專利名稱：：含有堿性賦形劑的穩(wěn)定的藥物組合物的制作方法
背景技術(shù)：
：本發(fā)明提供了一種口服劑型的穩(wěn)定的藥物組合物。制備片劑和其它口服劑型的方法是眾所周知的。例如在藥物顆粒技術(shù)手冊(HandbookofPharmaceuticalGranulationTechnology)，1997，DilipParikh，MarcelDekker，Inc.ISBN0-8247-9882-1和藥物劑型片劑(PharmaceuticaldosageformsTablets)，第二版，HerbertLieberman，LeonLachman，和JosephSchwartz，MarcelDekker，Inc.ISBN0-8247-8044-2中，詳細(xì)地描述了制備片劑和其它口服劑型的方法。簡單的說，“干式混合”材料在填充膠囊或壓制片劑之前被完全混合在一起。參見，藥物顆粒技術(shù)手冊，1997，DilipParikh，MarcelDekker，Inc.ISBN0-8247-9882-1，第309頁。在干式制粒法(壓制或滾筒壓緊)中，內(nèi)顆粒材料被混合以準(zhǔn)備進(jìn)行壓制或滾筒壓緊。材料被碾磨并與外顆粒材料混合，然后進(jìn)行膠囊填充或片劑壓制。在濕式制粒法中需要混合內(nèi)顆粒材料。濕式顆粒與水混合(使用高切變，低切變造粒機(jī))并被干燥(使用直至100℃的溫度)。材料被碾磨并與外顆粒材料混合，然后進(jìn)行膠囊填充或片劑壓制。參見藥物顆粒技術(shù)手冊，1997，DilipParikh，MarcelDekker，Inc.ISBN0-8247-9882-1，第338-368頁。賦形劑可以作為干式材料添加至混合物中，或可以溶解在顆粒溶液中。使用流化床制粒法也可以制備濕式顆粒，其結(jié)合了上述的制粒和干燥步驟。擠壓/球狀化被用于球體或珠體的制備中。本發(fā)明描述的化合物已顯示能夠抑制表皮生長因子受體(EGF-R)激酶。表皮生長因子受體(EGF-R)激酶在實(shí)驗(yàn)室中是一種有助于癌細(xì)胞生長的蛋白質(zhì)，在人體癌種類中具有差的預(yù)后性。在公開于1999.12.14的美國專利6002008中已經(jīng)對該化合物要求了保護(hù)。在公開于1999.03.09的美國專利5879708中，使用堿性無機(jī)鹽制備了苯并咪唑化合物的穩(wěn)定的組合物(當(dāng)其是1％含水溶液或懸浮液時(shí)pH不低于7)。在分別公開于1992.03.18和2000.09.13的EP0475482A1和EP0475482B1中，分別描述了通過加入水溶性堿性穩(wěn)定劑，實(shí)現(xiàn)低溶性堿性化合物(阿樸嗎啡、chlopromazine、丙咪嗪、異丙嗪和mainserin)的水溶性酸加成鹽在藥物組合物中的穩(wěn)定化。在公開于1998.05.10的美國專利4743450中，當(dāng)使用含金屬的穩(wěn)定劑和糖類進(jìn)行制劑時(shí)，某些ACE抑制劑(喹那普利、Inolapril或其可藥用的加成鹽)的環(huán)合、水解和上色顯示出被最小化。在公開于1983.05.03的美國專利4382091中，通過加入無機(jī)酸或有機(jī)酸的堿金屬鹽，含硫的抗菌1-取代咪唑化合物的可藥用的酸加成鹽可在滑石基粉末中穩(wěn)定。在Zhu等“Stabilizationofproteinsencapsulatedincylindricalpoly(lactide-co-glycolide)implantsmechanismofstabilizationbybasicexcipients”PharmRes.，17351-357，2000中，報(bào)道了通過整合入諸如氫氧化鎂的堿性賦形劑，封裝入聚合圓柱聚(交酯-共-糖脂)植入管的白蛋白的集合體保持穩(wěn)定。在Cotton等“L-649923-Theselectionofanappropriatesaltformandpreparationofstableoralformulation”，Int.J.Pharm.，109237-249，1994.L-649923中，通過降低藥物物質(zhì)中自由酸的量，避免含水顆粒處理，并使用具有低水含量的賦形劑以及添加碳酸鈉作為堿性賦形劑，使具有基本為固態(tài)化合物的口服劑型中的L-649923γ-羥基酸的鹽保持穩(wěn)定。發(fā)明概述本發(fā)明提供了含有下列通式化合物的穩(wěn)定的藥物組合物或其可藥用的鹽其中X選自任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的環(huán)烷基或苯基，所述取代基選自氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的鏈烷?；趸谆?-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；⑵S基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯氨基、芐氨基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷?；被?-8個(gè)碳原子的鏈烯?；被?、3-8個(gè)碳原子的鏈炔?；被捅郊柞０被?；基團(tuán)部分(R10)k表示在芳環(huán)上的1-3個(gè)取代基，其相同或者不相同并獨(dú)立選自氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、2-6個(gè)碳原子的烯氧基、2-6個(gè)碳原子的炔氧基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基磺?；⑷谆?、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、1-4個(gè)碳原子的烷氧氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、3-14個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的N-烷基氨甲?；?-12個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基；R11是基團(tuán)并選自和n是0-1；Y是-NH-、-O-、-S-或-NR-；R是1-6個(gè)碳原子的烷基；R5是1-6個(gè)碳原子的烷基、任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的烷基、苯基、或任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的苯基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、氰基或1-6個(gè)碳原子的烷基；R6是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、或2-6個(gè)碳原子的鏈烯基；R7是氯或溴；R8是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12個(gè)碳原子的N-環(huán)烷基氨基烷基、5-18個(gè)碳原子的N-環(huán)烷基-N-烷基氨基烷基、7-18個(gè)碳原子的N，N-二環(huán)烷基氨基烷基、嗎啉代-N-烷基，其中烷基有1-6個(gè)碳原子、哌啶子基-N-烷基，其中烷基有1-6個(gè)碳原子、N-烷基-哌啶子基-N-烷基，其中任一的烷基均有1-6個(gè)碳原子、3-11個(gè)碳原子的氮雜環(huán)烷基-N-烷基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、2-8個(gè)碳原子的烷氧基烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基、苯基、2-7個(gè)碳原子的烷基羰基、氯、氟或溴；k＝1-3、q＝1-3、m＝1-3和p＝0-3；所述藥物組合物含有至少一種足夠濃度的堿性賦形劑，該濃度使得組合物的pH值至少為8，和至少一種可藥用的賦形劑。