專利名稱：：口腔內(nèi)速崩解性片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及口腔內(nèi)迅速崩解的片劑。
背景技術(shù)：
：作為經(jīng)口給藥的醫(yī)藥劑型，主要可列舉顆粒劑、散劑或細(xì)粒劑、片劑、膠囊劑等的固體制劑、糖漿劑等的液劑等。這里，顆粒劑、散劑或細(xì)粒劑，服用者往往使其感到變粗澀或進(jìn)入牙齒間的不適感。片劑或膠囊劑對利用者來講，比顆粒劑、散劑或細(xì)粒劑非常容易服用，廣泛用作經(jīng)口醫(yī)藥品，但因堵塞食道等理由，對吞咽力弱的高齡者或小孩來講，是難服用的劑型。這樣的固形制劑，由于目的是采用經(jīng)口給藥在消化道內(nèi)崩解、溶解后吸收藥理活性成分，故一般并不呈現(xiàn)口腔內(nèi)的迅速崩解性或溶解性。而糖漿劑是對高齡者或小孩容易服用的劑型，但具有難期待正確計(jì)量的問題。面對這樣的醫(yī)藥制劑現(xiàn)狀，隨著人口的老齡化或生活環(huán)境的變化，期望開發(fā)不僅保持作為片劑特征的使用便利性，而且對高齡者或小孩等吞咽力弱的患者也可容易地服用，又可以不用水、簡單地何時(shí)何地均可隨時(shí)服用的口腔內(nèi)崩解型固形制劑。如果是口腔內(nèi)迅速崩解的片劑，則即使是吞咽力弱的患者也容易服用，與糖漿劑等的液劑不同，可正確地給與藥物量。此外，這種患者以外的一般患者，由于在不能準(zhǔn)備水的外出地等不用水也可以服用，因此口腔內(nèi)崩解型固形制劑是對全部患者可提高服藥順應(yīng)性的劑型。這里，如果僅是迅速崩解的制劑，則通過在低壓力下將藥物處方成分進(jìn)行壓縮成型可容易地制得，但這樣的制劑其制劑強(qiáng)度低，在包裝制劑的工序或流通過程，還有利用者服用時(shí)從包裝中取出制劑等時(shí)，很有可能不能保持制劑的形狀而崩解。因此，口腔內(nèi)速崩解性制劑必須兼具優(yōu)異的口腔內(nèi)速崩解性，和使用上沒有問題這種程度的制劑強(qiáng)度。然而，一般片劑的溶解性與片劑的硬度成二律背反的關(guān)系。即，要想提高片劑的溶解性加快溶解速度，則使片劑硬度降低。而，片劑硬度如上述在制造過程中的搬運(yùn)或包裝工序、流通過程、利用者服用時(shí)從包裝中取出片劑時(shí)等是重要的因素。該片劑硬度不充分時(shí)，在上述各過程中不能保持片劑型狀而引起劑型崩解。作為制造口腔內(nèi)迅速崩解進(jìn)行溶解的制劑的技術(shù)，過去提出了使醫(yī)藥成分溶解或懸浮在水性溶劑中后，填充在泡罩包裝預(yù)成型的囊中，將該溶液進(jìn)行冷凍干燥或真空干燥除去水分進(jìn)行制造的方法。這些的固形制劑雖然具有迅速的溶解性，但不能得到充分的機(jī)械強(qiáng)度，并殘留完成狀態(tài)下的吸濕性高，通常使用困難的問題。此外，這些固形制劑的制造方法，由于采用把各種組合物加熱熔融在填充成型后進(jìn)行冷卻固化的方法，或在濕潤狀態(tài)下充填成型或加壓成型后進(jìn)行干燥的方法，故制造存在需要時(shí)間長等的問題。另外，作為片劑的制造方法，對采用最常用的濕式成型制造口腔內(nèi)崩解型制劑也進(jìn)行了研究。特開平9-48726號(hào)公報(bào)公開了采用加濕使含藥物的粉粒體濕潤，在壓縮成型后進(jìn)行干燥時(shí)含有維持成型物形狀的口腔內(nèi)速崩解性制劑。作為這樣的物質(zhì)，列舉了糖類、糖醇、水溶性高分子物質(zhì)。特開平5-271054號(hào)公報(bào)公開了將含有藥物、糖類、糖類粒子表面一定濕度的水分的混合物進(jìn)行打片、干燥的方法，而特開平8-291051號(hào)公報(bào)公開了在低壓力下將含藥物，水溶性粘合劑、水溶性賦形劑的混合物打片后、進(jìn)行加濕、干燥的方法。然而，上述的制造方法由于將濕潤的混合物進(jìn)行打片，故很難使用通常的打片機(jī)，另外，打片后必須進(jìn)行加濕與干燥，存在制造時(shí)工序多的問題，此外也有對水不穩(wěn)定的藥物不能適用的重大問題。特表平6-502194(美國專利第5,464,632號(hào))公開了含包覆的微結(jié)晶或包覆或非包覆的微粒子形狀的有效物質(zhì)和賦形劑混合物，在口中低于60秒的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行崩解為特征的迅速崩解性多粒子狀片劑。也記載了這樣的片劑中含有崩解劑，但對其具體的化合物沒有記載。另外，也沒記載含有D-甘露糖醇作為賦形劑的情形。另外，特開平11-35450號(hào)公開了在口中不足40秒進(jìn)行分解、含包覆的微小結(jié)晶形態(tài)的活性成分與賦形劑的改良多粒子片劑(improvedmultiparticulatetablet)。該片劑中，作為賦形劑，例如含有交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮等至少一種的分解劑和甘露醇等多元醇以平均粒子徑100～500μm可直接壓縮的成型物的形態(tài)或平均粒子徑不足100μm粉未狀態(tài)。另外，D-甘露糖醇由于與安全性、生理活性物質(zhì)的配合性好，且沒有吸濕性，幾乎不保持水分。因此，是實(shí)現(xiàn)特別是含有對水敏感性高的生理活性物質(zhì)的片劑或膠囊劑等的制劑化利用價(jià)值最高的賦形劑。反之，D-甘露糖醇在壓縮成型時(shí)的粘合性差，而且由于與金屬壁面的摩擦大，故作為賦形劑含有D-甘露糖醇的場合，壓縮成型時(shí)引起粘沖(diefriction)或產(chǎn)生頂裂(capping)、且對片劑不能賦予充分的硬度，又成為片劑機(jī)(打片機(jī))的臼壁面或杵側(cè)面摩耗的原因，有時(shí)存在打片機(jī)難運(yùn)轉(zhuǎn)的問題。因此，作為賦形劑使用D-甘露糖醇目前受咀嚼片等極有限的劑型限制。這里，D-甘露糖醇由X射線衍射圖可知是具有分成α型、β型與δ型的多形結(jié)晶的結(jié)晶粉末[Walter-Levy，L.，Acad.Sci.Parist.276SeriesC.1779，(1968)]。眾所周知，結(jié)晶性粉末成型性的改善，即有關(guān)壓縮成型時(shí)結(jié)合性的提高，一般通過將結(jié)晶進(jìn)行微粉碎增加結(jié)晶的結(jié)合點(diǎn)數(shù)(粒子間的接觸面積)，從而提高結(jié)晶性粉末的成型性(壓縮成型時(shí)的結(jié)合性)。然而，D-甘露糖醇僅進(jìn)行微粉碎不僅助長壓縮成型時(shí)與金屬壁面的摩擦，而且起粉、引起流動(dòng)性降低之類操作方面的問題。因此，過去使用D-甘露糖醇作為壓縮成型物的賦形劑時(shí)很少單獨(dú)使用，可與成型性好的其他賦形劑，例如糖類配合，且與粘合劑、填料等其他的添加劑一起配合使用。作為改進(jìn)D-甘露糖醇成型性的方法，特開昭61-85330號(hào)公報(bào)公開了將D-甘露糖醇進(jìn)行噴霧干燥為特征的直接打片用賦形劑的制造方法，而特開平10-36291號(hào)公報(bào)公開了含有具有大約1m2/g以上比表面積的D-甘露糖醇的固形組合物作為壓縮成型性好的賦形劑。然而，這些制造方法中，D-甘露糖醇的制備方法敏雜、生產(chǎn)成本高。另外，制造片劑時(shí)，有可能基于因粉粒體的流動(dòng)性不充分導(dǎo)致的片劑重量變化使有效成分含量的均勻性降低、或因與有效成分的混合物不充分而導(dǎo)致片劑中有效成分的均勻性降低。WO97/47287中公開了含有含平均粒徑30μm以下D-甘露糖醇的糖醇的片劑。然而，尤其是使用水溶性藥物作為藥理活性成分時(shí)，又要求縮短制劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供在口腔內(nèi)即使沒有水也迅速崩解、并在制造與流通過程、和醫(yī)院或患者使用的過程中不產(chǎn)生型崩解等問題，保證有實(shí)用性片劑硬度的口腔內(nèi)速崩解性片劑及其制造方法。本發(fā)明人進(jìn)行種種研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)通過在含水溶性藥理活性成分與吸附劑的混合物造粒得到的粉粒體中含有D-甘露糖醇與崩解劑，可以制得具有優(yōu)異崩解性和實(shí)用性片劑硬度的口腔內(nèi)速崩解性片劑。另外，本發(fā)明人對這種口腔內(nèi)速崩解性片劑的制造方法反復(fù)進(jìn)行研究的結(jié)果，也發(fā)現(xiàn)將含水溶性藥理活性成分與吸附劑的混合物造粒得到的粉粒體、D-甘露糖醇與崩解劑進(jìn)行混合制備壓縮成型材料，只對該成型材料進(jìn)行壓縮成型便可制得實(shí)用上沒有問題的片劑硬度，且在口腔內(nèi)迅速進(jìn)行崩解的口腔內(nèi)速崩解性片劑。尤其是，發(fā)現(xiàn)使用預(yù)先在杵表面與臼壁上涂有潤滑劑的壓縮成型機(jī)對不含潤滑劑的壓縮成型材料進(jìn)行壓縮成型的方法，可進(jìn)一步縮短片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間。即，本發(fā)明涉及下述(1)～(76)。(1)含有將含水溶性藥理活性成分與吸附劑的混合物進(jìn)行造粒而得到的粉粒體、D-甘露糖醇與崩解劑的口腔內(nèi)速崩解性片劑。