專利名稱：氨基脲衍生物和作為抗血栓形成藥的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式1化合物 其中R是C(＝NH)-NH2，它可以是被以下基團(tuán)單取代的OH，OCOOA，OCOO(CH2)nN(A)2，OCOO(CH2)m-Het，COO(CH2)nN(A)2，COO(CH2)m-Het，CO-C(A)2-R4，COOA，COSA，COOAr或COOAr′，或者是CH2NH2， 或 R1是X，Ar或Ar′，R2是被S(O)pA，S(O)pNHA，CF3，COOA或CH2NHA單取代的苯基，R3是H或Hal，R4是CHal3，O(C＝O)A或 Ar是苯基，它是未取代的或被以下基團(tuán)單取代，二取代或三取代A，OH，OA，NH2，NHA，NA2，NO2，CF3，CN，Hal，COA，NHCOA，COOA，CONH2，CONHA，CONA2，S(O)pA，S(O)pNH2，S(O)pNHA或S(O)pNA2，Ar′是-(CH2)n-Ar，A是H，1-20個(gè)碳原子的直鏈，支鏈或環(huán)狀烷基，X是1-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)可以被O-或S原子取代和/或1-7個(gè)H原子可以被F取代，Het是有1-4個(gè)N，O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)，飽和或不飽和芳雜環(huán)基團(tuán)，它可以是未取代的或被A單取代或二取代，Hal是F，Cl，Br或1，n是1，2，3，4，5或6，m是1，2，3，4，5或6，p是0，1或2，以及藥學(xué)上可用的衍生物，溶劑化物及其立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物。
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)具有寶貴性質(zhì)的新化合物，特別是能夠用于制備藥物的化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物及其鹽具有十分有用的藥理學(xué)性質(zhì)，并且很容易被接受，特別是它們具有抑制Xa-因子的性質(zhì)，因此能夠用于治療和預(yù)防血栓栓塞疾病，例如血栓形成，心肌梗塞，動(dòng)脈硬化，炎癥，卒中，心絞痛，血管形成術(shù)后的再狹窄以及間歇性跛行。
本發(fā)明的式I化合物還是血液凝結(jié)鏈鎖中的凝固因子Vlla，因子IXa和凝血酶的抑制劑。
有抗血栓形成活性的芳香脒衍生物例如公開于EP 0 540 051B1，WO 98/28269，WO 00/71508，WO 00/71511，WO 00/71493，WO 00/71507，WO 00/71509，WO 00/71512，WO 00/71515或WO 00/71516。治療血栓栓塞疾病的環(huán)狀胍例如公開于WO 97/08165。具有Xa因子抑制活性的芳香雜環(huán)化合物例如公開于WO 96/10022。作為Xa因子抑制劑的N-[(氨基亞胺基甲基)苯基烷基]氮雜環(huán)酰胺公開于WO 96/40679。
本發(fā)明衍生物的區(qū)域異構(gòu)化合物記載于DE 10040783.8(合成路線1中的式7化合物)。
本發(fā)明化合物的抗血栓形成和抗凝結(jié)作用是由于對(duì)活化的凝結(jié)蛋白酶(稱為Xa因子)的抑制作用，或?qū)τ谄渌罨z氨酸蛋白酶如Vlla因子，Ixa因子或凝血酶的抑制作用。
Xa因子是一種包括在血液凝結(jié)復(fù)雜過程中的蛋白酶，Xa催化前凝血酶轉(zhuǎn)化為凝血酶，凝血酶分裂纖維蛋白原成為纖維蛋白單體，后者交聯(lián)以后是血栓形成的基本原因。凝血酶的活化導(dǎo)致出現(xiàn)血栓栓塞疾病，但是抑制凝血酶可能抑制包括在血栓形成中的纖維蛋白的形成。凝血酶的抑制作用能夠通過例如G.F.Cousins等人于Circulation1996，94，1705-1712中所述的方法測(cè)定。
Xa因子的抑制能夠預(yù)防凝血酶的形成。
本發(fā)明的式I化合物及其鹽能夠抑制血液凝固過程中的Xa因子，因此能夠抑制凝血酶的形成。
本發(fā)明化合物對(duì)Xa因子的抑制和測(cè)定抗凝結(jié)和抗血栓栓塞活性可能通過常規(guī)的體內(nèi)或體外方法確定，例如一種合適的方法記載于Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223(J.Hauptmann等人)。
Xa因子的抑制例如可通過T.Hara等人的方法測(cè)定(Thromb.Haemostas.1994，71，314-319)。
凝固因子Vlla在結(jié)合組織因子以后誘發(fā)凝結(jié)鏈鎖的外源部分，并且使X因子活化得到Xa因子，因此抑制Vlla因子能夠防止Xa的形成，隨之能夠抑制凝血酶的形成。
使用本發(fā)明化合物抑制VIIa因子和測(cè)定抗凝結(jié)和抗血栓栓塞活性能夠通過常規(guī)的體內(nèi)或體外方法確定，例如一種常規(guī)的測(cè)定抑制Vlla因子的方法記載于Thrombosis Research 1996，84，73-81(H.F.Ronning等人)。
凝固因子IXa在外源凝結(jié)鏈鎖中產(chǎn)生，似乎包括活化X因子得到Xa因子，因此抑制IXa因子能夠防止Xa因子以不同的方式形成。
使用本發(fā)明化合物抑制IXa因子和測(cè)定抗凝結(jié)和抗血栓栓塞活性能夠通過常規(guī)的體內(nèi)或體外方法確定，例如一種合適的方法記載于Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089-12094(J.Chang等人)。
本發(fā)明的化合物還可以用于治療腫瘤，腫瘤疾病和/或腫瘤遷移。
組織因子TF/Vlla因子之間的關(guān)系和各種類型癌癥的發(fā)展記載于Biomed.Health Res.(2000)，41(Molecular Pathogenesis ofPancreatic Cancer)，57-59(T.Taniguchi和N.R.Lemoine)。
