中，示例性的化合物包括甲苯酰吡啶乙酸鈉(tolmetin sodium)、佐美酸、舒林酸以及消炎痛。在滅酸衍生物中，示例性的化合物包括甲滅酸和甲氯滅酸結合堿的鈉鹽(meclofenamatesodium)。用于本發(fā)明中的示例性的聯(lián)二苯羧酸衍生物包括二氟苯水楊酸和氟苯乙酰水楊酸。示例性的昔康類包括吡羅昔康、舒多昔康和依索昔康。示例性的Cox-2抑制劑包括塞來考昔、羅非考昔、美洛昔康、和尼美舒利。在上述非甾體抗炎藥中，在本發(fā)明示例性的實施方案的實施中以布洛芬舉例說明。
關于本發(fā)明組合物中非甾體抗炎藥的劑量，雖然具體劑量將隨患者的年齡和體重、癥狀的嚴重程度、副作用的發(fā)生等而變化，但對于人，NSAID′s典型的有效止痛量為約100-500mg二氟苯水楊酸、約25-100mg佐美酸鈉、約50-400mg布洛芬，更優(yōu)選100-200mg布洛芬、約125-500mg萘普生、約25-100mg氟比洛芬、約50-199mg非諾洛芬、約10-20mg吡羅昔康、約125-250mg mefanaic acid、約100-400mg芬布芬或約25-50mg酮洛芬；不過，需要時或必要時可使用較大的或較小的量。
鎮(zhèn)咳藥鎮(zhèn)咳藥作用于腦抑制咳嗽反射。這類咳嗽抑制劑用于緩解持續(xù)性干咳。最常用的藥物為美沙芬(一種NMDA受體拮抗劑)、可待因和福爾可定(為阿片樣物質)。不過，本領域技術人員會理解有許多其它公知和常用的鎮(zhèn)咳藥可以使用。任選地本發(fā)明涉及鎮(zhèn)咳藥的使用。鎮(zhèn)咳藥可以以小于或等于規(guī)定劑量的75％的量使用。
藥物組合物本發(fā)明的組合物以單一劑型配制，它們可以是固體(如片劑、膠囊、囊劑、錠劑等)、液體(如溶液或混懸液)或吸入氣霧劑或貼劑。固體化合物通?？诜o藥，而液體可口服或注射應用。其它的劑型如栓劑也可以用。
示例性的本發(fā)明的組合物涉及固體劑型如整裝粉劑、片劑、小膠囊、丸劑、膠囊、囊劑、顆粒劑、以及任何其它適合于口服給藥的劑型。對本說明書和所附的權利要求書而言，術語“片劑”同樣指片劑、小膠囊或任何其它適合于口服給藥的固體劑型。
粘合劑為賦予粉末物質粘合性能的試劑。粘合劑賦予片劑制劑的粘合性，確保片劑在壓縮后完整無損，而且通過制成所需硬度和大小的顆粒改善其自由流動性。適宜的粘合劑材料包括但不限于淀粉(包括玉米淀粉和預膠化淀粉)、明膠、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨醇)、聚乙二醇、蠟、天然的和合成的樹膠，例如阿拉伯膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉、纖維素、和Veegum、以及合成的聚合物如聚甲基丙烯酸酯和聚乙烯吡咯烷酮。
潤滑劑在片劑制備過程中有許多作用。它們防止片劑物料粘著到模具和沖頭的表面上，減少顆粒間摩擦，促成片劑從模具腔頂出，并可以改善片劑制粒的流速。適宜的潤滑劑的例子包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、山崳酸甘油酯、滑石粉、月桂基硫酸鈉、硬脂基富馬酸鈉、聚乙二醇或其混合物。通常，潤滑劑以最終組合物重量的約0.25％至約5％的量存在，更尤其以最終組合物重量的約0.5至約1.5％的量存在。
崩解劑是一種加入到片劑中促使其在給藥后破裂或崩解的物質或物質混合物。起崩解劑作用的物質在化學上分為淀粉、粘土、纖維素、aligns、樹膠和交聯(lián)聚合物。適宜的崩解劑的例子包括但不限于crosscarmelose sodium、淀粉乙醇酸鈉、淀粉、硅酸鎂鋁、膠體二氧化硅、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、藻酸、瓜爾膠、桔漿(citrus pulp)、羧甲基纖維素、微晶纖維素、或其混合物。通常，崩解劑以最終組合物重量的約0.5％至約25％的量存在，更尤其以最終組合物重量的約1％至15％的量存在。