(2)前述權(quán)利要求1所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，吸附劑是選自硅酸鈣、輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、二氧化硅與硅鋁酸鎂組成的組中的至少1種。(3)前述(1)或(2)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，崩解劑是選自聚乙烯吡咯烷酮(crosposvidone)、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(croscarmellosesodium)與羧甲基纖維素組成的組中選出的至少1種。(4)前述(1)～(3)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，D-甘露糖醇的全部或一部分以一級(jí)粒子的狀態(tài)存在，該一級(jí)粒子的比表面積是1.0m2/g以下。(5)前述(1)～(4)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，水溶性藥理活性成分對水的溶解度是1mg/ml以上。(6)前述(1)～(4)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，水溶性藥理活性成分是普伐他汀鈉。(7)前述(1)～(6)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，含有潤滑劑。(8)前述(7)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，只在片劑的表面含有潤滑劑。(9)前述(7)或(8)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，潤滑劑是選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂醇、富馬酸硬脂基鈉、蔗糖脂肪酸酯與滑石組成的組中的至少1種。(10)前述(1)～(9)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，含有選自矯味劑、甜味劑、香料、著色劑、穩(wěn)定劑、助流劑、抗氧劑與助溶劑組成的組中的至少1種。(11)前述(1)～(10)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，粉粒體中的水溶性藥理活性成分與吸附劑的配合比是1∶10～10∶1。(12)前述(1)～(11)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，粉粒體在片劑中的配合率是1～50重量％。(13)前述(1)～(12)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，D-甘露糖醇在片劑中的配合率是20～99重量％。(14)前述(1)～(13)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，崩解劑在片劑中的配合率是0.5～30重量％。(15)前述(1)～(14)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，片劑硬度是20N以上。(16)前述(1)～(15)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，口腔內(nèi)的崩解時(shí)間是30秒以下。(17)口腔內(nèi)速崩解性片劑的制造方法，其特征在于，將含水溶性藥理活性成分與吸附劑的混合物造粒得到的粉粒體、D-甘露糖醇與崩解劑混合制備壓縮成型材料，再將該材料進(jìn)行壓縮成型。(18)前述(17)所述的制備方法，其特征在于，吸附劑是選自硅酸鈣、輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、二氧化硅與硅鋁酸鎂組成的組中的至少1種。(19)前述(17)或(18)所述的制造方法，其特征在于，崩解劑是選自聚乙烯基吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與羧甲基纖維素組成的組中的至少1種。(20)前述(17)～(19)的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，D-甘露糖醇的全部或一部分以一級(jí)粒子的狀態(tài)存在，該一級(jí)粒子的比表面積是1.0m2/g以下。(21)前述(17)～(20)的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，水溶性藥理活性成分對水的溶解度是1mg/ml以上。(22)前述(17)～(20)的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，水溶性藥理活性成分是普伐他汀鈉。(23)前述(17)～(22)的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，壓縮成型材料中含有潤滑劑。(24)前述(17)～(23)的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，壓縮成型使用在杵表面與臼表面預(yù)先涂布有潤滑劑的壓縮成型機(jī)。(25)前述(23)或(24)的任何一項(xiàng)的制造方法，其特征在于，潤滑劑是選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂醇、富馬酸硬脂基鈉、蔗糖脂肪酸酯與滑石組成的組中的至少1種。(26)前述(17)～(25)的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，壓縮成型材料中含有選自矯味劑、甜味劑、香料、著色劑、穩(wěn)定劑、助流劑、抗氧劑與助溶劑組成的組中的至少1種。(27)前述(17)～(26)的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，粉粒體中的水溶性藥理活性成分與吸附劑的配合比為1∶10～10∶1。(28)前述(17)～(27)的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，粉粒體在片劑中的配合率為1～50重量％。(29)前述(17)～(28)的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，D-甘露糖醇在片劑中的配合率為20～99重量％。(30)前述(17)～(29)的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，崩解劑在片劑中的配合率為0.5～30重量％。(31)口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，所述片劑通過制備含有將含水溶性藥理活性成分與吸附劑的混合物進(jìn)行造粒而得到的粉粒體、D-甘露糖醇與崩解劑的壓縮成型材料，再將該材料進(jìn)行壓縮成型而制得。(32)前述(31)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，吸附劑是選自硅酸鈣、輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、二氧化硅與硅鋁酸鎂組成的組中的至少1種。(33)前述(31)或(32)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，崩解劑是選自交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維鈉、與羧甲基纖維素組成的組中的至少1種。(34)前述(31)～(33)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，D-甘露糖醇的全部或一部分以一級(jí)粒子的狀態(tài)存在，該一級(jí)粒子的比表面積是1.0m2/g以下。(35)前述(31)～(34)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，水溶性藥理活性成分對水的溶解度是1mg/ml以上。(36)前述(31)～(34)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解性片劑，其特征在于，水溶性藥理活性成分是普伐他汀鈉。(37)前述(31)～(36)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解性片劑，其特征在于，壓縮成型材料中含有潤滑劑。(38)前述(31)～(37)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解性片劑，其特征在于，壓縮成型使用在杵表面與臼表面預(yù)先涂布有潤滑劑的壓縮成型機(jī)。(39)前述(37)或(38)項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，潤滑劑是選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、脂脂酸、硬脂醇、富馬酸硬脂基鈉、蔗糖脂肪酸酯與滑石組成的組中的至少1種。