速崩性片劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供速崩性片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片)及其制造方法，所述速崩性片劑為含有被賦予了由藥物特性帶來(lái)的期望功能的含藥物粒子的片劑，所述速崩性片劑即使經(jīng)過有時(shí)對(duì)其功能帶來(lái)影響的制劑化工序也能充分表現(xiàn)出該功能。所述速崩性片劑通過將藥物和通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而得到。
【專利說(shuō)明】速崩性片劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有多孔性結(jié)構(gòu)的速崩性片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片)。另外，本發(fā)明涉及通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有多孔性結(jié)構(gòu)的速崩性片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片)的制造方法。

【背景技術(shù)】
[0002]在提供藥品制劑時(shí)，多數(shù)情況下要求開發(fā)出含有利用對(duì)溫度或濕度不穩(wěn)定的藥物、具有苦味的藥物、需要賦予緩釋性的藥物等藥物的特性而賦予了某種功能的含藥物粒子的藥品制劑。
[0003]在藥品制劑中，片劑作為從患者服用的依從性方面而言最適合的劑型之一而被廣泛提供于醫(yī)療現(xiàn)場(chǎng)。
[0004]另一方面，根據(jù)二十世紀(jì)八十年代進(jìn)行的厚生省厚生科學(xué)研究銀科學(xué)研究，進(jìn)行了“最適合對(duì)老年人給藥的新制劑及新包裝容器的制作研究”(東京女子醫(yī)大、杉原正泰等)的報(bào)道(藥事日?qǐng)?bào)1989年8月22日發(fā)行；非專利文獻(xiàn)I)。例如，作為新制劑，采用了a) 口腔溶解型制劑、b)糊狀制劑、c)膠凍狀制劑，其中，從容易服用、穩(wěn)定性的觀點(diǎn)出發(fā)，口腔溶解型制劑和糊狀制劑均被視為對(duì)老年人而言容易服用的制劑。
[0005]口腔內(nèi)崩解片是適合于吞咽能力降低的患者的劑型，作為水?dāng)z入受限的疾病、在就寢前或外出時(shí)等不需要水也能服用的便利性高的劑型廣為公知。
[0006]作為涉及口腔內(nèi)崩解片的制劑技術(shù)，報(bào)道了下述的涉及口腔內(nèi)崩解片的發(fā)明，所述口腔內(nèi)崩解片含有通過以成形性高的糖類作為粘合劑對(duì)成形性低的糖類進(jìn)行噴霧、包衣和/或造粒而形成的造粒物(專利文獻(xiàn)I)。
[0007]另外，報(bào)道了下述的涉及速溶性片劑的制造方法的發(fā)明，所述制造方法的特征在于，為了改善發(fā)生供給材料的流動(dòng)性不良、加壓時(shí)材料向加壓構(gòu)件上的附著等故障這樣的制造上的不良情況，包括:將含有藥劑、水溶性粘合劑和水溶性賦形劑的干燥狀態(tài)的片劑材料制成片劑的形態(tài)并以達(dá)到能夠維持該形態(tài)的硬度所需的最低壓力進(jìn)行加壓成形的壓片工序、用于使在壓片工序中成形后的片劑吸濕的加濕工序和使在加濕工序中加濕后的片劑干燥的干燥工序(專利文獻(xiàn)2)。
[0008]另外，報(bào)道了下述的涉及口腔內(nèi)崩解片的發(fā)明，其中，對(duì)于含有藥物、糖類和聚乙二醇的組合物，對(duì)該組合物進(jìn)行低壓壓片后，通過在使所述聚乙二醇熔融的溫度條件下升溫而使聚乙二醇在藥物與糖類之間形成粒子間交聯(lián)，由此具有多孔性結(jié)構(gòu)(專利文獻(xiàn)3)。
[0009]此外，報(bào)道了:一種涉及口腔內(nèi)速崩性片劑的發(fā)明(專利文獻(xiàn)4)，其中，為了在不延長(zhǎng)在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間的情況下提高片劑強(qiáng)度并且改善磨損度，所述口腔內(nèi)速崩性片劑含有藥物、稀釋劑以及熔點(diǎn)與藥物和稀釋劑相比相對(duì)較低的糖類，熔點(diǎn)低的糖類均勻地配合在片劑中，在藥物和/或稀釋劑粒子之間，利用熔點(diǎn)低的糖類的熔融固化物形成有交聯(lián)；一種涉及口腔內(nèi)崩解片的發(fā)明(專利文獻(xiàn)5)，所述口腔內(nèi)崩解片含有生理活性物質(zhì)和聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物；一種涉及速崩性片劑的制造方法的發(fā)明(專利文獻(xiàn)6)，所述制造方法的特征在于，為了制備具有迅速的崩解性和充分的片劑強(qiáng)度的速崩性片劑，包括:(I)將有效成分、丙烯酸共聚物和至少一種藥理學(xué)上容許的添加劑進(jìn)行混合的工序、(2)對(duì)在⑴的工序中得到的混合物進(jìn)行壓縮成形的工序和⑶將在⑵的工序中得到的壓縮成形物在50?100°C的溫度條件下保溫一定時(shí)間的工序；一種涉及速崩性片劑的制造方法的發(fā)明(專利文獻(xiàn)7)，所述制造方法的特征在于，使粉末形態(tài)的成分與加壓液化氣體或氣體混合物接觸并使其均勻化，在加壓下導(dǎo)入成形模具中后進(jìn)行減壓；一種涉及口腔內(nèi)速崩片的發(fā)明(專利文獻(xiàn)8)，所述口腔內(nèi)速崩片通過包括下述階段的方法制造:對(duì)含有活性成分、添加劑和可溶于超臨界流體的物質(zhì)的混合物進(jìn)行壓片而制造片劑的階段、以及使所述片劑與超臨界流體接觸而提取出可溶于超臨界流體的物質(zhì)從而使片劑中形成微小空隙的階段；
坐寸ο
[0010]但是，流通工序中的速崩性片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片)的破損依然成為問題，需要進(jìn)一步改善技術(shù)。另外，為了提供在維持功能性粒子本來(lái)所具有的功能的基礎(chǔ)上具有足以進(jìn)行制劑操作的制劑硬度且具有快速的崩解性的片劑(速崩性片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片))，需要進(jìn)一步改善技術(shù)。
[0011]另外，由于加熱處理、加濕處理可能使藥物發(fā)生分解，因此，為了提供不對(duì)藥物的穩(wěn)定性造成影響的速崩性片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片)的制造方法，需要進(jìn)一步改善技術(shù)。
[0012]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0013]專利文獻(xiàn)
[0014]專利文獻(xiàn)1:國(guó)際公開第W095/20380號(hào)小冊(cè)子
[0015]專利文獻(xiàn)2:日本專利第2919771號(hào)公報(bào)
[0016]專利文獻(xiàn)3:日本特開平11-33084號(hào)公報(bào)
[0017]專利文獻(xiàn)4:日本特開2004-292457號(hào)公報(bào)
[0018]專利文獻(xiàn)5:日本特開2006-76971號(hào)公報(bào)
[0019]專利文獻(xiàn)6:國(guó)際公開第W02006/070845號(hào)小冊(cè)子
[0020]專利文獻(xiàn)7:日本特開2007-516977號(hào)公報(bào)
[0021]專利文獻(xiàn)8:日本特表2012-509315號(hào)公報(bào)
[0022]非專利文獻(xiàn)
[0023]非專利文獻(xiàn)I 高齡者1二投與最適々新規(guī)製剤及t/新規(guī)包裝容器Q作成研究(最適合對(duì)老年人給藥的新制劑及新包裝容器的制作研究)”、東京女子醫(yī)大、杉原正泰等、藥事日?qǐng)?bào)、1989年8月22日出版


【發(fā)明內(nèi)容】

[0024]發(fā)明所要解決的問題
[0025]本發(fā)明的課題在于提供使片劑的破損得到改善的速崩性片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片)。
[0026]另外，本發(fā)明的課題在于提供也能夠適用于對(duì)加濕處理、加溫處理不穩(wěn)定的藥物的速崩性片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片)。此外，本發(fā)明的課題在于提供一種速崩性片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片)，其為含有賦予了由藥物的特性帶來(lái)的期望功能的含藥物粒子(以下有時(shí)也簡(jiǎn)記為功能性粒子)的片劑，即使經(jīng)過制劑化工序(從制劑設(shè)計(jì)方面而言有時(shí)在高溫度或高濕度下進(jìn)行處理，有時(shí)對(duì)含有功能性藥物的粒子的功能產(chǎn)生影響)，也充分表現(xiàn)出該功能。
[0027]本發(fā)明的另一課題在于提供也能夠適用于對(duì)加濕處理、加溫處理不穩(wěn)定的藥物的速崩性片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片)的制造方法。另外，本發(fā)明的另一課題在于提供一種速崩性片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片)的制造方法，所述速崩性片劑為含有被賦予了由藥物的特性帶來(lái)的期望功能的含藥物粒子的片劑，即使經(jīng)過制劑化工序(從制劑設(shè)計(jì)方面而言有時(shí)在高溫度或高濕度下進(jìn)行處理，有時(shí)藥物可能發(fā)生分解或者可能對(duì)含有功能性藥物的粒子的功能產(chǎn)生影響)，藥物自身也穩(wěn)定，或者也充分表現(xiàn)出功能性粒子的該功能。
[0028]用于解決問題的手段
[0029]在這種狀況下，發(fā)明人利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行了處理，結(jié)果獲知，通過存在熔點(diǎn)或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度降低的物質(zhì)并使該物質(zhì)在成分與成分的空隙內(nèi)構(gòu)筑所謂的“粒子間”交聯(lián)，可作為粘合劑發(fā)揮作用。
[0030]另外，由于能夠以溫和的處理?xiàng)l件進(jìn)行制造，因此，如此得到的速崩性片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片)在片劑中含有對(duì)溫度或濕度不穩(wěn)定的藥物或者含有功能性粒子(例如，由難溶性藥物構(gòu)成的固體分散體粒子、苦味遮蔽粒子、緩釋性粒子等)的情況下，可在充分維持該穩(wěn)定性和期望功能的基礎(chǔ)上具有多孔性結(jié)構(gòu)，因此，能夠提供具有足以進(jìn)行制劑操作的片劑硬度且具有快速的崩解性的片劑(速崩性片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片))，從而完成了本發(fā)明。