以下出版物記載了TF-VII的抗腫瘤作用和對(duì)于各種類型腫瘤的Xa因子抑制劑K.M.Donnelly等人，Thromb.Haemost.1998；791041-1047；E.G.Fischer等人，J.Clin.Invest.1041213-1221(1999)；B.M.Mueller等人，J.Clin.Invest.1011372-1378(1998)；M.E.Bromberg等人，Thromb.Haemost.1999；8288-92。
式I化合物能夠作為人類藥物和獸藥中的藥物活性成分使用，特別是用于治療和預(yù)防血栓栓塞疾病，例如血栓形成，心肌梗塞，動(dòng)脈硬化，炎癥，卒中，心絞痛，血管形成術(shù)后的再狹窄以及間歇性跛行，靜脈血栓，肺栓塞，動(dòng)脈栓塞，心肌局部缺血，不穩(wěn)定的咽峽炎和基于血栓栓塞的中風(fēng)。
本發(fā)明的化合物還用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化疾病，例如冠狀動(dòng)脈疾病，大腦動(dòng)脈疾病或末梢動(dòng)脈疾病。
本發(fā)明化合物結(jié)合其他抗血栓藥物用于心肌梗塞，而且用于預(yù)防血栓栓塞后和經(jīng)皮穿透腔的血管形成術(shù)(PTCA)后的以及冠狀旁路手術(shù)后的再閉塞。
本發(fā)明化合物還用于預(yù)防微型外科手術(shù)中的再血栓栓塞，因此在人造器官和血液透析中作為抗凝結(jié)劑。
本發(fā)明化合物用于在患者體內(nèi)清潔導(dǎo)管和醫(yī)療器械，或者在體外作為保存血液，血漿和其它血液制品的抗凝結(jié)劑。因此本發(fā)明化合物用于治療以下疾病，在所述疾病中血液的凝結(jié)對(duì)疾病的過程是決定性的原因，或者是次要病理學(xué)原因，例如癌癥，包括癌遷移，炎癥疾病，包括關(guān)節(jié)炎和糖尿病。
本發(fā)明化合物還用于治療偏頭痛(F.Morales-Asin etal.，Headache，40，2000，45-47)。
在治療所述疾病時(shí)，本發(fā)明化合物可以和其它抗血栓活性化合物結(jié)合使用，例如和“組織纖維蛋白溶酶原”t-PA，改性的t-PA，鏈激酶或尿激酶一起使用。本發(fā)明化合物可以和上述其它藥物同時(shí)給藥，或者在它們給藥前后給藥。
特別優(yōu)選與阿斯匹林同時(shí)給藥以便防止血栓再形成。
本發(fā)明化合物還可以結(jié)合血小板糖蛋白唾液酸酶受體(Ilb/Illa)拮抗劑使用，后者抑制血小板凝聚。
本發(fā)明按照權(quán)利要求1-9涉及式I化合物及其鹽，并且涉及制備式I化合物的方法，以及其藥學(xué)上可用的衍生物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，其特征在于a)使用溶劑分解試劑和/或氫解試劑處理，通過以下方法從其官能衍生物之一將它們釋放，i)通過氫解或溶劑分解反應(yīng)從其噁二唑衍生物或噁唑烷酮衍生物游離脒基基團(tuán)；ii)通過溶劑分解試劑或氫解試劑處理，用氫置換常規(guī)的氨基保護(hù)基，或者游離被常規(guī)保護(hù)基保護(hù)的氨基，b)通過以下方法將基團(tuán)R轉(zhuǎn)化為另一基團(tuán)R，i)將氰基轉(zhuǎn)化為脒基，ii)將酰胺基還原為氨基烷基，iii)將氰基還原為氨基烷基，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化為其鹽。
本發(fā)明還涉及旋光活性形式(立體異構(gòu)體)，對(duì)映體，外消旋體和非對(duì)映體，以及本發(fā)明化合物的水合物和溶劑化物。術(shù)語化合物的溶劑化物是指惰性溶劑分子和化合物的加成物，它們由于相互之間的吸引力而形成，溶劑化物例如是單水合物，二水合物或醇化物。
術(shù)語藥學(xué)上可用的衍生物是指例如本發(fā)明化合物的鹽以及所謂的前藥化合物。
術(shù)語前藥衍生物是指被改性的式I化合物，例如使用烷基或酰基基團(tuán)，糖或低聚肽改性，它們?cè)诮M織中很容易分解得到本發(fā)明的有效化合物。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的生物可降解聚合衍生物，如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)所述。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明式I化合物的混合物，例如兩種非對(duì)映體以1∶1，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5，1∶10，1∶100或1∶1000的混合物，特別優(yōu)選立體異構(gòu)體化合物的混合物。
對(duì)于所有出現(xiàn)多于一次的基團(tuán)，例如A，它們彼此互相獨(dú)立。
除非另外說明，在上下文中的基團(tuán)或參數(shù)R，R1，R2，R3的定義如式I所述。
X是烷基，可以是直鏈，支鏈或環(huán)狀的，有1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20個(gè)碳原子。X優(yōu)選甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基，以及戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-，2-，3-或4-甲基戊基，1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，更優(yōu)選例如三氟甲基。
X特別優(yōu)選有1，2，3，4，5或6碳原子的烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基，叔丁基，戊基，己基，環(huán)戊基，環(huán)己基，三氟甲基，五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
環(huán)烷基優(yōu)選環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。