(40)前述(31)～(39)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，壓縮成型材料中含有選自矯味劑、甜味劑、香料、著色劑、穩(wěn)定劑、助流劑、抗氧劑與助溶劑組成的組中的至少1種。(41)前述(31)～(40)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，粉粒體中的水溶性藥理活性成分與吸附劑的配合比是1∶10～10∶1。(42)前述(31)～(41)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，粉粒體在片劑中的配合率是1～50重量％。(43)前述(31)～(42)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，D-甘露糖醇在片劑中的配合率是20～99重量％。(44)前述(31)～(43)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，崩解劑在片劑中的配合率是0.5～30重量％。(45)前述(31)～(44)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，片劑硬度是20N以上。(46)前述(31)～(45)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，口腔內(nèi)的崩解時(shí)間是30秒以下。(47)口腔內(nèi)速崩解性片劑的制造方法，其特征在于，包含將含水溶性藥理活性成分與吸附劑和D-甘露糖醇及崩解劑的混合物造粒而制備壓縮成型材料的工序、以及將該壓縮成型材料進(jìn)行壓縮成型的工序。(48)前述(47)所述的制造方法，其特征在于，吸附劑是選自硅酸鈣、輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、二氧化硅與硅酸鋁酸鎂組成的組中的至少1種。(49)前述(47)或(48)所述的制造方法，其特征在于，崩解劑是選自聚乙烯基吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與羧甲基纖維素組成的組中選出的至少1種。(50)前述(47)～(49)的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，D-甘露糖醇的全部或一部分以一級(jí)粒子的狀態(tài)存在，該一級(jí)粒子的比表面積是1.0m2/g以下。(51)前述(47)～(50)的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，水溶性藥理活性成分對水的溶解度是1mg/ml以上。(52)前述(47)～(50)的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，水溶性藥理活性成分是普伐他汀鈉。(53)前述(47)～(52)的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，壓縮成型材料中含有潤滑劑。(54)前述(47)～(53)的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，壓縮成型使用杵表面與臼表面預(yù)先涂布有潤滑劑的壓縮成型機(jī)。(55)前述(53)或(54)所述的制造方法，其特征在于，潤滑劑是選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂醇、富馬酸硬脂基鈉、蔗糖脂肪酸酯與滑石組成的組中選出的至少1種。(56)前述(47)～(55)的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，壓縮成型材料中含有選自矯味劑、甜味劑、香料、著色劑、穩(wěn)定劑、助流劑、抗氧劑與助溶劑組成的組中的至少1種。(57)前述(47)～(56)的任何一種所述的制造方法，其特征在于，壓縮成型材料中的水溶性藥理活性成分與吸附劑的配合比為1∶10～10∶1。(58)前述(47)～(57)的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，使水溶性藥理活性成分與吸附劑在片劑中的配合率為1～50重量％。(59)前述(47)～(58)的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，使D-甘露糖醇在片劑中的配合率為20～99重量％。(60)前述(47)～(59)的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，使崩解劑在片劑中的配合率為0.5～30重量％。(61)口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，含有水溶性藥理活性成分、吸附劑、D-甘露糖醇與崩解劑。(62)前述(61)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，吸附劑是選自硅酸鈣、輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、二氧化硅與硅鋁酸鎂組成的組中的至少1種。(63)前述(61)或(62)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，崩解劑是選自聚乙烯基吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲酸纖維素鈉與羧甲基纖維素組成的組中選出的至少1種。(64)前述(61)～(63)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，D-甘露糖醇的全部或一部分以一級(jí)粒子的狀態(tài)存在，該一級(jí)粒子的比表面積是1.0m2/g以下。(65)前述(61)～(64)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，水溶性藥理活性成分對水的溶解度是1mg/ml以上。(66)前述(61)～(64)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，水溶性藥理活性成分是普伐他汀鈉。(67)前述(61)～(66)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其含有潤滑劑。(68)前述(67)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，只在片劑的表面含有潤滑劑。(69)前述(67)或(68)所述的口腔的速崩解性片劑，其特征在于，潤滑劑是選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂醇、富馬酸硬脂基鈉、蔗糖脂肪酸酯與滑石組成的組中的至少1種。(70)前述(61)～(69)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，含有選自矯味劑、甜味劑、香料、著色劑、穩(wěn)定劑、助流劑、抗氧劑與助溶劑組成的組中的至少1種。(71)前述(61)～(70)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，水溶性藥理活性成分與吸附劑的配合比是1∶10～10∶1。(72)前述(61)～(71)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，水溶性藥理活性成分與吸附劑在片劑中的配合率是1～50重量％。(73)前述(61)～(72)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，D-甘露糖醇在片劑中的配合率是20～99重量％。(74)前述(61)～(73)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，崩解劑在片劑中的配合率是0.5～30重量％。(75)前述(61)～(74)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，片劑硬度是20N以上。(76)前述(61)～(75)的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，口腔內(nèi)的崩解時(shí)間是30秒以下。本發(fā)明中作為水溶性藥理活性成分，只要是水溶性的藥理活性成分則沒有特殊限制，例如優(yōu)選對水的溶解度是1mg/ml以上、更優(yōu)選是10mg/ml以上、最優(yōu)選是100mg/ml以上。這里，藥理活性成分的溶解度，可采用日本醫(yī)藥局13通則第23項(xiàng)所述的方法，具體地通過把粉末加到水中，在20±5℃下測定每5分鐘強(qiáng)烈振混30秒鐘時(shí)在30分鐘以內(nèi)溶解的程度進(jìn)行測定。作為藥理活性成分，例如，可列舉解熱藥、鎮(zhèn)痛藥、消炎藥、解熱鎮(zhèn)痛消炎藥、精神神經(jīng)用藥、精神治療藥物、鎮(zhèn)靜藥、抗憂郁病藥、中樞神經(jīng)作用藥、胃腸藥、抗?jié)儎?