[0031]gp，本發(fā)明涉及:
[0032][I] 一種速崩性片劑，其含有藥物和通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)，并且通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而得到。
[0033][2]如[I]所述的速崩性片劑，其中，通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)為通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而使熔點(diǎn)或者玻璃化轉(zhuǎn)變溫度降低的物質(zhì)。
[0034][3]如[I]或[2]所述的速崩性片劑，其中，通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)為選自由下述物質(zhì)組成的組中的一種或兩種以上的物質(zhì):
[0035]乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯基己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚維酮、聚維酮與乙酸乙烯酯樹脂的預(yù)混合制劑、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物與聚乙烯醇的預(yù)混合制齊U、聚氧亞乙基(196)聚氧亞丙基(67) 二醇、聚乙二醇、聚氧亞乙基氫化蓖麻油(40)、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)、干燥甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯共聚物、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、蟲膠、卡波姆和聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯。
[0036][4]如[I]?[3]中任一項(xiàng)所述的速崩性片劑，其中，通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)相對(duì)于片劑的重量為0.1重量％以上且50重量％以下。
[0037][5]如[I]?[4]中任一項(xiàng)所述的速崩性片劑，其中，還含有增塑劑。
[0038][6]如[I]?[5]中任一項(xiàng)所述的速崩性片劑，其中，還含有崩解劑。
[0039][7]如[I]?[6]中任一項(xiàng)所述的速崩性片劑，其中，片劑硬度為20N以上。
[0040][8]如[I]?[7]中任一項(xiàng)所述的速崩性片劑，其中，由落下試驗(yàn)得到的破損片數(shù)的比例為5%以下。
[0041][9]如[I]?[8]中任一項(xiàng)所述的速崩性片劑，其中，速崩性片劑為口腔內(nèi)崩解片。
[0042][10]如[9]所述的速崩性片劑，其中，口腔內(nèi)崩解時(shí)間為120秒以內(nèi)。
[0043][11]如[I]?[10]中任一項(xiàng)所述的速崩性片劑，其中，藥物構(gòu)成對(duì)溫度或濕度不穩(wěn)定的藥物和/或功能性粒子。
[0044][12]如[11]所述的速崩性片劑，其中，功能性粒子為選自由下述粒子組成的組中的一種或兩種以上的粒子:
[0045]由難溶性藥物構(gòu)成的固體分散體粒子、苦味遮蔽粒子和緩釋性粒子。
[0046][13] 一種速崩性片劑的制造方法，其包括:
[0047](I)將藥物與通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)混合的工序、
[0048](2)對(duì)(I)的混合物進(jìn)行壓縮成形而制備片劑的工序、和
[0049](3)將(2)的片劑利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理的工序。
[0050][14]如[13]所述的速崩性片劑的制造方法，其中，通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)為通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而使熔點(diǎn)或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度降低的物質(zhì)。
[0051][15]如[13]或[14]所述的速崩性片劑的制造方法，其中，通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)為選自由下述物質(zhì)組成的組中的一種或兩種以上的物質(zhì):
[0052]乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯基己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚維酮、聚維酮與乙酸乙烯酯樹脂的預(yù)混合制劑、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物與聚乙烯醇的預(yù)混合制齊U、聚氧亞乙基(196)聚氧亞丙基(67) 二醇、聚乙二醇、聚氧亞乙基氫化蓖麻油(40)、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)、干燥甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯共聚物、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、蟲膠和卡波姆。
[0053][16]如[13]?[15]中任一項(xiàng)所述的速崩性片劑的制造方法，其中，通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)相對(duì)于片劑的重量為0.1重量％以上且50重量％以下。
[0054][17]如[13]?[16]中任一項(xiàng)所述的速崩性片劑的制造方法，其中，還含有增塑劑。
[0055][18]如[13]?[17]中任一項(xiàng)所述的速崩性片劑的制造方法，其中，還含有崩解劑。
[0056][19]如[13]?[18]中任一項(xiàng)所述的速崩性片劑的制造方法，其中，片劑硬度為20N以上。
[0057][20]如[13]?[19]中任一項(xiàng)所述的速崩性片劑的制造方法，其中，速崩性片劑為口腔內(nèi)崩解片。
[0058][21]如[20]所述的速崩性片劑的制造方法，其中，口腔內(nèi)崩解時(shí)間為120秒以內(nèi)。
[0059][22]如[13]?[21]中任一項(xiàng)所述的速崩性片劑的制造方法，其中，藥物構(gòu)成對(duì)溫度或濕度不穩(wěn)定的藥物和/或功能性粒子。
[0060][23]如[22]所述的速崩性片劑的制造方法，其中，功能性粒子為選自由下述粒子組成的組中的一種或兩種以上的粒子:
[0061 ]由難溶性藥物構(gòu)成的固體分散體粒子、苦味遮蔽粒子和緩釋性粒子。
[0062][24]如[13]?[23]中任一項(xiàng)所述的速崩性片劑的制造方法，其中，包括:利用0.1MPa以上且50MPa以下且_40°C以上且100°C以下的二氧化碳進(jìn)行處理。
[0063][25]如[13]?[24]中任一項(xiàng)所述的速崩性片劑的制造方法，其中，利用氣體二氧化碳進(jìn)行了處理。
[0064]發(fā)明效果
[0065]根據(jù)本發(fā)明，能夠提供具有使破損得到改善的耐破損性且在口腔內(nèi)具有速崩性的速崩性片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片)。另外，例如，由于能夠在約室溫的溫和條件下進(jìn)行處理，因此，在含有對(duì)溫度或濕度不穩(wěn)定的藥物、由難溶性藥物構(gòu)成的固體分散體粒子、苦味遮蔽粒子、緩釋性粒子等的情況下，能夠在充分維持該穩(wěn)定性和期望功能的基礎(chǔ)上提供速崩性片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片)。

【具體實(shí)施方式】
[0066]以下，對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方式進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
[0067]在本說(shuō)明書中，“超臨界(狀態(tài))”是指壓力、溫度均超過臨界點(diǎn)的非凝縮性高密度流體。
[0068]另外，“亞臨界(狀態(tài))”是指僅壓力、溫度中的任意一者超過臨界點(diǎn)的狀態(tài)。臨界點(diǎn)是指例如 J.W.Tom 和 P.G.Debenedetti 所著的 “Particle Format1n withSupercritical Fluids-A Review”，J.Aerosol Sc1.，22 (5)，555-584 頁(yè)、1991 年的圖1 中詳細(xì)記載的臨界點(diǎn)。
[0069]此外，將壓力、溫度均未超過臨界點(diǎn)而液化的狀態(tài)稱為“液體”。
[0070]此外，將壓力、溫度均未超過臨界點(diǎn)而氣化的狀態(tài)稱為“氣體”。
[0071]具體而言，處于超臨界狀態(tài)的二氧化碳為同時(shí)超過約7.38兆帕斯卡(MPa)的臨界壓力和約304.1開爾文(K)的臨界溫度的狀態(tài)。具體而言為固體狀態(tài)以外的二氧化碳。例如，可以列舉液體二氧化碳、氣體二氧化碳、超臨界二氧化碳。
[0072]在本說(shuō)明書中，關(guān)于“足以進(jìn)行制劑操作的片劑硬度”或“優(yōu)良的片劑硬度”，只要是片劑在流通工序中不會(huì)破損的程度則沒有特別限制，例如，作為能夠?qū)⒅苿谋Ｗo(hù)片中擠出而取出的強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)，可以列舉片劑的縱向的硬度。該硬度因片劑的尺寸、形狀而異，例如在直徑約8.0mm且180mg的片時(shí)規(guī)定為20N以上，在直徑約8.5mm時(shí)規(guī)定為30N以上，在直徑約10.0mm時(shí)規(guī)定為50N以上，在直徑約12.0mm時(shí)規(guī)定為60N以上。本發(fā)明制劑在任何一種尺寸的情況下均具有能夠充分耐受從PTP包裝中取出的強(qiáng)度。此外，作為能夠適用于瓶包裝(在玻璃、塑料等的容器中封入有片劑的包裝)的強(qiáng)度、即能夠在通常的瓶容器內(nèi)耐受輸送搬入時(shí)片劑間或者片劑與容器壁的接觸的片劑的強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)選為30N以上。另外，作為另一方式，可以列舉例如PTP包裝的片劑的由落下試驗(yàn)得到的破損率。例如，規(guī)定具有如下強(qiáng)度:將10片在I片PTP包裝片內(nèi)包裝有片劑的狀態(tài)的PTP包裝片以使片劑收納部(囊)朝上的方式從高度為150cm的高處落下時(shí)，上述片劑的破損率為5%以下，作為另一方式為2%以下。本發(fā)明制劑具有能夠充分耐受瓶包裝時(shí)的輸送或搬入的強(qiáng)度。