A是直鏈，支鏈或環(huán)狀的烷基，有1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20個(gè)碳原子，A優(yōu)選甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基，以及戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-，2-，3-或4-甲基戊基，1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，更優(yōu)選例如三氟甲基。
A更優(yōu)選有1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子的烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基。
亞烷基優(yōu)選亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞丁基，亞戊基或亞己基，更優(yōu)選支鏈的亞烷基。
-COA(酰基)優(yōu)選乙?；?，丙?；约岸□；?，戊?；?，己?；蛘呃绫郊柞；?。
Hal優(yōu)選F，Cl或Br，以及1。
本發(fā)明特別涉及式I化合物的被-COA，-COOA，-OH或被通常的氨基保護(hù)基取代的-C(＝NH)-NH2-化合物。
R優(yōu)選可以被OH取代的脒基，或是CH2NH2。
R1優(yōu)選苯基，芐基，或有1，2，3，4，5，6或7個(gè)碳原子的烷基，R2優(yōu)選被烷基磺?；鵞S(O)2A]或氨基磺?；鵞S(O)2NHA]單取代的苯基，其中優(yōu)選的取代基是SO2CH3或SO2NH2。
R3優(yōu)選H或F。
Ar例如是未取代的苯基，還優(yōu)選被以下基團(tuán)單取代，二取代或三取代的苯基A，氟，氯，溴，碘，羥基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，硝基，氰基，甲?；?，乙酰基，丙?；?，三氟甲基，氨基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，磺酰氨基，甲基磺酰氨基，乙基磺酰氨基，丙基磺酰氨基，丁基磺酰氨基，二甲基磺酰氨基，苯基磺酰氨基，羧基，甲氧羰基，乙氧羰基或被氨基羰基單取代，二取代或三取代的苯基。
Ar特別優(yōu)選未取代的苯基。
Het例如是2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-，2-或3-吡咯基，1-，2，4-或5-咪唑基，1-，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-異噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-異噻唑基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-，5-或6-嘧啶基，也優(yōu)選1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-，-3-或5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-噠嗪基，吡嗪基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基，4-或5-異吲哚基，1-，2-，4-或5-苯并咪唑基，1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基，3-，4-，5-，6-或7-苯并以噁唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并異噻唑基，4-，5-，6-或7-苯并-2，1，3 -噁二唑基，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基，1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-以喹啉基，3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基，2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-，3-，5-，6-，7-或8-2 H-苯并[1，4]噁嗪基，更優(yōu)選1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基，1，4-苯并二氧己環(huán)-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
雜環(huán)可以是部分或全部氫化的，因此Het例如是2，3-二氫-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基，2，5-二氫-2-，-3-，-4-或5-呋喃基，四氫-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊環(huán)-4-基，四氫-2-或-3-噻吩基，2，3-二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基，2，5-二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基，1-，2-或3-吡咯烷，四氫-1-，-2-或-4-咪唑基，2，3-二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基，四氫-1-，-3-或-4-吡唑基，1，4-二氫-1-，-2-，-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基，1-，2-，3-或4-哌啶基，2-，3-或4-嗎啉基，四氫-2-，-3-或-4-吡喃基，1，4-二噁烷基，1，3-二氧-2-，-4-或-5-基，六氫-1-，-3-或-4-哌嗪基，六氫-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基，1-，2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-異喹啉基，2-，3-，5-，6-，7-或8-3，4-二氫-2 H-苯并[1，4]噁嗪基，更優(yōu)選2，3-亞甲基二氧苯基，3，4-亞甲基二氧苯基，2，3-亞乙基二氧苯基，3，4-亞乙基二氧苯基，3，4-(二氟亞甲基二氧)苯基，2，3-二氫-苯并呋喃-5-或6-基，2，3-(2-氧-亞甲基二氧)-苯基或3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜卓-6-或-7-基，更優(yōu)選2，3-二氫-苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧-呋喃基。