、止酸劑等的消化性潰瘍藥、睡眠?zhèn)靜藥、腦代謝改善藥、鎮(zhèn)咳藥、祛談藥、鎮(zhèn)暈治療藥、交通工具抗暈藥、抗過敏反應(yīng)藥、支氣管擴(kuò)張用藥、支氣管哮喘治療藥、強(qiáng)心藥、抗心律不齊藥、抗組胺藥、利尿藥、降血壓藥、血管收縮藥、利膽藥、治高血壓藥、治高血脂藥、治糖尿病藥、抗癲癇藥、抗巴金森藥、冠狀血管擴(kuò)張藥或末梢血管擴(kuò)張藥等的血管擴(kuò)張藥、治腦血管障礙藥、抗生素藥、抗阿爾察默病藥與治痛風(fēng)藥等中選出的1種或2種以上的成分。作為對水的溶解度100mg/ml以上的藥理活性成分，例如，可列舉普伐他汀鈉、西立伐他汀鈉之類的高血脂治療藥、氯索洛芬鈉之類的解熱鎮(zhèn)痛消炎藥、鹽酸氟地西洋之類睡眠鎮(zhèn)靜藥、丙戊酸鈉之類的抗癲癇藥鹽酸金剛胺之類的抗巴金森病藥、鹽酸依米帕明之類的抗神經(jīng)病用藥、鹽酸乙苯福林之類的強(qiáng)心藥、鹽酸心得平、鹽酸脈律定之類的抗心律不齊藥、鹽酸地爾硫之類的血管擴(kuò)張藥、檸檬酸咳必清之類的鎮(zhèn)咳藥、L-鹽酸半胱氨酸甲酯之類的祛痰藥、鹽酸哌侖西平之類的消化性潰瘍藥等。本發(fā)明口腔內(nèi)速崩解性片劑中的該水溶性藥理活性成分，只要是水溶性則可以是藥理學(xué)上允許的鹽的形態(tài)。作為藥理學(xué)上允許的鹽，例如，可列舉無機(jī)酸(例如鹽酸、硫酸、硝酸等)、有機(jī)酸(例如碳酸、重碳酸、琥珀酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等)與無機(jī)堿(例如鈉、鉀等的堿金屬，鈣、鎂等的堿土類金屬等)、有機(jī)堿化合物(例如三乙胺等的有機(jī)胺類、精氨酸等的堿性氨基酸類等)的鹽等。作為本發(fā)明口腔內(nèi)速崩解性片劑中的吸附劑，例如可列舉硅酸鈣、輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、二氧化硅、硅鋁酸鎂等的硅酸及其衍生物等。其中優(yōu)選硅酸鈣。作為本發(fā)明口腔內(nèi)速崩解性片劑中的D-甘露糖醇，例如可以使用一般市售的產(chǎn)品，可以使用噴霧干燥法等處理的D-甘露糖醇。這些D-甘露糖醇，優(yōu)選全部或其中一部分以一級(jí)粒子的狀態(tài)存在，優(yōu)選使用粉碎機(jī)或篩分機(jī)等制備成所期望的一級(jí)粒子的平均粒子徑與比表面積。作為一級(jí)粒子的平均粒子徑的范圍，優(yōu)選10～300μm、更優(yōu)選30～100μm。作為D-甘露糖醇的一級(jí)粒子的比表面積的范圍，優(yōu)選1.0m2/g以下、更優(yōu)選1.0～2.1×10-6m2/g、再優(yōu)選0.4～0.02m2/g。這里，該平均粒子徑意味著50％粒子徑、表示累積百分率曲線中50％時(shí)的粒子徑。作為該平均粒子徑的測定方法，例如可列舉激光衍射式粒度分布測定法，具體地可列舉使用激光衍射/散射式粒度分布測定裝置LA-910型(堀場制作所制)的方法。該比表面積可以采用BET(Brunauer-EmmettandTeller’s)方式進(jìn)行測定，具體地，例如可以使用堀場制作所的SA-9603型測定器進(jìn)行測定。作為本發(fā)明含于口腔內(nèi)速崩解性片劑中的崩解劑，例如可列舉聚乙烯基吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素等。其中優(yōu)選聚乙烯基吡咯烷酮。聚乙烯基吡咯烷酮只要是1-乙烯基-2-吡咯烷酮的交聯(lián)聚合物，任何一種均可，通?？梢允褂梅肿恿?,000,000以上的聚乙烯基吡咯烷酮。該聚乙烯基吡咯烷酮可以采用公知的方法進(jìn)行制造，例如還可以使用コリドンCL(BASF日本公司制)、ポリプラスドンXL(ISP日本公司制)等的市售品。本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩解性片劑中，含水溶性藥理活性成分與吸附劑的混合物造粒得到的粉粒體中的水溶性藥理活性成分與吸附劑的配合比(水溶性藥理活性成分的重量吸附劑的重量)沒有特殊限制，例如優(yōu)選是1∶10～10∶1，更優(yōu)選是1∶5～5∶1，最優(yōu)選是1∶2～2∶1。本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩解性片劑中，含水溶性藥理活性成分與吸附劑的混合物造粒得到的粉粒體在片劑中的配合率(含水溶性藥理成分與吸附劑的混合物造粒得到的粉粒體相對于片劑總重量的配合重量比)沒有特殊限制，例如優(yōu)選是1～50重量％，更優(yōu)選是1～40重量％，最優(yōu)選是1～30重量％。本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩解性片劑中，D-甘露糖醇的配合率(D-甘露糖醇相對于片劑總重量的配合重量比)沒有特殊限制，例如優(yōu)選是20～99重量％，更優(yōu)選是40～99重量％，最優(yōu)選是60～99重量％。本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩解性片劑中，崩解劑的配合率(崩解劑相對于片劑總重量的配合重量比)沒有特殊限制，優(yōu)選是0.5～30重量％，更優(yōu)選是0.5～20重量％，最優(yōu)選是1～10重量％。本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩解性片劑中，含水溶性藥理活性成分與吸附劑的混合物造粒得到的粉粒體、D-甘露糖醇與崩解劑的配合比例(配合比)可適當(dāng)?shù)馗鶕?jù)該水溶性藥理活性成分的溶解度、粒度、對水的潤濕性等的物性、吸附劑、崩解劑的種類進(jìn)行選擇。本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩解性片劑中，優(yōu)選含有潤滑劑，潤滑劑沒有特殊限制，例如優(yōu)選使用硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂醇、富馬酸硬脂基鈉、蔗糖脂族酸酯、滑石等。潤滑劑相對于本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩解性片劑的添加重量比優(yōu)選是0.001～2重量％，更優(yōu)選是0.01～1重量％，最優(yōu)選是0.05～0.5重量％。該潤滑劑可以含在本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩解性片劑的內(nèi)部，但優(yōu)選采用后述的外部潤滑打片法，只在該片劑的表面含有潤滑劑。本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩解性片劑，根據(jù)需更含有選自矯味劑、甜味劑、香料、著色劑、穩(wěn)定劑、助流劑、抗氧劑與助溶劑組成的組中選出的1種或2種以上的添加劑成分。作為添加劑相對于片劑總量的添加重量比，優(yōu)選5重量％以下，更優(yōu)選1重量％以下，最優(yōu)選0.5重量％以下。作為矯味劑或甜味劑，例如可列舉阿司帕坦、糖精鈉、斯特維亞菊、甘草酸鈉等。作為香料，例如可列舉L-薄荷醇、檸檬、橙子、草莓、薄荷等。作為著色劑，例如可列舉黃色三氧化二鐵、紅色三氧化二鐵、食用黃色5號(hào)、食用藍(lán)色32號(hào)等的食用色素、食用色淀色素等。作為穩(wěn)定劑，例如可列舉苯甲酸、苯甲酸鈉、檸檬酸等。作為助流劑，例如可列舉輕質(zhì)硅酸酐、硅酸鈣、合成硅酸鋁等。作為抗氧劑，可列舉抗壞血酸、維生素E等。作為助溶解劑，例如可列舉聚山梨酯80、月桂基硫酸鈉、聚乙二醇400等的表面活性劑。本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩解性片劑中，所添加的添加劑沒有特殊限制，但優(yōu)選與水接觸時(shí)呈現(xiàn)高的粘性、不含有D-甘露糖醇以外的糖類與粘合劑。由于不含有D-甘露糖醇以外的糖類與粘合劑，故所得到的口腔內(nèi)速崩解性片劑有提高口腔內(nèi)崩解性的傾向。這里，作為D-甘露糖醇以外的糖類，例如可列舉白糖、葡萄糖、麥芽糖、果糖等的糖類，山梨糖醇、麥芽糖醇等的糖醇等。另外，作為粘合劑，例如可列舉羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、普魯蘭(プルラン)、聚乙烯醇(PVA)、明膠等。本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩解性片劑有實(shí)用性的片劑硬度、而且在口腔內(nèi)即使沒有水也可以迅速地崩解。這里，所謂“實(shí)用性的片劑硬度”是根據(jù)片劑成分、片劑型狀等而不同，通常20N以上、優(yōu)選是30N以上的硬度。此外，片劑硬度使用公知的片劑硬度計(jì)、例如富山化學(xué)有限公司制TH-303型可容易地進(jìn)行測定。另外，所謂“迅速的崩解”意味著在口腔內(nèi)即使不服用水而利用唾液在沒有實(shí)用上問題的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行崩解。