可藥用的鹽是從有機(jī)和無機(jī)酸，例如乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸琥珀酸、馬來酸、丙二酸、葡糖酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸以及類似已知的可接受的酸衍生的鹽。本發(fā)明還提供了穩(wěn)定的藥物組合物，該組合物包括如本文定義的式I化合物、至少一種堿性賦形劑和至少一種可藥用的賦形劑；所述堿性賦形劑有能夠穩(wěn)定藥物組合物的足夠的量。本發(fā)明進(jìn)一步提供了穩(wěn)定的藥物組合物，該組合物包括如本文定義的式I化合物、至少一種堿性賦形劑和至少一種可藥用的賦形劑；所述堿性賦形劑按藥物組合物的重量比計(jì)為約0.1％-約50％；優(yōu)選約0.25％-約10％，最優(yōu)選為約0.5％-約5％。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，穩(wěn)定的藥物組合物包括下式的化合物或其可藥用的鹽其中X是任選被鹵素取代的苯基；N是0-1；Y是NH；(R10)k是氫、甲氧基、乙氧基；k＝1-3和p＝0-3；R11是在本發(fā)明的最優(yōu)選的實(shí)施方案中，該化合物包含4-二甲基氨基-丁-二烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺(EKB-569)。烷基或含有烷基的基團(tuán)，例如烷氧基、烷氧基甲基、鏈烷基?；趸谆?、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷硫基、烷氧基羰基、烷基羰基、鏈烷?；被?、氨基烷基、烷基氨基烷基、N，N-二環(huán)烷基氨基烷基、羥基烷基和烷氧基烷基取代基的烷基部分包括直鏈和支鏈碳鏈。N-環(huán)烷基-N-烷基氨基烷基和N，N-二環(huán)烷基氨基烷基取代基的環(huán)烷基部分包括簡單的碳環(huán)和含有烷基取代基的碳環(huán)。鏈烯基和含有鏈烯基的基團(tuán)，如鏈烯基?；趸谆?、鏈烯基氧基、鏈烯基磺酰氨基取代基的鏈烯基部分包括直鏈以及支鏈的碳鏈和1個(gè)或多個(gè)不飽和位置。炔基和含有炔基的基團(tuán)，例如鏈炔基?；趸谆?、鏈炔基磺酰氨基、鏈炔基氧基取代基的鏈炔基部分包括直鏈以及支鏈的碳鏈和1個(gè)或多個(gè)不飽和位置。羧基定義為-CO2H基團(tuán)。2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基定義為-CO2R”基團(tuán)，其中R”是具有1-6個(gè)碳原子的烷基。烷基羰基定義為-COR”基團(tuán)，其中R”是具有1-6個(gè)碳原子的烷基。鏈烷?；趸x為-OCOR”基團(tuán)，其中R”是具有1-6個(gè)碳原子的烷基。鏈烷酰基氧基甲基定義為R”CO2CH2-基團(tuán)，其中R”是具有1-6個(gè)碳原子的烷基。烷氧基甲基定義為R”O(jiān)CH2-基團(tuán)，其中R”是具有1-6個(gè)碳原子的烷基。烷基亞磺?；x為R”SO-基團(tuán)，其中R”是具有1-6個(gè)碳原子的烷基。烷基磺?；x為R”SO2-基團(tuán)，其中R”是具有1-6個(gè)碳原子的烷基。烷基磺酰氨基、鏈烯基磺酰氨基、炔基磺酰氨基定義為R”SO2NH-基團(tuán)，其中R”分別是具有1-6個(gè)碳原子的烷基，2-6個(gè)碳原子的鏈烯基或者具有2-6個(gè)碳原子的炔基。N-烷基氨基甲?；x為R”NHCO-基團(tuán)，其中R”是具有1-6個(gè)碳原子的烷基。N，N-二烷基氨基甲?；x為R”R’NHCO-基團(tuán)，其中R”是具有1-6個(gè)碳原子的烷基，R’是具有1-6個(gè)碳原子的烷基，且R’和R”可以是相同或不同的。當(dāng)X被取代時(shí)，優(yōu)選其被一-、二-、三-取代，一取代是最優(yōu)選的。氮雜環(huán)烷基-N-烷基取代基是指含有氮原子的單環(huán)雜環(huán)，在所述氮原子上被直鏈或支鏈烷基取代。嗎啉代-N-烷基取代基是在氮原子上被直鏈或支鏈取代的嗎啉環(huán)。哌啶子基-N-烷基是在一個(gè)氮原子上被直鏈或者支鏈烷基取代的哌啶環(huán)。N-烷基-哌啶子基-N-烷基取代基是在一個(gè)氮原子上被直鏈或者支鏈烷基取代的，并在另一個(gè)氮原子上被直鏈或者支鏈烷基取代的哌啶環(huán)。本發(fā)明的鹵素為溴、氟、或氯。本發(fā)明的化合物可以含有不對稱的碳原子；在這種情況下，本發(fā)明的化合物包括外消旋物和單一的R和S對映體，并且在存在一個(gè)以上的不對稱碳原子的情況下，本發(fā)明包括單一的非對映體、其外消旋物和單一的對映體。本發(fā)明的穩(wěn)定組合物的pH可以通過在每2ml諸如水的液體介質(zhì)中，懸浮或者溶解60-250mg的組合物(如果合適，在碎形成粉末后)而進(jìn)行測定。對于本發(fā)明的目的來說，當(dāng)化合物與沒有賦形劑的參照化合物相比，以一定的降解速率、濃度損失或化合物的物理轉(zhuǎn)變減少時(shí)，其被認(rèn)為是穩(wěn)定的。當(dāng)在一定的劑型濃度中減少的速率最小化時(shí)，化合物可以被認(rèn)為是穩(wěn)定的。對于本發(fā)明的目的來說，堿性賦形劑包括堿性無機(jī)鹽、堿性有機(jī)鹽和堿性有機(jī)化合物，包括但不限于碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、精氨酸、氨丁三醇(tromethamine)和EDTA、碳酸鈉一水合物、碳酸銨、甘氨酸和碳酸鎂。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)堿性賦形劑以一定的濃度存在于本發(fā)明的藥物組合物會使得組合物的pH至少為8。堿性賦形劑可以單獨(dú)或者組合地包括在藥物組合物中。對于本發(fā)明的目的來說，可藥用的賦形劑是向片劑中添加的非活性的成分。賦形劑包括，但不限于稀釋劑、崩解劑、助流劑、粘合劑、潤滑劑、抗氧化劑、防腐劑、著色和矯味劑、乳化和懸浮劑和藥物溶劑。Osol等，Remington'sPharmaceuticalSciences(16thedition)，1980，1225-1267和1367和Liberman等，PharmaceuticalDosageFormsTablets(第1卷)，1989，ISBN0-8247-8044-2，兩者在此均被引做參考。對于本發(fā)明的目的來說，填料是向藥物組合物中添加的任何化合物，以增加體積、重量、粘度、渾濁度或強(qiáng)度。填料的例子包括，但不限于微晶纖維素(microcrystallinecellulose)、微晶纖維素(avicel)、和乳糖。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，微晶纖維素和乳糖可以在藥物組合物中單獨(dú)或組合使用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，為了使壓制的組合物(片劑)處于含水環(huán)境時(shí)中時(shí)發(fā)生分解，崩解劑被應(yīng)用于添加在藥物組合物的化合物中。崩解劑的例子包括，但不限于微晶纖維素(microcrystallinecellulose)、微晶纖維素(avicel)、和淀粉乙醇酸鈉，這些崩解劑在藥物組合物中可以單獨(dú)或組合使用。