專利名稱：：非甾體抗炎藥的速溶制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可溶的非甾體抗炎藥(NSAID)、特別是顆粒形式的非甾體抗炎藥，包含其的藥物劑型以及制備可溶的NSAID和NSAID顆粒的方法。
背景技術(shù)：
：非甾體抗炎藥(NSAID)具有抗炎鎮(zhèn)痛活性并廣泛應(yīng)用于治療疼痛。這類藥物的共同缺點是其溶解性差。然而，水溶性對于藥物的吸收和生物利用度而言是至關(guān)重要的；溶解性差導(dǎo)致不希望的活性起效延遲。特別是在疼痛治療中，需要和非常希望快速起效。而且，非甾體抗炎藥的溶解性是高度依賴pH的。非甾體抗炎藥通常僅在pH值高于6.5時溶解，因此活性成分僅在腸道中吸收而不是在胃中。當(dāng)與酸性的胃液接觸時，化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有酸基團(tuán)的非甾體抗炎藥形成粘性團(tuán)塊。由于腸的最上段(十二指腸)中的pH主要位于5和6之間，所以活性成分主要在腸的下段吸收，這導(dǎo)致進(jìn)一步的延遲。由于生理原因?qū)е碌哪c道pH條件的變化可以造成額外的延遲。借助藥學(xué)措施例如將活性成分微粉化或者研制快速崩解的薄膜包衣片進(jìn)行了許多嘗試來加快起效。然而，由于起效主要依賴于腸道中的pH，這些嘗試沒有顯著地改善所述情況。通過使用具有良好水溶性的非甾體抗炎藥的鹽例如萘普生鈉，獲得了明顯的改進(jìn)。DE4410470Al公開了包含摩爾比例為1:0.8至1:1.5的萘普生和精氨酸的藥物組合物。據(jù)稱，這些組合物導(dǎo)致鎮(zhèn)痛作用的加速起效。為了改善流變性質(zhì)，其可以另外包含碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。WO03/061630公開了含有活性成分如萘普生、活性親脂性物質(zhì)、表面活性劑和脂類的自分散或自乳化的片劑。該片劑與水接觸后自發(fā)形成微乳劑，并且改善或促進(jìn)了親脂性藥物在胃腸道中的分布。CA2363528涉及具有快速的溶出速率的含萘普生的片劑。該片劑包含萘普生鈉和噴霧干燥的甘露醇。WO97/18245公開了萘普生或其可藥用鹽、未取代或取代的p-環(huán)糊精和羥胺的三元包合絡(luò)合物。當(dāng)在相同pH下與萘普生和p-環(huán)糊精的二元絡(luò)合物相比時，這些三元絡(luò)合物具有更好的味道。另外，所述的絡(luò)合物增加了藥物的水溶性。EP1679301Al涉及非甾體抗炎藥和寡(3-羥基丁酸)的酯。據(jù)稱，3-羥基丁酸的寡聚物消除非甾體抗炎藥對胃腸道粘膜的刺激，并且促進(jìn)藥物滲透過細(xì)胞膜。而且，所述的酯表現(xiàn)出通過胃腸道的快速藥物轉(zhuǎn)運和降低的藥物毒性。US5,183,829涉及非甾體抗炎藥的口服液體組合物，據(jù)稱證明了其在胃液中良好的可再現(xiàn)的分布以及活性成分被個體較好的吸收。該組合物含有一種或多種溶于乙二醇-多元醇-乙醇溶媒中的非甾體抗炎藥以及一種或多種所選擇的分散劑，如聚乙烯吡咯烷酮。沒有已知的組合物是完全令人滿意的。對于實現(xiàn)快速起效并且能以低成本進(jìn)行生產(chǎn)的非甾體抗炎藥的劑型仍有很大需求。發(fā)明概述本發(fā)明目的是提供新的和更經(jīng)濟(jì)的制備可溶的非甾體抗炎藥(NSAID)形式的方法。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供新的以非常有效的方式幫助制備可溶的非甾體抗炎藥形式、特別是萘普生的顆粒的方法。本發(fā)明的另一個目的是提供非甾體抗炎藥新的顆粒和其他的藥物劑型，特別是口服劑型，其提供了血藥濃度水平的快速增加和鎮(zhèn)痛作用的快速起效。根據(jù)這些目的，公開并要求保護(hù)制備可溶的非甾體抗炎藥的方法，優(yōu)選為顆粒形式，該方法的步驟為提供包含固體NSAID和第一種堿的混合物，所述的第一種堿選自在水中以0.1M溶液或分散液存在時具有pH值至少11的堿，和將NSAID與堿在基本上干燥的狀態(tài)下反應(yīng)。該方法導(dǎo)致形成不需干燥即可直接進(jìn)一步加工的可溶的NSAID。此外，提供了通過所述方法獲得的新的可溶的非甾體抗炎藥顆粒以及包含所述顆粒的新的藥物劑型。發(fā)明詳述已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，通過將非甾體抗炎藥與堿在基本上干燥的狀態(tài)下發(fā)生反應(yīng)的一個步驟能夠直接獲得可溶的非甾體抗炎藥。而且，所得的可溶的非甾體抗炎藥通常不需干燥就適合于直接使用或進(jìn)一步加工，例如用于形成片劑。本發(fā)明的可溶的非甾體抗炎藥優(yōu)選為顆粒的形式。與之相反，非甾體抗炎藥的鹽的常規(guī)制備和制粒是多步驟的過程，其通常包括通過在水性介質(zhì)中溶解非甾體抗炎藥和堿來制備鹽，將其分離，鹽的干燥和制粒，如果可能的話，還包括顆粒的干燥。盡管很難完成這些已知鹽的制粒，但是按照本發(fā)明的方法能夠毫無困難地獲得可溶的非甾體抗炎藥顆粒。而且，本發(fā)明的方法允許將水溶性賦形劑加入反應(yīng)混合物中，并且已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)以這種方式獲得的非甾體抗炎藥和非甾體抗炎藥顆粒，其為純的非甾體抗炎藥的鹽形式和與水溶性賦形劑的物理混合物形式，都具有優(yōu)良的物理-工藝性質(zhì)，如流動性和可壓性。在不意欲限制本發(fā)明范圍的條件下，認(rèn)為這些優(yōu)點至少部分地是由于存在不同的多晶型物和/或無定形的形式；當(dāng)使用一種以上的堿時，也可以形成混合晶體。此外，通過堿的選擇和組合、水溶性賦形劑的加入以及所加入的水量，本發(fā)明的方法和所得顆粒的性質(zhì)能夠在很大程度上根據(jù)需要而變化。本發(fā)明的方法包含以下步驟(i)提供包含固體非甾體抗炎藥和第一種堿的混合物，和(ii)在基本上干燥的狀態(tài)下使所述的非甾體抗炎藥與堿發(fā)生反應(yīng)。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語"可溶的非甾體抗炎藥"是指非齒體抗炎藥(NSAID)的水溶性的形式，其中至少部分的非甾體抗炎藥以鹽形式存在，即，已經(jīng)通過在基本上干燥的狀態(tài)下直接與固體形式的堿反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為更易溶解形式的非留體抗炎藥化合物。優(yōu)選地，基本上全部該非甾體抗炎藥都以鹽的形式存在。該活性成分選自含有至少一個羧基的非甾體抗炎藥家族。特別優(yōu)選在其結(jié)構(gòu)中包含至少2個芳香環(huán)的非甾體抗炎藥。這些環(huán)可以是碳環(huán)或雜環(huán)并且可以形成稠環(huán)系統(tǒng)，例如萘環(huán)系統(tǒng)。該非甾體抗炎藥優(yōu)選地選自芳基羧酸類和/或芳基鏈烷酸類。優(yōu)選的芳基羧酸是二氟尼柳、氟芬那酸、曱滅酸和尼氟酸。優(yōu)選的芳基鏈烷酸是芳香乙酸，例如舒林酸、吲咮美辛、托美丁、雙氯芬酸；芳基丙酸，例如氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、噻洛芬酸、酮洛芬和萘普生。最優(yōu)選的非甾體抗炎藥是萘普生、阿西美辛、芬布芬、吲咮美辛、托美丁及其混合物，特別是萘普生。在本發(fā)明方法中所用的第一種堿選自在水中以0.1M溶液或分散液存在時具有pH值至少11的堿。優(yōu)選的第一種堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、甘氨酸鈉、甘氨酸鉀和三堿價的磷酸鈉和磷酸鉀以及它們的混合物。術(shù)語"三堿價的磷酸鈉和磷酸鉀，，包括磷酸三鈉、磷酸三鉀、磷酸二鈉一鉀和磷酸二鉀一鈉，包括其水合物；優(yōu)選的是磷酸三鈉和磷酸三鉀。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，非甾體抗炎藥可以與兩種或更多種不同的堿反應(yīng)。因此，混合物可以含有至少第二種堿和任選的更多的堿。第二種堿和任選的更多的堿可以選自上面所述的堿。另外，任何在水中以0.1M溶液或分散液存在時具有至少7.5、更優(yōu)選具有至少9的pH的堿適合作為第二種堿或更多的堿。適合于用作第二種堿或更多的堿的可藥用堿的實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、甘氨酸鈉、甘氨酸鉀、三堿價的磷酸鈉和磷酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、檸檬酸三鈉、檸檬酸三鉀、檸檬酸二鈉、檸檬酸二鉀、酒石酸二鈉、酒石酸二鉀、丙二酸二鈉、丙二酸二鉀、琥珀酸二鈉、琥珀酸二鉀、蘋果酸二鈉、蘋果酸二鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、丙酸鈉、丙酸鉀、N-甲基葡糖胺、精氨酸和賴氨酸。