這種所謂的“沒有實(shí)用上問題的崩解時(shí)間”雖然有個(gè)人差別但優(yōu)選30秒以內(nèi)。這里崩解時(shí)間通過測定利用健康成人口腔內(nèi)的唾液、口腔內(nèi)崩解性片劑達(dá)到完全崩解的時(shí)間來得到。本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩解性片劑，不限定于沒有水服用，由于如果用水即使是唾液少的患者也可容易地服用，因此是比過去的片劑明顯地容易服用的片劑。即，作為本發(fā)明口腔內(nèi)速崩解性片劑的服用方法，例如可列舉(a)含在口中不直接飲入、用少量的水或沒有水而利用口腔內(nèi)的唾液使之溶解或崩解服用的方法、(b)與水一起直接飲入而服用的方法，(c)用水溶解片劑或使之崩解后，進(jìn)行服用的方法等。本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩解性片劑，如上述由于可以不用水進(jìn)行服用。故特別優(yōu)選用于(i)大多必須不用水服用的場合，(ii)飲入片劑困難的患者進(jìn)行服用的場合，(iii)擔(dān)心通常的片劑可能會(huì)堵塞喉部的高齡者或小孩進(jìn)行服用的場合。作為(i)～(iii)場合的藥物的例，可列舉解熱藥、鎮(zhèn)痛藥、消炎藥、鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)咳藥、祛痰藥、鎮(zhèn)暈藥、交通工具抗暈藥、治高血壓藥、治高血脂藥、治糖尿病藥、治支氣管哮喘藥、治腦血管障礙藥等的治療藥(有時(shí)根據(jù)疾病作預(yù)防疾病藥使用)等。本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩解性片劑，采用直接打片法或間接打片法等制劑領(lǐng)域中慣用的方法制造。例如，可列舉將含水溶性藥理活性成分與吸附劑的混合物造粒得到的粉粒體、D-甘露糖醇、崩解劑與根據(jù)需要的潤滑劑或其他的添加劑混合，進(jìn)行壓縮成型的方法等。該“混合”例如使用顆粒造粒機(jī)VG10(パウレツク公司制)、萬能混煉機(jī)、流化床造粒機(jī)、V型混合機(jī)、回轉(zhuǎn)混合機(jī)等的裝置進(jìn)行。壓縮成型使用單沖片劑機(jī)、旋轉(zhuǎn)式打片機(jī)等公知的打片機(jī)進(jìn)行。作為制造用于本發(fā)明口腔內(nèi)速崩解性片劑的、含水溶性藥理活性成分與吸附劑的混合物造粒所得粉粒體的方法，沒有特殊限制，例如，可列舉1)把水溶性藥理活性成分與吸附劑混合，加入水性介質(zhì)造粒，進(jìn)行干燥的方法、2)把溶解或分散于水性介質(zhì)中的水溶性藥理活性成分加到吸附劑中進(jìn)行造粒，然后進(jìn)行干燥的方法等的濕式造粒方法等。此外，也可以在水溶性藥理活性成分與吸附劑中添加其他的添加劑。作為其他的添加劑，可列舉添加到本發(fā)明口腔內(nèi)速崩解性片劑中的D-甘露糖醇、崩解劑的一部分、前述的潤滑劑、矯味劑、甜味劑、香料、助流劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、助溶劑等。作為水性介質(zhì)，可列舉精制水、甲醇、乙醇、丙酮、它們的混合液等，可以適當(dāng)?shù)剡x擇它們的混合比。其中，優(yōu)選精制水。造粒用水性介質(zhì)相對于上述粉粒體的添加量優(yōu)選是5～30重量％。對于含有含上述水溶性藥理活性成分與吸附劑的混合物造粒得到的粉粒體、D-甘露糖醇與崩解劑的口腔內(nèi)速崩解性片劑的制造方法沒有特殊限定，例如可列舉包含下述工序的方法等，即由全部成分或一部分成分采用流化床造粒、轉(zhuǎn)動(dòng)流化床造粒、攪拌造粒(優(yōu)選使用剛用精工制NSK-250型高速攪拌造粒機(jī)或パウレツク公司制VG-25型高速攪拌造粒機(jī))、擠出造粒(優(yōu)選使用不二パウダル制DGL-1型)等的濕式造粒制造壓縮成型材料的工序。例如，可列舉在含水溶性藥理活性成分與吸附劑的混合物造粒得到的粉粒體中，加入D-甘露糖醇、崩解劑等進(jìn)行混合，再使用與前述同樣的水性介質(zhì)進(jìn)行造粒、干燥后，在所得到的粉粒體中加入其他的添加劑進(jìn)行壓縮成型的方法。另外，也可列舉含有D-甘露糖醇、崩解劑等的粉粒體、與前述的含水溶性藥理活性成分與吸附劑的混合物造粒得到的粉粒體混合直接進(jìn)行壓縮成型的方法。另外，還可以列舉包含下述(1)～(4)工序?yàn)樘卣鞯目谇粌?nèi)速崩解性片劑的制造方法。(1)將含水溶性藥理活性成分與吸附劑的混合物造粒得到粉粒體(含水溶性藥理活性成分·吸附制造粒物)的工序；(2)將D-甘露糖醇造粒得到粉粒體(D-甘露糖醇造粒物)的工序；(3)將含水溶性藥理活性成分·吸附劑造粒物與該D-甘露糖醇造粒物和崩解劑混合制備壓縮成型材料的工序，與(4)將該壓縮成型材料進(jìn)行壓縮成型的工序。此外，作為將水溶性藥理活性成分、吸附劑、D-甘露糖醇與崩解劑進(jìn)行混合、造粒的制造方法，可列舉包含(1)將含水溶性藥理活性成分與吸附劑和D-甘露糖醇及崩解劑的混合物造粒制備壓縮成型材料的工序、與(2)將該壓縮成型材料進(jìn)行壓縮成型的工序?yàn)樘卣鞯目谇粌?nèi)速崩解性片劑的制造方法等。這些造粒物的粒度或比表面積只要具有不影響打片的流動(dòng)性，則沒有特殊限定可以任意地限定。本發(fā)明使口腔內(nèi)速崩解性片劑中含有潤滑劑的場合，也可以例如在由含水溶性藥理活性成分與吸附劑的混合物造粒得到的粉粒體、D-甘露糖醇與崩解劑制成的粉粒體中再加入潤滑劑進(jìn)行混合。另外，也可以在該粉粒體中加入潤滑劑以外的前述其他的添加劑(例如，香料、穩(wěn)定劑等)。干燥造粒物的方法沒有特殊限定，優(yōu)選使用公知的干燥機(jī)，例如使用通風(fēng)箱型干燥機(jī)(優(yōu)選日本干燥機(jī)TE-98型)、在40～80℃下大約干燥30～90分鐘的方法，或使用流化床干燥機(jī)(優(yōu)選フロイント產(chǎn)業(yè)制FLO-5型)、在70～90℃下大約干燥5～30分鐘的方法。另外，也可以使用流化床造粒干燥機(jī)(優(yōu)選フロイント產(chǎn)業(yè)公司制FLO-2型)、一次進(jìn)行造粒與所得造粒物的干燥。然后，根據(jù)需要在所得的造粒物中添加例如香料、穩(wěn)定劑等的潤滑劑以外的前述添加劑，制備壓縮成型材料。然后，通過將該壓縮成型材料進(jìn)行壓縮成型，制得本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩解性片劑。壓縮成型可使用公知的打片機(jī)，優(yōu)選使用單沖片劑機(jī)、旋轉(zhuǎn)式打片機(jī)、油壓壓制機(jī)等進(jìn)行。壓縮成型時(shí)的壓力是3～30kN，優(yōu)選是5～20kN。作為本發(fā)明口腔內(nèi)速崩解性片劑制造方法的其他優(yōu)選方案，可列舉通過將含水溶性藥理活性成分與吸附劑的混合物造粒得到的粉粒體、D-甘露糖醇、崩解劑、根據(jù)需要的潤滑劑或前述的其他添加劑，使用公知的混合機(jī)，例如V型混合機(jī)、回轉(zhuǎn)混合機(jī)等進(jìn)行混合得到的混合物直接打片進(jìn)行制造的方法。制造本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩解性片劑，如上述也可以使?jié)櫥瑒┡c其他成分一起含于片劑內(nèi)部，但優(yōu)選潤滑劑不與其他成分混合，而在壓縮成型機(jī)的杵表面與臼壁面預(yù)先涂布潤滑劑、將壓縮成型材料進(jìn)行壓縮成型(外部潤滑打片法)。這樣具有可提高片劑的硬度或縮短崩解時(shí)間的優(yōu)點(diǎn)。此外，杵臼上涂布潤滑劑的方法沒有特殊限制。本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩解性片劑的重量與形狀沒有特殊限制。例如，作為制劑的形態(tài)，可以是圓形狀，也可以是具有普通R面、糖衣R面、棱方形平面(cornersquaresurface)、棱圓形平面(cornerroundsurface)、二段R面等面形的各種不同形狀。另外，該片劑也可制成引入分割線的分割片使用。還可以是二層以上的多層片劑。本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩解性片劑最優(yōu)選是小型，另外，可利用片劑的重量和/或形狀控制硬度與口腔內(nèi)崩解時(shí)間。作為本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩解性片劑，例如優(yōu)選重量是80～250mg、片劑直徑是6-9mm。本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩解性片劑，不僅對人，而且對其他的哺乳動(dòng)物(例如小鼠、大鼠、兔子、貓、狗、牛、馬、猴、人等)均可經(jīng)口安全地投藥。本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩解性片劑的投藥量，例如根據(jù)水溶性藥理成分、投藥對象、疾病的種類等而不同，但作為該片劑藥理成分的投藥量可由成為有效量的范圍適當(dāng)?shù)剡x擇。