[0073]在本說(shuō)明書中，具有“快速的崩解性”的片劑(速崩性片劑)是指在口腔內(nèi)不需要服用水、利用唾液即可具有實(shí)用上足夠的崩解性或溶解性的片劑。在此，實(shí)用上足夠的崩解性或溶解性存在個(gè)體差異，但通常規(guī)定在口腔內(nèi)用約I秒至約300秒、作為另一方式用約I秒至約150秒、作為另一方式用約I秒至約90秒、作為另一方式用約I秒至約60秒崩解或溶解。另外，在使用Tricorptester崩解儀進(jìn)行測(cè)定時(shí),規(guī)定崩解時(shí)間在I秒至300秒以內(nèi)，作為另一方式在I秒至120秒以內(nèi)，作為另一方式在I秒至90秒以內(nèi)，作為另一方式在I秒至60秒以內(nèi)，作為另一方式在I秒至40秒以內(nèi)。另外，“口腔內(nèi)崩解片”也存在個(gè)體差異，但通常是指在口腔內(nèi)用約I秒至約120秒、作為另一方式用約I秒至約90秒、作為另一方式用約I秒至約60秒崩解或溶解的片劑。另外，在使用Tricorptester崩解儀進(jìn)行測(cè)定時(shí)，是指在I秒至120秒以內(nèi)、作為另一方式在I秒至90秒以內(nèi)、作為另一方式在I秒至60秒以內(nèi)、作為另一方式在I秒至40秒以內(nèi)的崩解時(shí)間內(nèi)崩解或溶解的片劑。
[0074]在本說(shuō)明書中，關(guān)于“多孔性結(jié)構(gòu)”，只要片劑在口腔內(nèi)快速崩解，則沒有特別限制，例如，規(guī)定孔隙率為15%以上且90%以下，作為另一方式為25%以上且70%以下，作為另一方式為30%以上且50%以下。
[0075]作為本發(fā)明中使用的藥物，只要是治療學(xué)上有效的活性成分或者預(yù)防學(xué)上有效的活性成分，則沒有特別限制。作為該藥物活性成分，可以列舉例如:鎮(zhèn)靜催眠藥、催眠藥、偏頭痛藥、抗焦慮藥、抗癲癇藥、抗抑郁藥、抗帕金森病藥、精神神經(jīng)用藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、局部麻醉劑、骨骼肌松弛劑、植物神經(jīng)藥、解熱鎮(zhèn)痛消炎藥、解痙藥、抗眩暈藥、強(qiáng)心藥、心律不齊用藥、利尿劑、降血壓藥、血管收縮劑、血管擴(kuò)張劑、循環(huán)器官用藥、高脂血癥藥、呼吸興奮劑、止咳劑、化痰劑、止咳化痰劑、支氣管擴(kuò)張劑、止瀉藥、整腸藥、消化性潰瘍用藥、健胃消化藥、抗酸藥、瀉藥、利膽藥、消化器官用藥、腎上腺激素藥、激素藥、泌尿器官用藥、維生素藥、止血藥、肝臟疾病用藥、痛風(fēng)治療藥、糖尿病用藥、抗組胺藥、抗生素、抗菌藥、抗惡性腫瘤藥、化學(xué)療法藥、全效感冒藥、滋養(yǎng)強(qiáng)壯保健藥、骨質(zhì)疏松癥藥等。作為上述藥物，可以列舉例如:索非那新、托特羅定、米拉貝隆等膀胱過度活動(dòng)癥治療藥；苯海拉明、勞拉西泮、唑吡坦等催眠藥；噴哚美辛、雙氯芬酸、雙氯芬酸鈉、可待因、布洛芬、保泰松、輕布宗、嘧吡唑、阿司匹林、乙水楊胺、對(duì)乙酰氨基酚、氨基比林、非那西丁、丁溴東莨菪堿、嗎啡、依托多林、噴他佐辛、非諾洛芬鈣、萘普生、塞來(lái)昔布、伐地考昔、曲馬多等消炎、解熱、解痙或鎮(zhèn)痛藥；舒馬曲坦等偏頭痛藥；依托度酸等抗風(fēng)濕藥、異煙肼、鹽酸乙胺丁醇等抗結(jié)核藥；硝酸異山梨酯、硝酸甘油、硝苯地平、鹽酸巴尼地平、鹽酸尼卡地平、雙嘧達(dá)莫、氨力農(nóng)、鹽酸茚諾洛爾、鹽酸肼屈嗪、甲基多巴、呋塞米、螺內(nèi)酯、硝酸胍乙啶、利血平、鹽酸氨磺洛爾、賴諾普利、美托洛爾、匹魯卡品、替米沙坦等循環(huán)器官用藥；鹽酸氯丙嗪、鹽酸阿米替林、奈莫必利、氟哌啶醇、鹽酸莫哌隆、奮乃靜、地西泮、勞拉西泮、氯氮攀、阿地唑侖、阿普唑侖、哌甲酯、米那普侖、帕羅西汀、利培酮、丙戊酸鈉等抗精神病藥；丙咪嗪等抗抑郁藥；甲氧氯普胺、鹽酸雷莫司瓊、鹽酸格拉司瓊、鹽酸昂丹司瓊、鹽酸阿扎司瓊等止吐藥；馬來(lái)酸氯苯那敏等抗組胺藥；硝酸硫胺、醋酸生育酚、賽可硫胺、磷酸吡哆醛、腺苷鈷胺、抗壞血酸、煙酰胺等維生素藥；別嘌醇、秋水仙堿、丙磺舒等痛風(fēng)藥；左旋多巴、司來(lái)吉蘭等帕金森病藥；異戊巴比妥、溴異戊酰脲、咪達(dá)唑侖、水合氯醛等鎮(zhèn)靜催眠藥；氟尿嘧啶、卡莫氟、鹽酸阿柔比星、環(huán)磷酰胺、噻替哌等抗惡性腫瘤藥；偽麻黃堿、特非那定等抗過敏藥；醋磺己脲、胰島素、甲苯磺丁脲、去氨加壓素、格列吡嗪、那格列奈、二甲雙胍、西他列汀、維格列汀、利拉利汀等糖尿病藥；氫氯噻嗪、泊利噻嗪、氨苯蝶啶等利尿藥；氨茶堿、富馬酸福莫特羅、茶堿等支氣管擴(kuò)張藥；磷酸可待因、那可丁、磷酸二甲啡烷、右美沙芬等鎮(zhèn)咳藥；硝酸奎尼丁、洋地黃毒苷、鹽酸普羅帕酮、普魯卡因胺等抗心律不齊藥；氨基苯甲酸乙酯、利多卡因、鹽酸辛可卡因等表面麻醉藥；苯妥英、乙琥胺、撲米酮等抗癲癇藥；氫化可的松、氫化潑尼松、曲安奈德、倍他米松等合成腎上腺皮質(zhì)類固醇類；法莫替丁、鹽酸雷尼替丁、西米替丁、硫糖鋁、舒必利、替普瑞酮、普勞諾托、5-氨基水楊酸、柳氮磺胺吡啶、奧美拉唑、蘭索拉唑等消化道用藥；茚洛秦、艾地苯醌、鹽酸硫必利、鹽酸二苯美侖、高泛酸鈣等中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥；普伐他汀鈉、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀等高脂血癥治療劑；鹽酸酞氨西林、頭孢替坦、交沙霉素等抗生素；坦索羅辛、甲磺酸多沙唑嗪、鹽酸特拉唑嗪等BPH治療劑；普侖司特、扎魯司特、沙丁胺醇、氨溴索、布地奈德、左沙丁胺醇等抗哮喘藥；貝前列素鈉等前列腺素12衍生物的末梢循環(huán)改善劑；米諾膦酸、阿侖膦酸等骨質(zhì)疏松癥治療劑；糖尿病的各種并發(fā)癥的治療劑；皮膚潰瘍治療劑；等。
[0076]或者，可以列舉例如:類固醇性抗炎癥藥、消炎鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗癲癇藥、化學(xué)療法藥、合成抗菌藥、抗病毒藥、抗真菌藥、激素藥、血管新生抑制劑、免疫抑制劑或者潰瘍性結(jié)腸炎治療劑等。作為類固醇抗炎癥藥，可以列舉例如:醋酸可的松、倍他米松、潑尼松龍、丙酸氟替卡松、地塞米松、布地奈德、丙酸倍氯米松、曲安奈德、氯替潑諾、氟米龍、二氟潑尼酯、糠酸莫米松、丙酸氯倍他索、醋酸雙氟拉松、戊酸雙氟可龍、醋酸氟輕松、安西奈德、哈西奈德、氟西奈德、曲安奈德、特戊酸氟米松或丁酸氯倍他松等。作為消炎鎮(zhèn)痛藥，可以列舉例如:阿氯芬酸、阿明洛芬、布洛芬、吲哚美辛、依匹唑、奧沙普秦、酮洛芬、雙氯芬酸鈉、二氟尼柳、萘普生、吡羅昔康、芬布芬、氟滅酸、氟比洛芬、夫洛非寧、噴他佐辛、甲嗪酸或甲芬那酸、莫苯唑酸等。作為解熱鎮(zhèn)痛藥，可以列舉例如:對(duì)乙酰氨基酚或安乃近等。作為抗癲癇藥，可以列舉例如:乙酰唑胺、卡馬西平、氯硝西泮、地西泮或硝西泮等。作為化學(xué)療法藥，
可以列舉例如:柳氮磺胺吡啶、磺胺地索辛、磺胺甲二唑、磺胺甲_睡、磺胺甲氧吡嗪或磺胺間甲氧嘧啶等硫劑；依諾沙星、氧氟沙星、西諾沙星、司帕沙星、甲砜霉素、萘啶酸、甲苯磺酸托氟沙星、諾氟沙星、吡哌酸三水合物、吡咯酸、氟羅沙星或左氧氟沙星等合成抗菌藥；阿昔洛韋、更昔洛韋、去羥肌苷、齊多夫定或阿糖腺苷等抗病毒藥；伊曲康唑、酮康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、咪康唑或匹馬霉素等抗真菌藥。作為激素藥，可以列舉例如:胰島素鋅、丙酸睪酮或苯甲酸雌二醇等。作為免疫抑制劑，可以列舉例如:環(huán)孢素、雷帕霉素或他克莫司等。作為潰瘍性結(jié)腸炎治療劑，可以列舉美沙拉嗪等。
[0077]另外，作為本發(fā)明中使用的藥物的另一方式，可以列舉對(duì)溫度或濕度不穩(wěn)定的藥物。關(guān)于對(duì)溫度或濕度不穩(wěn)定的藥物在藥物組合物中的配合方式，只要是制藥學(xué)中通常使用的方法，則沒有特別限制。例如，可以將藥物與藥物添加劑一起進(jìn)行造粒和/或混合，也可以將藥物與穩(wěn)定劑等一起包覆到7 ^ 了 (旭化成制造)等核粒子上后與藥物添加劑一起進(jìn)行造粒和/或混合。
[0078]另外，作為本發(fā)明中使用的藥物的另一方式，可以列舉:構(gòu)成功能性粒子的藥物(具有苦味的藥物、需要賦予緩釋性的藥物、難溶性的藥物)。作為功能性粒子，可以列舉例如:苦味遮蔽粒子、緩釋性粒子、固體分散體粒子等。
[0079]另外，可以選擇作為具有苦味的藥物、需要賦予緩釋性的藥物或難溶性的藥物而且對(duì)溫度或濕度不穩(wěn)定的藥物作為構(gòu)成功能性粒子的藥物。
[0080]藥物可以使用游離型或制藥上可容許的鹽中的任意一種。另外，藥物也可以使用一種或者將兩種以上組合來(lái)使用。另外，這些藥物為可應(yīng)用于本發(fā)明的一例，不應(yīng)從限定性的角度來(lái)解釋。
[0081]關(guān)于其配合量，通?？梢愿鶕?jù)藥物的種類或藥物用途(適應(yīng)癥)來(lái)適當(dāng)選擇，但只要是治療學(xué)上有效的量或預(yù)防學(xué)上有效的量，則沒有特別限制。例如，在速崩性片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片)中為0.001?80重量％，作為另一方式為0.01?70重量％，作為另一方式為0.01?60重量％。
[0082]本發(fā)明的速崩性片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片)通過將“通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)”利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理，在片劑中使“通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)”在成分(例如，藥物以及根據(jù)期望添加的賦形劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)滑劑等)間形成交聯(lián)，由此具有多孔性結(jié)構(gòu)。
[0083]作為本發(fā)明中使用的“通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)”，只要是通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而使該“物質(zhì)”的熔點(diǎn)或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度降低、由此作為粘合劑起作用的物質(zhì)，則沒有限制。作為另一方式，只要是通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而使含有該“物質(zhì)”的片劑的硬度比不含該“物質(zhì)”的片劑增加的物質(zhì)，則沒有限制。具體而言，作為處理的壓力，作為一個(gè)方式為約0.1MPa?約50MPa，作為另一方式為約IMPa?約20MPa。作為另一方式為約IMPa?15MPa。作為另一方式為約IMPa?約5MPa。作為另一方式，例如為將壓力設(shè)定為20MPa時(shí)的熔點(diǎn)或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度降低例如5°C以上的物質(zhì)，作為另一方式為降低20°C以上的物質(zhì)。作為另一方式，可以列舉例如在結(jié)構(gòu)式中具有特別是與二氧化碳具有親和性的苯乙烯骨架、羰基、醚鍵、酯鍵、碳原子間不飽和鍵的化合物等。