優(yōu)選地，第二種或更多的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、甘氨酸鈉、甘氨酸鉀、三堿價的磷酸鈉和磷酸鉀、檸檬酸三鈉、檸檬酸三鉀、N-曱基葡糖胺、精氨酸和賴氨酸。在一個優(yōu)選的方面，反應(yīng)混合物可以因此包含兩種或更多種堿，所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、甘氨酸鈉、甘氨酸鉀、三堿價的磷酸鈉和磷酸鉀。在另一個優(yōu)選的方面，反應(yīng)混合物除了一種或多種選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、甘氨酸鈉、甘氨酸鉀、三堿價的磷酸鈉和磷酸鉀的堿之外，可以包含至少一種選自檸檬酸三鈉、檸檬酸三鉀的堿。把碳酸鉀用作堿的優(yōu)點是通常能夠在不需冷卻的特別溫和條件下實現(xiàn)增溶反應(yīng)。而且，當(dāng)非甾體抗炎藥與至少等摩爾量的碳酸鹽反應(yīng)時，未觀察到重量損失，即沒有釋放二氧化碳；顯然碳酸鹽轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的碳酸氫鹽。通常不優(yōu)選將碳酸氫鹽并且特別是碳酸氫鈉用作制備本發(fā)明的可溶的非甾體抗炎藥顆粒的堿，這是由于其熱分解從而形成碳酸鈉、C02和水。但是，在顆粒中存在由碳酸鹽反應(yīng)形成的碳酸氫鹽是有利的，因為其改善并穩(wěn)定了顆粒在胃液中的溶解。令人驚訝地是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這類顆粒優(yōu)于非甾體抗炎藥的鹽和碳酸氬鹽的簡單的物理混合物，這可能是由于通過非甾體抗炎藥和碳酸鹽的反應(yīng)在原位形成碳酸氫鹽，從而與非甾體抗炎藥的鹽形成了緊密混合物。該混合物不能通過非甾體抗炎藥的鹽和碳酸氫鹽的簡單混合來獲得。根據(jù)進(jìn)一步優(yōu)選的實施方案，反應(yīng)混合物可以包含氫氧化鈉和/或氫氧化鉀作為唯一的堿。優(yōu)選地，在該實施方案中可以使用等摩爾量的氫氧化物和非齒體抗炎藥。雖然在該增溶反應(yīng)中理論上應(yīng)該形成非甾體抗炎藥的鈉鹽和/或鉀鹽，但是獲得了在各種性質(zhì)上與常規(guī)獲得的鹽顯著不同的改進(jìn)的顆粒。而且，本方法避免了對常規(guī)獲得的鹽制粒的困難。本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實施方案涉及唯一地使用含鉀的堿例如碳酸鉀的方法。優(yōu)選地，使用接近等摩爾量的堿和非甾體抗炎藥。非甾體抗炎藥鉀不能在市場上獲得。正如所希望的那樣，本發(fā)明使非甾體抗炎藥部分或完全的溶解成為可能。溶解的程度主要取決于所用堿的量。一般來說，優(yōu)選完全溶解非甾體抗炎藥。在碳酸鈉和碳酸鉀的情況下，1摩爾通常足夠使2摩爾非甾體抗炎藥完全溶解。另一方面，可以過量地使用堿，未反應(yīng)的量的堿保留在顆粒中作為賦形劑。通常每摩爾非甾體抗炎藥所用的堿的總量為0.5至4摩爾，優(yōu)選0.7至4摩爾，更優(yōu)選0.8至3摩爾，甚至更優(yōu)選0.8至2.5摩爾，最優(yōu)選0.8至1.5或0.9至2.5摩爾。所述堿存在的量應(yīng)當(dāng)使對應(yīng)于2毫摩爾非甾體抗炎藥的量的顆粒在置于100ml水中時pH為6-12，優(yōu)選7-10。最優(yōu)選的每摩爾非甾體抗炎藥所用堿的量通常是約0.7至1.2摩爾，例如0.95至1.1摩爾，特別是在僅使用強(qiáng)堿(即，以0.1M的濃度溶解或分散于水中時pH為至少11的堿)的情況下。如果存在檸檬酸三鈉、檸檬酸三鉀的話，每摩爾非甾體抗炎藥優(yōu)選使用總量為0.05至0.7摩爾、更優(yōu)選O.l至0.5摩爾、最優(yōu)選O.l至0.3摩爾、例如約0.2摩爾的檸檬酸三鈉、檸檬酸三鉀。盡管優(yōu)選強(qiáng)堿以固體形式與非甾體抗炎藥混合，但是其他的堿，例如甘氨酸鹽，特別是甘氨酸鈉和甘氨酸鉀，也可以通過將甘氨酸與合適的堿反應(yīng)在原位進(jìn)行制備，優(yōu)選與鈉和/或鉀的堿反應(yīng)，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，優(yōu)選氫氧化鈉和/或氫氧化鉀。優(yōu)選在加入非甾體抗炎藥和任何其他組分之前將甘氨酸與堿反應(yīng)。本發(fā)明也涉及由以上方法獲得的可溶的非甾體抗炎藥顆粒。特別優(yōu)選包含混合的非甾體抗炎藥鈉鹽和鉀鹽的可溶的非甾體抗炎藥顆粒。在以下特別優(yōu)選的實施方案中描述了本發(fā)明的方法。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了制備可溶的非甾體抗炎藥的方法，優(yōu)選顆粒形式，該方法包含以下步驟提供包含固體非甾體抗炎藥和第一種堿的混合物，所迷第一種堿選自氬氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、甘氨酸鈉、甘氨酸鈉一水合物、N-甲基葡糖胺、甘氨酸鉀和三堿價的磷酸鈉和磷酸鉀以及它們的混合物，和在基本上干燥的狀態(tài)下將非甾體抗炎藥與堿發(fā)生反應(yīng)?；旌衔飪?yōu)選包含相對于每摩爾非甾體抗炎藥為0.5至1.5摩爾、優(yōu)選0.8至1.2摩爾、最優(yōu)選0.9至1.2摩爾的第一種堿。除了第一種堿，混合物還可以包含其他的堿性化合物。優(yōu)選地，相對于每摩爾非甾體抗炎藥，堿性化合物的總量為至少0.8摩爾，優(yōu)選0.9至1.5摩爾的堿性化合物。堿性化合物的混合物中優(yōu)選包含相對于每摩爾非甾體抗炎藥為至少0.8摩爾的第一種堿。優(yōu)選以下述方法調(diào)整堿的量使相當(dāng)于2毫摩爾非甾體抗炎藥的量的可溶的非甾體抗炎藥顆粒在100ml水中pH值為6-12，并且優(yōu)選7-10。特別優(yōu)選的實施方案是根據(jù)本發(fā)明的方法，其中第一種堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、甘氨酸鈉或甘氨酸鉀。優(yōu)選的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀和碳酸鉀、碳酸鈉。在本發(fā)明方法優(yōu)選的實施方案中，發(fā)生反應(yīng)的混合物包含兩種或更多種、優(yōu)選3種堿性化合物。更優(yōu)選地，反應(yīng)混合物包含第一種堿和第二種堿，所述第一種堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、甘氨酸鈉和甘氨酸鉀，所述第二種堿選自三堿價的磷酸鈉、三堿價的磷酸鉀、檸檬酸三鈉、檸檬酸三鉀、賴氨酸、精氨酸、生理學(xué)上安全的有機(jī)胺如葡曱胺。更優(yōu)選第一種堿選自氫氧化鈉、碳酸鉀、甘氨酸鈉和甘氨酸鉀，和第二種堿選自氫氧化鉀、碳酸鈉和三堿價的磷酸鈉和磷酸鉀。在本發(fā)明方法的另一個優(yōu)選的實施方案中，反應(yīng)混合物包含至少一種堿，其以0.1M的水溶液或分散液存在時具有7.5至〈11、優(yōu)選7.5至10的pH值。這種堿優(yōu)選地選自檸檬酸三鈉、檸檬酸三鉀、精氨酸、葡甲胺和賴氨酸。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的方法中，反應(yīng)混合物包含至少一種含鈉的堿和至少一種含鉀的堿。含鈉的堿和含鉀的堿優(yōu)選以1:20至20:1、更優(yōu)選1:9至9:1的摩爾比例存在。這些堿優(yōu)選地選自含氫氧化物的堿和含碳酸鹽的械。根據(jù)特別優(yōu)選的實施方案，反應(yīng)混合物包含氬氧化鈉以及氫氧化鉀或碳酸鉀作為一種或多種堿性化合物，更優(yōu)選相對于每摩爾非甾體抗炎藥至少0.5摩爾、甚至更優(yōu)選至少0.9摩爾的氬氧化鈉。根據(jù)另一個特別優(yōu)選的本發(fā)明方法的實例，反應(yīng)混合物包含碳酸鉀以及碳酸鈉或氫氧化鈉作為一種或多種堿性化合物，更優(yōu)選相對于每摩爾非甾體抗炎藥至少0.75摩爾、甚至更優(yōu)選至少0.85摩爾的碳酸鉀。根據(jù)本發(fā)明，非甾體抗炎藥和所述的一種或多種堿性化合物在基本上干燥的狀態(tài)下發(fā)生反應(yīng)。如本文所用，術(shù)語"在基本上干燥的狀態(tài)下"或"以基本上千燥的形式"優(yōu)選地表示在下述條件下進(jìn)行該方法除了形成水合物所需量之外的游離水的量相對于每摩爾非甾體抗炎藥不超過2摩爾、優(yōu)選不超過1摩爾，即，混合物優(yōu)選地包含水的量為相對于每摩爾非甾體抗炎藥而言，超出形成固體水合物所需量以外的水量不超過2摩爾。