Het優(yōu)選單環(huán)飽和或不飽和雜環(huán)基，有1或2個(gè)N和/或O原子，可以是未取代的或是被A單取代或二取代。
Het更優(yōu)選吡啶基，嘧啶基，嗎啉-4-基，哌啶-1-基，吡咯烷-1-基，哌嗪-1-基或噁唑烷-3-基。
式I化合物可以有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此具有許多立體異構(gòu)體形式，式I包括所有各種形式。
因此本發(fā)明特別涉及其中至少一個(gè)所述的基團(tuán)具有上述指出的優(yōu)選含義之一的式I化合物，某些優(yōu)選的化合物可以用以下的式1a-1e表示，它們?cè)谑絀的范圍內(nèi)，其中沒有更詳細(xì)指出定義的基團(tuán)如式I所述，但是其中在Ia中R是可以被OH取代的脒基，或者是CH2NH2；在Ib中R1是有1，2，3，4，5，6或7個(gè)碳原子的苯基，芐基或烷基；
在Ic中R3是H或F；在Id中R2是被烷基磺?；虬被酋；鶈稳〈谋交辉?e中R2是被甲基磺?；虬被酋；鶈稳〈谋交?；以及藥學(xué)上可用的衍生物，溶劑化物及其立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物。
式I化合物以及制備它們的原料可按照文獻(xiàn)中所述的公知方法制備(例如按照標(biāo)準(zhǔn)方法Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，并且準(zhǔn)確地按照公知的及對(duì)所述反應(yīng)合適的條件，也允許有某些公知的變化，但是本文不再詳細(xì)敘述。
如需要，原料可以就地制備不需要從反應(yīng)混合物中分離，但是應(yīng)該立即轉(zhuǎn)化為式I化合物。
式I化合物優(yōu)選地能夠從其官能衍生物中使用溶劑分解試劑或氫解試劑處理，通過釋放式I化合物得到。
對(duì)于溶劑分解或氫解，優(yōu)選的原料是和式I相同的，但是含有相應(yīng)的被保護(hù)的氨基和/或羥基，而不是一個(gè)或多個(gè)游離的氨基/或羥基，優(yōu)選有氨基保護(hù)基的，而不是連接于N上的H，特別優(yōu)選它們有R′-N基團(tuán)，其中R′是氨基保護(hù)基，而不是HN基團(tuán)，和/或它們有羥基保護(hù)基，而不是羥基上的H原子。例如它們和式I相同，但是有-COOR″基團(tuán)，其中R″是羥基保護(hù)基，而不是-COOH基團(tuán)。
優(yōu)選的原料也可以是噁二唑衍生物，它能夠轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的脒基化合物。
脒基能夠例如通過在催化劑存在下(例如瑞尼鎳)使用氫氣處理從其噁二唑衍生物中釋放得到，合適的溶劑是如下指出的，特別是醇如甲醇或乙醇，有機(jī)酸如乙酸或丙酸及其混合物，氫解反應(yīng)通常在溫度約0和100℃之間及壓力約1和200巴之間進(jìn)行，優(yōu)選20-30℃(室溫)和1-10巴。
噁二唑基團(tuán)例如通過氰基化合物和羥基胺反應(yīng)，再和光氣，碳酸二烷基酯，氯甲酸酯，N，N′-羰基二咪唑或乙酸酐反應(yīng)得到。
對(duì)于存在于原料分子中的多個(gè)相同或不同的被保護(hù)的氨基和/或羥基也是可能的，假如存在的保護(hù)基彼此不同，在很多情況下它們能夠選擇性地被裂開。
術(shù)語“氨基保護(hù)基”是一般術(shù)語中公知的，它們是保護(hù)氨基抗化學(xué)反應(yīng)的合宜基團(tuán)，而且在化學(xué)反應(yīng)完成以后很容易除去，典型的這種基團(tuán)特別是未取代或取代的?；?，芳基，芳烷氧基甲基或芳烷基。因?yàn)榘被Ｗo(hù)基在所需的反應(yīng)(或反應(yīng)序列)以后被除去，對(duì)于它們的類型和大小沒有進(jìn)一步的限制，但是優(yōu)選有1-20個(gè)，特別是有1-8個(gè)碳原子的那些。術(shù)語“?；痹诒景l(fā)明方法中有更廣泛的含義，包括從脂肪族，芳脂族，芳香族或雜環(huán)族羧酸或磺酸衍生的?；?，特別是烷氧羰基，芳氧羰基及芳烷氧羰基。這種?；膶?shí)例是烷基?；缫阴；?，丙酰基和丁酰基；芳烷基?；绫交阴；?，芳?；绫郊柞；?，甲基苯甲?；环佳趸榛；鏟OA；烷氧羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，BOC(叔丁氧羰基)，2-碘乙氧基羰基；芳基烷氧羰基如CBZ(“芐酯基”)，4-甲氧基芐氧羰基，F(xiàn)MOC；芳基磺?；鏜tr.優(yōu)選的氨基保護(hù)基是BOC和Mtr.以及CBZ，F(xiàn)moc，芐基和乙?；?。
術(shù)語“羥基保護(hù)基”同樣是一般術(shù)語中公知的，它們是保護(hù)羥基抗化學(xué)反應(yīng)的合宜的基團(tuán)，而且在所需的化學(xué)反應(yīng)完成以后很容易除去，典型的這種基團(tuán)是上述未取代或取代的芳基，芳烷基或?；部梢允峭榛?。對(duì)于羥基保護(hù)基的性質(zhì)和大小沒有限定，因?yàn)樗鼈冊(cè)谒璧幕瘜W(xué)反應(yīng)或反應(yīng)序列以后要被除去，但是優(yōu)選有1-20個(gè)，特別是有1-10個(gè)碳原子的基團(tuán)。羥基保護(hù)基的實(shí)例尤其是芐基，4-甲氧芐基，p-硝基苯甲?；?，p-甲苯基磺酰基，叔丁基和乙酰基，其中芐基和叔丁基是特別優(yōu)選的。
式I化合物例如使用強(qiáng)酸，尤其是TFA或高氯酸，從其官能衍生物被釋放(依賴于使用的保護(hù)基)也可以使用其它強(qiáng)無機(jī)酸如鹽酸或硫酸，強(qiáng)有機(jī)羧酸如三氯乙酸，或磺酸如苯磺酸或?qū)妆交撬??？梢允褂枚栊匀軇遣⒉皇潜仨毜?。合適的惰性溶劑優(yōu)選有機(jī)溶劑，例如羧酸如乙酸，醚類如四氫呋喃或二噁烷，酰胺類如DMF，鹵代烴如二氯甲烷，以及醇類如甲醇，乙醇或異丙醇以及水，上述溶劑的混合物也是合適的。優(yōu)選使用過量的TFA而不添加其它溶劑，高氯酸優(yōu)選以和乙酸的混合物形式被使用(70％的高氯酸，比例9∶1)，分裂的反應(yīng)溫度為0-50℃之間是有利的，優(yōu)選15-30℃(室溫)。