Liberman等，(同上，P108-110和173-177)。對于本發(fā)明的目的來說，助流劑提高藥物組合物的流動性，包括滑石粉、硬脂酸鎂或二氧化硅，這些物質(zhì)單獨(dú)或組合使用(同上，P115-116和177-179)。對于本發(fā)明的目的來說，粘合劑是一種使粉末聚集以形成顆粒的物質(zhì)。粘合劑的例子包括，但不限于聚乙烯吡咯酮和硬脂酸鎂(同上，P105-108和160-168)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，添加了堿性賦形劑后，穩(wěn)定的藥物組合物的pH為約8-約13.5。在另一個(gè)實(shí)施方案中，添加了堿性賦形劑后，組合物的pH為約8-約10。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，添加了堿性賦形劑后，組合物的pH為8。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，堿性賦形劑和與其一起使用的單獨(dú)的或者組合使用的可藥用的賦形劑，按藥物組合物的重量計(jì)，為約0.1％-約50％。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該濃度按藥物組合物的重量計(jì)，可以是約0.25％-約10％。在本發(fā)明最優(yōu)選的實(shí)施方案中，該濃度按藥物組合物的重量計(jì)，可以是約0.5％-約5％。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，穩(wěn)定的藥物組合物是一種具有基本是固態(tài)的化合物的劑型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物組合物可以是半固態(tài)形態(tài)。在又一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物組合物可以是懸浮的形態(tài)。該藥物組合物可以是瞬時(shí)釋放的形態(tài)。對于本發(fā)明的目的來說，固態(tài)劑型是指該劑型中的化合物基本以固態(tài)形式存在并可以，例如是粉劑、球體、膠囊或片劑。對于本發(fā)明的目的來說，半固態(tài)形態(tài)可以是一種用于人體外部治療的軟膏。該軟膏必須與皮膚具有兼容性、必須是惰性的并可以釋放所含的藥物。固體劑型可以是腸衣包衣、糖包衣或膜包衣。參見，Liberman等，PharmaceuticalDosageFormsTablets(第3卷)，1990，ISBN0-8247-8300-X，P77-158，在此，該文獻(xiàn)被引做參考。下面實(shí)驗(yàn)性的細(xì)節(jié)用于促進(jìn)對本發(fā)明的理解，但并不試圖和不以任何形式對之后的權(quán)利要求闡述的發(fā)明構(gòu)成限制。附圖概述圖1在不同pH條件下，粉碎的EKB-569片劑漿液在水中的降解。該圖是最多的單一的雜質(zhì)(LSI)對pH的圖。圖2在粉碎的EKB-569片劑漿液中，對于EKB-569的最多的單一的雜質(zhì)(LSI)的量，該EKB-569使用少量堿性物質(zhì)的5％的溶液或懸浮液制備。試樣在56℃下貯存。圖3在粉碎的EKB-569片劑漿液中，對于EKB-569的最多的單一的雜質(zhì)(LSI)的量，該EKB-569使用少量堿性物質(zhì)(EDTA0.1％的溶液)的1％的溶液或懸浮液制備。試樣在56℃下貯存。圖4有和沒有1％的碳酸鈉的25mg膠囊藥物組合物中EKB-569穩(wěn)定性之間的比較。該圖是雜質(zhì)MWT440的量對時(shí)間的圖。試樣在40℃/75％RH下貯存。含有1％的碳酸鈉的類似的片劑和膠囊藥物組合物存在類似的穩(wěn)定性曲線。膠囊B含有1％的碳酸鈉。膠囊A不含碳酸鈉。發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物基于生物藥物分類體系A(chǔ)midone，G.L.等，Pharm.Res.12(3)413-420，1995，可以被分類為BCSI化合物(可溶的和可滲透的)。該化合物的水溶性取決于pH；化合物在低pH條件下是可溶的，溶解性在pH為4-6時(shí)顯著降低。在pH高于6時(shí)化合物是不溶的。該化合物在水，熱和光的存在下顯示出了差的穩(wěn)定性。表1示出了56℃和80℃下，在pH為1.2-9的溶液中EKB-569的穩(wěn)定性。數(shù)據(jù)指出EKB-569在酸性環(huán)境下更穩(wěn)定，且在中性和堿性溶液中顯示出更快的分解。表1在56℃EKB-569溶液的穩(wěn)定性(0.2mg/mLEKB-569在0.02M具有50％乙腈的緩沖溶液中)EKB-569在固態(tài)下還顯示出了化學(xué)不穩(wěn)定性。在56℃/75％RH下對其研究2星期。試樣被填充于2ml的火焰密封的Kimble刻痕安瓿。結(jié)果如表2所示。表2對于在56℃/75％RH下的EKB-569藥物的固態(tài)穩(wěn)定性降解的機(jī)理并不好確定。降解主要是由于二甲基氨基-丁-2-烯酸側(cè)鏈的環(huán)合。得到的化合物分子量為440，且被認(rèn)為有最多的單一雜質(zhì)(LSI)。貯存后雜質(zhì)的變化主要是由于該雜質(zhì)量的變化。固體藥物成分的不穩(wěn)定性使得用于這些化合物的固態(tài)劑型的處理變得復(fù)雜化。EKB-569片劑藥物組合物在表3中給出。該片劑在40℃/75％RH下顯示出差的穩(wěn)定性(表4)。這就建議了EKB-569片劑需要冷藏以得到可接受的保存期限并保持藥效。表3EKB-569片劑組合物表4在40℃/75％RH下EKB-569片劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)本發(fā)明提供了例示化合物的穩(wěn)定的口服給藥的藥物組合物。通過添加堿性賦形劑，使得藥物組合物的pH為8或更高，藥物的活性和其在固態(tài)下耐受降解的趨勢從而降低。堿性賦形劑包括堿性無機(jī)鹽、有機(jī)鹽和有機(jī)化合物。研究的結(jié)果顯示了先前指出的藥物組合物在酸性環(huán)境下是最穩(wěn)定的。結(jié)果還顯示出在堿性條件下降解是最快的(表1)。在約3ml的水中的粉碎的EKB-569片劑的漿液的pH(表3)為7.85。表3中的數(shù)據(jù)支持了通過降低藥物組合物的pH以提高藥物組合物穩(wěn)定性的測試。在不同的pH條件下，使用在水中的粉碎的EKB-569片劑的漿液(表3)進(jìn)行穩(wěn)定性研究。漿液在56℃下貯存。穩(wěn)定性結(jié)果在圖1中總結(jié)出。圖1示出了EKB-569在漿液中比在酸性區(qū)域中降解更顯著，且在pH值為8和更高下更穩(wěn)定?；谏厦嬗懻摰娜芤悍€(wěn)定性的結(jié)果，這些發(fā)現(xiàn)是意料不到的。基于上面穩(wěn)定性的研究，堿性賦形劑被包含在漿液中以穩(wěn)定EKB-569。使用的堿性賦形劑包括有機(jī)物質(zhì)，例如精氨酸和氨丁三醇；有機(jī)物質(zhì)的鹽，例如，EDTA四鈉；無機(jī)鹽，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸鈣。使用堿性賦形劑和粉碎的EKB-569片劑的5％溶液或懸浮液制備漿液。使用粉碎的EKB-569片劑和水制備參照漿液。在56℃下研究漿液的穩(wěn)定性。圖2示出了漿液穩(wěn)定性的結(jié)果。所有的漿液與參照漿液相比顯示出了提高的穩(wěn)定性。表5顯示出了含有EKB-569顆粒和賦形劑的漿液的pH。漿液的pH均高于8。再使用氨丁三醇、精氨酸和碳酸鈉的1％的溶液制備漿液。圖3示出了這些漿液的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。