助流劑是改善粉末混合物流動特性的物質。助流劑的例子包括但不限于膠體二氧化硅、滑石粉或其混合物。通常，助流劑以最終組合物重量的約0.1％至約10％的量存在，更尤其以最終組合物重量的約0.1％至5％的量存在。
吸附劑可為，例如膠體二氧化硅、微晶纖維素、硅酸鈣或其混合物。通常，吸附劑以最終組合物重量的約0.05％至約42％的量存在，更尤其以最終組合物重量的約0.05％至約37％的量存在。
如果需要，本發(fā)明的制劑中可以包括其它藥物制劑常規(guī)使用的組分如稀釋劑、穩(wěn)定劑和防粘劑。任選的組分包括本領域公知的著色劑和矯味劑。
可以將本發(fā)明所述的藥物組合物進行配制以使活性成分以持續(xù)釋放的方式釋放。對于這些組分的劑型可考慮各種制劑，包括酏劑、混懸液、片劑、小膠囊、膠囊等。
本發(fā)明通過下列實施例進一步描述，這些實施例決不用來以任何方式限制該要求保護的發(fā)明的范圍。
具體實施例方式
實施例1本發(fā)明的藥物組合物劑型由以下劑量用量的下列活性成分制成。
表1

實施例2進行研究以評價和比較含有效量的布洛芬、鹽酸偽麻黃堿和馬來酸氯苯那敏的小膠囊組合物中與片劑中偽麻黃堿和氯苯那敏的組合時的止痛/解充血/抗組胺的效力。該研究為多中心、門診患者、多劑量(multiple-dose)、安慰劑對照、雙盲、雙模擬(double-dummy)、平行組、隨機試驗。
患者的選擇該研究有1070名經適當挑選的患者參加，他們的年齡至少為12歲，包括男性和女性。研究參與者要求有(1)至少兩年季節(jié)性變態(tài)反應性鼻炎的歷史(包括一種或多種下列癥狀流鼻涕、眼睛發(fā)癢/有分泌液/紅腫、鼻充血、打噴嚏、鼻子/咽喉/腭發(fā)癢、與變態(tài)反應相關的頭痛以及面部疼痛/壓迫感/不適)和(2)有至少中等頭痛、和/或面部疼痛/壓強感/不適的歷史，這些癥狀在變態(tài)反應性季節(jié)期間惡化并對非處方(OTC)鎮(zhèn)痛藥有反應(以自我報告為基礎)。合格的受試者要求經歷3-30天試驗期以確定患者有足夠嚴重的變態(tài)反應性癥狀，在此期間根據(jù)反映對他們的以下癥狀在早晨(醒來時)和在晚上(在就寢之前)的嚴重程度進行評價鼻充血、打噴嚏、流鼻涕、鼻子/咽喉/腭發(fā)癢；眼睛發(fā)癢/有分泌液/紅腫和頭痛/面部疼痛/壓強感/不適。采用4點分類分級(4-point categorical scale)評價各種癥狀的嚴重程度，其中0＝無癥狀(沒有出現(xiàn)癥狀)，1＝輕微(最輕微地意識到癥狀，癥狀容易耐受)，2＝中等(出現(xiàn)癥狀并令人煩惱，但可耐受)和3＝嚴重(癥狀難以耐受；可能對日常的活動/睡眠產生干擾)。還要詢問他們疼痛是頭疼還是面部疼痛/壓迫感/不適，且還要對他們進行詢問，以便疼痛分級0＝無癥狀(沒有出現(xiàn)癥狀)，1＝輕微(最輕微地意識到癥狀，癥狀容易耐受)，2＝中等(出現(xiàn)癥狀并令人煩惱，但可耐受)和3＝嚴重(癥狀難以耐受；可能對日常的活動/睡眠產生干擾)。當患者經受至少中等強度的與變態(tài)反應相關的疼痛時給予患者第一次劑量的藥物治療研究(第1天)，對于先前六個早晨和晚上癥狀嚴重程度的評價，患者反映性變態(tài)反應癥狀總計分為至少48。還對患者與變態(tài)反應相關的疼痛進行評價并詢問他們是否處于疼痛中。
在1070名參加該研究和安全性分析的受試者中，有1044名適于作治療分析，且在這1044名患者中，256名接受治療1；265名接受治療2；266名接受治療3；257名接受治療4。關于治療的描述參見下文。另外1032名患者參加改進的治療分析計劃。