更優(yōu)選地，加入游離水的量不超過形成水合物所需量以外相對于每1摩爾非甾體抗炎藥0.5摩爾的量，或者僅加入形成水合物所需的量的游離水。最優(yōu)選的是完全不加入水。可以存在痕量的水，這是因為反應(yīng)原料(即非甾體抗炎藥、堿和任選的賦形劑)一般在使用前未經(jīng)干燥，因此可能包含痕量的水。具體而言，混合物包含相對于每摩爾非甾體抗炎藥低于2.5摩爾的水，優(yōu)選相對于每摩爾非甾體抗炎藥為0.1-2摩爾、更優(yōu)選0.1-1.2摩爾的水。在另一個優(yōu)選的實施方案中，在游離水相對于每摩爾非甾體抗炎藥不超過1摩爾、優(yōu)選不超過0.5摩爾的條件下或者甚至完全不存在游離水的條件下進(jìn)行該方法o加入水能夠加速反應(yīng)和/或能夠?qū)⒖扇艿姆晴摅w抗炎藥轉(zhuǎn)化成吸濕性較低的水合形式。具體地講，例如萘普生和一種或多種含鈉的堿的反應(yīng)產(chǎn)物通常形成穩(wěn)定水合物，其包含相對于每1摩爾萘普生最多約2摩爾的水。本發(fā)明方法的優(yōu)點是所獲得的可溶的非甾體抗炎藥或非甾體抗炎藥顆粒是固態(tài)、干燥的產(chǎn)品，其在使用前或進(jìn)一步加工之前通常不需要干燥。例如，對于每摩爾非甾體抗炎藥，在1摩爾水溶性賦形劑和0.8摩爾水存在下0.95摩爾氫氧化鈉和0.1摩爾氫氧化鉀的反應(yīng)得到了可溶的萘普生水合物，其不需要進(jìn)一步干燥。而且，如果例如l摩爾萘普生與0.95摩爾碳酸鈉、O.l摩爾碳酸鉀、1摩爾甘氨酸和0.3摩爾氯化鉀劇烈地混合并加熱到約50°C，隨后按照每1摩爾萘普生加入1.1摩爾的水，得到了自由流動的、完全干燥的、高水溶性的萘普生化合物，其可以進(jìn)一步加工成片劑。但是，如果萘普生與濕敏性的活性成分或賦形劑相組合，那么在進(jìn)一步加工前干燥萘普生化合物可能是有利的。如果在所述組分的干燥混合之后直接加入水，該混合物無需加熱并且毫無問題地轉(zhuǎn)化成所述的高水溶性的干燥非甾體抗炎藥顆粒。相反地，如果將1摩爾非甾體抗炎藥與0.9摩爾碳酸鉀和(U5摩爾氫氧化鉀的混合物加熱，則在約50-60。C的溫度下在短時間內(nèi)(例如約1小時)形成高水溶性的、精細(xì)的非甾體抗炎藥顆粒。如果對于每摩爾非甾體抗炎藥在攪拌下加入0.3摩爾水(約1.5%),該混合物令人驚訝地在20分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)化成高水溶性的非甾體抗炎藥顆粒。然而，該物質(zhì)仍然令人驚訝地保持固體粉末或細(xì)顆粒。才艮據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選的實施方案，在本發(fā)明的方法中使用少量的非水液體，其選自脂肪族d-C4醇如乙醇和特別是異丙醇，丙酮以及它們的混合物。所用的非水液體的量應(yīng)當(dāng)優(yōu)選相對于每摩爾非甾體抗炎藥不超過0.25摩爾，并且更優(yōu)選不超過O.l摩爾，且游離水和非水制粒液體的總量優(yōu)選相對于每摩爾非甾體抗炎藥不超過2.5摩爾。根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，反應(yīng)在基本上無水但存在如上定義的非水液體的情況下進(jìn)行。在第三優(yōu)選的實施方案中，反應(yīng)在基本上沒有水和非水制粒液體的情況下通過加熱反應(yīng)混合物來進(jìn)行，其中主要的熱量是由放熱的溶解過程形成。如果在溶解過程中使用非水液體，優(yōu)選使用碳酸鈉、碳酸鉀或其混合物作為第一種堿，更優(yōu)選使用相對于每摩爾非甾體抗炎藥為0.8-1.2摩爾碳酸鉀和0-0.4摩爾碳酸鈉。反應(yīng)混合物優(yōu)選地還包含一種或多種可藥用的賦形劑，特別是口服劑型中常規(guī)使用的賦形劑，例如填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑和抗沉淀劑。這些賦形劑可以在所述的非甾體抗炎藥與一種或多種堿發(fā)生反應(yīng)之前或者反應(yīng)之后加入到非甾體抗炎藥和堿的混合物中。將賦形劑加入反應(yīng)混合物可以例如改善流動性、降低吸濕性、改善壓片性質(zhì)以及改善顆粒和片劑的溶解速率。優(yōu)選的填充劑是水溶性的、中性到酸性的物質(zhì)，其以0.1M的水溶液或分散液存在時具有5-7的pH,例如糖類，如蔗糖；己糖，例如異麥芽糖醇、山梨醇、甘露醇、木糖醇和麥芽糖醇；鹽，例如氯化鉀、硫酸鉀、醋酸鉀、氯化鈉、硫酸鈉和氯化鎂；聚合的化合物，例如非交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，例如聚維酮K25至K卯，纖維素衍生物例如羥丙基甲基纖維素、低取代的羥丙基纖維素，a-環(huán)糊精，P-環(huán)糊精，Y-環(huán)糊精，淀粉(例如玉米淀粉)，；徵晶纖維素，分子量為200至20000的聚乙二醇(例如PEG6000);尿素，甘氨酸，甘油，丙二醇以及它們的混合物。特別優(yōu)選的是中性的并且是水溶性的賦形劑，其具有在水中約7的pH和37。C下在水中至少5。/。(w/w)的溶解度，例如氯化鉀、甘露醇、異麥芽糖醇、聚合的化合物、非交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、纖維素衍生物、微晶纖維素、表面活性劑、十二烷基硫酸鈉、蔗糖棕櫚酸酯、甘氨酸及其混合物，更優(yōu)選甘氨酸和/或氯化鉀。甘氨酸促進(jìn)非齒體抗炎藥的溶解并改善所得顆粒的可壓性和溶解性。如上所述，甘氨酸可以通過與堿反應(yīng)形成甘氨酸鹽。因此優(yōu)選使用超過與堿發(fā)生反應(yīng)的量的甘氨酸。優(yōu)選地，反應(yīng)混合物含有相對于每摩爾非甾體抗炎藥為0.3-2摩爾、更優(yōu)選0.2-1.5摩爾、甚至更優(yōu)選0.7-1.3摩爾和最優(yōu)選0.4-1摩爾的甘氨酸。優(yōu)選的崩解劑包括交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉和羧曱基淀粉鈉。優(yōu)選的助流劑是二氧化硅和滑石粉?？钩恋韯┦翘貏e優(yōu)選的可以引入反應(yīng)混合物的賦形劑。在胃中的酸性條件下，可溶的NSAID顆粒的非甾體抗炎藥的鹽可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的非甾體抗炎藥的酸形式，其形成不穩(wěn)定的過飽和溶液。能夠使這些非甾體抗炎藥的過飽和溶液穩(wěn)定和/或在酸性條件下延遲非甾體抗炎藥沉淀的所有物質(zhì)都適合于作為抗沉淀劑。優(yōu)選的抗沉淀劑是保護(hù)性膠體、表面活性劑、明膠、聚乙烯醇、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、非交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基^克酸鈉、十二烷基硫酸鎂、抗壞血酸棕櫚酸酯、蔗糖脂肪酸酯，例如蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖單硬脂酸酯，特別是HLB比值〉12的表面活性劑。如果可溶的非甾體抗炎藥顆粒含有碳酸鹽或碳酸氫鹽，由于碳酸鹽和碳酸氫鹽與胃中的酸性環(huán)境接觸后釋放二氧化碳，那么使用表面活性劑是特別有利的。在存在表面活性劑的情況下，二氧化碳形成泡沫并因此在片劑或顆粒周圍產(chǎn)生堿性的微環(huán)境，其延緩了更多胃液的滲入。這樣就使十二指腸中吸收特別迅速，血藥水平特別迅速地增加。另一個特別優(yōu)選的抗沉淀劑是非交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。優(yōu)選按照約0.01-0.3:1、更優(yōu)選約0.05:1至0.2:1和最優(yōu)選約0.1:1至0.15:1的PVP/NSAID重量比將PVP加入反應(yīng)混合物。也可以將潤滑劑例如硬脂酸鎂和硬脂酸加入反應(yīng)混合物中，但優(yōu)選在反應(yīng)之后將其加入可溶的顆粒中。反應(yīng)混合物可以優(yōu)選含有按混合物的總重量計最多約50%、更優(yōu)選最多約40%和最優(yōu)選最多約30V。(w/w)的賦形劑。如果存在的話，賦形劑的量通常為至少約l%(w/w)。但是，反應(yīng)混合物也可以完全不含賦形劑。水溶性的賦形劑優(yōu)選以相對于每摩爾非甾體抗炎藥最多20摩爾、優(yōu)選0.25-4摩爾、更優(yōu)選0.5-1.5摩爾的量使用。通常優(yōu)選反應(yīng)混合物包含按重量計為1-20%、優(yōu)選1-15%、更優(yōu)選1-9%、最優(yōu)選4-7%的聚合物。根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，混合物包含按重量計為0-4%和甚至更優(yōu)選0-3%的聚合物。