專利名稱：一種治療牙周病的緩釋藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療牙周病的一種緩釋藥物，特別是由可生物降解的脂肪簇聚酯、藥物均勻分散在有機溶劑中而形成的藥物。
牙周病是牙齒支持組織疾病的總稱，是口腔最常見的疾病之一。牙周病患病率達(dá)80％以上。近年來科學(xué)研究的成果證明，幾乎所有的牙周病都是由牙齦處的牙菌斑中存在的微生物感染所致，牙菌斑中微生物不僅引起牙周支持組織的原發(fā)性感染，同量時也可由牙周組織感染繼而導(dǎo)致全身其他組織或器官出現(xiàn)繼發(fā)性感染，如亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、腎病、胃腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及虹膜睫狀體炎等，由此WHO已將牙周組織的健康狀況列為人類健康的10項標(biāo)準(zhǔn)之一。大多數(shù)引起牙周炎的微生物是厭氧革蘭氏陰性細(xì)菌，它們分泌膠原酶，破壞韌帶，韌帶是牙周膜的連接組織，來自上面的反應(yīng)的代謝物引起牙周炎。
為了防止和治療晚期牙周病，除去牙周袋中的菌斑是必要的。除去細(xì)菌菌斑的方法可以分成儀器治療和化學(xué)治療。儀器治療包括潔牙和根面平整，需要病人連續(xù)控制菌斑的能力，但是缺點是由于解剖結(jié)構(gòu)的原因?qū)﹄y于刷到牙齒的部分效果有限。為了彌補上面儀器治療的缺點，已經(jīng)研究了利用化學(xué)治療控制菌斑，據(jù)報道，化學(xué)治療對于除去生長在儀器難于觸及的深層部位的細(xì)菌是非常有效的。
臨床使用上最重要的事情是在細(xì)菌侵入部位長時間保持控制菌斑的活性物質(zhì)的有效濃度而沒有副作用?；瘜W(xué)方法的例子包括用抗生素溶液沖洗侵入?yún)^(qū)域，和系統(tǒng)地給藥抗生素。眾所周知，局部給藥抗生素對于除去引起牙周病的細(xì)菌的效果有限，因為抗生素不能到達(dá)牙齦下區(qū)深層部位或者不能保持足夠長時間。據(jù)報道系統(tǒng)地給藥對于治療牙周病是有效的，但是，在系統(tǒng)給藥的情況下，為了在感染區(qū)維持有效濃度，需要給藥大劑量的藥物，隨后產(chǎn)生了副作用，例如出現(xiàn)耐藥性細(xì)菌和對腸道細(xì)菌的不需要的作用。所以為了克服這一缺陷，已經(jīng)進(jìn)行了直接給藥進(jìn)入牙周袋的研究，據(jù)報道，如果局部給藥四環(huán)素，只要系統(tǒng)給藥的1/1000劑量就可以產(chǎn)生同樣的效果(Goodson，J.M等人，牙周雜志，56，256-272，1985)。為了產(chǎn)生最大的效果和最小的副作用，已經(jīng)嘗試?yán)蒙砘钚晕镔|(zhì)如抗生素的控制釋放系統(tǒng)開發(fā)局部藥物供給系統(tǒng)。
通過局部藥物供給系統(tǒng)必須解決幾個問題以便治療牙周炎。首先，對于將生理活性物質(zhì)如抗生素輸送到牙周袋中，載體是必須的。至今開發(fā)的大量載體是非生物吸收物質(zhì)，它們在藥物完全釋放后必須除去，如果不，它們會使牙周組織發(fā)炎，抑制牙周組織的再生。
USP5,599,553報道由二甲四環(huán)素鹽酸和聚己酸內(nèi)酯以條帶形式組成的藥學(xué)制劑可以在牙周袋中釋放活性物質(zhì)7天。在這種情況下，在藥物完全釋放后，聚己酸內(nèi)酯必須除去，因為在身體內(nèi)分解它需要時間太長。
USP4,933,182、USP4,938,763、USP5,278,201、WO97/44016等報道以含有一個或多個物質(zhì)的聚合物微粒分散成可溶于水的聚合物的連續(xù)相的藥學(xué)制劑，具有的優(yōu)點是它能夠以獨立的方式釋放物質(zhì)并且它不會給病人不愉快的感覺，但是它的缺點是需要經(jīng)常給藥，因為物質(zhì)的釋放在約6小時中結(jié)束。
本發(fā)明的目的是提供一種制備方法簡單，且能使藥效維持7-30天的治療牙周病的緩釋藥物。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的把可生物降解的脂肪族聚酯材料、藥物溶解在生物可吸收的親水性有機溶劑中，根據(jù)劑量要求制備成一定濃度的凝膠狀溶液即為治療牙周病的緩釋藥物。本發(fā)明中所用的可生物降解的脂肪族聚酯材料主要是DL-乳酸(PDLLA)、聚L-乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚ε-己內(nèi)酯(PCL)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、聚二惡烷酮(Polydioxanone)中的任意一種單獨使用或使用兩種及兩種以上材料的共混及共聚物，材料的特性粘度(烏式粘度計，氯仿溶劑，25℃)范圍為在0.01-5.0dl/g，其中最佳為0.01-2，分子量范圍為500-500000，最佳為1000-300000，它在產(chǎn)品中的含量為0.5-90％。本發(fā)明中所用藥物為替硝唑、甲硝唑、螺旋霉素、紅霉素、氧氟沙星、四環(huán)素、洗必泰、奧硝唑等抗生素類藥物中的一種單獨或混合使用，它在產(chǎn)品中的含量為0.5-60％。本發(fā)明中所用的可吸收親水性有機溶劑主要是1-十二烷基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮、丁酮、二甲基亞砜、癸基甲基亞砜、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、二甲基甲酰胺、己內(nèi)酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)、油酸、丙二醇等，可以是其中的一種單獨使用或兩種及兩種以上混合使用，它在產(chǎn)品中的含量為0.5-80％。聚合物在溶劑中的溶解可以在室溫進(jìn)行，也可以加熱或攪拌，總之以完全溶解為原則。