給藥組合物。將所研究的患者隨機地分成四個治療組。治療1的組成為一片安慰劑加上2個布洛芬/偽麻黃堿/氯苯那敏(每個小膠囊中分別為200/30/2mg)小膠囊，每6小時的總劑量為400/60/4mg布洛芬/偽麻黃堿/氯苯那敏。治療2的組成為每6小時一片安慰劑、一個安慰劑小膠囊加上一個布洛芬/偽麻黃堿/氯苯那敏(每個小膠囊中分別為200/30/2mg)小膠囊。治療3的組成為每6小時一個偽麻黃堿/氯苯那敏片(每片分別為30/2mg)加上2個安慰劑小膠囊。治療4的組成為每6小時1片安慰劑和兩個安慰劑小膠囊。
給藥時間和癥狀的監(jiān)測。每天3次約每6小時給患者服一劑藥(早晨、中午和晚上)以至在7天內最高達總共19-21劑藥。在第一次給藥兩小時和三小時后，患者采用4點分級(4point scale)評價他們與變態(tài)反應相關的疼痛的嚴重程度，其中0＝無癥狀(沒有出現(xiàn)癥狀)，1＝輕微(最輕微地意識到癥狀，癥狀容易耐受)，2＝中等(出現(xiàn)癥狀并令人煩惱，但可耐受)和3＝嚴重(癥狀難以耐受；可能對日常的活動/睡眠產生干擾)。在每次后續(xù)給藥之前患者要表明他們是否正經受任何與變態(tài)反應相關的頭痛和/或面部疼痛/壓迫感/不適(要求回答是與否)。在第1天的晚上(就寢之前)和每天早晨(醒來時)和第2-7天的晚上患者自我評價下列變態(tài)反應癥狀的嚴重程度鼻充血、打噴嚏、流鼻涕、鼻子/咽喉/腭發(fā)癢；眼睛發(fā)癢/有分泌液/紅腫和與變態(tài)反應相關的頭痛和/或面部疼痛/壓強感/不適。采用4點分類分級(4-point categorical scale)評價各種癥狀的嚴重程度，其中0＝無癥狀(沒有出現(xiàn)癥狀)，1＝輕微(最輕微地意識到癥狀，癥狀容易耐受)，2＝中等(出現(xiàn)癥狀并令人煩惱，但可耐受)和3＝嚴重(癥狀難以耐受；可能對日常的活動/睡眠產生干擾)。在第7天的晚上，變態(tài)反應癥狀評價完成后，受試者提供該藥物治療研究的總體評價，將變態(tài)反應癥狀的治療按0(差)至4(極好)的級別分等級。此外，患者還評價他們在7天的藥物治療研究期間經歷的任何不良體驗?；颊咭暂p微、中等或嚴重評價不良體驗。不良體驗的例子包括但不限于嗜眠、口干、眩暈、和失眠。
評價標準。第一效力參數(shù)為7天內從基線的變化量，反映的所有癥狀評分的總平均值。第二效力參數(shù)包括以下主要變數(shù)(1)在該研究第一次給藥后兩小時和三小時時疼痛強度差評分的時間加權總和；(2)在反映的所有抗組胺癥狀評分(打噴嚏、眼睛發(fā)癢/有分泌液/紅腫，鼻子/因喉/腭發(fā)癢)的總平均值減去反映的所有癥狀評分的總平均值中從基線的變化；(3)給藥之前與變態(tài)反應相關的疼痛的發(fā)生率(除基線測量外)；(4)在每個治療日所有反映的癥狀評分的平均值中從基線的變化；(5)該藥物治療研究的綜合評價。
統(tǒng)計分析。使用6.12版本的SAS完成所有的分析。癥狀緩解的開始定義為受試者在所有癥狀評分中從基線降低≥15％的第一時間點。若在整個研究期間受試者沒有經歷從基線≥15％的降低，則刪改(censored)開始的時間并指定7天中的某一評分。若在治療組之間隨機事件的概率≤0.05則表示統(tǒng)計學上顯著性的治療差異。若在治療組之間隨機事件的概率為0.05＜p≤0.15或所觀察的治療組之間的差異為至少10％則表示統(tǒng)計學上有傾向(trend)。在合適時和本領域技術范圍內也可采用其它合適的統(tǒng)計當量度，以確保該研究有效。