特別地，反應(yīng)混合物包含按重量計為0-9%、優(yōu)選1-9%的聚乙烯吡咯烷酮或纖維素酯例如羥乙基纖維素、羥丙曱基纖維素、明膠、黃原膠。除非另有說明，否則本文所說明的這些和其他重量百分?jǐn)?shù)是按混合物的總重量計。溶解反應(yīng)不需冷卻或加熱在溫和條件下就能夠進(jìn)行。優(yōu)選非甾體抗炎藥和堿的反應(yīng)在20-150。C、優(yōu)選20-120。C、更優(yōu)選20-90。C或20-65。C的溫度下進(jìn)行，但也可能是更高的溫度。如果使用非水液體，反應(yīng)優(yōu)選地在40-60°C、優(yōu)選50-60。C的溫度下進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明的方法通常有輕微至劇烈的放熱。然而，加熱反應(yīng)混合物有時可能是有益的，例如加熱到約35-50。C以使反應(yīng)啟動或加速。但是，當(dāng)使用氫氧化物或氫氧化物的混合物時，冷卻可能是必需的或需要的，特別是在大批量的情況下。為了使溶解反應(yīng)加速，優(yōu)選使用、粒徑的顆粒形式的非甾體抗炎藥和堿。有利地是，至少95%的非甾體抗炎藥顆粒具有小于lOOnm的粒度和/或至少95%的堿顆粒具有小于150|im、優(yōu)選小于75pm的粒度，其由篩分來測定。優(yōu)選地，非甾體抗炎藥具有小于60|Lxm的平均粒度。粒度按照DIN66144測定。令人驚訝的是，本發(fā)明的方法能夠在制備口服藥物劑型中常規(guī)使用的任何裝置中進(jìn)行，特別是混合器，例如濕法混合器、配有切碎機(jī)和葉輪壓緊機(jī)的濕法混合器、配有葉輪和切碎機(jī)的真空混合器、流化床制粒機(jī)、真空制粒機(jī)和擠壓機(jī)?；旌掀骺梢园糜谠谒鋈萜髦欣鋮s和/或加熱混合物的裝置?？扇艿姆晴摅w抗炎藥可以通過例如粉碎、制粒、干燥、擠壓、壓實和/或填充到小藥嚢或棒狀包裝中來進(jìn)一步處理。如上文所解釋的，在某些情況下非甾體抗炎藥化合物能夠通過形成水合物而結(jié)合水，以至于產(chǎn)物能夠進(jìn)一步加工成例如片劑，并且即使加入水或在反應(yīng)中形成水也不需干燥。反應(yīng)時間取決于所用的具體制備方法、堿的選擇、溫度、粒度、賦形劑的存在、加水的量等。通常，反應(yīng)時間可以是幾秒到幾小時的范圍。溶解反應(yīng)的進(jìn)程可以通過取樣并測定其水溶解度來檢查。在反應(yīng)開始時，溶解性很差的非甾體抗炎藥漂浮在水的表面。溶解反應(yīng)的過程改善了非甾體抗炎藥晶體被水的潤濕。當(dāng)沒有保持不溶的非甾體抗炎藥時，溶解完成。如果顆粒不含溶解性差的賦形劑如填充劑的話，在溶解完成后通常形成澄清的溶液。當(dāng)不需要加熱和冷卻時，可以將非甾體抗炎藥和堿簡單地置于常規(guī)的混合容器中并進(jìn)行混合，直到獲得所需的顆粒。例如，如果l摩爾萘普生與0.4摩爾碳酸鈉、0.8摩爾碳酸鉀和0.3摩爾水劇烈地混合，反應(yīng)混合物的溫度將增加到約40°C，并且非甾體抗炎藥在約30分鐘之內(nèi)完成溶解。對可溶的萘普生進(jìn)行干燥不是必需的。還優(yōu)選以下述方法得到可溶的非甾體抗炎藥顆粒將1摩爾非甾體抗炎藥與約0.9摩爾碳酸鉀、約0.1摩爾Na2C03、按l摩爾非甾體抗炎藥重量計5%的蔗糖棕櫚酸酯和最多0.3摩爾的水(優(yōu)選不含任何水)在20-65°C下反應(yīng)。本發(fā)明非甾體抗炎藥的可溶顆粒也可以在合適的濕法混合器中制備。在濕法混合器中加工的優(yōu)選的組合物包含相對于每摩爾非甾體抗炎藥為0.8-1.2摩爾碳酸鉀和0-0.4摩爾NaOH和/或Na2C03,以及任選的其他賦形劑，例如聚維酮K25和/或表面活性劑，如十二烷基^^酸鈉或蔗糖單硬脂酸酯。優(yōu)選在50-60。C范圍內(nèi)劇烈攪拌并且不加水來進(jìn)行溶解。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，整個溶解過程能夠在干燥狀態(tài)下在40-55。C的溫度下(即，低于非甾體抗炎藥的熔點)、在無水條件下完成?？梢约尤牒哿康姆撬后w如乙醇、丙酮和特別是相對于每摩爾非甾體抗炎藥0.25摩爾量的異丙醇而使反應(yīng)加速。例如，每摩爾的萘普生(206mg)使用約6mg溶劑。在這種情況下，反應(yīng)將在30分鐘內(nèi)完成。在真空條件下，反應(yīng)產(chǎn)物的干燥能夠在少于5分鐘之內(nèi)完成。為了簡化對非甾體抗炎藥與堿性化合物反應(yīng)的控制，所述的混合容器可以包含冷卻和/或加熱混合物的裝置。優(yōu)選地，混合容器或濕法混合器配有葉輪和切碎機(jī)。在混合容器中處理之后，為了增大顆粒結(jié)構(gòu)，可以在例如流化床制粒機(jī)中對可溶的非甾體抗炎藥進(jìn)一步處理。例如，將0.4摩爾氫氧化鈉、0.4摩爾碳酸鈉、0.3摩爾磷酸三鉀、0.8摩爾甘氨酸和1摩爾水在混合器中攪拌10分鐘。加入1摩爾萘普生和5。/。(w/w)的聚維酮K25，并將整個混合物用葉輪和切碎機(jī)處理約1小時。在整個反應(yīng)中，混合物保持干燥和可流動的。在約l小時后，完成溶解。反應(yīng)終點通過產(chǎn)物容易地溶解于水來指示。例如，對應(yīng)于400mg萘普生的量的顆粒在少于30秒之內(nèi)完全溶于水中，并且形成澄清溶液。然后，可以將顆粒轉(zhuǎn)移至流化床制粒機(jī)中，并用例如7。/。(w/w)聚維酮K90的水溶液處理，得到粗顆粒，其可以容易地壓制成片芯。包含非水液體和/或碳酸鹽的混合物可以有利地在真空制粒機(jī)中力口工。例如，如果使用含鉀的堿，優(yōu)選使用在與非甾體抗炎藥的中和反應(yīng)中不生成水的堿，例如碳酸鉀和/或甘氨酸鉀，并且優(yōu)選使用非水液體，優(yōu)選乙醇或異丙醇。優(yōu)選以相對于每摩爾非甾體抗炎藥為0-0.25摩爾、優(yōu)選0-0.1摩爾的量加入非水液體。真空制粒導(dǎo)致形成干燥的、可溶的非甾體抗炎藥顆粒，其是自由流動的并且不需要進(jìn)一步干燥。根據(jù)本發(fā)明的可選的實施方案，非甾體抗炎藥、堿和任選的賦形劑的混合物在合適的壓片機(jī)中壓制。為了獲得顆粒，所壓制的產(chǎn)物混合物優(yōu)選在反應(yīng)之后進(jìn)行粉碎。可以用常規(guī)的壓片機(jī)例如滾筒壓片機(jī)(干式壓片機(jī))或者通過將反應(yīng)混合物壓成片(重?fù)?來完成壓制。壓實物或片可以在合適的篩例如旋轉(zhuǎn)篩上破碎。令本領(lǐng)域技術(shù)人員非常驚訝的是，例如在l摩爾萘普生和1.05摩爾碳酸鉀的壓制過程中，由壓制產(chǎn)生的機(jī)械應(yīng)力和因此產(chǎn)生的熱量足夠獲得完全干燥的可溶顆粒，其完全是水溶性的。在本發(fā)明方法特別優(yōu)選的實施方案中，所述的混合器是擠壓機(jī)，更優(yōu)選擠壓式制粒機(jī)，最優(yōu)選雙螺桿擠壓機(jī)。擠壓機(jī)優(yōu)選包含8至12個桶、一個或幾個活性成分的重量分析加料器、堿性成分和賦形劑、螺桿、螺桿軸、桶的加熱/冷卻系統(tǒng)、出口沖模和/或擠出物切割器。優(yōu)選連續(xù)地進(jìn)行擠壓過程。通過選擇螺桿的幾何形狀、轉(zhuǎn)速和安裝在螺桿軸上的螺桿元件，擠壓式制粒機(jī)提供了自由變化的復(fù)合壓力和成型溫度。根據(jù)預(yù)期用途，桶可以J吏用多種長度的組合，其溫度可以按照需要進(jìn)行控制。根據(jù)螺桿的轉(zhuǎn)速，擠壓式制粒機(jī)中的物料平均駐留時間可以變化。對于擠壓過程一般來說優(yōu)選約30-120秒的駐留時間。通常物料通過約0.5mm至幾厘米直徑的出口沖模排出。優(yōu)選以圓柱形的繩形式排出物料。根據(jù)擠出物的溫度，物料可以立即研磨或在冷卻之后研磨。借助于合適的噴嘴，可溶的物質(zhì)也可以以意大利面類型的條帶或者寬度5cm且高度0.5mm的條帶形式擠出。這些條帶通常在空氣中冷卻幾秒之后固化，隨后可以研磨成結(jié)構(gòu)良好的顆粒。對于擠壓而言，第一種堿優(yōu)選地選自氫氧化鈉、氬氧化鉀、甘氨酸鈉、甘氨酸鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀及其混合物。在擠壓過程中特別優(yōu)選使用氫氧化鈉和/或氫氧化鉀作為第一種堿，優(yōu)選地與其他的堿一起使用。通過單獨使用氫氧化鈉和/或氫氧化鉀或K2C03或者與其他的堿一起使用，能夠加速溶解過程。與氫氧化物的反應(yīng)是特別迅速的、高放熱的、產(chǎn)生等摩爾量的水，并且如果存在其他的堿的話，能加速共同存在的堿的反應(yīng)。非甾體抗炎藥與固體形式的氫氧化鉀和氫氧化鈉在相對于每摩爾非甾體抗炎藥僅存在0-1摩爾水的條件下的直接反應(yīng)(溶解)，在現(xiàn)有技術(shù)中以前沒有記載。