結(jié)果指出所有的賦形劑仍可以降低藥物在漿液中的降解。不同漿液的pH值列于表5。發(fā)現(xiàn)這些值與相應(yīng)的使用5％賦形劑溶液制備的漿液類似。這進(jìn)一步支持以下發(fā)現(xiàn)，即pH值大于8能提高EKB-569藥物組合物的穩(wěn)定性。表5在不同賦形劑濃度下，使用粉碎的EKB-569片劑和堿性賦形劑溶液/懸浮液制備的賦形劑漿液的pH基于上述的結(jié)果，堿性賦形劑(精氨酸、氨丁三醇、碳酸鈣和碳酸鈉)以0.1％、0.5和1％的量被包含在EKB-569片劑中。表6示出了含有1％的堿性賦形劑的不同的片劑藥物組合物。含有0.5和0.1％的這些賦形劑的片劑組合物是一樣的。調(diào)節(jié)微晶纖維素的量以改變堿性賦形劑的量。使用顆粒制備片劑。表6含有堿性賦形劑a的不同EKB-569片劑藥物組合物的組合物a.上表示出了含有1重量％堿性賦形劑的片劑組合物。含有0.5和0.1重量％的堿性賦形劑的片劑組合物是一樣的。調(diào)節(jié)微晶纖維素的量以改變堿性賦形劑的量。b.僅以1％的量使用EDTA四鈉制備片劑。c.以1.0％，0.5％和0.1％的量使用碳酸鈣。d.該藥物組合物使用堿性賦形劑的組合物制備，并通過干法制粒法(滾筒壓緊)制備。片劑在40℃/75％RH下貯存1個(gè)月。這些藥物組合物的穩(wěn)定性結(jié)果在表7中示出。結(jié)果指出含有不同量的上述堿性賦形劑的片劑比參照藥物組合物更穩(wěn)定。表7在含有0.1％、0.5和1％量的堿性賦形劑的EKB-56910mg片劑中對于EKB-569來說的總雜質(zhì)的量。試樣在40℃/75％RH下，在高密度聚乙烯瓶中貯存1個(gè)月*表3中的參照配方(不含有堿性賦形劑)使用0.1％的EDTA和1％的氨丁三醇制備另一EKB-569片劑藥物組合物。在40℃/75％RH下的一個(gè)月的穩(wěn)定性結(jié)果示出了該藥物組合物具有2.37％的總雜質(zhì)。這比在同樣條件下的參照藥物組合物(4.72％)獲得的結(jié)果要低很多。表8EKB-56925mg膠囊組合物(穩(wěn)定性結(jié)果在下圖中示出)*請注意早期的研究顯示乳糖對于EKB-569藥物組合物的穩(wěn)定性沒有影響這些試驗(yàn)指出了在EKB-569片劑藥物組合物中存在一種或多種堿性賦形劑(精氨酸、氨丁三醇、碳酸鈣和碳酸鈉)可提高其穩(wěn)定性。在下面流程圖B描述了通式10和通式11所代表本發(fā)明化合物的制備，其中Y，p，n和m如上定義。X選自任選被1個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基或環(huán)烷基，該取代基選自氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的鏈烷?；趸谆?-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷?；被?-8個(gè)碳原子的鏈烯?；被?、3-8個(gè)碳原子的鏈炔?；被捅郊柞；?；基團(tuán)部分(R10)k表示在芳環(huán)上的1-3個(gè)取代基，其相同或者不相同并獨(dú)立選自氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、2-6個(gè)碳原子的烯氧基、2-6個(gè)碳原子的炔氧基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基，1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基磺?；⑷谆?、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、1-4個(gè)碳原子的烷氧氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、3-14個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲?；?-12個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基；R11是基團(tuán)并選自和其中，q，m，R5，R6，R7，R8如上定義。根據(jù)流程圖B中列出的反應(yīng)程序，用通式8的酰氯或通式9的混合酸酐(其由相應(yīng)的羧酸制備)在諸如四氫呋喃(THF)的惰性溶劑中，在諸如吡啶、三乙胺或N-甲基嗎啉的有機(jī)堿存在下，將6?；瑥亩玫绞?1代表的本發(fā)明的化合物。在8或9具有不對稱碳原子的情況下，他們可以作為外消旋物或單獨(dú)的R或S對映體使用，在這種情況下，本發(fā)明的化合物可以分別是外消旋或R和S光學(xué)活性形式。用式7的環(huán)酐在諸如四氫呋喃的惰性溶劑中，在諸如吡啶、三乙胺的堿性催化劑存在下，將6?；瑥亩玫绞?0的本發(fā)明的化合物。通過使用還原劑，諸如鐵和氯化氨在醇中，亞硫酸氫鈉在含水混合物中等還原硝基，可以由芳族硝基取代的化合物制備其中p＝0的通式6化合物。流程圖B以下是本發(fā)明化合物的代表性實(shí)施例，其制備方法在US6002008中描述。實(shí)施例11，4-二氫-7-甲氧基-4-氧代-3-喹啉腈；實(shí)施例21，4-二氫-7-甲氧基-6-硝基-4-氧代-3-喹啉腈；實(shí)施例34-氯-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉腈；實(shí)施例44-[(3-溴苯基)氨基]-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉腈；實(shí)施例56-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-7-甲氧基-3-喹啉腈；實(shí)施例62-氰基-3-(4-硝基苯基氨基)丙烯酸乙酯；實(shí)施例71，4-二氫喹啉-6-硝基-4-氧代-3-腈；實(shí)施例84-氯-6-硝基-3-喹啉腈；實(shí)施例94-[(3-溴苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈；實(shí)施例106-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉腈；實(shí)施例11N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-2-丙烯酰胺；實(shí)施例123-乙氧羰基-4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉；實(shí)施例134-溴-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-酰胺；實(shí)施例144-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-酰胺；實(shí)施例154-二乙基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-酰胺；實(shí)施例164-甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-酰胺；實(shí)施例174-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；實(shí)施例184-二乙基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；實(shí)施例194-嗎啉-4-基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；實(shí)施例204-