另外，本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩解性片劑可1天服用1次或幾次，優(yōu)選1天分2～4次服用。具體實(shí)施例方式以下，列舉實(shí)施例與試驗(yàn)例更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但這些不限定本發(fā)明。再者，PVS表示普伐他汀鈉。比較例1把PVS200g、D-甘露糖醇(日研化成制、平均粒子徑50μm、比表面積0.71m2/g)1992g與聚乙烯吡咯烷酮148g加到高速攪拌造粒機(jī)(パウレツク公司制、VG-25型)中混合5分鐘后，加入精制水進(jìn)行造粒。然后，在吸氣溫度80℃的條件下進(jìn)行流化床干燥，使用20號(hào)金屬網(wǎng)對所得干燥物進(jìn)行整粒。在該整粒物1170g中加入阿斯帕坦18g、硬脂酸鎂12g與薄荷香料1g混合制成打片用顆粒。使用裝著φ7mm平型沖的旋轉(zhuǎn)型打片機(jī)(HATA-AP15型，畑鐵工所制)，在片劑重量120mg、打片壓力700kg的條件下將打片用顆粒進(jìn)行壓縮成型得到片劑。實(shí)施例1把PVS500g與硅酸鈣(“フロ一ライトRE”エ一ザイ公司制)240g加入高速攪拌造粒機(jī)中混合5分鐘后，加精制水進(jìn)行造粒。然后，在吸氣溫度80℃的條件下進(jìn)行流化床干燥，用20號(hào)金屬網(wǎng)進(jìn)行整粒。另外，向高速攪拌造粒機(jī)中加入D-甘露糖醇(日研化成制、平均粒子徑50μm、比表面積0.71m2/g)2000g、加精制水進(jìn)行造粒。然后，進(jìn)行流化床干燥，用20號(hào)金屬網(wǎng)進(jìn)行整粒。把含PVS/硅酸鈣顆粒148g、D-甘露糖醇顆粒948g、聚乙烯基吡咯烷酮74g、阿斯帕坦18g、硬脂酸鎂12g與薄荷香料1g混合制成打片用顆粒。使用裝著φ7mm平型沖的旋轉(zhuǎn)型打片機(jī)(HATA-AP15型、畑鐵工所制)，在片劑重量120mg、打片壓力700kg的條件下將打片用顆粒進(jìn)行壓縮成型得到片劑。實(shí)施例2把PVS500g和硅酸鈣(“フロ一ライトRE”エ一ザイ公司制)240g加到高速攪拌造粒機(jī)中混合5分鐘后，加精制水進(jìn)行造粒。然后，在吸氣溫度80℃的條件下進(jìn)行流化床干燥、用20號(hào)金屬網(wǎng)進(jìn)行整粒。另外，把D-甘露糖醇(日研化成制、平均粒子徑50μm、比表面積0.17m2/g)2000g加到高速攪拌造粒機(jī)中，加精制水進(jìn)行造粒。然后，進(jìn)行流化床干燥，用20號(hào)金屬網(wǎng)進(jìn)行整粒。把含PVS/硅酸鈣顆粒148g、D-甘露糖醇顆粒960g與聚乙烯基吡咯烷酮74g混合制成打片用顆粒。使用裝著φ7mm平型沖、并裝著利用脈動(dòng)波的潤滑劑噴霧裝置的旋轉(zhuǎn)型打片機(jī)(HATA-AP15型、畑鐵工所制、附設(shè)潤滑劑噴霧裝置)、在杵表面與臼壁上預(yù)先涂布硬脂酸鎂后將打片用顆粒進(jìn)行壓縮成型制得片劑。成型條件是片劑重量為120mg、打片壓力為700kg。實(shí)施例3除了用輕質(zhì)硅酸酐(フロイント產(chǎn)業(yè)公司制、“アドソリダ-101”)代替硅酸鈣以外，其他與實(shí)施例2同樣地制得片劑。實(shí)施例4把PVS200g、D-甘露糖醇(日研化成制、平均粒子徑50μm、比表面積0.17m2/g)1896g，硅酸鈣96g和聚乙烯基吡咯烷酮148g加到高速攪拌造粒機(jī)(パウレツク公司制、VG-25型)中混合5分鐘后，加精制水進(jìn)行造粒。然后，在吸氣溫度80℃的條件進(jìn)行流化床干燥。對所得干燥物用20號(hào)金屬網(wǎng)進(jìn)行整粒。在該整粒物1170g中加入阿斯帕坦18g、硬脂酸鎂12g與薄荷香料1g混合制成打片用顆粒。使用裝著φ7mm平型沖的旋轉(zhuǎn)型打片機(jī)(HATA-AP15型、畑鐵工所制)、在片劑重量120mg、打片壓力700kg條件下將打片用顆粒進(jìn)行壓縮成型制得片劑。實(shí)施例5把硅酸鈣(“フロ一ライトRE”エ一ザイ公司制)500g加到高速攪拌造粒機(jī)中，加1000g精制水中溶有500gPVS的液體進(jìn)行造粒。然后，在吸氣溫度80℃的條件下進(jìn)行流化床干燥、用20號(hào)金屬網(wǎng)進(jìn)行整粒。另外，把D-甘露糖醇(日研化成制、平均粒子徑50μm、比表面積0.17m2/g)2000g加到高速攪拌造粒機(jī)中，加精制水進(jìn)行造粒。然后，進(jìn)行流化床干燥、用20號(hào)金屬網(wǎng)進(jìn)行整粒。把含PVS/硅酸鈣顆粒200g、D-甘露糖醇顆粒908g、聚乙烯基吡咯烷酮74g、阿斯帕坦18g與薄荷香料1g混合制成打片用顆粒。使用裝著φ7mm平型沖、并裝著利用脈動(dòng)波的潤滑劑噴霧裝置的旋轉(zhuǎn)型打片機(jī)(HATA-AP15型、畑鐵工所制、附設(shè)潤滑劑噴霧裝置)，在杵表面與臼壁上預(yù)先涂布硬脂酸鎂后，將打片用顆粒進(jìn)行壓縮成型制得片劑。成型條件是片劑重量120mg、打片壓力700kg。實(shí)施例6把PVS500g和硅酸鈣(“フロ一ライトRE”エ一ザイ公司制)240g加到高速攪拌造粒機(jī)中混合5分鐘后，加精制水進(jìn)行造粒。然后，在吸氣溫度80℃的條件下進(jìn)行流化床干燥，用20號(hào)金屬網(wǎng)進(jìn)行整粒。另外，把D-甘露糖醇(日研化成制、平均粒子徑30μm、比表面積0.40m2/g)2000g加到高速攪拌造粒中，加精制水進(jìn)行造粒。然后，進(jìn)行流化床干燥，用20號(hào)金屬網(wǎng)進(jìn)行整粒。把含PVS/硅酸鈣顆粒148g、D-甘露糖醇顆粒960g與聚乙烯基吡咯烷酮74g混合制成打片用顆粒。使用裝著φ7mm平型沖、并裝著利用脈動(dòng)波的潤滑劑噴霧裝置的旋轉(zhuǎn)型打片機(jī)(HATA-AP15型、畑鐵工所制、附設(shè)潤滑劑噴霧裝置)，在杵表面與臼壁上預(yù)先涂布硬脂酸鎂后將打片用顆粒進(jìn)行壓縮成型制得片劑。成型條件是片劑重量120mg、打片壓力700kg。實(shí)施例7把PVS500g和硅酸鈣(“フロ一ライトRE”エ一ザイ公司制)1000g加到高速攪拌造粒機(jī)中混合5分鐘后，加精制水進(jìn)行造粒。然后，在吸氣溫度80℃的條件下進(jìn)行流化床干燥，用20號(hào)金屬網(wǎng)進(jìn)行整粒。另外，把D-甘露糖醇(日研化成制、平均粒子徑50μm、比表面積0.17m2/g)2000g加到高速攪拌造粒中，加精制水進(jìn)行造粒。然后，進(jìn)行流化床干燥，用20號(hào)金屬網(wǎng)進(jìn)行整粒。把含PVS/硅酸鈣顆粒300g、D-甘露糖醇顆粒820g與聚乙烯基吡咯烷酮80g混合制成打片用顆粒，使用裝著φ7mm平型沖、并裝著利用脈動(dòng)波的潤滑劑噴霧裝置的旋轉(zhuǎn)型打片機(jī)(HATA-AP15型、畑鐵工所制、附設(shè)潤滑劑噴霧裝置)，在杵表面與臼壁上預(yù)先涂布硬脂酸鎂后將打片用顆粒進(jìn)行壓縮成型制得片劑。成型條件是片劑重量120mg、打片壓力700kg。試驗(yàn)例1測定比較例1與實(shí)施例1～7所得片劑的口腔內(nèi)崩解時(shí)間與硬度。對于口腔內(nèi)崩解時(shí)間，由5名健康成人，每人口腔內(nèi)含1片，測定只用唾液到片劑崩解的時(shí)間，算出平均值。片劑硬度是取5片、每1片使用片劑硬度計(jì)(富山化學(xué)有限公司制、TH-303型)測定片劑硬度、算出平均值。把結(jié)果示于表1。表1口腔內(nèi)崩解時(shí)間片劑硬度比較例187秒33N實(shí)施例121秒28N實(shí)施例210秒35N實(shí)施例315秒32N實(shí)施例428秒36N實(shí)施例514秒35N實(shí)施例615秒42N實(shí)施例713秒36N本發(fā)明的片劑硬度是20N以上，口腔內(nèi)崩解時(shí)間是30秒以下。產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明可提供在口腔內(nèi)沒有水而迅速地崩解、并且在制造與流通過程和醫(yī)院或者患者使用過程中不產(chǎn)生片型崩解等的問題而保持實(shí)用性片劑硬度的口腔內(nèi)速崩解性片劑。這樣的口腔內(nèi)速崩解性片劑，對于老人或小孩等吞咽力弱的患者也可容易地服用正確的藥物量，對于一般患者在沒準(zhǔn)備水的外出地等也可以不用水服用，因此具有對患者均可提高服藥順應(yīng)性的優(yōu)點(diǎn)。權(quán)利要求1.口腔內(nèi)速崩解性片劑，其含有將含水溶性藥理活性成分與吸附劑的混合物造粒得到的粉粒體、D-甘露糖醇與崩解劑。2.權(quán)利要求1所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，吸附劑是選自由硅酸鈣、輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、二氧化硅與硅鋁酸鎂組成的組中的至少1種。3.權(quán)利要求1或2所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，崩解劑是選自聚乙烯基吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與羧甲基纖維素組成的組中選出的至少1種。