所有基于從基線變化的變量均以ANOVA模型分析，包括治療的效果、相應的基線和中心點。此外，還評價按基線計算的治療(treament-by-baseline)和按中心點計算的治療(treament-by-center)相互作用效應。給藥之前與變態(tài)反應相關的疼痛(不包括基線)的發(fā)生率以重復測量logistics模型進行分析。該模型由以可交換的相關性結構歸納的估算方程擬合。治療效果和基線疼痛的嚴重程度被歸入該模型中。藥物治療研究評分的綜合評價通過Cochran-Mantel-Haenszel檢驗、與中心點對照、用修正的ridit評分進行分析。此外，按中心點計算的治療的相互作用由計算機使用偽齊性檢驗(pseudo-homogeneitytest)計算。用Kaplan-Meier估算法估計癥狀緩解的開始時間的分布；中位時間值以及它們95％的置信限通過Simon和Lee法推導得出。
對于由ANOVA模型分析的各參數(shù)而言，治療差異的955置信區(qū)間是基于最小均方的差異和相應的標準誤差推導出的。在與變態(tài)反應相關的疼痛的發(fā)生率和癥狀緩解開始的時間中各成對治療差異的95％置信區(qū)間建立在對數(shù)優(yōu)勢(log-odds)比和對數(shù)危險比、以及它們各自相應的標準誤差的基礎之上(基于Wald′s檢驗)。在該藥物治療研究的綜合評價中治療差異的置信區(qū)間建立在Goodman-Kruskal Gamma統(tǒng)計量及其標準誤差的基礎之上。
效力結果?？偣?044名患者參加并進行了至少一次用藥的藥物治療研究?？偣灿?57名患者完成了該研究?？偣灿?044名患者被歸入所有效力變量的分析中，除疼痛強度差的時間加權總和之外，其中對1032名患者進行評價。
在效力變量的分析中，發(fā)現(xiàn)按基線計算的治療和按位點計算的治療(treament-by-site)的相互作用效應通常對變量不顯著(p＞0.1)。個體反映的癥狀的基線平均值分別是鼻充血2.3，打噴嚏1.7，流鼻涕2.0，鼻子/咽喉/腭發(fā)癢2.0，眼睛發(fā)癢/有分泌液/紅腫2.0以及頭痛/面部疼痛/壓迫感/不適2.3。基線上平均反映的(reflexive)癥狀評分和平均所有反映的抗組胺評分分別為12.21和5.71。當給予患者第一次劑量的藥物治療研究時評價與變態(tài)反應相關的疼痛，在進行疼痛強度差的時間加權總和評價的1032名患者之中49％的受試者為中等而51％的受試者為嚴重。幾乎所有的受試者(99.6％)在接受第一次劑量的藥物治療研究時經歷了與變態(tài)反應相關的疼痛?？蓪Ω髦委熃M在上述基線變量和基線個體反映的癥狀方面進行比較。
第一效力參數(shù)和主要的第二參數(shù)的結果突出顯示治療1和治療2(較低的劑量)產生比治療3(無布洛芬)和治療4(全部為安慰劑)明顯好的結果。
治療1組和治療2組在3小時內患者疼痛強度差的時間加權總和為2.8。治療3組和治療4組的評分分別為2.1和2.0。治療1-4反映的所有癥狀評分的總平均值從基線的平均變化分別為5.6、5.4、4.6和3.8。各治療組所有反映的抗組胺癥狀評分的總平均值從基線的平均變化分別為2.9、2.8、2.4和1.9。
因此治療2組中的患者比治療3組(無布洛芬)在3小時內疼痛強度差的時間加權總和有33％的改善，且反映的所有癥狀評分的總平均值從基線的平均變化比治療3組有17％的改善。治療2組中的患者所有反映的抗組胺癥狀評分的總平均值從基線的平均變化比治療4組也有47％的改善。盡管治療1組中的患者對所有變態(tài)反應癥狀和組胺介導的癥狀在數(shù)字上顯示出較好的綜合試驗評分(composite scores)，但還不能確定有統(tǒng)計學上的傾向。此外治療1組和治療2組疼痛強度差的時間加權總和有幾乎相同的評分。
這些結果表明2mg劑量的氯苯那敏作為抗組胺藥是有效的，因為它在緩解組胺介導的癥狀方面比安慰劑更有效。還有治療1組中的患者與治療2組中的患者相比被鑒定為嗜眠增加。