該反應(yīng)的中和產(chǎn)生的熱量如此之高，以至于在攪拌一批約10kg的原料時，混合物的溫度無需外部加熱就可以升至約100。C。在更大的批量中，溫度甚至可以升到使混合物褪色和產(chǎn)物分解的程度。例如500kg規(guī)模的批量生產(chǎn)，可能發(fā)生易爆的不可控的熱反應(yīng)，其導(dǎo)致產(chǎn)物的完全分解并嚴(yán)重危及生產(chǎn)人員。根據(jù)本發(fā)明，通過使用連續(xù)運轉(zhuǎn)的擠壓機(jī)制粒機(jī)來進(jìn)行非甾體抗炎藥的溶解反應(yīng)，可以克服現(xiàn)有技術(shù)中的該問題。可以通過例如冷卻擠壓機(jī)的桶和/或在擠壓過程中熔化非甾體抗炎藥的晶體點陣來消耗熱能，從而簡單地排出中和熱。本領(lǐng)域技術(shù)人員以前未曾設(shè)想過，把在基本上干燥狀態(tài)下非甾體抗炎藥與堿性氫氧化物的直接、可控的反應(yīng)作為可能的反應(yīng)途徑。優(yōu)選用重量分析加料器將反應(yīng)各組分加入擠壓機(jī)，例如非留體抗炎藥、堿或堿的混合物、水和優(yōu)選的其他水溶性賦形劑。堿和水溶液的熱量和中和的熱量差不多導(dǎo)致了非甾體抗炎藥的自發(fā)溶解，并且根據(jù)所用的冷卻條件，獲得了顆粒形式或流體分散體系形式的可溶物料，其在冷卻后的幾秒內(nèi)轉(zhuǎn)化為固態(tài)。在本發(fā)明的擠壓過程的典型實施方案中，相對于每摩爾非甾體抗炎藥，使用0.95摩爾氫氧化鈉和0.05摩爾氫氧化鉀、0.7摩爾甘氨酸、0.7摩爾氯化鉀(作為水溶性賦形劑)、按1摩爾非甾體抗炎藥計為2.5%的十二烷基硫酸鈉和0.75摩爾水。在優(yōu)選的實施方案中，將直徑約lmm的固體氫氧化鈉小片與甘氨酸、氯化鉀、十二烷基硫酸鈉和水一起加到擠壓機(jī)中，在擠壓機(jī)中它們幾秒內(nèi)就形成溶液或分散液。該混合物與隨后加入的非甾體抗炎藥自發(fā)地反應(yīng)，得到高水溶性的非甾體抗炎藥化合物。對于擠壓而言，每摩爾非甾體抗炎藥所加水的量優(yōu)選為0-1.5摩爾、更優(yōu)選0.6-1摩爾。非甾體抗炎藥和氫氧化物之間的中和反應(yīng)形成了額外的水。具有高水溶性的堿如氫氧化鉀可以有利地溶解于水以便將其加入反應(yīng)中。不過，當(dāng)然也可以將堿以固體形式加入。如果需要與本文所公開的其他堿性化合物一同加入的話，每摩爾非甾體抗炎藥優(yōu)選使用總量最多1.2摩爾的堿性氫氧化物、優(yōu)選一種或兩種不同的堿性氫氧化物。優(yōu)選相對于每摩爾非甾體抗炎藥為0.8-0.95摩爾氫氧化鈉和0.02-0.3摩爾氫氧化鉀或碳酸鉀的混合物。在擠壓過程中也優(yōu)選使用一種或多種水溶性賦形劑，優(yōu)選甘氨酸、氯化鉀、十二烷基硫酸鈉、尿素、己糖以及特別是甘氨酸和/或氯化鉀。這些可溶的賦形劑的量相對于每摩爾非甾體抗炎藥為0-20摩爾、優(yōu)選0.25-4摩爾、并且最優(yōu)選0.5-1.5摩爾。每摩爾非甾體抗炎藥優(yōu)選使用0.2-1.5摩爾、優(yōu)選0.7-1.3摩爾、更優(yōu)選0.4-1摩爾的量的甘氨酸，每摩爾非甾體抗炎藥優(yōu)選使用0.3-1摩爾的量的氯化鉀。為了改善顆粒的結(jié)構(gòu)和其流動性能，使用0.9摩爾碳酸鉀和0.1-0.2摩爾氫氧化鈉或Na2C03是有利的。鈉堿產(chǎn)生相應(yīng)的非甾體抗炎藥的鈉鹽，其通常比鉀鹽更有粘性，因此充當(dāng)粘合劑。少量的鈉鹽顯著地改善了所擠出顆粒的整體結(jié)構(gòu)。因此，通過混合鈉堿和鉀堿，可以用簡單的方法調(diào)節(jié)可溶顆粒的物理-工藝性質(zhì)和物理-化學(xué)性質(zhì)，例如可壓性、對沖頭的粘性、溶解速率和吸濕性。如果對該溶解反應(yīng)主要使用含鈉的堿，則在擠壓過程中優(yōu)選氬氧化鈉。在這種情況下，每1摩爾非甾體抗炎藥優(yōu)選加入0-1摩爾范圍內(nèi)的量的水。也形成了自由流動的、干燥的可溶顆粒。這些顆粒含有非甾體抗炎藥的鈉鹽，其可以通過形成水合物來結(jié)合水。因此，這些顆粒通常不必進(jìn)行干燥。由于令人驚訝的簡單制備方法和使用廉價的賦形劑，該可溶性的非甾體抗炎藥化合物的生產(chǎn)成本非常低。由于不需要干燥步驟，從而實現(xiàn)了額外的節(jié)約。本領(lǐng)域技術(shù)人員無法預(yù)料，通過選擇賦形劑和擠壓過程的條件可以直接地和以有利的成本制備很高可壓性的可溶的非甾體抗炎藥顆粒。用于通過擠壓來制備本發(fā)明的非甾體抗炎藥顆粒的最初反應(yīng)混合物優(yōu)選含有(對于每1摩爾非甾體抗炎藥而言)0.8摩爾-1.2摩爾氫氧化鈉、0-0,3摩爾氫氧化鉀或碳酸鉀或磷酸三鉀、0.2-2摩爾甘氨酸、0-l摩爾氯化鉀、按1摩爾非甾體抗炎藥的重量計1-4%的十二烷基石危酸鈉和0-1.5摩爾水；優(yōu)選0.9-1.05摩爾氫氧化鈉、0.05-0.15摩爾氫氧化鉀或碳酸鉀、0.4-1摩爾甘氨酸、0.25-0.7摩爾氯化鉀、1.5-3%的十二烷基硫酸鈉和0.6-1.2摩爾水。這些顆粒特別ii合于每小時生產(chǎn)600.000片以上的高性能壓片機(jī)。由這些顆粒制備的片芯具有例如10.5mm的直徑，沒有表現(xiàn)出頂裂的傾向，并且達(dá)到130N以上的石更度。本發(fā)明的可溶非甾體抗炎藥顆粒的另一個具體和特別優(yōu)選的形式是在20-85。C下將1摩爾非甾體抗炎藥與約0.95摩爾氫氧化鈉和約0.05摩爾氫氧化鉀或碳酸鉀；約0.5摩爾甘氨酸；約0,3摩爾氯化鉀；按l摩爾非甾體抗炎藥的重量計約2%的蔗糖棕櫚酸酯和任選的最多1.2摩爾、優(yōu)選約0.8摩爾的水反應(yīng)所獲得的顆粒。通過擠壓方法制備的可溶的非甾體抗炎藥的鹽具有比常規(guī)制備的顆粒更高的堆密度，因此能夠更好地將其壓制成例如片劑。此外，通常與原料一起引入擠壓機(jī)的空氣能以小氣泡的形式混入擠出物。由此制備的顆粒具有多孔結(jié)構(gòu)，其額外地改善了可壓性?？椎拇笮槔?-30nm。多孔結(jié)構(gòu)可經(jīng)光柵電子顯微鏡證實。在溶解過程完成之后，由上述方法形成的細(xì)顆粒能夠借助例如干法壓制或濕法制粒而轉(zhuǎn)化成較粗顆粒。例如，根據(jù)本發(fā)明所獲得的可溶的非甾體抗炎藥顆?？梢耘c少量的水性造粒液體(例如，非交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮如聚維酮K17至K90的5-20。/o(w/w)溶液)一起進(jìn)行噴霧從而結(jié)合細(xì)顆粒部分。噴霧溶液能夠有利地包含其他常用的水溶性或水不溶的賦形劑，所述的賦形劑可改善顆粒的可壓性和/或避免粘附在沖頭上。本發(fā)明方法所獲得的可溶性非甾體抗炎藥顆粒的特征在于多種優(yōu)點。完全沒有預(yù)料到的是該可溶性非甾體抗炎藥顆粒具有極好的流動性、可壓性、溶解性并且特別是高溶解速率。而且，其具有在溶液中的高穩(wěn)定性和很好的生物利用度。其具有良好的壓片性質(zhì)，能夠加工成具有高硬度的藥物劑型例如片劑，在水性介質(zhì)和胃液中表現(xiàn)為快速崩解和溶出，并顯示出快速起效的鎮(zhèn)痛作用。本發(fā)明方法所獲得的可溶性非甾體抗炎藥具有出色的結(jié)構(gòu)特征以及物理-工藝和物理化學(xué)性質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明制備的非甾體抗炎藥顆粒溶于水或以片劑吞服，能在短時間內(nèi)得到活性成分的高血藥濃度。它們優(yōu)于非甾體抗炎藥的純鉀鹽或鈉鹽，并且能夠借助普通分析方法容易地區(qū)別于已知的鹽。如果將甘氨酸用作添加劑，所述差異會特別顯著。例如，如果l摩爾萘普生與0,95摩爾氫氧化鈉和0.2摩爾甘氨酸反應(yīng)，會形成獨特的新萘普生化合物，其在差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析法(TGA)、粉末X-射線和紅外光譜(IR)中表現(xiàn)出顯著的變化。即使是痕量的甘氨酸也會對DSC熱分析圖有強(qiáng)烈的影響。萘普生鈉以前的尖銳的熔化峰消失，并且可觀察到寬的熔化范圍。脫水所需的熱量顯著下降。顯然形成了可溶的萘普生鈉/甘氨酸的混合晶體。通過粉末X-射線衍射圖語清楚地證實其不是固化的無定形物質(zhì)。沒有發(fā)現(xiàn)未反應(yīng)的萘普生。本發(fā)明的另一方面是藥物組合物，其包含通過本發(fā)明方法制備的可溶的非甾體抗炎藥或可溶的非甾體抗炎藥顆粒。該藥物組合物優(yōu)選為藥物劑型，特別是固體劑型，例如片劑、薄膜包衣片、糖包衣片、填充在小藥嚢或棒狀包裝中的顆粒、膠嚢劑或者栓劑。優(yōu)選的劑型是片劑和顆粒。除了可溶的非甾體抗炎藥或非甾體抗炎藥顆粒，該藥物組合物也可以包含一種或多種堿性化合物。由于例如片劑在服用后暴露于酸性的胃液，通過其他的堿性輔料來保護(hù)可溶的非甾體抗炎藥鹽是有利的。這些其他的堿性化合物增加了片劑對抗胃中鹽酸的緩沖容量，并且支持片劑的溶出過程和形成在酸性條件下溶解的非甾體抗炎藥的過飽和溶液。