[0084]作為具有苯乙烯骨架的化合物，例如為聚苯乙烯樹脂及其共聚物等。
[0085]作為具有羰基的化合物，例如為醛化合物、酮化合物、羧酸化合物、酯化合物、酰胺化合物、烯酮化合物、羧酸氯化(鹵化)物、酸酐及其聚合物、共聚物等。
[0086]作為具有醚鍵的化合物，例如為以聚乙二醇、聚丙二醇等為代表的聚醚。
[0087]作為具有碳原子間不飽和鍵的化合物，例如為烯烴、乙烯、丙烯、苯、輪烯或具有該結(jié)構(gòu)的聚合物、共聚物。
[0088]具體而言，可以列舉:乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(以下有時(shí)簡(jiǎn)稱為共聚維酮)、聚乙烯基己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(polyvinyl caproIactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graftcopolymer)、聚維酮、聚維酮與乙酸乙烯酯樹脂的預(yù)混合制劑(Polyvinyl acetateand polyvinylpyrrolidone (8:2)) > 甲基丙烯酸共聚物 LD (Methacrylic acid andethyl acrylate copolymer)、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(Polyvinyl alcoholand Polyethylene glycol graft copolymer (75:25))、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物與聚乙烯醇的預(yù)混合制劑(Polyvinyl alcohol and Polyethylene glycol graftcopolymer (75:25)and polyvinyl alcohol (60/40))、聚氧亞乙基(196)聚氧亞丙基(67)二醇(Ethylene oxide and propylene oxide)、聚乙二醇、聚氧亞乙基氫化蓖麻油(40)、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)、干燥甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯共聚物、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(以下有時(shí)簡(jiǎn)稱為HPMCAS)、蟲膠、卡波姆、聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯等。作為另一方式，可以列舉:共聚維酮、聚乙烯基己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯共聚物、HPMCAS,乙基纖維素、蟲膠、聚維酮與乙酸乙烯酯樹脂的預(yù)混合制劑、聚維酮、卡波姆、聚氧亞乙基(196)聚氧亞丙基(67) 二醇。作為另一方式，可以列舉:共聚維酮、聚乙烯基己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯共聚物、HPMCAS、乙基纖維素、聚維酮與乙酸乙烯酯樹脂的預(yù)混合制劑。作為另一方式，可以列舉:共聚維酮、聚乙烯基己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、HPMCAS、乙基纖維素。作為另一方式，可以列舉:共聚維酮、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E。作為另一方式，可以列舉甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E。
[0089]這些化合物例如可以以以下的商品名作為市售品而獲得。
[0090].共聚維酮=Kollidon VA-64 (BASF 日本)、Kollidon VA-64Fine (BASF 日本)、7。7 ^ K > S-630(ISP 日本)
[0091].聚乙烯基己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物:Soluplus(BASF日本)
[0092]?聚維酮:Kollidon 12PF(BASF 日本)、Kollidon 17PF(BASF 日本)、Kollidon30 (BASF 日本)、Kollidon 90F(BASF 日本)
[0093].聚維酮與乙酸乙烯酯樹脂的預(yù)混合制劑:Kollidon SR (BASF日本)
[0094].甲基丙烯酸共聚物 LD:Kollicoat MAE 10P(BASF 日本)
[0095].聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物:Kol Iicoat IR (BASF日本)
[0096]?聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物與聚乙烯醇的預(yù)混合制劑:KollicoatProtect (BASF 日本)
[0097].聚氧亞乙基(196)聚氧亞丙基(67) 二醇:^ U 7才一;P407 (BASF日本)
[0098].聚乙二醇:Lutrol E400 (BASF 日本)
[0099]?聚氧亞乙基氫化蓖麻油(40):Cremophor RH40 (BASF日本)
[0100].甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E:才^ K 7 ￥ 卜ElOO (贏創(chuàng)日本)、才^ K 7年' 卜EPO(贏創(chuàng)日本)
[0101].甲基丙烯酸共聚物L(fēng)dJ K 7 ￥ 卜LlOO (贏創(chuàng)日本)
[0102].干燥甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D:才4 K 7 ￥ ”卜L100-55 (贏創(chuàng)日本)
[0103].甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D:才4 K 7 ￥ ”卜L30D-55 (贏創(chuàng)日本)
[0104].甲基丙烯酸共聚物SJJ K 7 ￥ 卜SlOO (贏創(chuàng)日本)
[0105].甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS:才4 K 7 ￥ 卜RL100 (贏創(chuàng)日本)X K 7年' 'y卜RLPO(贏創(chuàng)日本))、才4 K 7 ￥ 卜RS100(贏創(chuàng)日本)、才4 K 7 ￥ 卜RSPO(贏創(chuàng)日本)
[0106]?丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液:才^ K 7 ￥ 卜NE30(贏創(chuàng)日本)、Kollicoat EMM30D(BASF 日本)
[0107].乙基纖維素:工卜(陶氏化學(xué)日本)
[0108]?甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯共聚物:Kollicoat Smartseal30D(BASF H 本)
[0109].HPMCAS:AQ0AT AS-HF、AQOAT AS-MF、AQOAT AS_LF(信越化學(xué)工業(yè))
[0110].蟲膠:由日本蟲膠工業(yè)公司市售的干燥透明白蟲膠等
[0111].卡波姆:由路博潤(rùn)公司市售的 Carbopol 71G、971P、974P、980、981、5984、ETD2020、Ultrezl0、934、934P、940、941、1342 等以及 Pemulen TR_1、TR_2 等、由住友精化公司市售的 AQUPEC HV-501、HV50IE、HV-501ER、HV-504、HV-504E、HV-505、HV-505E、HV-505ED等、由和光純藥市售的ο ^ ^'y -一 103、104、105等
[0112].聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯:AEA(三菱化學(xué)食品)等。
[0113]本發(fā)明的速崩性片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片)中，作為本發(fā)明中使用的“通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)”，可以使用一種或?qū)煞N以上組合使用。
[0114]“通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)”的形狀為粒狀、針狀等，沒有特別限制。也可以粉碎后使用。在該物質(zhì)的形狀為粒狀的情況下，只要具有粘合劑的功能，則平均粒徑?jīng)]有特別限制，例如，作為使用激光衍射式粒度分布測(cè)定裝置測(cè)定時(shí)的平均粒徑，優(yōu)選為0.1?350 μ m。該物質(zhì)可以使用一種或者將等級(jí)、形狀、平均粒徑等不同的兩種以上的物質(zhì)適當(dāng)組合使用。
[0115]其配合量只要是發(fā)揮作為“通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)”的功能的量，則沒有限制。作為另一方式，只要是可改善速崩性片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片)的硬度的量，則沒有特別限制。具體而言，例如，在速崩性片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片)中為0.1?50重量％，作為另一方式為I?30重量％，作為另一方式為3?20重量％。
[0116]本發(fā)明的速崩性片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片)可以根據(jù)期望含有使“通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)”的功能提高的增塑劑。