BOC，OBut和Mtr基團(tuán)優(yōu)選在二氯甲烷中使用TFA分裂，或者在二噁烷中于15-30℃使用3-5N的HCI分裂，F(xiàn)MOC-基團(tuán)能夠使用在DMF中的約5-50％的二甲基胺，二乙基胺或哌啶溶液于15-30℃下被分裂。
氫解反應(yīng)可除去的保護(hù)基(例如CBZ，芐基或從其二噁唑衍生物釋放脒基)，例如在催化劑存在下(例如貴金屬催化劑如鈀，尤其是用碳作為載體)使用氫氣處理被分裂。合適的溶劑如上所述，例如特別是醇類如甲醇或乙醇，或酰胺類如DMF。氫解反應(yīng)一般在溫度約0-100℃之間和壓力約1-200巴下進(jìn)行，優(yōu)選20-30℃和1-10巴。CBZ-基團(tuán)的氫解反應(yīng)例如在5-10％ Pd/C存在下在甲醇中進(jìn)行，或者使用甲酸銨(而不是氫氣)在Pd/C存在下于甲醇/DMF中于20-30℃下進(jìn)行。
合適的惰性溶劑的實(shí)例是烴類如己烷，石油醚，苯，甲苯或二甲苯；氯代烴如三氯乙烷，1，2-二氯乙烷，四氯化碳，三氟甲基苯，氯仿或二氯甲烷；醇類如甲醇，乙醇或異丙醇，n-丙醇，n-丁醇或叔丁醇；醚類如乙醚，二異丙基醚，四氫呋喃(THF)或二噁烷；甘醇醚如乙二醇單甲醚或單乙基醚，或者乙二醇二甲基醚(Diglyme)；酮類如丙酮或丁酮；酰胺類如乙酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類如乙腈；砜如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸如甲酸或乙酸；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯類如乙酸乙酯或者所述溶劑的混合物。
氰基被轉(zhuǎn)化為脒基例如通過和羥基胺反應(yīng)，隨后使用氫氣在催化劑例如Pd/C存在下還原N-羥基脒。為了制備式I的脒，也可以在腈上加合氨，加成反應(yīng)按照公知的方法通過幾個(gè)步驟進(jìn)行a)使用H2S將腈轉(zhuǎn)化為硫代酰胺，使用烷基化試劑例如CH3I將硫代酰胺轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的S-烷基-亞氨基硫酯，再使硫酯和NH3反應(yīng)得到脒；b)使用醇例如乙醇在鹽酸存在下將腈轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的亞氨基酯，用氨處理亞氨基酯(Pinner-合成)；或者c)腈和雙(三甲基甲硅烷基)胺化鋰反應(yīng)，然后水解該產(chǎn)物。
酯例如可以使用乙酸或使用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二噁烷中皂化，于溫度0-100℃。
游離的氨基可使用酰氯或酸酐通過常規(guī)方法被?；?，或者使用未取代的或取代的烷基鹵化物或和CH3-C(＝NH)-OEt反應(yīng)進(jìn)行烷基化，在惰性溶劑中如二氯甲烷或THF和/或在堿如三乙基胺或吡啶存在下于溫度-60-+30℃進(jìn)行要有利。
式I的堿使用酸可以轉(zhuǎn)化為相關(guān)的酸加成鹽，例如使等當(dāng)量的酸和堿在惰性溶劑如乙醇中反應(yīng)，隨后進(jìn)行蒸發(fā)。對(duì)于這種反應(yīng)的合適的酸特別是能夠得到生理學(xué)上可接受的鹽的酸。因此可以使用無機(jī)酸例如硫酸，硝酸，氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸，磷酸如正磷酸，氨基磺酸；以及有機(jī)酸，特別是脂肪族，脂環(huán)族，芳脂族，芳香族或雜環(huán)族的單元或多元羧酸，磺酸或亞磺酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富馬酸，嗎來酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸，煙酸，異煙酸，甲磺酸或乙磺酸，乙烷二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸，萘單或二磺酸，月桂酸。生理學(xué)上不能接受的鹽例如苦味酸鹽可以用于分離和/或提純式I化合物。
另一方面式I化合物能夠使用堿(例如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉或碳酸鉀)被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽，或者轉(zhuǎn)化為銨鹽。
也可以使用生理學(xué)上可接受的有機(jī)堿，例如乙醇胺。
本發(fā)明式I化合物由于其分子結(jié)構(gòu)可以是手性的，因此有各種對(duì)映體形式，它們能夠以外消旋體或旋光活性形式存在。
因?yàn)楸景l(fā)明化合物的外消旋體或立體異構(gòu)體的藥學(xué)活性可以不同，使用其各種對(duì)映體是合適的。在這種情況下最終產(chǎn)物，甚至是中間產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的化學(xué)或物理方法或有機(jī)合成中使用的方法分離為對(duì)映體化合物。
在外消旋胺的情況下，非對(duì)映體通過和旋光活性拆分試劑反應(yīng)可以從混合物中形成。合適的拆分試劑是旋光活性酸，例如R-和S-形式的酒石酸，二乙?；剖?，二苯甲?；剖?，扁桃酸，蘋果酸，乳酸，合適的N-保護(hù)的氨基酸(例如N-芐?；彼峄騈-苯基磺?；彼?或者各種旋光活性樟腦磺酸。借助于旋光活性拆分試劑的色譜對(duì)映體拆分法也是有利的。拆分試劑例如是固定在硅膠上的二硝基苯甲?；拾彼?，纖維素三乙酸酯，或其它碳水化合物的衍生物，或者是手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物。為此目的適宜的洗脫劑是含水溶劑或醇溶劑混合物，例如己烷/異丙醇/乙腈，其比例為82∶15∶3。
本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其生理學(xué)上可接收的鹽用于，特別是通過非化學(xué)方法制備藥物制劑的用途，如果需要，它們能夠和至少一種固體，液體和/或半固體賦型劑或輔劑結(jié)合轉(zhuǎn)化為合適的制劑形式，還可以和一種或多種其它活性成分結(jié)合。