所述的其他堿性化合物優(yōu)選地選自碳酸氬鈉和/或鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三堿價的磷酸鈉和磷酸鉀及其混合物。特別優(yōu)選的其他堿性輔料是以O(shè).IM溶液存在時pHSIO的化合物，例如碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸氫二鉀、檸檬酸二鉀、磷酸氫二鈉、檸檬酸二鈉。優(yōu)選在壓片過程之前將這些堿性化合物加入到最終的混合物中。也可以在溶解反應(yīng)之后將其加入，例如加入擠壓機(jī)或在溶解后加入濕法混合器。碳酸氫鉀和碳酸氫鈉應(yīng)當(dāng)在溶解過程之后加入到例如用于壓片的最終混合物中。藥物組合物也可以包含一種或多種可藥用的賦形劑。通常，可以使用所有常見的壓片賦形劑，優(yōu)選經(jīng)常用于基于非甾體抗炎藥的組合物的賦形劑。它們優(yōu)選地選自微晶纖維素(通常增加片劑硬度)；崩解劑，例如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮；潤滑劑和流動性改進(jìn)劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉，以及特別是改善片劑溶出過程的高水溶性的賦形劑，例如尿素、一水合甜菜堿、硫酸鉀、醋酸鉀和己糖如甘露醇和山梨醇。此外，可以將少量的甜^^未劑和/或芳香劑加入顆粒中。該藥物組合物也可以包含其他藥物，例如抗組胺藥、解充血藥、抗酸藥、鎮(zhèn)痛藥、祛痰藥、麻醉劑及其組合。優(yōu)選的藥物是例如苯海拉明、馬來酸氯苯那敏、馬來酸溴苯那敏、苯丙醇胺、鹽酸苯福林、鹽酸偽麻黃堿、對乙酰氨基酚、可待因和抗壞血酸鈉?？梢栽谌芙庵髮①x形劑和其他藥物直接加入混合容器、制粒容器或最終混合物中。組合物優(yōu)選每劑型包含25-1000mg的非甾體抗炎藥。萘普生或芬布芬的優(yōu)選劑量是50、100、200、400、600和800mg，二氟尼柳的優(yōu)選劑量是500和1000mg;氟比洛芬的優(yōu)選劑量是150、200和300mg;巧l咪美辛的優(yōu)選劑量是25、50和100mg,酮洛芬的優(yōu)選劑量是25、50、75mg;曱芬那酸的優(yōu)選劑量是500和1000mg。一般來說，最終的藥物劑型優(yōu)選含有按劑型的總重量計為0-95%、更優(yōu)選3_40%、最優(yōu)選約S-S0。/o(w/w)的賦形劑。片劑可以是未包衣的或包衣的，例如糖包衣和/或薄膜包衣。所有常見類型的糖或薄膜包衣材料都適合作為包衣材料。相對于片芯而言，對于糖包衣，包衣的量優(yōu)選按片芯重量計為15-50重量％,對于薄膜包衣為1-10重量％、優(yōu)選2.5-5重量％。片劑或薄膜包衣片優(yōu)選含有按劑型的總重量計為0-40%、更優(yōu)選5-15。/。(w/w)的賦形劑。片劑優(yōu)選含有潤滑劑，例如約1。/。(w/w)的硬脂酸鎂。本發(fā)明的非甾體抗炎藥顆?？梢匀菀椎貕褐瞥善瑒?，優(yōu)選在20-25。C和最大35%、優(yōu)選最大30。/。相對濕度的條件下進(jìn)行。本發(fā)明的顆粒出人意料地提供了極其堅硬的片劑，即使在較高的壓片速度下。例如，直徑為10.5mm、重量為約350mg并且含有200mg可溶的萘普生的圓形、兩面凸起的片劑具有100-180N的硬度。但是，在根據(jù)歐洲藥典的溶出試驗中，在根據(jù)歐洲藥典第12版(2005)的37。C和100rpm的人工胃液中，這些片劑在37。C水中的崩解儀中于2分鐘之內(nèi)或2.5-3分鐘之內(nèi)完全溶解。通過水性包衣制備的薄膜片顯示出3-4.5分鐘的崩解時間。薄膜片在合適的包裝材料例如PP-管或Alu/Alu-泡罩中、在40。C/75。/o相對濕度的壓力條件下在化學(xué)和物理方面也是絕對穩(wěn)定的。完全無法預(yù)料，在不使用昂貴的賦形劑例如纖維素和超級崩解劑的條件下可以制備具有極強(qiáng)機(jī)械穩(wěn)定性和溶解速率的片劑。雖然這些片劑比已知片劑顯著更快地崩解，并且快速地提供活性成分的高血藥濃度，但是它們能夠以顯著降低的生產(chǎn)成本進(jìn)行制備。本發(fā)明的非甾體抗炎藥顆粒也適合于填充到密閉的小藥嚢或棒狀包裝中。含有例如200mg萘普生的顆粒在約15秒內(nèi)溶解于20。C的150ml水中。由于加入少量的堿性碳酸鹽(約150mg)用于非甾體抗炎藥的溶解，其口味良好并且很難與純水相區(qū)別。可以在填充到小藥嚢或棒狀包裝之前將非甾體抗炎藥顆粒與其他賦形劑混合，優(yōu)選甜味劑、矯味劑、支持顆粒在水中溶出過程的水溶性賦形劑，例如上文所定義的賦形劑。填充到小藥嚢或棒狀包裝中的顆粒優(yōu)選含有按劑型的總重量計為0-95%、更優(yōu)選5-50。/。(w/w)的賦形劑。實施例通過以下實施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明。在實施例中，PovidoneK17-K卯表示非交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，Aerosil表示二氧化硅。使用具有以下粒度的非甾體抗炎藥和堿至少95%的非甾體抗炎藥顆粒具有小于100Kim的粒度；至少95%的堿顆粒具有小于150pm的粒度。如果需要的話，根據(jù)實施例制備的片劑可以用糖包衣和/或薄膜包衣對其進(jìn)行包衣。實施例1-15在表l中概述的實施例在可加熱和可冷卻的混合容器中實施。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>a)堿和賦形劑的量分別以相對于每摩爾非甾體抗炎藥的摩爾數(shù)和按非甾體抗炎藥的重量計的重量％表示；Cit-檸檬酸鹽。b)混合容器所加熱到的溫度；(環(huán)境溫度)是指無需加熱的轉(zhuǎn)化。C)溫度表示反應(yīng)混合物的最高溫度。所獲得的全部顆粒都顯示出所用非甾體抗炎藥的完全溶解和所得的可溶形式的良好水溶性。根據(jù)歐洲藥典，將lg顆粒置于卯0ml水中，在37°C于100rpm攪拌速度下在2型溶出儀中測定溶解速率。在所有情況中，活性成分都在60秒內(nèi)溶解。與使用非甾體抗炎藥的酸形式相反，所有顆粒立即變濕并沉到溶出容器的底部。實施例16a)在混合容器中將6.9kg(30摩爾)萘普生、2.25(30摩爾)甘氨酸和1.2kg(30摩爾)磨碎的氫氧化鈉進(jìn)行混合。在20分鐘之內(nèi)，劇烈攪拌的混合物的溫度升至68°C,同時混合物轉(zhuǎn)化成粘性物質(zhì)。lg的該物質(zhì)樣品在37。C在50秒之內(nèi)溶于100ml水中，從而表明完成溶解。在5分鐘之內(nèi)，邊緩慢攪拌邊將540g水加入到該溫暖的物質(zhì)中，其在10分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)化成粗顆粒。在約60。C下再過15分鐘之后，將顆粒通過1.5mm的篩孔尺寸的篩網(wǎng)過篩。所獲得的顆粒在105。C干燥30分鐘的失重為9.9%w/w。顆粒樣品在干燥器中在25。C和75%相對濕度條件下貯藏2個月，僅僅造成0.4%w/w的吸水量。實施例17將230kg(1000摩爾)萘普生與16kg(400摩爾)磨碎的氫氧化鈉、47.7kg(450摩爾)碳酸鈉、l3.8kg(100摩爾)碳酸鉀和7kg蔗糖單硬脂酸酯在混合容器中劇烈地混合?；旌衔餃囟壬良s50°C，并且在30分鐘之內(nèi)形成輕微發(fā)粘的顆粒。lg顆粒樣品在37。C在25秒之內(nèi)溶于100ml水中。將可溶的顆粒轉(zhuǎn)移至流化床制粒才幾中，并在約30。C的進(jìn)風(fēng)溫度下用IOOL水噴霧。在70。C在30分鐘之內(nèi)干燥來測定失重，所得顆粒的含水量是8.2%w/w。顆粒在干燥器中在25。C和75%相對濕度條件下貯藏3個月，造成3.2。/Hw/w)的吸水量。將流化床制粒機(jī)中所獲得的顆粒與1.5%硬脂酸鎂混合，壓制成直徑10.5mm并含有對應(yīng)于200mg萘普生的活性成分量的片劑。該片劑硬度為50N-75N，在水中的崩解時間是5.6分鐘。實施例18將223.1kg(970摩爾)萘普生和140kg(1013摩爾)碳酸鉀和15kg聚維酮K25進(jìn)行混合，并且不斷地裝填到滾筒壓片機(jī)(Bepex滾筒)的加料斗中。借助在壓片過程中產(chǎn)生的壓力作用和熱量，形成了可通過2.5mm篩網(wǎng)過篩并且可溶于水的物質(zhì)。在環(huán)境合適的生產(chǎn)間(20-25。C,20%相對濕度)中，將篩過的產(chǎn)物壓制成片劑。該片劑具有340mg的片重和對應(yīng)于200mg萘普生的活性成分含量。圓形片的硬度是50N，在37。C下在水中的崩解時間是約2.2分鐘。實施例19將459.3kg(1997摩爾)萘普生、84.8kg碳酸鈉(800摩爾)、82.8kg碳酸鉀(599摩爾)、40kgHPMC、15mPaxs(2。