結論研究結果表明相對于單獨的充血藥和抗組胺藥，在給定劑量下布洛芬/偽麻黃堿/氯苯那敏在治療所試驗的癥狀方面有顯著的止痛/緩解充血/抗組胺效力。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)布洛芬有助于總體的綜合效果，不僅能緩解與變態(tài)反應相關的疼痛而且也能減輕其它季節(jié)性變態(tài)反應性鼻炎癥狀的嚴重程度。這一點可由治療2(含布洛芬)與治療3(不含布洛芬)相比總體上效果更強來證明。還令人驚奇地發(fā)現(xiàn)布洛芬/偽麻黃堿/氯苯那敏的兩組劑量(分別為總共400/60/4和200/30/2mg)在緩解組胺介導的季節(jié)性變態(tài)反應性鼻炎癥狀方面同等有效。此外，在治療1組和治療2組之間沒有發(fā)現(xiàn)明顯的劑量反應。
所有的治療都能被耐受且不良體驗的發(fā)生率與報道的含相同劑量的偽麻黃堿和氯苯那敏的類似藥物治療相一致。布洛芬/偽麻黃堿/氯苯那敏的建議劑量為每四至六小時1個小膠囊—在24小時內不超過6個小膠囊—因為兩組劑量的I/P/C同等有效而2個小膠囊I/P/C的劑量相對于1個小膠囊劑量顯示出嗜眠、口干和乏力的發(fā)生率增加。該劑量給藥將允許這種產品就寢之前和/或夜間(除白天劑量給藥之外)服用且與布洛芬的規(guī)定的OTC日劑量(1200mg)一致，還低于專題論文中偽麻黃堿(240mg)和氯苯那敏(24mg)的日劑量。
***本發(fā)明不限于本文中描述的具體實施方案的范圍。實際上，根據(jù)前面的說明書和附圖
對本發(fā)明進行本文中的描述之外的各種變化對本領域的技術人員來說是顯而易見的。這樣的變化將落于所附權利要求書的范圍內。
上述所有的專利、申請、制品、出版物以及試驗方法都在此引入本文作為參考。
權利要求
1.一種藥物組合物，其含有有效量的以下各成分(a)非甾體抗炎藥(NSAID)，(b)解充血藥；和(c)抗組胺藥，其中解充血藥或抗組胺藥或兩者的有效量，相對于NSAID的量，小于在解充血藥或抗組胺藥、或兩者的規(guī)定劑量中存在的量的約75％，所述NSAID的量相應于NSAID標準強度規(guī)定的劑型中存在的量的約100％。
2.權利要求1的藥物組合物，其中解充血藥和抗組胺藥各以小于規(guī)定劑量的75％存在。
3.權利要求1的藥物組合物，其中NSAID、解充血藥和抗組胺藥各自的規(guī)定劑量為成人劑量。
4.權利要求1的藥物組合物，其中解充血藥或抗組胺藥或兩者的有效量為規(guī)定劑量中存在的量的約50％。
5.權利要求1的藥物組合物，其中NSAID為布洛芬。
6.權利要求5的藥物組合物，其中NSAID的量為200mg。
7.權利要求1的藥物組合物，其中解充血藥為偽麻黃堿。
8.權利要求1的藥物組合物，其中抗組胺藥為組胺H1受體拮抗劑。
9.權利要求8的藥物組合物，其中組胺H1受體拮抗劑為氯苯那敏。
10.權利要求1的藥物組合物，其中非甾體抗炎藥為布洛芬。
11.權利要求1的藥物組合物，其為片劑、錠劑、分散體、混懸液、溶液、酏劑、膠囊或貼劑的形式。
12.權利要求1的藥物組合物，其進一步包含至少一種選自潤滑劑、崩解劑、滑移劑、吸附劑及其混合物的賦形劑。
13.一種藥物組合物，其包含以下活性成分的組合(a)每HCl劑量單位約10至約60mg偽麻黃堿；(b)每劑量單位約1至約4mg氯苯那敏；和(c)每劑量單位約200至約400mg布洛芬；其中偽麻黃堿或氯苯那敏、或兩者與布洛芬的量之比，相對于各自的規(guī)定劑量，不超過約0.75∶1。
14.權利要求13的藥物組合物，其中偽麻黃堿的量的范圍為每劑量單位約20至約45mg。
15.權利要求13的藥物組合物，其中氯苯那敏的量的范圍為每劑量單位約1至約3mg。
16.權利要求13的藥物組合物，其中布洛芬的量的范圍為每劑量單位約200mg。