本發(fā)明還涉及含有至少一種式I化合物和/或藥學(xué)上可用的衍生物，溶劑化物及其立體異構(gòu)體，包括各種比例的混合物以及任選的賦型劑和/或輔劑的藥物。
所述制劑用作人類的藥物或獸藥，合適的賦型劑是有機(jī)物質(zhì)或無機(jī)物，它們適于腸內(nèi)(例如口服)，非腸道或局部給藥而不和該新的化合物反應(yīng)，例如水，植物油，芐醇，亞烷基甘醇，多亞烷基甘醇，甘油三乙酸酯，明膠，碳水化合物如乳糖或淀粉，硬脂酸鎂，滑石或凡士林。對(duì)于口服給藥特別合適的是片劑，丸劑，包衣片劑，膠囊，粉劑，顆粒劑，糖漿，液汁或滴劑；對(duì)于直腸給藥合適的是栓劑，對(duì)于非腸道給藥合適的是溶液，優(yōu)選油基或水基的溶液以及懸浮液，乳液或植入物；對(duì)于局部給藥軟膏是合適的；乳油或粉末也作為鼻內(nèi)噴霧劑。該新的化合物可以被凍干，得到的凍干劑例如用于制備注射制劑。所述制劑可以被滅菌，和/或含有輔劑例如潤滑劑，防腐劑，穩(wěn)定劑，和/或潤濕劑，乳化劑，改進(jìn)滲透壓的鹽，緩沖劑，著色劑和氣味劑和/或各種其它活性成分，例如液汁或多種維他命。
式I化合物及其生理學(xué)上可接收的鹽能夠用于治療或預(yù)防血栓栓塞疾病例如血栓形成，心肌梗塞動(dòng)脈硬化，炎癥，卒中，心絞痛，血管形成術(shù)后的再狹窄，間歇性跛行，偏頭痛，腫瘤，腫瘤疾病和/或腫瘤遷移。
通常本發(fā)明的物質(zhì)優(yōu)選以每劑量單位1-500mg，特別是5-100mg劑量給藥。日劑量優(yōu)選0.02-10mg/kg體重，但是對(duì)于每一患者的特定劑量依賴于很多因素，例如使用的特定化合物的效果，患者的年齡，體重，健康狀態(tài)，性別，飲食，給藥的時(shí)間和方法，排泄率，結(jié)合藥物以及所治療特殊疾病的嚴(yán)重性，優(yōu)選口服給藥。
本發(fā)明還涉及一套藥包，包括分別包裝(a)有效量的式I化合物和/或藥學(xué)上可用的衍生物，溶劑化物及其立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物，和(b)有效量的其它藥物。
所述藥包的容器例如是藥盒，藥瓶，藥袋或安瓿。這種藥包例如可以包括單個(gè)的安瓿，每一個(gè)含有有效量的式I化合物和/或藥學(xué)上可用的衍生物，溶劑化物及其立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物，以及有效量的溶解的或凍干形式的其它藥物。
本發(fā)明還涉及式I化合物和/或藥學(xué)上可用的衍生物，溶劑化物及其立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物，在制備治療以下疾病的藥物中的用途，所述疾病是血栓形成，心肌梗塞，動(dòng)脈硬化，炎癥，卒中，心絞痛，血管形成術(shù)后的再狹窄，間歇性跛行，偏頭痛，腫瘤，腫瘤疾病和/或腫瘤遷移。
在上下文中，所有溫度是攝氏度℃，在以下實(shí)施例中，“常規(guī)處理”是指(如需要)加入水，如果需要，根據(jù)最終產(chǎn)品的構(gòu)成調(diào)節(jié)pH到2-10之間，使用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，相分離，用硫酸鈉干燥有機(jī)相并且蒸發(fā)，產(chǎn)品用硅膠色譜法和/或結(jié)晶法提純，硅膠上的Rf值，洗脫液為乙酸乙酯/甲醇9∶1。
質(zhì)譜(MS)EI(電子沖擊離子化)M+FAB(快原子轟擊)(M+H)+ESI(電子噴霧離子化)(M+H)+(除非另有說明)實(shí)施例1制備1-(3-N-羥基脒基苯基)-4-(3-氟-2′-甲基磺?；?lián)苯基-4-基)-1-苯基氨基脲81-(3-脒基苯基)-4-(3-氟-2-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-1-苯基氨基脲91-(3-氨基甲基苯基)-4-(3-氟-2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-1-苯基氨基脲10按照合成路線1反應(yīng)。
合成路線1的反應(yīng)條件步驟1.20.0g(75.384mmol)3-氟-2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基胺2溶解在300mL THF中，室溫?cái)嚢柘碌渭?.149mL(75.384mmol)三氯甲基氯甲酸酯，反應(yīng)混合物隨后回餾3小時(shí)，得到所需的異氰酸酯3。10.037g(75.384mmol)3-肼基芐腈1加入到混合物中，回餾4小時(shí)，進(jìn)行常規(guī)處理，得到28.3g(88.4％)4，為白色結(jié)晶；MS(EI)＝424。
步驟2.9.2g(21.674mmol)4溶解在40.0mL DCM中，加入4.33g(23.842mmol)煙酸銅(II)和1.924mL(23.842mmol)吡啶，混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，常規(guī)處理得到9.0g(98.2％)5為黃色結(jié)晶；MS(EI)＝422。
步驟3.4.7g(11.13mmol)5溶解在100mL THF中，冷卻到-70℃，于氮?dú)獗Ｗo(hù)和攪拌下滴加13.351mL(13.351mmol)苯基溴化鎂(1M，THF中)，于-70℃繼續(xù)5小時(shí)，將混合物溫?zé)岬绞覝剡^夜，繼續(xù)常規(guī)處理，得到660mg(11.9％)6和1.3g(23.3％)區(qū)域異構(gòu)體7；MS(EI)＝500。
步驟4.[＝羥基脒]600mg(1.199mmol)6溶解在30.0mL EtOH中，加入0.665ml(4.796mmol)三乙基胺和0.333g(4.796mmoI)羥基氯化銨，混合物回餾4小時(shí)，常規(guī)處理后得到420mg(65.6％)白色結(jié)晶8；MS(EI)＝533。
步驟5.[＝脒]300mg(0.562mmol)8溶解在10mL甲醇/THF(1∶1)和0.5mL冰醋酸中，用0.3g瑞尼鎳(用水潤濕)和12.6mL氫氣于室溫氫化，常規(guī)處理得到170mg(52.4％)結(jié)晶9；MS(ESI)＝518。