/o溶液)、9kg二氧化硅、7kg蔗糖單硬脂酸酯和16kg磨碎的氫氧化鈉(400摩爾)加入混合容器中并劇烈混合。在120分鐘內(nèi)，溫度升至49。C,并且粉末聚結(jié)成顆粒。lg顆粒樣品在37。C下在30秒之內(nèi)溶于100ml水中。無需加入任何的水就發(fā)生熱增溶作用。將此非常細(xì)的顆粒轉(zhuǎn)移至流化床制粒機(jī)中，并用200kg9%wAv甘氨酸水溶液噴霧來結(jié)合粉末部分；進(jìn)風(fēng)的溫度是35。C。所得的顆?；旧鲜菬o粉塵的，并且具有1.2%w/w的含水量(在7(TC在30分鐘內(nèi)干燥來測定失重)。隨后，將顆粒與25kg微晶纖維素和10kg硬脂酸鎂混合15分鐘，并將混合物壓制成兩面凸起的片劑，其具有365mg的片重和相當(dāng)于200mg萘普生的活性成分含量。片劑的硬度是40-60N,并且根據(jù)歐洲藥典測定的水中崩解時間是5.0-6.5分鐘。實施例20在雙螺桿擠壓機(jī)的第1桶段中，每小時按重量加入由38.1kgNaOH和1.0kg二氧化珪組成的39.1kg混合物，以及60.0kg甘氨酸、25.76kg氯化鉀、4.0kg碳酸鈉、5.0kg十二烷基硫酸鈉的粉末混合物。在第2桶段中，用齒輪泵每小時加入由17.5kg水和2kgKOH組成的19.5kg溶液。在第4段中，每小時按重量加入230kg萘普生，并且桶的第4和第5段保持在80°C。在桶的第6至第9段，將物質(zhì)冷卻至40°C。完全可溶的物質(zhì)以約8mm直徑的繩形式排出。物料處于固體結(jié)晶態(tài)并且立即用篩孔尺寸5.0mm和2.0mm的篩網(wǎng)研磨。該致密顆粒的粒度為0.1-2.0mm。將365.9kg該顆粒與40kg碳酸氫鉀和0.5kg硬脂酸混合15分鐘。最終混合物凈皮壓制成兩面凸起的片劑，其具有10,5mm直徑和對應(yīng)于200mg萘普生的片重(406mg)。該片劑具有完美的光滑表面、高機(jī)械穩(wěn)定性和72.5N的平均硬度。在37°C下在水中的崩解時間是6.5-8.5分鐘。實施例21在雙螺桿擠壓機(jī)的第l桶段中，每小時分別加入3.91kg含有2.5%二氧化硅的NaOH混合物和通過第二個重量分析加料器加入8.0kg甘氨酸、4.96kg氯化鉀、0.3kg十二烷基硫酸鈉的混合物。在第2桶段中，在1小時之內(nèi)用齒輪泵加入1.74kg水和0.49kg碳酸鉀的溶液。在第3段中溫度是60。C。在第4段中，每小時加入25.4kg酮洛芬。在桶的第4和第5段中溫度是80°C。在隨后3個桶段中，溫度降至60°C并且裂隙?？诒３衷?5°C。白色懸浮物通過才莫口以5cm/lmm維度的條帶形式排出。借助25。C的冷卻空氣，該條帶在5秒內(nèi)在傳送帶上固化，可在10秒后研磨成具有0.1-2.0mm粒度分布的顆粒。將顆粒轉(zhuǎn)移至流化床制粒機(jī)中，并用20.5kg的5%w/w聚維酮K90水溶液將100kg顆粒進(jìn)行噴霧。進(jìn)風(fēng)溫度是40。C。所得的顆?；旧鲜菬o粉塵的，并且具有8.8w/w的含水量(在105。C在30分鐘內(nèi)干燥的失重)。隨后將100kg顆粒與l,Okg硬脂酸混合。將最終的混合物壓制成兩面凸起的片劑，其具有80-110N硬度和根據(jù)歐洲藥典測定的5.1-6.7分鐘的水中崩解時間。根據(jù)實施例23對片芯進(jìn)行正確的包衣。實施例22在旋轉(zhuǎn)包衣鍋中，將406kg根據(jù)實施例20所獲得的并具有406mg片重(含有相當(dāng)于200mg萘普生的量)的圓形兩面凸起的片劑加熱至45°C，然后用75kg的水性包衣分散液1進(jìn)行包衣，該水性包衣分散液1含有OpadryII85FClear13.5kg(Colorcon有限公司，DartfordKentDA26QD，英格蘭)褐色氧化鐵0.6kg二氧化鈦0.9kg水60kg75kg包衣參數(shù)為進(jìn)風(fēng)溫度70°C產(chǎn)物溫度35-45°C在約2.5小時包衣時間之后，在相同的空氣條件下將薄膜包衣片干燥20分鐘。該薄膜包衣片根據(jù)歐洲藥典測定的在37。C水中崩解時間為薄膜包衣片6.7-8.5分鐘把薄膜包衣片放入口中，典型的萘普生味道在6-9秒后出現(xiàn)。包衣分散液2:EudragitEPO0.8kg(德固賽公司，R6hmGmbHD-64275Darmstadt)十二烷基石克酸鈉0.08kg硬脂酸0.12kg糖精鈉0.08kg滑石粉0.4kg褐色氧化鐵0.06kg水14.0kg15.5kg32在相同的條件下在1小時之內(nèi)用包衣分散液2對薄膜包衣片噴霧。采用包衣分散液l和2的薄膜包衣片的崩解時間幾乎沒有變化。該片劑在37。C水中于8.0-10.0分鐘之內(nèi)崩解。在口中出現(xiàn)典型的萘普生味道的時間大大延長至約25-35秒。甜味劑可以在包衣分散液l和/或包衣分散液2中。可以將包衣分散液2另外進(jìn)行矯味?？梢杂闷渌熘某Ｓ冒路稚⒁捍姘路稚⒁?,與聚合物如甲基羥基丙基纖維素、羥丙基纖維素、黃原膠等一起使用。實施例23將230kg萘普生、150kg碳酸鉀、5kg碳酸鈉和10kg十二烷基硫酸鈉裝填到配有外套(用于加熱和冷卻)、葉輪和切碎機(jī)的制粒機(jī)中?；旌?0分鐘之后，將粉末混合物加熱至38。C的產(chǎn)物溫度。在輕柔攪拌下加入3kg異丙醇(0.8%)。攪拌70分鐘之后，完成熱增溶過程，lg顆?？稍?7。C于10秒之內(nèi)容易地溶于100ml水中。將顆粒在真空條件下干燥20分鐘。顆粒經(jīng)1.25mm過篩，然后與外加潤滑系統(tǒng)(流態(tài)化的硬脂酸鎂)一起壓制成兩面凸起的片芯，其具有10.5mm直徑和343mg片重(含有200mg萘普生)。在20。C/25。/。相對濕度的室內(nèi)條件下，該片劑可以容易地壓制成90-110N的硬度。在水中的崩解時間是95-135秒。根據(jù)實施例23用包衣混懸液l和2對片芯進(jìn)行包衣。在37。C水中崩解時間是3.7分鐘。用現(xiàn)行的歐洲藥典所記載的攪拌槳法，測定萘普生從實施例22、23所得的薄膜包衣片中的釋放，在以下兩種介質(zhì)中進(jìn)行-1000ml0.1M鹽酸(人工胃液，pH1.2)—1000mlUSP緩沖液(pH7.2)，由50ml0.2MKH2P04水溶液和34.7ml0.2MNaOH水溶液制備，并加水至lOOOml。溶出曲線在圖14中呈現(xiàn)，其采用攪拌槳法在0.1MHC1中在150rpm、37。C條件下測定。實施例24在擠壓機(jī)桶的第1段中，每小時加入15kg碳酸鉀、0.5kg碳酸鈉和1.9kg蔗糖棕櫚酸酯的混合物。在第3段中，每小時加入24.2kg非諾洛芬。在第3和4段加熱至75。C，在6-9段中將物質(zhì)冷卻至40。C。排出可塑性物質(zhì)，其可以在數(shù)秒內(nèi)通過2.0mm篩孔尺寸的篩網(wǎng)進(jìn)行研磨。不需加入任何水，就可形成高水溶性的萘普生顆粒。篩過的顆粒與1%硬脂酸鎂混合，并把對應(yīng)于200mg萘普生的物質(zhì)填充到1號HPMC-膠嚢中。膠嚢在37。C的水中崩解后，顆粒在35秒內(nèi)溶解。實施例25將318mg根據(jù)實施例20的可溶顆粒(含有200mg萘普生)與50mg碳酸氫鉀、116mg異麥芽糖醇、3mg阿斯帕坦、10mg葡萄柚矯味劑和3mg硬脂酸鎂混合。將500mg混合物填充至鋁-棒狀包裝(alu-stickpack)中。一個棒狀包裝的內(nèi)容物在25秒之內(nèi)無需攪拌便溶于20°〇的100ml水中?？扇艿妮疗丈w粒變得漂浮并溶解。該可溶顆粒的基質(zhì)含有在擠壓過程中形成的微小C02泡。3權(quán)利要求1.制備可溶的非甾體抗炎藥(NSAID)的方法，該方法包含下述步驟提供包含固體NSAID和第一種堿的混合物，所述第一種堿選自以0.1M的水溶液或分散液存在時具有pH至少11的堿，和將NSAID與第一種堿在基本上干燥的狀態(tài)下反應(yīng)。2.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中可溶的非甾體抗炎藥具有顆粒的形式。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中第一種堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、甘氨酸鈉、甘氨酸鉀和三堿價的磷酸鈉和磷酸鉀以及它們的混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中甘氨酸鈉或甘氨酸鉀通過甘氨酸與堿反應(yīng)在原位制備。5.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項的方法，其中混合物包含相對于每摩爾非甾體抗炎藥為0.8-1.2摩爾的第一種堿。6.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項的方法，其中混合物包含相對于每摩爾非甾體抗炎藥為至少0.8摩爾、優(yōu)選0.9-1.5摩爾的一種或多種堿性化合物。