17.權利要求13的藥物組合物，其中每劑量單位中偽麻黃堿和布洛芬的量，以毫克計，選自(i)30mg偽麻黃堿，200mg布洛芬，和(ii)60mg偽麻黃堿，400mg布洛芬；且氯苯那敏的劑量為2mg。
18.權利要求13的藥物組合物，其中每劑量單位中氯苯那敏(chlorphenirimine)和布洛芬的量，以毫克計，選自(i)2mg氯苯那敏(chlorpheniramine)，200mg布洛芬，和(ii)4mg氯苯那敏，400mg布洛芬；且偽麻黃堿的劑量為30mg。
19.權利要求13的藥物組合物，其中每劑量單位中偽麻黃堿、氯苯那敏(chlorphenirimine)和布洛芬的量，以毫克計，選自(i)30mg偽麻黃堿、2mg氯苯那敏(chlorpheniramine)，200mg布洛芬，和(ii)30mg偽麻黃堿、2mg氯苯那敏，，400mg布洛芬。
20.權利要求13的藥物組合物，其為片劑、錠劑、分散體、混懸液、溶液、酏劑、膠囊或貼劑的形式。
21.權利要求20的藥物組合物，其為片劑的形式。
22.權利要求20的藥物組合物，其為膠囊的形式。
23.權利要求20的藥物組合物，其為酏劑的形式。
24.權利要求13的藥物組合物，其進一步包含選自潤滑劑、崩解劑、滑移劑、吸附劑及其混合物的至少一種賦形劑。
25.一種緩解哺乳動物中鼻炎癥狀的方法，該方法包含給藥(a)抗組胺有效量的抗組胺藥；(b)緩解充血有效量的解充血藥；和(c)抗炎有效量的非甾體抗炎藥，其中解充血藥或抗組胺藥、或兩者的有效量，相對于NSAID的量，小于在解充血藥或抗組胺藥、或兩者規(guī)定劑量中存在的量的約75％，所述NSAID的量相應于在相同劑型中NSAID標準強度規(guī)定劑量中存在的量的約100％，且其中抗組胺藥、解充血藥和非甾體抗炎藥存在于單一劑型中。
26.如權利要求25的方法，其中抗組胺藥、解充血藥，和NSAID存在于單位劑型中。
27.一種藥物組合物，其包含有效量的以下各成分(a)非甾體抗炎藥(NSAID)，(b)解充血藥；和(c)抗組胺藥和(d)鎮(zhèn)咳藥，其中解充血藥、或鎮(zhèn)咳藥或抗組胺藥中一種或多種的有效量，相對于NSAID的量，小于在解充血藥、鎮(zhèn)咳藥或抗組胺藥或兩者的規(guī)定劑量中存在的量的約75％，所述NSAID的量相應于NSAID標準強度規(guī)定的劑型中存在的量的約100％。
28.一種制備藥物組合物的方法，該方法包含將治療有效量的以下各成分混合a)非甾體抗炎藥(NSAID)，(b)解充血藥；和c)抗組胺藥，其中解充血藥或抗組胺藥或兩者的有效量，相對于NSAID的量，小于在解充血藥或抗組胺藥、或兩者的規(guī)定劑量中存在的量的約75％，所述NSAID的量相應于NSAID標準強度規(guī)定的劑型中存在的量的約100％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物組合物以及用于治療鼻炎和類似感冒的癥狀的方法，所述藥物組合物包括非甾體抗炎藥(NSAID)、解充血藥、和抗組胺藥。已經發(fā)現(xiàn)NSAID能增強解充血藥和抗組胺藥的活性，因而允許減少其中任何一種或兩者在分開的劑型的給藥。同樣的增強作用也可以發(fā)生在鎮(zhèn)咳藥中。因此，解充血藥或抗組胺藥或兩者的有效量，相對于NSAID的量，小于在解充血藥或抗組胺藥或兩者規(guī)定劑量中所存在的量的約75％，其中所述NSAID的量相應于NSAID標準強度劑型中存在的量的約100％。
文檔編號A61K31/137GK1726035SQ200380106488
公開日2006年1月25日 申請日期2003年12月18日 優(yōu)先權日2002年12月18日
發(fā)明者R·G·伯林 申請人:惠氏公司