[0117]作為本發(fā)明中使用的使“通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)”的功能提高的增塑劑，可以列舉例如:檸檬酸三乙酯、力'J才> 83、甘油、甘油脂肪酸酯、芝麻油、二甲基聚硅氧烷-二氧化硅混合物、D-山梨糖醇、中鏈脂肪酸甘油三酯、來(lái)自于玉米淀粉的糖醇液、三乙酸甘油酯、濃甘油、蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、丁基鄰苯二甲酰基羥乙酸丁酯、丙二醇、聚氧亞乙基(105)聚氧亞丙基(5) 二醇、聚山梨醇酯80、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、單硬脂酸甘油酯、木糖醇等糖類。作為另一方式，可以列舉:檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、木糖醇等糖類。作為另一方式，可以列舉檸檬酸三乙酯。增塑劑可以使用一種或者將兩種以上組合使用。作為增塑劑的配合量，只要是使“通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)”的功能提高的量，則沒有特別限制。具體而言，例如，在速崩性片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片)中為0.1?20重量％，作為另一方式為
0.1?10重量％,作為另一方式為0.1?7重量％,作為另一方式為I?7重量作為另一方式為2?5重量％。另外，作為增塑劑相對(duì)于“通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)”的配合量，例如為
0.5?200重量％，作為另一方式為0.5?40重量％，在另一方式中為10?40重量％。
[0118]本發(fā)明的速崩性片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片)中，可以根據(jù)期望含有作為藥品添加劑通常添加的賦形劑。
[0119]作為本發(fā)明中使用的賦形劑，只要是親水性物質(zhì)或水溶性物質(zhì)，則沒有限制。作為一個(gè)方式，可以列舉:糖類、纖維素衍生物、磷酸鹽、硫酸鹽。作為糖類，可以列舉例如:甘露醇、乳糖、蔗糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、山梨糖醇、木糖醇、赤癬糖醇、海藻糖、白糖、麥芽糖醇。作為纖維素衍生物，可以列舉微晶纖維素等。作為磷酸鹽，可以列舉:磷酸氫鈣、磷酸氫鈣水合物、磷酸氫鈣造粒物、磷酸氫鈉水合物、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉等。作為硫酸鹽，可以列舉硫酸鈣等。
[0120]本發(fā)明的速崩性片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片)中，賦形劑可以使用一種或者將兩種以上組合使用。
[0121]關(guān)于賦形劑的配合量，具體而言，例如，在速崩性片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片)中為0.001?99.99重量％，作為另一方式為I?99.9重量％，作為另一方式為10?99重量％。
[0122]本發(fā)明的速崩性片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片)中，除了上述賦形劑以外，可以根據(jù)期望進(jìn)一步使用各種藥物添加劑，并制劑化。作為該藥物添加劑，只要是制藥上容許且藥理上容許的藥物添加劑，則沒有特別限制?？梢允褂美?粘合劑、崩解劑、酸味劑、發(fā)泡劑、人造甜味劑、香料、潤(rùn)滑劑、著色劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、抗氧化劑、表面活性劑等。另外，除了通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)以外，還可以添加如下所示的粘合劑。
[0123]作為粘合劑，可以列舉例如:共聚維酮、聚維酮、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、糖粉、海藻酸鈉、α -淀粉、瓊脂、乙酸乙烯酯樹脂、普魯蘭多糖、淀粉、羥丙基纖維素等。
[0124]作為崩解劑，可以列舉例如:玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、α-淀粉、部分α化淀粉、羧甲基纖維素、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸鎂、低取代羥丙基纖維素、低取代羧甲基淀粉鈉、沉淀碳酸鈣、明膠、氫氧化鋁鎂、合成硅酸鋁等。作為另一方式，可以列舉:交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、α-淀粉、部分α化淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣。作為另一方式，可以列舉:低取代羥丙基甲基纖維素、部分α化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
[0125]作為酸味劑，可以列舉例如:檸檬酸、酒石酸、蘋果酸等。
[0126]作為發(fā)泡劑，可以列舉例如:碳酸氫鈉、酒石酸、碳酸氫鈉、檸檬酸酐、碳酸氫鈉等。
[0127]作為人造甜味劑，可以列舉例如:糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜、甜菊糖、索馬甜坐寸ο
[0128]作為香料，可以列舉例如:檸檬、酸橙、柑橘、薄荷等。
[0129]作為潤(rùn)滑劑，可以列舉例如:硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、蔗糖脂肪酸酯、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇、滑石、硬脂酸等。
[0130]作為著色劑，可以列舉例如:黃色三氧化二鐵、紅色三氧化二鐵、食用黃色4號(hào)、5號(hào)、食用紅色3號(hào)、102號(hào)、食用藍(lán)色3號(hào)等。
[0131]作為穩(wěn)定劑，可以列舉例如:抗壞血酸、天冬氨酸、氯化鈉、氯化鎂、甘氨酸、甘油、輕質(zhì)硅酸酐、葡萄糖酸鎂、木糖醇、檸檬酸鈣、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鎂、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等。
[0132]作為緩沖劑，可以列舉:檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、抗壞血酸或其鹽類、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、精氨酸或其鹽類、氧化鎂、氧化鋅、氫氧化鎂、磷酸、硼酸或其鹽類等。
[0133]作為抗氧化劑，可以列舉例如:抗壞血酸、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯等。
[0134]作為表面活性劑，可以列舉例如:聚山梨醇酯80、月桂基硫酸鈉、聚氧亞乙基氫化蓖麻油等。
[0135]可以適當(dāng)適量地添加一種或組合添加兩種以上作為藥物添加劑。
[0136]上述各種藥物添加劑的配合量可以任意設(shè)定。
[0137]本發(fā)明的速崩性片劑優(yōu)選為口腔內(nèi)崩解片。
[0138]以下，對(duì)本發(fā)明的速崩性片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片)的制造方法進(jìn)行說(shuō)明。
[0139]本發(fā)明中的“利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理”，只要是使具有在成分與成分之間構(gòu)筑交聯(lián)結(jié)構(gòu)的、作為所謂“粘合劑”的功能的物質(zhì)“部分”溶解至“完全”溶解的處理，則沒有限制。具體而言，根據(jù)使用容器的大小、種類而不同，例如，相對(duì)于處于超臨界狀態(tài)或亞臨界狀態(tài)或者液體或氣體狀態(tài)的約ImL?約2000L的二氧化碳，以使壓片后的片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片)作為一個(gè)方式為約0.1g?約2000kg、作為另一方式為約5g?約10kg的比例進(jìn)行處理。關(guān)于處理的時(shí)間，作為一個(gè)方式為約I分鐘?約50小時(shí),作為另一方式為約I分鐘?約24小時(shí),作為另一方式為約2分鐘?約12小時(shí)，作為另一方式約5分鐘?約2小時(shí)。
[0140]處理優(yōu)選在耐壓性的容器內(nèi)進(jìn)行。具體而言，例如為系統(tǒng)構(gòu)成中使用耐壓容器:H系列(多摩精器制造)、EV系列(日本分光制造)或者VE-1 (三菱化工機(jī)制造)、C02送液泵:SCF-GET、PU-2086 (日本分光制造)、C02壓縮機(jī):PU_1 (三菱化工機(jī)制造)、溫度計(jì):鉬測(cè)溫電阻體(R36S)(日本電測(cè)制造)、T1-2068-01(日本分光制造)、加熱器:電熱帶(JK)(亞速旺制造)、烘箱C0-2060(日本分光制造)、溫度計(jì)指示控制機(jī):E5CN(歐姆龍制造)、壓力指示機(jī):WGA-710B(協(xié)和電業(yè)制造)、壓力計(jì):PG-500KU(協(xié)和電業(yè)制造)、自動(dòng)背壓調(diào)節(jié)閥:BP-2080(日本分光制造)等的裝置。處理的溫度根據(jù)構(gòu)成本發(fā)明的速崩性片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片)的成分的種類而不同，作為一個(gè)方式為約_40°C?約100°C。例如，在“通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)”為共聚維酮的情況下，處理的溫度為約25°C?約70°C，在聚乙烯基己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的情況下，為約10°C?約65°C，在甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的情況下，為約10°C?約65°C，在乙基纖維素的情況下，為約10°C?約100°C。處理的壓力同樣根據(jù)構(gòu)成本發(fā)明的速崩性片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片)的成分的種類而不同，作為一個(gè)方式為約0.1MPa?約50MPa，作為另一方式約IMPa?約20MPa。
[0141]處理時(shí)，可以通過混合等在二氧化碳中添加其他溶劑。作為其他溶劑，可以使用例如:水；苯、甲苯、乙酸乙酯、環(huán)己烷、二甲苯等芳香族烴類；甲醚、乙醚、二氧雜環(huán)己烷、二乙氧基乙烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等有機(jī)氯類有機(jī)溶劑；乙腈、丙腈等烷基腈類；硝基甲烷、硝基乙烷等硝基烷烴類；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類；丙酮等酮類；乙酸、乙酸酐、油酸等脂肪酸；甲醇、乙醇、丙醇等醇類；二甲亞砜等亞砜類等；或者它們的混合溶劑等，其中優(yōu)選乙醇、丙酮等。通常，其他溶劑在處于超臨界或者亞臨界狀態(tài)或者液體或氣體狀態(tài)的二氧化碳中的使用量，作為一個(gè)方式為約0.1體積％?約99.9體積％,作為另一方式為約I體積％?約99體積％。
[0142]另外，處理時(shí)，可以在二氧化碳中添加其他氣體。作為其他氣體，可以使用例如氮與坐