7.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項的方法，其中混合物還包含相對于每摩爾非甾體抗炎藥不超過形成固體水合物所需的量l摩爾以上的量的水。8.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項的方法，其中混合物包含相對于每摩爾非甾體抗炎藥為少于2.5摩爾的水，優(yōu)選相對于每摩爾非甾體抗炎藥為0.1-2、更優(yōu)選0.1-1.2摩爾的水。9.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項的方法，其中非甾體抗炎藥選自二氟尼柳、氟芬那酸、曱滅酸、尼氟酸、舒林酸、吲哚美辛、托美丁、雙氯芬酸、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、噻洛芬酸、酮洛芬、阿西美辛和萘普生。10.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項的方法，其中混合物包含兩種或更多種堿性化合物。11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中第一種堿選自氫氧化鈉、碳酸鉀、甘氨酸鈉和甘氨酸鉀，并且其中混合物包含第二種堿，第二種堿選自氬氧化鉀、碳酸鈉和三堿價的磷酸鈉和磷酸鉀。12.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項的方法，其中混合物包含至少一種以0.1M的水溶液或分散液存在時具有7.5至<11的pH的堿。13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述的堿選自檸檬酸三鈉、檸檬酸三鉀、精氨酸、賴氨酸、葡曱胺。14.根據(jù)權(quán)利要求10-13中任意一項的方法，其中混合物包含至少一種含鈉的堿和至少一種含鉀的堿。15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中含鈉的堿和含鉀的堿以1:20到20:1、優(yōu)選1:9到9:1的摩爾比例存在。16.根據(jù)權(quán)利要求14-15中任意一項的方法，其中混合物包含氫氧化鈉以及氫氧化鉀或碳酸鉀；或者碳酸鉀以及碳酸鈉或氫氧化鈉。17.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項的方法，其中混合物還包含一種或多種可藥用的賦形劑。18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述一種或多種賦形劑選自填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑和抗沉淀劑。19.根據(jù)權(quán)利要求17或18的方法，其中混合物包含一種或多種中性且水溶性的賦形劑，所述賦形劑具有在水中約7的pH和在37。C水中至少5%(w/w)、優(yōu)選至少10%(w/w)、最優(yōu)選至少15。/。(wAv)的溶解度。20.根據(jù)權(quán)利要求17-19中任意一項的方法，其中混合物包含相對于每摩爾非甾體抗炎藥為最多20摩爾、優(yōu)選0.25-4摩爾、更優(yōu)選0.5-1.5摩爾的賦形劑。21.根據(jù)權(quán)利要求19或20的方法，其中所述一種或多種中性且水溶性的賦形劑選自氯化鉀、甘露醇、異麥芽糖醇、聚合的化合物、非交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、纖維素衍生物、微晶纖維素、表面活性劑、十二烷基硫酸鈉、蔗糖棕櫚酸酯、甘氨酸及其混合物。22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中混合物包含甘氨酸。23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中混合物包含相對于每摩爾非甾體抗炎藥為0.2-1.5摩爾、優(yōu)選0.7-1.3摩爾、更優(yōu)選0.4-1摩爾的甘氨酸。24.根據(jù)權(quán)利要求21-23中任意一項的方法，其中混合物包含氯化鉀。25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中混合物包含相對于每摩爾非甾體抗炎藥為0.3-1摩爾的氯化鉀。26.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項的方法，其中混合物包含按混合物的總重量計為1-15%、優(yōu)選1-9%、更優(yōu)選4-7%重量的聚合的化合物。27.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項的方法，其中反應(yīng)在20-150。C、優(yōu)選20-120。C、更優(yōu)選20-卯X:的溫度下進(jìn)行。28.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項的方法，其中反應(yīng)在混合容器中進(jìn)行。29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述的混合容器包括在該容器中冷卻和/或加熱混合物的裝置。30.根據(jù)權(quán)利要求28或29的方法，其中所述的混合容器是擠壓機(jī)。31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中第一種堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、甘氨酸鈉、甘氨酸鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀及其混合物。32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中第一種堿包含氫氧化鈉和/或氫氧化鉀。33.根據(jù)權(quán)利要求30-32中任意一項的方法，其中混合物包含氫氧化鈉或者氫氧化鈉和氫氧化鉀的混合物。34.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項的方法，其中混合物還包含選自脂肪族的d-C4醇、丙酮及其混合物的非水液體。35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中混合物包含異丙醇。36.根據(jù)權(quán)利要求34或35的方法，其中第一種堿選自碳酸鈉和碳酸鉀及其混合物。37.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中混合物包含相對于每摩爾非甾體抗炎藥為0.8-1.2摩爾碳酸鉀和0-0.4摩爾的碳酸鈉。38.根據(jù)權(quán)利要求34-37中任意一項的方法，其中反應(yīng)在基本上無水的情況下進(jìn)行。39.根據(jù)權(quán)利要求34-38中任意一項的方法，其中混合物包含相對于每摩爾非甾體抗炎藥為少于0.25摩爾的非水液體。40.根據(jù)權(quán)利要求34-39中任意一項的方法，其中反應(yīng)在40-60。C、優(yōu)選50-60。C的溫度下進(jìn)行。41.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項的方法獲得的可溶的非甾體抗炎藥。42.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求41的可溶的非甾體抗炎藥。43.根據(jù)權(quán)利要求42的藥物組合物，其還包含選自碳酸氫鈉和/或碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三堿價的磷酸鈉和磷酸鉀以及它們的混合物的堿性化合物。44.根據(jù)權(quán)利要求42-43中任意一項的藥物組合物，其還包含一種或多種可藥用的賦形劑。45.根據(jù)權(quán)利要求42-44中任意一項的藥物組合物，其為片劑、薄膜包衣片、糖包衣片、小藥嚢或膠嚢的形式。全文摘要制備可溶的非甾體抗炎藥(NSAID)的方法，該方法包含以下步驟提供包含固體非甾體抗炎藥和第一種堿的混合物，所述第一種堿選自以0.1M水溶液或分散液存在時具有pH至少11的堿，和將非甾體抗炎藥與第一種堿在基本上干燥的狀態(tài)下反應(yīng)；通過該方法獲得的可溶的非甾體抗炎藥和包含其的藥物組合物。文檔編號A61K9/16GK101522175SQ200780036145公開日2009年9月2日申請日期2007年8月30日優(yōu)先權(quán)日2006年9月28日發(fā)明者P·克拉斯,P·格魯貝爾申請人:洛桑藥物有限公司