本發(fā)明的實施例如下聚合物的特性粘度用烏式粘度計測定，以氯仿為溶劑，在25℃測定。
分子量用凝膠滲透色譜儀(GPC)測定。
產(chǎn)品濃度按聚合物量(w)/溶劑量(v)*100％計算。
實施例一取20克聚DL-乳酸，特性粘度0.9dl/g，分子量6000，15g替硝唑，以50毫升1-十二烷基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮攪拌溶解，待完全溶解后即得產(chǎn)品。用于治療牙科疾病，臨床效果良好。
實施例二取30克聚L-乳酸，特性粘度0.25dl/g，分子量2萬，10g奧硝唑，以55毫升丙酮攪拌溶解，待完全溶解后即得產(chǎn)品。用于治療牙科疾病，臨床效果良好。
實施例三取55克聚ε-己內(nèi)酯(PCL)，特性粘度1dl/g，分子量15萬，20g四環(huán)素，以90毫升乙酸乙酯攪拌溶解，待完全溶解后即得產(chǎn)品。用于治療牙科疾病，臨床效果良好。
實施例四取30克聚二惡烷酮(Polydioxanone)，特性粘度0.15dl/g，分子量18萬，15g螺旋毒素，10g洗必泰，以90毫升N-甲基-2-吡咯烷酮攪拌溶解，待完全溶解后即得產(chǎn)品。用于治療牙科疾病，臨床效果良好。
實施例五取75克聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)，特性粘度0.5dl/g，分子量6萬，35g奧硝唑，以130毫升二甲基甲酰胺攪拌溶解，待完全溶解后即得產(chǎn)品。用于治療牙科疾病，臨床效果良好。
實施例六
取80克DL-乳酸(PDLLA)，特性粘度0.17dl/g，分子量18000萬，30g甲硝唑，以200毫升2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、及丙酮的混合溶劑攪拌溶解，待完全溶解后即得產(chǎn)品。用于治療牙科疾病，臨床效果良好。
實施例七取45克聚乳酸-聚乙醇酸共聚物，特性粘度4dl/g，分子量60萬，20g紅霉素，以100毫升四氫呋喃攪拌溶解，待完全溶解后即得產(chǎn)品。用于治療牙科疾病，臨床效果良好。
實施例八取60克DL-乳酸-聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)共聚物，特性粘度2.1dl/g，分子量38萬，30g甲硝唑，10g氧氟沙星，以160毫升1-十二烷基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮及丁酮的混合溶劑攪拌溶解，待完全溶解后即得產(chǎn)品。用于治療牙科疾病，臨床效果良好。
權(quán)利要求
1.一種治療牙周病的緩釋藥物，特別是由可生物降解的脂肪簇聚酯、藥物均勻分散在有機溶劑中而形成的藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療牙周病的緩釋藥物，其特征在于，可生物降解的脂肪族聚酯材料主要是DL-乳酸(PDLLA)、聚L-乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚ε-己內(nèi)酯(PCL)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、聚二惡烷酮(Polydioxanone)中的任意一種單獨使用或使用兩種及兩種以上材料的共混及共聚物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的可生物降解的脂肪族聚酯材料，其特征在于，材料的特性粘度(烏式粘度計，氯仿溶劑，25℃)范圍為在0.01-5.0dl/g，其中最佳為0.01-2，分子量范圍為500-500000，最佳為1000-300000，它在產(chǎn)品中的含量為0.5-90％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療牙周病的緩釋藥物，其特征在于，所用藥物為替硝唑、甲硝唑、螺旋霉素、紅霉素、氧氟沙星、四環(huán)素、洗必泰、奧硝唑等抗生素類藥物中的一種單獨或混合使用，它在產(chǎn)品中的含量為0.5-60％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療牙周病的緩釋藥物，其特征在于，生物可吸收親水性有機溶劑，主要是1-十二烷基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮、丁酮、二甲基亞砜、癸基甲基亞砜、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、二甲基甲酰胺、己內(nèi)酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)、油酸、丙二醇等，可以是其中的一種單獨使用或兩種及兩種以上混合使用，它在產(chǎn)品中的含量為0.5-80％。
全文摘要
一種治療牙周病的緩釋藥物，該產(chǎn)品把可生物降解的脂肪族聚酯材料、藥物溶解并均勻分散在生物可吸收的親水性有機溶劑中，根據(jù)劑量要求制備成一定濃度的凝膠狀溶液即為治療牙周病的緩釋藥物。
文檔編號A61P1/00GK1589774SQ03135679
公開日2005年3月9日 申請日期2003年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月27日
發(fā)明者袁明龍, 雷蕾, 鄭玲, 袁明偉 申請人:四川琢新生物材料研究有限公司