Vi寸ο
[0143]具體而言，例如，可以在下述(O)的步驟之后，根據(jù)下述(I)?(4)中的任何一個(gè)步驟來(lái)制造本發(fā)明的速崩性片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片)，但并不限定于下述的步驟。以下，有時(shí)也將(I)?(4)中的任何一個(gè)步驟記載為二氧化碳(壓力)處理。
[0144](O)制備二氧化碳處理前的速崩性片劑(例如，口腔內(nèi)崩解片)。
[0145]具體而言，可以列舉例如:對(duì)在通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)中添加藥效成分而得到的混合物進(jìn)行壓縮成形的方法；將藥效成分用含有通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)的水溶液進(jìn)行造粒、并對(duì)所得到的造粒物進(jìn)行壓縮成形的方法；將藥效成分和通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)用水溶液進(jìn)行造粒、并對(duì)所得到的造粒物進(jìn)行壓縮成形的方法；將藥效成分和通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)用有機(jī)溶劑進(jìn)行造粒、并對(duì)所得到的造粒物進(jìn)行壓縮成形的方法；將藥效成分和通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)利用通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)進(jìn)行造粒、并對(duì)所得到的造粒物進(jìn)行壓縮成形的方法；將通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)和其他藥物添加劑進(jìn)行造粒、并對(duì)將所得到的造粒物與藥效成分混合而得到的混合物進(jìn)行壓縮成形的方法；或者將藥效成分和通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)使用噴霧干燥機(jī)制成固體分散體、并對(duì)將所得到的固體分散體與其他藥物添加劑混合而得到的混合物進(jìn)行壓縮成形的方法等。
[0146](I)
[0147].在耐壓性容器內(nèi)裝入速崩性片劑(例如，口腔內(nèi)崩解片)。
[0148].使該耐壓性容器的溫度保持于二氧化碳的臨界點(diǎn)以上。
[0149].在該耐壓性容器內(nèi)填充二氧化碳(根據(jù)需要混合上述溶劑或其他氣體)。
[0150].使該耐壓性容器內(nèi)的壓力保持于二氧化碳的臨界點(diǎn)以上，進(jìn)行二氧化碳處理。
[0151].利用二氧化碳處理結(jié)束后，卸壓，取出所得到的速崩性片劑(例如，口腔內(nèi)崩解片)。
[0152](2)
[0153].在耐壓性容器內(nèi)裝入速崩性片劑(例如，口腔內(nèi)崩解片)。
[0154].使該耐壓性容器的溫度保持于二氧化碳的臨界點(diǎn)以上。
[0155].在該耐壓性容器內(nèi)填充二氧化碳(根據(jù)需要混合上述溶劑或其他氣體)。
[0156].使該耐壓性容器內(nèi)的壓力保持于低于二氧化碳的臨界點(diǎn)的壓力，進(jìn)行二氧化碳處理。
[0157].利用二氧化碳處理結(jié)束后，卸壓，取出所得到的速崩性片劑(例如，口腔內(nèi)崩解片)。
[0158](3)
[0159].在耐壓性容器內(nèi)裝入速崩性片劑(例如，口腔內(nèi)崩解片)。
[0160].使該耐壓性容器的溫度保持于低于二氧化碳的臨界點(diǎn)的溫度。
[0161].在該耐壓性容器內(nèi)填充二氧化碳(根據(jù)需要混合上述溶劑或其他氣體)。
[0162].使該耐壓性容器內(nèi)的壓力保持于二氧化碳的臨界點(diǎn)以上的壓力，進(jìn)行二氧化碳處理。
[0163].利用二氧化碳處理結(jié)束后，卸壓，取出所得到的速崩性片劑(例如，口腔內(nèi)崩解片)。
[0164](4)
[0165].在耐壓性容器內(nèi)裝入速崩性片劑(例如，口腔內(nèi)崩解片)。
[0166].使耐壓性容器的溫度保持于低于二氧化碳的臨界點(diǎn)的溫度。
[0167].在該耐壓性容器內(nèi)填充二氧化碳(根據(jù)需要混合上述溶劑或其他氣體)。
[0168].使該耐壓性容器內(nèi)的壓力保持于低于二氧化碳的臨界點(diǎn)的壓力，進(jìn)行二氧化碳處理。
[0169].利用二氧化碳處理結(jié)束后，卸壓，取出所得到的速崩性片劑(例如，口腔內(nèi)崩解片)。
[0170]實(shí)施例
[0171]以下，列舉實(shí)施例、比較例、參考例和試驗(yàn)例更詳細(xì)地對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明，但本發(fā)明不受這些例子的限定解釋。
[0172]另外，根據(jù)藥物的不同，也有要配合極微量(例如，數(shù)納克或數(shù)微克等)的藥物，因此，以下的實(shí)施例全部視為含有極微量的藥物。
[0173]實(shí)施例1
[0174]將D-甘露醇(Pearitol 50C,ROCKET日本制造，以下若無(wú)特別說(shuō)明則相同)59.0w/w%、微晶纖維素(MCC SANAQ burst, PHARMATRANS SANAQ AG 制造)20.0w/w%、共聚維酮(Kollidon VA64 Fine、BASF 日本制造)10.0w/w%、交聯(lián)聚維酮(Kollidon CL>BASF 日本制造)10.0w/w%進(jìn)行混合。在該混合物中配合硬脂酸鎂(Parteck LUB MST、默克制造，以下若無(wú)特別說(shuō)明則相同)1.使用單沖式壓片機(jī)(才一卜夕'' 9 7 AGS-20kNG、島津制作所制造，以下若無(wú)特別說(shuō)明則相同)以1.0kN/沖的壓片壓力制成每片為ISOmg的片劑(片齊[J直徑8.5mm)。片劑硬度為8N(n = I)。接著，將該片劑使用耐壓性容器(耐壓元件)在二氧化碳?jí)毫?.0MPa、45°C的條件下處理30分鐘，然后，以約16kPa/秒的減壓速度減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。
[0175]實(shí)施例2
[0176]將D-甘露醇 54.0w/w%、微晶纖維素(MCC SANAQ burst、PHARMATRANS SANAQ AG制造)20.0w/w%、共聚維麗(Kollidon VA64 Fine、BASF日本制造)15.0w/w%、交聯(lián)聚維酮(Kollidon CL、BASF日本制造)10.0w/w%進(jìn)行混合。在該混合物中配合1.0w/w%硬脂酸鎂，使用單沖式壓片機(jī)以1.0kN/沖的壓片壓力制成每片為ISOmg的片劑(片劑直徑8.5mm)。片劑硬度為8N(n = I)。接著，將該片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?.0MPa、45°C的條件下處理30分鐘，然后，以約16kPa/秒的減壓速度減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。
[0177]實(shí)施例3
[0178]將D-甘露醇 97.0w/w%、共聚維酮(Kollidon VA64 Fine、BASF 日本制造)3.0w/ 進(jìn)行混合。將該混合物使用單沖式壓片機(jī)以1.0kN/沖的壓片壓力制成每片為270mg的片劑(片劑直徑9.0mm)，片劑硬度為ΙΟΝ (η = 3)。接著，將該片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?.0MPa、40°C的條件下處理30分鐘，然后，自然減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。
[0179]實(shí)施例4
[0180]將D-甘露醇 95.0w/w%、共聚維酮(Kollidon VA64 Fine、BASF 日本制造)5.0w/ 進(jìn)行混合。將該混合物使用單沖式壓片機(jī)以1.0kN/沖的壓片壓力制成每片為270mg的片劑(片劑直徑9.0mm)。片劑硬度為10N(η = I)。接著，將該片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?.0MPa、40°C的條件下處理30分鐘，然后，自然減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。
[0181]實(shí)施例5
[0182]將D-甘露醇 90.0w/w%、共聚維酮(Kollidon VA64 Fine,BASF 日本制造)10.0w/ 進(jìn)行混合。將該混合物使用單沖式壓片機(jī)以1.0kN/沖的壓片壓力制成每片為270mg的片劑(片劑直徑9.0mm)。片劑硬度為10N(n= I)。接著，將該片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?.0MPa、40°C的條件下處理30分鐘，然后，自然減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。
[0183]實(shí)施例6
[0184]將工7 J > 卜(富士化學(xué)制造)89.0w/w%、共聚維酮(Kollidon VA64Fine、BASF日本制造)10.0W/W%進(jìn)行混合。在該混合物中配合1.0W/W%硬脂酸鎂，使用單沖式壓片機(jī)以1.0kN/沖的壓片壓力制成每片為180mg的片劑(片劑直徑8.0mm)。片劑硬度為17N(n=3)。口腔內(nèi)崩解時(shí)間顯示為19秒(η = 3)。接著，將該片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?.0MPa、40°C的條件下處理30分鐘，然后，自然減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。
[0185]實(shí)施例7
[0186]將工7 J > 卜(富士化學(xué)制造)89.0w/w%、共聚維酮(Kollidon VA64Fine、BASF日本制造)10.0w/w%進(jìn)行混合。在該混合物中配合1.0w/w%硬脂酸鎂，使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(ΗΤ-EX系列、畑鐵工所制造，以下若無(wú)特別說(shuō)明則相同)以1.0kN/沖的壓片壓力制成每片180mg的片劑(參考例I)(片劑直徑8.0mm)。接著，將該片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?MPa、25°C的條件下處理5分鐘，然后，自然減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。
[0187]實(shí)施例8
[0188]將參考例I的片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?MPa、25°C的條件下處理15分鐘，然后減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。另外，減壓速度條件以約27kPa/秒進(jìn)行。