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-甲氧基-6-硝基-喹啉-3-腈；實(shí)施例216-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹啉-3-腈；實(shí)施例224-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；實(shí)施例234-二乙基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；實(shí)施例244-嗎啉-4-基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；實(shí)施例254-(3-溴-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-6-硝基-喹啉-3-腈；實(shí)施例266-氨基-4-(3-溴-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹啉-3-腈；實(shí)施例274-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；實(shí)施例284-二乙基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；實(shí)施例297-乙氧基-4-羥基-喹啉-3-腈；實(shí)施例307-乙氧基-4-羥基-6-硝基-喹啉-3-腈；實(shí)施例314-氯-7-乙氧基-6-硝基-喹啉-3-腈；實(shí)施例324-(3-溴-苯基氨基)-7-乙氧基-6-硝基-喹啉-3-腈；實(shí)施例336-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈；實(shí)施例344-溴-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺；實(shí)施例354-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺；實(shí)施例364-二乙基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺；實(shí)施例374-嗎啉-4-基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺；實(shí)施例388-甲氧基-4-羥基-6-硝基-喹啉-3-腈；實(shí)施例394-氯-8-甲氧基-6-硝基-喹啉-3-腈；實(shí)施例406-硝基-4-(3-溴-苯基氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-腈；實(shí)施例416-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-腈；實(shí)施例424-溴-丁-2-烯酸[4-(3-溴-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-8-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；實(shí)施例434-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-8-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；實(shí)施例444-二乙基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-8-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；實(shí)施例454-嗎啉-4-基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-8-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；實(shí)施例464-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺；實(shí)施例47(E)-丁-2-烯酸[4-(3-溴苯基氨基)-3-氰基喹啉-6-基]-酰胺；和實(shí)施例484-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺5-甲氧基-2-甲基-4-硝基乙酰苯胺將182.1g(1.0mol)5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯胺的400ml的乙酸溶液加熱至回流。向所述熱的溶液中加入320ml乙酐。將該混合物回流0.5小時(shí)，然后倒入冰中。收集固體并用水洗滌兩次，用濃NH4OH洗滌一次(該步驟將任意的雙乙酸酯轉(zhuǎn)化為單乙酸酯)。然后將該固體風(fēng)干。在1400ml沸騰的氯仿中溶解固體，用MgSO4和Norite處理并趁熱過濾。使濾液沸騰并加入500ml的己烷。將該混合物在冰浴中冷卻。收集固體得到145.9g(65％)的產(chǎn)物，其為橙色固體。5-乙氧基-2-甲基-4-硝基乙酰苯胺將186g(830mmol)5-甲氧基-2-甲基-4-硝基乙酰苯胺和105.5g(2.49mol)LiCl在1115mlDMF中的混合物在回流下機(jī)械攪拌12小時(shí)，沒有使用冷凝器。將深橙色溶液冷卻至室溫，然后放置過夜。向攪拌的溶液中添加114.65g(830mmol)的粉末狀K2CO3和265.4ml(3.32mol)的乙基碘。緩慢加熱該混合物并攪拌。在大約70℃時(shí)，氣體快速逸出。在大部分氣體放出后，繼續(xù)加熱至回流溫度。將該混合物回流5小時(shí)，然后倒入冰水中。收集固體，用水洗滌數(shù)次并風(fēng)干。在2L沸騰的氯仿中溶解固體，用MgSO4處理并趁熱過濾。使濾液沸騰并用1.51的己烷稀釋。冷卻該混合物并收集固體，得到105g的黃色固體(53％)。2-乙?；被?4-乙氧基-5-硝基-苯甲酸將217.3g高錳酸鉀和75.23g硫酸鎂在5000ml水中的溶液加熱至80℃。然后一次性加入119g(0.5moles)5-乙氧基-2-甲基-4-硝基乙酰苯胺。繼續(xù)在回流下加熱。大約45分鐘后(高錳酸鹽的顏色消失)，先后加入另外的37.62g硫酸鎂和108.65g高錳酸鉀。大約再回流45分鐘后(高錳酸鹽的顏色消失)，將該反應(yīng)物熱過濾。將二氧化錳餅備用。用濃鹽酸酸化得到產(chǎn)物。將備用的二氧化錳與2000ml水一起沸騰并過濾。酸化濾液又得到產(chǎn)物。合并產(chǎn)物并干燥得到68.19g(50.8％)所需產(chǎn)物。用丙酮從所述二氧化錳中萃取出原料。3-乙氧基-4-硝基苯胺向600m水中緩慢加入400ml濃H2SO4。向該熱的混合物中加入118.5g(0.44mol)的2-乙?；被?4-乙氧基-5-硝基-苯甲酸。攪拌該混合物并加熱至110-112℃。一開始有揮發(fā)性氣體放出。1小時(shí)后，將該混合物倒在冰上。用濃氫氧化銨使該混合物呈堿性(接著發(fā)生放熱反應(yīng))。將該混合物冷卻至室溫并通過過濾收集固體。用500ml份的水洗10滌該固體數(shù)次，然后在真空中干燥并用溫的乙酸乙酯萃取數(shù)次。過濾萃取液并除去溶劑，得到57.8g(71％)產(chǎn)物。2-(2-氰基-2-乙氧基羰基-乙烯基氨基)-4-乙氧基-5-硝基-苯甲酸將58.96g(0.324moles)3-乙氧基-4-硝基苯胺和77.22g(0.456moles)(乙氧基亞甲基)氰基乙酸乙酯在210ml甲苯中的混合物回流大約16小時(shí)(過夜)。將該反應(yīng)物在冰浴中冷卻并將產(chǎn)物過濾。