4.權(quán)利要求1～3的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，D-甘露糖醇的全部或一部分以一級(jí)粒子的狀態(tài)存在，該一級(jí)粒子的比表面積在1.0m2/g以下。5.權(quán)利要求1～4的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，水溶性藥理活性成分對水的溶解度在1mg/ml以上。6.權(quán)利要求1～4的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，水溶性藥理活性成分是普伐他汀鈉。7.權(quán)利要求1～6的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，還含有潤滑劑。8.權(quán)利要求7所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，只在片劑的表面含有潤滑劑。9.權(quán)利要求7或8所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，潤滑劑是選自由硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂醇、富馬酸硬脂基鈉、蔗糖脂肪酸酯與滑石組成的組中的至少1種。10.權(quán)利要求1～9的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，含有選自矯味劑、甜味劑、香料、著色劑、穩(wěn)定劑、助流劑、抗氧劑與助溶劑組成的組中的至少1種。11.權(quán)利要求1～10的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，粉粒體中的水溶性藥理活性成分與吸附劑的配合比是1∶10～10∶1。12.權(quán)利要求1～11的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，粉粒體在片劑中的配合率是1～50重量％。13.權(quán)利要求1～12的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，D-甘露糖醇在片劑中的配合率是20～99重量％。14.權(quán)利要求1～13的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，崩解劑在片劑中的配合率是0.5～30重量％。15.權(quán)利要求1～14的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，片劑硬度在20N以上。16.權(quán)利要求1～15的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，口腔內(nèi)的崩解時(shí)間在30秒以下。17.口腔內(nèi)速崩解性片劑的制造方法，其特征在于，將含水溶性藥理活性成分與吸附劑的混合物造粒得到的粉粒體、D-甘露糖醇與崩解劑混合制備壓縮成型材料，再將該材料進(jìn)行壓縮成型。18.權(quán)利要求17所述的制造方法，其特征在于，吸附劑是選自硅酸鈣、輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、二氧化硅與硅鋁酸鎂組成的組中的至少1種。19.權(quán)利要求17或18所述的制造方法，其特征在于，崩解劑是從聚乙烯基吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與羧甲基纖維素組成的組中的至少1種。20.權(quán)利要求17～19的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，D-甘露糖醇的全部或一部分以一級(jí)粒子的狀態(tài)存在，該一級(jí)粒子的比表面積在1.0m2/g以下。21.權(quán)利要求17～20的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，水溶性藥理活性成分對水的溶解度在1mg/ml以上。22.權(quán)利要求17～20的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，水溶性藥理活性成分是普伐他汀鈉。23.權(quán)利要求17～22的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，壓縮成型材料中含有潤滑劑。24.權(quán)利要求17～23的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，壓縮成型使用預(yù)先在杵表面與臼表面涂布潤滑劑的壓縮成型機(jī)。25.權(quán)利要求23或24所述的制造方法，其特征在于，潤滑劑是選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂醇、富馬酸硬脂基鈉、蔗糖脂肪酸酯與滑石組成的組中的至少1種。26.權(quán)利要求17～25的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，壓縮成型材料中含有選自矯味劑、甜味劑、香料、著色劑、穩(wěn)定劑、助流劑、抗氧劑與助溶劑組成的組中的至少1種。27.權(quán)利要求17～26的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，粉粒體中的水溶性藥理活性成分與吸附劑的配合比為1∶10～10∶1。28.權(quán)利要求17～27的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，使粉粒體在片劑中的配合率為1～50重量％。29.權(quán)利要求17～28的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，使D-甘露糖醇在片劑中的配合率為20～99重量％。30.權(quán)利要求17～29的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，使崩解劑在片劑中的配合率為0.5～30重量％。31.口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，所述片劑通過制備含有將含水溶性藥理活性成分與吸附劑的混合物造粒得到的粉粒體、D-甘露糖醇與崩解劑的壓縮成型材料，將該壓縮成型材料進(jìn)行壓縮成型而制得。32.權(quán)利要求31所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，吸附劑是選自硅酸鈣、輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、二氧化硅與硅鋁酸鎂組成的組中的至少1種。33.權(quán)利要求31或32所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，崩解劑是選自由聚乙烯基吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與羧甲基纖維素組成的組中的至少1種。34.權(quán)利要求31～33的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，D-甘露糖醇的全部或一部分以一級(jí)粒子的狀態(tài)存在、該一級(jí)粒子的比表面積在1.0m2/g以下。35.權(quán)利要求31～34的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩潰性片劑，其特征在于，水溶性藥理活性成分對水的溶解度在1mg/ml以上。36.權(quán)利要求31～34的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解性片劑，其特征在于，水溶性藥理活性成分是普伐他汀鈉。37.權(quán)利要求31～36的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解性片劑，其特征在于，壓縮成型材料中含有潤滑劑。38.權(quán)利要求31～37的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解性片劑，其特征在于，壓縮成型使用預(yù)先在杵表面與臼表面涂布潤滑劑的壓縮成型機(jī)。39.權(quán)利要求37或38所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，潤滑劑是選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、脂脂酸、硬脂醇、富馬酸硬脂基鈉、蔗糖脂肪酸酯與滑石組成的組中的至少1種。40.權(quán)利要求31～39的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，壓縮成型材料中含有選自矯味劑、甜味劑、香料、著色劑、穩(wěn)定劑、助流劑、抗氧劑與助溶劑組成的組中選出的至少1種。