[0189]實(shí)施例9
[0190]將參考例I的片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?MPa、25°C的條件下處理30分鐘，然后減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。另外，減壓速度條件以約27kPa/秒進(jìn)行。
[0191]實(shí)施例10
[0192]將參考例I的片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?MPa、25°C的條件下處理5分鐘，然后減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。另外，減壓速度條件以約16kPa/秒進(jìn)行。
[0193]實(shí)施例11
[0194]將參考例I的片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?MPa、25°C的條件下處理15分鐘，然后減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。另外，減壓速度條件以約16kPa/秒進(jìn)行。
[0195]實(shí)施例12
[0196]將參考例I的片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?MPa、25°C的條件下處理30分鐘，然后減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。另外，減壓速度條件以約16kPa/秒進(jìn)行。
[0197]實(shí)施例13
[0198]將參考例I的片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?MPa、35°C的條件下處理5分鐘，然后減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。另外，減壓速度條件以約27kPa/秒進(jìn)行。
[0199]實(shí)施例14
[0200]將參考例I的片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?MPa、35°C的條件下處理15分鐘，然后減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。另外，減壓速度條件以約27kPa/秒進(jìn)行。
[0201]實(shí)施例15
[0202]將參考例I的片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?MPa、35°C的條件下處理30分鐘，然后減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。另外，減壓速度條件以約27kPa/秒進(jìn)行。
[0203]實(shí)施例16
[0204]將參考例I的片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?MPa、35°C的條件下處理5分鐘，然后減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。另外，減壓速度條件以約16kPa/秒進(jìn)行。
[0205]實(shí)施例17
[0206]將參考例I的片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?MPa、35°C的條件下處理15分鐘，然后減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。另外，減壓速度條件以約16kPa/秒進(jìn)行。
[0207]實(shí)施例18
[0208]將參考例I的片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?MPa、35°C的條件下處理30分鐘，然后減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。另外，減壓速度條件以約16kPa/秒進(jìn)行。
[0209]實(shí)施例19
[0210]將參考例I的片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?MPa、45°C的條件下處理5分鐘，然后減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。另外，減壓速度條件以約27kPa/秒進(jìn)行。
[0211]實(shí)施例20
[0212]將參考例I的片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?MPa、45°C的條件下處理15分鐘，然后減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。另外，減壓速度條件以約27kPa/秒進(jìn)行。
[0213]實(shí)施例21
[0214]將參考例I的片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?MPa、45°C的條件下處理30分鐘，然后減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。另外，減壓速度條件以約27kPa/秒進(jìn)行。
[0215]實(shí)施例22
[0216]將參考例I的片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?MPa、45°C的條件下處理5分鐘，然后減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。另外，減壓速度條件以約16kPa/秒進(jìn)行。
[0217]實(shí)施例23
[0218]將參考例I的片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?MPa、45°C的條件下處理15分鐘，然后減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。另外，減壓速度條件以約16kPa/秒進(jìn)行。
[0219]實(shí)施例24
[0220]將參考例I的片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?MPa、45°C的條件下處理30分鐘，然后減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。另外，減壓速度條件以約16kPa/秒進(jìn)行。
[0221]實(shí)施例25
[0222]將參考例I的片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?MPa、45°C的條件下處理30分鐘，然后，以約SOOkPa/秒的減壓速度減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。
[0223]實(shí)施例26
[0224]將參考例I的片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?MPa、45°C的條件下處理2400分鐘，然后，以約SOOkPa/秒的減壓速度減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。
[0225]實(shí)施例27
[0226]將參考例I的片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?MPa、45°C的條件下處理2400分鐘，然后，以約16kPa/秒的減壓速度減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。
[0227]實(shí)施例28
[0228]將參考例I的片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?0MPa、45°C的條件下處理30分鐘，然后，以約27kPa/秒的減壓速度減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。
[0229]實(shí)施例29
[0230]將參考例I的片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?0MPa、45°C的條件下處理30分鐘，然后，以約2000kPa/秒的減壓速度減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。
[0231]實(shí)施例30
[0232]將參考例I的片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?0MPa、45°C的條件下處理2400分鐘，然后，以約2000kPa/秒的減壓速度減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。
[0233]實(shí)施例31
[0234]將參考例I的片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?0MPa、45°C的條件下處理2400分鐘，然后，以約27kPa/秒的減壓速度減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。
[0235]實(shí)施例32
[0236]將參考例I的片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?0MPa、40°C的條件下處理30分鐘，然后，以約2000kPa/秒的減壓速度減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。
[0237]實(shí)施例33
[0238]將參考例I的片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?0MPa、40°C的條件下處理2400分鐘，然后，以約2000kPa/秒的減壓速度減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。
[0239]實(shí)施例34
[0240]將D-甘露醇 54.0w/w%、微晶纖維素(PHARMATRANS SANAQ AG 制造)20.0w/w%,聚乙烯基己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(^BASF日本制造)15.0w/w%、交聯(lián)聚維酮(Kollidon CL>BASF日本制造)10.0w/w%進(jìn)行混合。在該混合物中配合1.0w/w%硬脂酸鎂，使用單沖式壓片機(jī)以1.0kN/沖的壓片壓力制成每片為ISOmg的片劑(片劑直徑8.5mm)。接著，將該片劑使用耐壓元件在二氧化碳?jí)毫?.0MPa、45°C的條件下處理30分鐘，然后，以約16kPa/秒的減壓速度減壓，得到本發(fā)明的速崩性片劑。
[0241]比較例I