用三份乙醚洗滌，然后干燥得到94.33g(95.8％)所需產(chǎn)物。將其在甲基纖維素溶劑中重結(jié)晶得到80％的產(chǎn)率。7-乙氧基-4-羥基-6-硝基-喹啉-3-腈在氮?dú)夥障?，將?-甲氧基乙醇中重結(jié)晶的、固體的黃色原料2-(2-氰基-2-乙氧基羰基-乙烯基氨基)-4-乙氧基-5-硝基-苯甲酸(37.5g，0.123mol添加入到裝備有機(jī)械攪拌器和溫度計(jì)的5L三頸燒瓶中的2.5L回流的(256℃)(Dowtherm)道氏換熱劑中。在此溫度下劇烈攪拌該反應(yīng)混合物1.25小時(shí)，然后冷卻至室溫。將所述稠的反應(yīng)混合物用2L乙醚稀釋，過濾并用乙醚洗滌，得到24.2g環(huán)化產(chǎn)物7-乙氧基-4-羥基-6-硝基-喹啉-3-腈，為產(chǎn)率76％的灰白色固體。蒸發(fā)濾液以除去乙醚，然后用已烷處理。收集得到的黃色沉淀物，并用己烷洗滌得到產(chǎn)率為10-15％的未反應(yīng)原料，其可以重環(huán)化再生成環(huán)化產(chǎn)物。蒸發(fā)得到的濾液以除去已烷，然后通過硅膠薄墊以除去有色雜質(zhì)，使再生Dowtherm，再用于環(huán)化反應(yīng)。4-氯-7-乙氧基一6-硝基-喹啉-3-腈在1L圓底燒瓶中，在氮?dú)夥障?，將硝基化合?-乙氧基-4-羥基-6-硝基-喹啉-3-睛(20g，77mmol)與120ml磷酰氯一起回流2.5小時(shí)。TLC(乙酸乙酯∶乙烷＝1∶1)顯示沒有剩余原料。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去揮發(fā)性試劑并進(jìn)一步與甲苯在50℃下共沸除去。將裝有固體殘余物的燒瓶在冰浴中冷卻并加入600ML二氯甲烷以溶解殘余物。將得到的冷的二氯甲烷溶液加入到劇烈攪拌著的250ml冰冷卻的飽和碳酸鉀溶液(53.3g，5當(dāng)量)中，并攪拌30分鐘。分離有機(jī)層，洗滌并干燥得到18.58g4-氯-7-乙氧基-6-硝基-喹啉3-腈，產(chǎn)率為86.9％。4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)7-乙氧基-6-硝基-喹啉-3-腈將4-氯-7-乙氧基-6-硝基-喹啉-3-腈(26.8g，96.5mmol)和3-氯-4-氟苯胺(14.05g，96.5mmol)的900ml異丙醇溶液在氮?dú)夥障禄亓?.5小時(shí)。TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)顯示沒有原料剩余。在室溫下放置過夜后，濾出鹽酸鹽并用異丙醇和乙醚洗滌，得到38.6g(95％)4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-乙氧基-6-硝基喹啉-3-腈，其為黃色鹽酸鹽。6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈將4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-乙氧基-6-硝基-喹啉-3-腈鹽酸鹽20(38.6g，91.2mmol)與35.7g(638mmol)鐵粉末一起混合。加入43.9g(820mmol)氯化銨的280ml水溶液，隨后加入985ml甲醇。在氮?dú)夥障拢瑢⒃摶旌衔餀C(jī)械攪拌回流4時(shí)，此時(shí)TLC指示完全還原。將該反應(yīng)混合物熱過濾并用500ml沸騰的甲醇洗滌固體。蒸發(fā)合并的濾液后，將殘余物分配在1.5L溫乙酸乙酯和700ml飽和碳酸氫鈉溶液之間。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，用Norite處理，過濾并蒸發(fā)得到固體，將該固體從CHCl3-己烷中重結(jié)晶得到29.0g(89％)6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈，其為淺綠色固體。4-溴-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-酰胺向14.98g(63.17mmol)4-溴-2-丁烯酸三甲基甲硅烷基酯(制備Synthesis7451983)的36ml二氨甲烷溶液中加入8.82g(69.5mmol)草酸氯，隨后滴加入1滴干燥的DMF。將該溶液攪拌2小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑并再與四氯化碳共沸蒸餾，得到酰氯。在氮?dú)夥障?、冰浴中，?-氨基-4-(3一氯-4-氟一苯基氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈(19.6g，54.9mmol)與11.46ml(65.91mmol)N，N-二異丙基乙胺在366ml無水THF中混合。用15分鐘加入以上制備的酰氯的183mlTHF溶液，然后在0℃下攪拌半小時(shí)。將反應(yīng)管密封并放置在冰箱中過夜。將所述反應(yīng)溶液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)并將殘余物分配在飽和碳酸氫鈉和乙酸乙酯之間。分離有機(jī)層，洗滌，用硫酸鎂干燥并通過薄層硅膠，得到32g粗制產(chǎn)物，其為橙色固體。將該粗制產(chǎn)物與400ml甲醇一起回流半小時(shí)。冷卻至室溫后，收集固體并用甲醇洗滌，隨后用己烷洗滌，得到21.3g產(chǎn)率為76.5％的米褐色固體。它是溴代和氯代化合物的混合物?？梢詮哪敢褐蟹蛛x出另一份產(chǎn)物。4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺在0℃下，將溴代/氯代化合物(19.88g，39.53mmol)溶解在800mlTHF中，并一次性加入2當(dāng)量2M的甲胺(39.54ml，79.07mmol)的THF溶液。將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過夜。加入其它當(dāng)量的二甲胺。在室溫下攪拌過夜后，僅有10％的氯代化合物未反應(yīng)。將所述反應(yīng)溶液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)并將殘余物分配在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鉀之間。干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)得到17g橙色玻璃狀物。將該粗制產(chǎn)物用丙酮處理并經(jīng)柱層析純化，用丙酮作為洗脫劑。合并主要部分并蒸發(fā)得到9.8g黃色玻璃狀物。然后將它溶于350ml熱乙酸乙酯中并蒸發(fā)得到濃縮溶液。加入幾滴甲醇以促使重結(jié)晶。在室溫下放置過夜后，濾出來米褐色晶體，得到7.09g純的4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺(mp196-198℃)，產(chǎn)率為38.7％。在層析和重結(jié)晶步驟中，大量產(chǎn)物殘留在母液中，并可以將其分離。預(yù)期的產(chǎn)率大約為60％。實(shí)施例1-47化合物制備的細(xì)節(jié)可在公開于1999.12.14的美國專利6002008中找到，其制備步驟在此引做參考。權(quán)利要求1.一種穩(wěn)定的藥物組合物，該組合物包括通式I的化合物或其可藥用的鹽其中X選自任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的環(huán)烷基或苯基，所述取代基選自氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的鏈烷?