41.權(quán)利要求31～40的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，粉粒體中的水溶性藥理活性成分與吸附劑的配合比是1∶10～10∶1。42.權(quán)利要求31～41的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，粉粒體在片劑中的配合率是1～50重量％。43.權(quán)利要求31～42的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，D-甘露糖醇在片劑中的配合率是20～99重量％。44.權(quán)利要求31～43的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，崩解劑在片劑中的配合率是0.5～30重量％。45.權(quán)利要求31～44的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，片劑硬度在20N以上。46.權(quán)利要求31～45的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，口腔內(nèi)的崩解時(shí)間在30秒以下。47.口腔內(nèi)速崩解性片劑的制造方法，其特征在于，包括將含水溶性藥理活性成分與吸附劑和D-甘露糖醇及崩解劑的混合物造粒制備壓縮成型材料的工序、以及將該壓縮成型材料進(jìn)行壓縮成型的工序。48.權(quán)利要求47所述的制造方法，其特征在于，吸附劑是選自硅酸鈣、輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、二氧化硅與硅鋁酸鎂組成的組中選出的至少1種。49.權(quán)利要求47或48所述的制造方法，其特征在于崩解劑是選自聚乙烯基吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與羧甲基纖維素組成的組中選出的至少1種。50.權(quán)利要求47～49的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，D-甘露糖醇的全部或一部分以一級(jí)粒子的狀態(tài)存在，該一級(jí)粒子的比表面積在1.0m2/g以下。51.權(quán)利要求47～50的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，水溶性藥理活性成分對水的溶解度在1mg/ml以上。52.權(quán)利要求47～50的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，水溶性藥理活性成分是普伐他汀鈉。53.權(quán)利要求47～52的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，壓縮成型材料中含有潤滑劑。54.權(quán)利要求47～53的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，壓縮成型使用預(yù)先在杵表面與臼表面上涂布有潤滑劑的壓縮成型機(jī)。55.權(quán)利要求53或54所述的制造方法，其特征在于，潤滑劑是選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂醇、富馬酸硬脂基鈉、蔗糖脂肪酸酯與滑石組成的組中選出的至少1種。56.權(quán)利要求47～55的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，壓縮成型材料中含有選自矯味劑、甜味劑、香料、著色劑、穩(wěn)定劑、助流劑、抗氧劑與助溶劑中選出的至少1種。57.權(quán)利要求47～56的任何一種所述的制造方法，其特征在于，壓縮成型材料中的水溶性藥理活性成分與吸附劑的配合比為1∶10～10∶1。58.權(quán)利要求47～57的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，使水溶性藥理活性成分與吸附劑在片劑中的配合率為1～50重量％。59.權(quán)利要求47～58的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，使D-甘露糖醇在片劑中的配合率為20～99重量％。60.權(quán)利要求47～59的任何一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，使崩解劑在片劑中的配合率為0.5～30重量％。61.含有水溶性藥理活性成分、吸附劑、D-甘露糖醇與崩解劑的口腔內(nèi)速崩解性片劑。62.權(quán)利要求61所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，吸附劑是選自由硅酸鈣、輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、二氧化硅與硅酸鋁鎂組成的組中的至少1種。63.權(quán)利要求61或62所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，崩解劑是選自由聚乙烯基吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與羧甲基纖維素組成的組中的至少1種。64.權(quán)利要求61～63的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，D-甘露糖醇的全部或一部分以一級(jí)粒子的狀態(tài)存在，該一級(jí)粒子的比表面積在1.0m2/g以下。65.權(quán)利要求61～64的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，水溶性藥理活性成分對水的溶解度在1mg/ml以上。66.權(quán)利要求61～64的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，水溶性藥理活性成分是普伐他汀鈉。67.權(quán)利要求61～66的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，還含有潤滑劑。68.權(quán)利要求67所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，只在片劑的表面含有潤滑劑。69.權(quán)利要求67或68所述的口腔的速崩解性片劑，其特征在于，潤滑劑是選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂醇、富馬酸硬脂基鈉、蔗糖脂肪酸酯與滑石組成的組中選出的至少1種。70.權(quán)利要求61～69的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，含有選自矯味劑、甜味劑、香料、著色劑、穩(wěn)定劑、助流劑、抗氧劑與助溶劑組成的組中選出的至少1種。71.權(quán)利要求61～70的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，水溶性藥理活性成分與吸附劑的配合比是1∶10～10∶1。72.權(quán)利要求61～71的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，水溶性藥理活性成分與吸附劑在片劑中的配合率是1～50重量％。73.權(quán)利要求61～72的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，D-甘露糖醇在片劑中的配合率是20～99重量％。74.權(quán)利要求61～73的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，崩解劑在片劑中的配合率是0.5～30重量％。75.權(quán)利要求61～74的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，片劑硬度在20N以上。76.權(quán)利要求61～75的任何一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)速崩解性片劑，其特征在于，口腔內(nèi)的崩解時(shí)間在30秒以下。全文摘要本發(fā)明提供含有含水溶性藥理活性成分與吸附劑的混合物造粒得到的粉粒體、D－甘露糖醇與崩解劑的口腔內(nèi)速崩解性片劑；還提供口腔內(nèi)速崩解性片劑的制造方法，所述方法是將含水溶性藥理活性成分與吸附劑的混合物造粒得到的粉粒體、D－甘露糖醇與崩解劑進(jìn)行混合制備壓縮成型材料、將該壓縮成型材料進(jìn)行壓縮成型。文檔編號(hào)A61K31/22GK1638803SQ0380534公開日2005年7月13日申請日期2003年3月6日優(yōu)先權(quán)日2002年3月6日發(fā)明者太田元洋,巖瀨雄司,齊藤直浩,森本清申請人:協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會(huì)社