[0242]將工7 J > 卜(富士化學(xué)制造)89.0w/w%、共聚維酮(Kollidon VA64Fine、BASF日本制造)10.0W/W%進(jìn)行混合。在該混合物中配合1.0W/W%硬脂酸鎂，使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)以約2.5kN/沖的壓片壓力制成每片為180mg的片劑(片劑直徑8.0mm)。
[0243]試驗(yàn)例I
[0244]對(duì)實(shí)施例1、2、34 (η = I)、實(shí)施例3?6 (η = 3)、實(shí)施例7?33、比較例I (η = 5)的片劑測(cè)定硬度。硬度使用片劑硬度計(jì)(片劑硬度測(cè)試儀、“索鈮格”、6D型、索鈮格公司制造)測(cè)定。結(jié)果示于表3中。
[0245]試驗(yàn)例2
[0246]對(duì)參考例1、實(shí)施例1、2、6、34(η = I)、實(shí)施例7?33、比較例I (η = 3)的片劑測(cè)定口腔內(nèi)崩解時(shí)間?？谇粌?nèi)崩解時(shí)間使用口腔內(nèi)崩解試驗(yàn)儀(Tricorptester、岡田精工公司制造)測(cè)定。結(jié)果示于表3中。
[0247]試驗(yàn)例3
[0248]對(duì)參考例1、實(shí)施例7?33、比較例I的片劑測(cè)定厚度(η = 5)。片劑的厚度使用數(shù)顯量表(Mitutoyo Absolute、三豐公司制造)測(cè)定。結(jié)果示于表3中。
[0249]試驗(yàn)例4
[0250]對(duì)參考例1、實(shí)施例7?33、比較例I的片劑測(cè)定孔隙率(η = I)?？紫堵适褂枚逊e密度測(cè)定裝置(7々二 m夕1330、GeoPyc?1360、麥克默瑞提克公司制造)測(cè)定。結(jié)果不于表3中。
[0251]試驗(yàn)例5
[0252]使用二氧化碳，對(duì)共聚維酮(Kollidon VA64、BASF日本)和聚乙烯基己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus、BASF日本)進(jìn)行處理。將處理時(shí)的二氧化碳?jí)毫透魑镔|(zhì)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度示于表I (共聚維酮)和表2 (聚乙烯基己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)中。
[0253]結(jié)果，觀察到熔點(diǎn)或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度降低的現(xiàn)象(表1、表2)。該玻璃化轉(zhuǎn)變溫度通過確認(rèn)以目視判定耐壓元件中的各物質(zhì)發(fā)生相變的溫度來(lái)求出。這樣，通過使用二氧化碳，即使在室溫附近，也能夠利用通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)的相變，能夠?qū)⑿纬闪Ｗ娱g交聯(lián)的多孔性結(jié)構(gòu)應(yīng)用于速崩性片劑(特別是口腔內(nèi)崩解片)。
[0254][表 I]
[0255]
玻璃化轉(zhuǎn)變溫度[°C]_壓力[MPa]
10 1.00.1
7 0.05.6
65.05.0
60.04.9 4
50.03,9 6
40.03.1 7
30.03.4 9
25.02.9 8
[0256][表2]
[0257]

【權(quán)利要求】
1.一種速崩性片劑，其含有藥物和通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)，并且通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而得到。
2.如權(quán)利要求1所述的速崩性片劑，其中，通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)為通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而使熔點(diǎn)或者玻璃化轉(zhuǎn)變溫度降低的物質(zhì)。
3.如權(quán)利要求1或2所述的速崩性片劑，其中，通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)為選自由下述物質(zhì)組成的組中的一種或兩種以上的物質(zhì): 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯基己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚維酮、聚維酮與乙酸乙烯酯樹脂的預(yù)混合制劑、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物與聚乙烯醇的預(yù)混合制劑、聚氧亞乙基(196)聚氧亞丙基(67) 二醇、聚乙二醇、聚氧亞乙基氫化蓖麻油(40)、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)、干燥甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯共聚物、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、蟲膠、卡波姆和聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯。
4.如權(quán)利要求1?3中任一項(xiàng)所述的速崩性片劑，其中，通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)相對(duì)于片劑的重量為0.1重量％以上且50重量％以下。
5.如權(quán)利要求1?4中任一項(xiàng)所述的速崩性片劑，其中，還含有增塑劑。
6.如權(quán)利要求1?5中任一項(xiàng)所述的速崩性片劑，其中，還含有崩解劑。
7.如權(quán)利要求1?6中任一項(xiàng)所述的速崩性片劑，其中，片劑硬度為20N以上。
8.如權(quán)利要求1?7中任一項(xiàng)所述的速崩性片劑，其中，由落下試驗(yàn)得到的破損片數(shù)的比例為5%以下。
9.如權(quán)利要求1?8中任一項(xiàng)所述的速崩性片劑，其中，速崩性片劑為口腔內(nèi)崩解片。
10.如權(quán)利要求9所述的速崩性片劑，其中，口腔內(nèi)崩解時(shí)間為120秒以內(nèi)。
11.如權(quán)利要求1?10中任一項(xiàng)所述的速崩性片劑，其中，藥物構(gòu)成對(duì)溫度或濕度不穩(wěn)定的藥物和/或功能性粒子。
12.如權(quán)利要求11所述的速崩性片劑，其中，功能性粒子為選自由下述粒子組成的組中的一種或兩種以上的粒子: 由難溶性藥物構(gòu)成的固體分散體粒子、苦味遮蔽粒子和緩釋性粒子。
13.—種速崩性片劑的制造方法，其包括: (1)將藥物與通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)混合的工序、 (2)對(duì)(I)的混合物進(jìn)行壓縮成形而制備片劑的工序、和 (3)將(2)的片劑利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理的工序。
14.如權(quán)利要求13所述的速崩性片劑的制造方法，其中，通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)為通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而使熔點(diǎn)或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度降低的物質(zhì)。
15.如權(quán)利要求13或14所述的速崩性片劑的制造方法，其中，通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)為選自由下述物質(zhì)組成的組中的一種或兩種以上的物質(zhì): 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯基己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚維酮、聚維酮與乙酸乙烯酯樹脂的預(yù)混合制劑、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物與聚乙烯醇的預(yù)混合制劑、聚氧亞乙基(196)聚氧亞丙基(67) 二醇、聚乙二醇、聚氧亞乙基氫化蓖麻油(40)、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)、干燥甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯共聚物、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、蟲膠和卡波姆。
16.如權(quán)利要求13?15中任一項(xiàng)所述的速崩性片劑的制造方法，其中，通過利用處于超臨界或亞臨界狀態(tài)的二氧化碳或者液體或氣體二氧化碳進(jìn)行處理而具有粘合劑功能的物質(zhì)相對(duì)于片劑的重量為0.1重量％以上且50重量％以下。
17.如權(quán)利要求13?16中任一項(xiàng)所述的速崩性片劑的制造方法，其中，還含有增塑劑。
18.如權(quán)利要求13?17中任一項(xiàng)所述的速崩性片劑的制造方法，其中，還含有崩解劑。
19.如權(quán)利要求13?18中任一項(xiàng)所述的速崩性片劑的制造方法，其中，片劑硬度為20N以上。
20.如權(quán)利要求13?19中任一項(xiàng)所述的速崩性片劑的制造方法，其中，速崩性片劑為口腔內(nèi)崩解片。
21.如權(quán)利要求20所述的速崩性片劑的制造方法，其中，口腔內(nèi)崩解時(shí)間為120秒以內(nèi)。
22.如權(quán)利要求13?21中任一項(xiàng)所述的速崩性片劑的制造方法，其中，藥物構(gòu)成對(duì)溫度或濕度不穩(wěn)定的藥物和/或功能性粒子。
23.如權(quán)利要求22所述的速崩性片劑的制造方法，其中，功能性粒子為選自由下述粒子組成的組中的一種或兩種以上的粒子: 由難溶性藥物構(gòu)成的固體分散體粒子、苦味遮蔽粒子和緩釋性粒子。
24.如權(quán)利要求13?23中任一項(xiàng)所述的速崩性片劑的制造方法，其中，包括:利用0.1MPa以上且50MPa以下、并且_40°C以上且100°C以下的二氧化碳進(jìn)行處理。
25.如權(quán)利要求13?24中任一項(xiàng)所述的速崩性片劑的制造方法，其中，利用氣體二氧化碳進(jìn)行了處理。
【文檔編號(hào)】A61K9/20GK104168891SQ201380012176
【公開日】2014年11月26日 申請(qǐng)日期:2013年3月1日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月2日
【發(fā)明者】小林正范, 伊藤佳孝, 真榮田篤, 柏原澄榮, 大竹勝人 申請(qǐng)人:安斯泰來(lái)制藥株式會(huì)社