專利名稱：一種非甾體抗炎藥聯(lián)苯乙酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化工制藥領(lǐng)域，涉及有機藥物的制備方法，具體為一種非留體抗炎藥聯(lián)苯乙酸的合成方法。
背景技術(shù)：
聯(lián)苯乙酸為非留體抗炎藥，具有強效消炎鎮(zhèn)痛作用，對治療關(guān)節(jié)炎和肌肉疼痛具有速效、高效和安全等特點，適用于變形性關(guān)節(jié)炎、肩周炎、腱鞘炎、肌肉痛、外傷后腫脹等癥狀。聯(lián)苯乙酸軟膏(商品名“Napagel”)已于1986年9月在日本上市，目前聯(lián)苯乙酸搽劑(商品名“凡可辛”)和凝膠劑(商品名“通爾其”)已在我國上市。文獻(CN 100439314，CN101143815)報道聯(lián)苯乙酸的合成路線大多數(shù)為聯(lián)苯乙腈經(jīng)硫酸水溶液催化水解，但此合成路線的反應(yīng)機理為正碳離子親核加成過程，易脫羧生成副產(chǎn)物聯(lián)苯甲酸，而聯(lián)苯乙腈微溶于水，主產(chǎn)物聯(lián)苯乙酸在酸性條件下水溶性也大大降低，底物與產(chǎn)物均不能溶于反應(yīng)液，造成酸性催化水解始終以固-液兩相形式發(fā)生，反應(yīng)后的產(chǎn)物在多次重結(jié)晶后都難以分離提純，收率低。本發(fā)明的目的是針對上述缺點，提供一種工藝簡單，操作方便，產(chǎn)品純度和收率高的聯(lián)苯乙酸的新合成方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明合成聯(lián)苯乙酸，是以聯(lián)苯乙腈為起始原料，在乙二醇與水的混合溶劑中，經(jīng)堿性催化水解、酸化、重結(jié)晶后得到聯(lián)苯乙`酸。反應(yīng)路線如下:
權(quán)利要求
1.一種非留體抗炎藥聯(lián)苯乙酸的合成方法，其特征是以聯(lián)苯乙腈為起始原料，在乙二醇與水的混合溶劑中，經(jīng)堿性催化水解、酸化、重結(jié)晶后得到目標(biāo)產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是:將聯(lián)苯乙腈溶于一定濃度的乙二醇水溶液中，加入堿性物質(zhì)，加熱至一定溫度，反應(yīng)一定時間后冷卻滴入酸，待反應(yīng)液成為酸性后，過濾析出的固體，重結(jié)晶后得到聯(lián)苯乙酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征是所述的乙二醇與水的混合溶劑中乙二醇的體積濃度為80% - 95%，優(yōu)選85% - 90%ο
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征是所述的堿性催化水解所用的堿性物質(zhì)為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋇、甲醇鈉、乙醇鈉、乙二醇二鈉其中的任意一種，優(yōu)選氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征是所述的堿性催化水解所用的堿性物質(zhì)與聯(lián)苯乙腈的摩爾比為4: 1-8:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征是所述的堿性催化水解反應(yīng)溫度為120。。-160。。，優(yōu)選 140。。-150。。。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征是所述的堿性催化水解反應(yīng)時間為2h-8h，優(yōu)選4h_6h。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述 的合成方法，其特征是所述的酸化所用的酸為鹽酸，濃度為lmol/L - 8mol/L,優(yōu)選 2mol/L - 4mol/L。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征是所述的酸化程度為pH3.5-4.0。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種非甾體抗炎藥聯(lián)苯乙酸的合成方法，其特征在于該方法以聯(lián)苯乙腈為起始原料，在乙二醇與水的混合溶劑中，經(jīng)堿性催化水解、酸化、重結(jié)晶后得到目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明可有效避免聯(lián)苯乙腈酸性催化水解脫羧變構(gòu)問題，顯著提高聯(lián)苯乙酸純度和收率。
文檔編號C07C51/08GK103086875SQ201310038660
公開日2013年5月8日 申請日期2013年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月1日
發(fā)明者孫晉瑞, 劉宜輝, 馮光玲, 馬新成, 李丹, 崔新強 申請人:山東省醫(yī)藥工業(yè)研究所