；趸谆?、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；⑵S基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯氨基、芐氨基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的鏈烯酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的鏈炔?；被捅郊柞０被?；基團(tuán)部分(R10)k表示在芳環(huán)上的1-3個(gè)取代基，其相同或者不相同并獨(dú)立選自氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、2-6個(gè)碳原子的烯氧基、2-6個(gè)碳原子的炔氧基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基磺酰基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、1-4個(gè)碳原子的烷氧氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、3-14個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的N-烷基氨甲?；?、2-12個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基；R11是基團(tuán)并選自R5-，和n是0-1；Y是-NH-、-O-、-S-或-NR-；R是1-6個(gè)碳原子的烷基；R5是1-6個(gè)碳原子的烷基、任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的烷基、苯基、或任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的苯基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、氰基或1-6個(gè)碳原子的烷基；R6是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、或2-6個(gè)碳原子的鏈烯基；R7是氯或溴；R8是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12個(gè)碳原子的N-環(huán)烷基氨基烷基、5-18個(gè)碳原子的N-環(huán)烷基-N-烷基氨基烷基、7-18個(gè)碳原子的N，N-二環(huán)烷基氨基烷基、嗎啉代-N-烷基，其中烷基有1-6個(gè)碳原子、哌啶子基-N-烷基，其中烷基有1-6個(gè)碳原子、N-烷基-哌啶子基-N-烷基，其中任一的烷基均有1-6個(gè)碳原子、3-11個(gè)碳原子的氮雜環(huán)烷基-N-烷基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、2-8個(gè)碳原子的烷氧基烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基、苯基、2-7個(gè)碳原子的烷基羰基、氯、氟或溴；k＝1-3、q＝1-3、m＝1-3和p＝0-3；所述藥物組合物含有至少一種堿性賦形劑，該堿性賦形劑的濃度足以使得組合物的pH值至少為8，和至少一種可藥用的賦形劑。2.權(quán)利要求1的穩(wěn)定的藥物組合物，其中，該堿性賦形劑包括單獨(dú)或組合使用的碳酸氫鈉、碳酸銨、甘氨酸、精氨酸、氨丁三醇、碳酸鈣或碳酸鈉。3.權(quán)利要求1的穩(wěn)定的藥物組合物，其中，該堿性賦形劑包括單獨(dú)或組合使用的精氨酸、氨丁三醇、碳酸鈣或碳酸鈉。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定的藥物組合物，其中，該組合物的pH為約8-約13.5。5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定的藥物組合物，其中，該組合物的pH為約8-約10。6.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定的藥物組合物，其中，該組合物的pH約為8。7.權(quán)利要求1的穩(wěn)定的藥物組合物，其中，堿性賦形劑或堿性賦性劑的組合，按藥物組合物的重量計(jì)，為約0.1％-約50％。8.權(quán)利要求1的穩(wěn)定的藥物組合物，其中，堿性賦形劑或堿性賦性劑的組合，按藥物組合物的重量計(jì)，為約0.25％-約10％。9.權(quán)利要求1的穩(wěn)定的藥物組合物，其中，堿性賦形劑或堿性賦性劑的組合，按藥物組合物的重量計(jì)，為約0.5％-約5％。10.固態(tài)劑型、半固態(tài)劑型或懸浮液劑型形式的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定的藥物組合物。11.權(quán)利要求10的穩(wěn)定的藥物組合物，其中，固態(tài)劑型包括粉劑、球體、膠囊或片劑。12.權(quán)利要求10或11的穩(wěn)定的藥物組合物，其中，固態(tài)劑型、半固態(tài)劑型或懸浮液劑型包括瞬間釋放形式。13.權(quán)利要求10或11的穩(wěn)定的藥物組合物，其中，固態(tài)劑型、半固態(tài)劑型或懸浮液劑型包括持續(xù)釋放形式。14.權(quán)利要求10或11的穩(wěn)定的藥物組合物，其中，固態(tài)劑型被腸衣包衣。15.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定的藥物組合物，該組合物包括通式化合物其中X是任選被鹵素取代的苯基；n是0-1；Y是NH；(R10)k是氫、甲氧基、乙氧基；k＝1-3，且p＝0-3；R11是所述藥物組合物包括至少一種堿性賦形劑，其濃度足以使得組合物的pH值至少為8，和至少一種可藥用的賦形劑。16.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定的藥物組合物，其中，該化合物包括N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-2-丙烯酰胺；4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-酰胺；4-甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-酰胺；4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺；4-嗎啉-4-基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺；4-嗎啉-4-基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-8-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺；4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；或4-嗎啉代-4-基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；17.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定的藥物組合物，其中，該化合物包括4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺。18.