步驟6.[＝芐基胺]410mg(0.819mmol)6溶解在5mL 10％甲醇氨溶液中，使用0.2g瑞尼鎳(用水潤濕)氫化，處理以后將粗產(chǎn)品溶解在2mL甲醇中，加入乙醚中的5mL HCI(c＝2mol/L)，常規(guī)處理得到310mg結(jié)晶10；MS(ESI)＝505。
合成路線1 步驟4a]R＝-C＝NH-OH(NH2)8步驟5b]R＝-C＝NH2-NH29步驟6c]R＝-CH2NH210
另外的合成路線 實(shí)施例2以下化合物按照實(shí)施例1的方法得到。
1-(3-氨基甲基苯基)-4-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-1苯基氨基脲，1-(3-N-羥基脒基苯基)-4-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-1-苯基氨基脲，1-(3-脒基苯基)-4-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-1-苯基氨基脲，1-(3-氨基甲基苯基)-4-(2′-氨基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-1苯基氨基脲，1-(3-N-羥基脒基苯基)-4-(2′-氨基磺?；?lián)苯-4-基)-1-苯基氨基脲，1-(3-脒基苯基)-4-(2′-氨基磺?；?lián)苯-4-基)-1-苯基氨基脲，1-(3-氨基甲基苯基)-4-(2′-氨基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-1-芐基氨基脲，1-(3-N-羥基脒基苯基)-4-(2′-氨基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-1-芐基氨基脲，1-(3-脒基苯基)-4-(2′-氨基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-1-芐基氨基脲，1-(3-氨基甲基苯基)-4-(2′-氨基磺?；?lián)苯-4-基)-1-丙基氨基脲，1-(3-N-羥基脒基苯基)-4-(2′-氨基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-1-丙基氨基脲，1-(3-脒基苯基)-4-(2′-氨基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-1-丙基氨基脲，1-(3-氨基甲基苯基)-4-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-1-芐基氨基脲，1-(3-N-羥基脒基苯基)-4-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-1-芐基氨基脲，1-(3-脒基苯基)-4-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-1-芐基氨基脲，1-(3-氨基甲基苯基)-4-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-1-丙基氨基脲，1-(3-N-羥基脒基苯基)-4-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-1-丙基氨基脲，1-(3-脒基苯基)-4-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-1-丙基氨基脲。
藥理學(xué)數(shù)據(jù)對(duì)受體的親和性表1
以下實(shí)施例涉及藥物制劑實(shí)施例A注射藥瓶100g式I化合物和5g磷酸氫二鈉溶解在3I二次蒸餾水中，使用2N鹽酸將pH調(diào)整到6.5，無菌過濾，轉(zhuǎn)移到藥瓶中，在無菌條件下凍干，在無菌條件下封口，每一注射藥瓶含有5mg活性成分。
實(shí)施例B栓劑20g式I的活性化合物使用100g大豆卵磷脂和1400g可可油熔化，加入到模型中冷卻，每一栓劑含有20mg活性成分。
溶液C溶液將1g式I的活性成分，9.38g NaH2PO4.2H2O，28.48g Na2HPO4.12H2O和0.1g芐基烷基銨(Benzalkonium)氯化物溶解在940ml二次蒸餾水中，pH調(diào)整到6.8，溶液被調(diào)整到1L，輻照殺菌，該溶液用于眼藥滴液。
實(shí)施例D軟膏500mg式I的活性成分和99.5g凡士林在無菌條件下混合。
實(shí)施例E片劑1kg式I的活性成分，4kg乳糖，1.2kg馬鈴薯淀粉，0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂以常規(guī)方法壓制成每一片劑含有10mg活性成分片劑。
實(shí)施例F包衣片劑類似于實(shí)施例E的方法壓制片劑，然后使用蔗糖，馬鈴薯淀粉，滑石，西黃耆膠和染料通過常規(guī)方法包衣。
實(shí)施例G膠囊2kg式I的活性成分用常規(guī)方法加入到硬膠囊中，使每一膠囊含有20mg活性成分。
實(shí)施例H安瓿1kg式I活性成分溶解在60L二次蒸餾水中，無菌過濾，轉(zhuǎn)移到安瓿中，在無菌條件下凍干和封口，每一安瓿含有10mg活性成分。
權(quán)利要求
1.式1化合物 其中R是C(＝NH)-NH2，它可以是被以下基團(tuán)單取代的OH，OCOOA，OCOO(CH2)nN(A)2，OCOO(CH2)m-Het，COO(CH2)nN(A)2，COO(CH2)m-Het，CO-C(A)2-R4，COOA，COSA，COOAr或COOAr′，或者是CH2NH2， 或 R1是X，Ar或Ar′，R2是被S(O)pA，S(O)pNHA，CF3，COOA或CH2NHA單取代的苯基，R3是H或Hal，R4是CHal3，O(C＝O)A或 Ar是苯基，它是未取代的或被以下基團(tuán)單取代，二取代或三取代A，OH，OA，NH2，NHA，NA2，NO2，CF3，CN，Hal，COA，NHCOA，COOA，CONH2，CONHA，CONA2，S(O)pA，S(O)pNH2，S(O)pNHA或S(O)pNA2，Ar′是-(CH2)n-Ar，A是H，1-20個(gè)碳原子的直鏈，支鏈或環(huán)狀烷基，X是1-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)可以被O-或S原子取代和/或1-7H原子可以被F取代，Het是有1-4個(gè)N-，O-和/或S-原子的單環(huán)或雙環(huán)，飽和或不飽和芳雜環(huán)基團(tuán)，它可以是未取代的或被A單取代或二取代，Hal是F，Cl，Br或1，n是1，2，3，4，5或6，m是1，2，3，4，5或6，p是0，1或2，以及藥學(xué)上可用的衍生物，溶劑化物及其立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R是脒基，它也可以被OH取代，或者是CH2NH2，以及藥學(xué)上可用的衍生物，溶劑化物及其立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1是苯基，芐基或有1，2，3，4，5，6或7個(gè)碳原子的烷基，以及藥學(xué)上可用的衍生物，溶劑化物及其立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物。
4.按照權(quán)利要求1-3中的任何一項(xiàng)或一項(xiàng)以上的化合物，其中R3是H或F，以及藥學(xué)上可用的衍生物，溶劑化物及其立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物。
5.按照權(quán)利要求1-4中的任何一項(xiàng)或一項(xiàng)以上的化合物，其中R2是被烷基磺?；虬被酋；鶈稳〈谋交?，以及藥學(xué)上可用的衍生物，溶劑化物及其立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物。
6.按照權(quán)利要求1-5中的任何一項(xiàng)或一項(xiàng)以上的化合物，其中R2是被甲基磺?；虬被酋；鶈稳〈谋交?，以及藥學(xué)上可用的衍生物，溶劑化物及其立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物。
7.按照權(quán)利要求1的化合物，包括1-(3-N-羥基脒基苯基)-4-(3-氟-2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-1-苯基氨基脲，1-(3-脒基苯基)-4-(3-氟-2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-1-苯基氨基脲，1-(3-氨基甲基苯基)-4-(3-氟-2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-1-苯基氨基脲，以及藥學(xué)上可用的衍生物，溶劑化物及其立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物。
8.制備權(quán)利要求1-7的式I化合物及其藥學(xué)上可用的衍生物，溶劑化物和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于a)使用溶劑分解試劑和/或氫解試劑處理，通過以下方法從其官能衍生物之一將它們釋放，i)通過氫解或溶劑分解反應(yīng)從其噁二唑衍生物或噁唑烷酮衍生物游離脒基基團(tuán)；ii)通過溶劑分解試劑或氫解試劑處理，用氫置換常規(guī)的氨基保護(hù)基，或者釋放被常規(guī)保護(hù)基保護(hù)的氨基，b)通過以下方法將基團(tuán)R轉(zhuǎn)化為另一基團(tuán)R，i)將氰基轉(zhuǎn)化為脒基，ii)將酰胺基還原為氨基烷基，iii)將氰基還原為氨基烷基，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化為其鹽。
9.權(quán)利要求1-7任何一項(xiàng)或一項(xiàng)以上的化合物作為凝固因子Xa的抑制劑。
10.權(quán)利要求1-7任何一項(xiàng)或一項(xiàng)以上的化合物作為凝固因子VIIa的抑制劑。
11.含有至少一種權(quán)利要求1-7任何一項(xiàng)或一項(xiàng)以上的化合物和/或藥學(xué)上可用的衍生物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物，以及任選的賦型劑和/或輔劑的藥物。
12.含有至少一種權(quán)利要求1-7任何一項(xiàng)或一項(xiàng)以上的化合物和/或藥學(xué)上可用的衍生物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物，以及至少一種其它藥物活性成分的藥物。
13.權(quán)利要求1-7任何一項(xiàng)的化合物和/或生理學(xué)上可接受的鹽及其溶劑化物，在制備治療以下疾病的藥物中的用途血栓形成，心肌梗塞，動(dòng)脈硬化，炎癥，卒中，心絞痛，血管形成術(shù)后的再狹窄，間歇性跛行偏頭痛，腫瘤，腫瘤疾病和/或腫瘤遷移。
14.一套藥包，分別包裝(a)有效量的權(quán)利要求1-7中一項(xiàng)或一項(xiàng)以上的式I化合物和/或藥學(xué)上可用的衍生物，溶劑化物及其立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物，和(b)有效量的其它藥物活性成分。
15.權(quán)利要求1-7任何一項(xiàng)或一項(xiàng)以上的化合物和/或藥學(xué)上可用的衍生物，溶劑化物及其立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物，并且結(jié)合至少一種其它藥物活性成分，在制備治療以下疾病的藥物中的用途血栓形成，心肌梗塞，動(dòng)脈硬化，炎癥，卒中，心絞痛，血管形成術(shù)后的再狹窄，間歇性跛行，偏頭痛，腫瘤，腫瘤疾病和/或腫瘤遷移。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)化合物，其中R，R
文檔編號(hào)A61K31/175GK1639115SQ03805144
公開日2005年7月13日 申請(qǐng)日期2003年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月4日
發(fā)明者W·梅德爾斯基, B·塞扎納, C·察克拉吉迪斯, D·多施, C·巴恩斯, J·格萊茨 申請(qǐng)人:默克專利股份公司