穩(wěn)定下面通式化合物或其可藥用鹽的方法其中X選自任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的環(huán)烷基或苯基，所述取代基選自氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的鏈烯酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的鏈炔?；被捅郊柞０被?；每個(gè)R9獨(dú)立為氫，苯基或1-6個(gè)碳原子的烷基?；鶊F(tuán)部分(R10)k表示在芳環(huán)上的1-3個(gè)取代基，其相同或者不相同并獨(dú)立選自氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、2-6個(gè)碳原子的烯氧基、2-6個(gè)碳原子的炔氧基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基，1-6個(gè)碳原子的烷硫基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基磺?；⑷谆?、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、1-4個(gè)碳原子的烷氧氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、3-14個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的N-烷基氨甲?；?-12個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨甲?；?；R11是基團(tuán)并選自R5-，和n是0-1；Y是-NH-、-O-、-S-或-NR-；R是1-6個(gè)碳原子的烷基；R5是1-6個(gè)碳原子的烷基、烷基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代、苯基或任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的苯基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、氰基或1-6個(gè)碳原子的烷基；R6是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、或2-6個(gè)碳原子的鏈烯基；R7是氯或溴；R8是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12個(gè)碳原子的N-環(huán)烷基氨基烷基、5-18個(gè)碳原子的N-環(huán)烷基-N-烷基氨基烷基、7-18個(gè)碳原子的N，N-二環(huán)烷基氨基烷基、嗎啉代-N-烷基，其中烷基有1-6個(gè)碳原子、哌啶子基-N-烷基，其中烷基有1-6個(gè)碳原子、N-烷基-哌啶子基-N-烷基，其中任一的烷基有1-6個(gè)碳原子、3-11個(gè)碳原子的氮雜環(huán)烷基-N-烷基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、2-8個(gè)碳原子的烷氧基烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基、苯基、2-7個(gè)碳原子的烷基羰基、氯、氟或溴；k＝1-3、q＝1-3、m＝1-3和p＝0-3；該方法包括將所述化合物與一種或多種可藥用的賦形劑和一種或多種堿性賦形劑混合，干法制?；驖穹ㄖ屏?，以形成藥物組合物，所述堿性賦形劑具有足夠使得組合物的pH值至少為8的量。19.權(quán)利要求18的方法，其中，該堿性賦形劑包括單獨(dú)或組合使用的碳酸氫鈉、碳酸銨、甘氨酸、精氨酸、氨丁三醇、碳酸鈣或碳酸鈉。20.權(quán)利要求18的方法，其中，該堿性賦形劑包括單獨(dú)或組合使用的精氨酸、氨丁三醇、碳酸鈣或碳酸鈉。21.權(quán)利要求18-20中任一項(xiàng)的方法，其中，組合物的pH為約8-約13.5。22.權(quán)利要求18-20中任一項(xiàng)的方法，其中，組合物的pH為約8-約10。23.權(quán)利要求18-20中任一項(xiàng)的方法，其中，組合物的pH約為8。24.權(quán)利要求18-23中任一項(xiàng)的方法，其中，堿性賦形劑或其組合，按藥物組合物的重量計(jì)，為約0.1％-約50％。25.權(quán)利要求18-23中任一項(xiàng)的方法，其中，堿性賦形劑或其組合，按藥物組合物的重量計(jì)，為約0.25％-約10％。26.權(quán)利要求18-23中任一項(xiàng)的方法，其中，堿性賦形劑或其組合，按藥物組合物的重量計(jì)，為約0.5％-約5％。27.權(quán)利要求18-26中任一項(xiàng)的方法，其中，該藥物組合物是固態(tài)劑型、半固態(tài)劑型或懸浮液劑型形式。28.權(quán)利要求27的方法，其中，固態(tài)劑型包括粉劑、球體、膠囊或片劑。29.權(quán)利要求27或權(quán)利要求28的方法，其中，固態(tài)劑型、半固態(tài)劑型或懸浮液劑型包括瞬間釋放形式。30.權(quán)利要求27、權(quán)利要求28或權(quán)利要求29的方法，其中，固態(tài)劑型、半固態(tài)劑型或懸浮液劑型包括持續(xù)釋放形式。31.權(quán)利要求27或權(quán)利要求28的方法，其中，固態(tài)劑型被腸衣包衣。32.權(quán)利要求18的方法，包括通式化合物其中X是任選被鹵素取代的苯基；n是0-1；Y是NH；(R10)k是氫、甲氧基、乙氧基；k＝1-3，且p＝0-3；R11是所述藥物組合物含有至少一種堿性賦形劑，其濃度足以使得組合物的pH值至少為8，和至少一種可藥用的賦形劑。33.權(quán)利要求18的穩(wěn)定的藥物組合物，其中，該化合物包括N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-2-丙烯酰胺；4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-酰胺；4-甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-酰胺；4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺；4-嗎啉-4-基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺；4-嗎啉-4-基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-8-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺；4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；或4-嗎啉4-基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；34.權(quán)利要求18-31中任一項(xiàng)的方法，其中，該化合物包括4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺。全文摘要本發(fā)明提供了口服劑型的穩(wěn)定的藥物組合物，該組合物包括該通式化合物或其可藥用的鹽，酯或醚，其中，R文檔編號A61K9/48GK1703204SQ200380101295公開日2005年11月30日申請日期2003年10月3日優(yōu)先權(quán)日2002年10月11日發(fā)明者E·J·本杰明,M·S·拉巴申請人:惠氏控股公司