專利名稱：竹葉總黃酮在前列腺疾病防治藥物及其保健食品中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明涉及一種竹葉總黃酮在前列腺疾病防治藥物及其保健食品中的應(yīng)用。具體地說是具有抗菌、抑菌、抗炎、抗前列腺增生、抗血小板聚集、抗腫瘤和免疫促進(jìn)等作用的竹葉總黃酮作為前列腺疾病防治的天然藥物或膳食補(bǔ)充劑在藥品及保健食品中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
隨著21世紀(jì)全球進(jìn)入老齡化社會(huì)，疾病譜和醫(yī)療模式均發(fā)生了重要的變化，加上合成藥物帶來的藥害及傳統(tǒng)藥物療法在世界各地開展后取得的明顯成效，都為天然藥物的發(fā)展帶來了良好的機(jī)遇，現(xiàn)在全世界對傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)都開始進(jìn)行重新認(rèn)識(shí)，對天然藥物“維護(hù)健康”或者“預(yù)防及治療”都有很高的期待。安全、無副作用、作用溫和、具有適應(yīng)多樣性的天然藥物制劑將是對慢性病特別是多臟器疾病的老年患者最理想的藥物。在這個(gè)意義上說，21世紀(jì)將是天然藥物的時(shí)代。
近20年來，前列腺疾病呈上升和年輕化趨勢，已成為威脅男性健康的常見病。前列腺疾病主要為前列腺炎和前列腺增生，前列腺癌也日漸增多。
前列腺炎綜合征(Prostatitis Sysndrome，PS)是舉世公認(rèn)的醫(yī)療頑癥，有“不是癌癥的不治之癥”之稱。PS是男性泌尿系統(tǒng)的常見病、多發(fā)病，占泌尿外科門診的25％。我國的發(fā)病率為24.3％，國外文獻(xiàn)報(bào)道為35％～98％。兩個(gè)患病年齡高峰分別為30～39歲和60～69歲。1990年Bennett等報(bào)道美國的發(fā)病率為73％，每年約有200萬患者，主要以前列腺急性炎癥和慢性炎癥混合型為主，而我國以多灶慢性炎癥為主。50％的男性一生中某個(gè)時(shí)期會(huì)受到PS的影響[CollinsMM et al.How common is prostatitis？A national survey of physician visits.J Urol1998；1591224-1228；何樂業(yè).前列腺炎綜合癥.中華泌尿外科雜志2000，21(11)697-699；Roberts RO et al.A review of clinical and pathological prostatitissyndromes.Urology 1997；49809-821]。
臨床上通常將PS分為四類急性細(xì)菌性前列腺炎(ABP)、慢性細(xì)菌性前列腺炎(CBP)、慢性非細(xì)菌性前列腺炎(NCP)和前列腺痛(PD)。其中ABP和CBP大約占5％，NCP占64％，PD占31％[Gerald JD et al.Prostatitis.Clin Microbiol Rev1998；11(4)604-613]?？梢?，慢性非細(xì)菌性前列腺炎(NCP)占了PS病例的大部分。PS病因、病理復(fù)雜，目前的研究認(rèn)為其發(fā)生、發(fā)展與病原微生物感染、前列腺內(nèi)尿液返流(IPUR)、機(jī)體和局部組織的免疫功能等多種因素密切相關(guān)，但確切的發(fā)病機(jī)理尚不清除。
目前臨床上沒有一種抗菌藥物能對PS產(chǎn)生良好的治療效果。一是由于前列腺解剖位置特殊，有利于尿道中的細(xì)菌進(jìn)入腺體，不利于腺體引流，致使炎性分泌物易潴留而不易排出；二是前列腺組織結(jié)構(gòu)特殊，前列腺上皮有脂膜存在，抗菌藥物不易自血漿彌散入前列腺腺泡，且受前列腺液pH值的影響，要達(dá)到腺體內(nèi)有效的殺菌、抑菌濃度，需具有一定的脂溶性、離解常數(shù)高、與血漿蛋白結(jié)合率低、毒性低，且能較長時(shí)間服用的藥物，而目前臨床上運(yùn)用的抗菌藥尚不具備這些特點(diǎn)。前列腺本身的病理改變，病灶周圍易纖維化，又常影響抗菌藥物向病灶擴(kuò)散。目前市場急需治療PS的特效藥物[李衛(wèi)真主編.前列腺病中醫(yī)診療學(xué).北京北京科學(xué)技術(shù)出版社1996.p181，186]。
在PS的治療中抗生素是最常用的，如5-氟喹諾酮、磺胺類、四環(huán)素或紅霉素等，用藥時(shí)間長達(dá)8～10周，慢性PS停用抗生素后易復(fù)發(fā)。非細(xì)菌性PS一般無需使用抗生素。目前臨床使用許多抗生素結(jié)合局部治療方法，如輸精管內(nèi)注射、前列腺內(nèi)局部注射、前列腺周圍注射、前列腺周圍封閉等，也有一定的療效，但不能根治慢性PS。由于不少人合并有多種感染(同時(shí)感染衣原體、支原體、霉菌滴蟲、葡萄球菌、耐藥淋球菌等)，而目前的許多抗菌素難以同時(shí)對付這幾種病原體，聯(lián)合大劑量用藥對臟腑危害甚大，服用大劑量抗菌素后易導(dǎo)致中毒性肝炎、中毒性腎炎和胃腸功能損傷。腺體內(nèi)注射所選取的藥物也并不能同時(shí)殺滅幾種病原體，同時(shí)由于多次注射對腺體內(nèi)腺管的機(jī)械性損傷所造成的硬結(jié)粘連可能給患者造成永久傷害，給最后的治療帶來極大的困難和無可挽救的后遺癥。
α-受體阻滯劑，如鹽酸坦索羅新(Tamsulosin)和多沙唑嗪(Doxazosin)，能降低后尿道壓力，緩解TPUR，改善慢性PS患者的癥狀，與抗生素合用效果更佳。多沙唑嗪可以作為NCP的一線用藥，同時(shí)也可輔助治療CBP。非甾體抗炎劑如布洛芬能暫時(shí)改善疼痛癥狀，減輕炎癥。別嘌呤醇能降低全身及前列腺中尿酸濃度，清除活性氧自由基，減輕炎癥，緩解疼痛。另外，服用抗膽堿藥Oxybutinin、橫紋肌松弛劑Diazepam、花粉提取物Cenilton(舍尼通)和口服鋅劑均可能對某些PS病例有效[何樂業(yè).前列腺炎綜合癥.中華泌尿外科雜志2000，21(11)697-699；許明等.舍尼通和抗菌藥物在慢性非細(xì)菌性前列腺炎中治療作用比較.上海醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)2000；27(6)497-498]。
前列腺增生(BPH)是老年男子常見的前列腺疾病之一。據(jù)目前統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，本病始發(fā)于40歲，高發(fā)于50～70歲。國外一組尸檢結(jié)果表明，50歲以上男子半數(shù)以上有BPH，年逾70歲者發(fā)病數(shù)增至75％。我國過去發(fā)病年齡似較歐美各國要晚10年，但近年來呈上升趨勢。除平均壽命延長外，還與飲食水平改善、大量煙酒及壯陽物品的刺激等多方面因素有關(guān)。
前列腺癌(PC)是歐美國家常見的男性惡性腫瘤。在美國發(fā)病率占第一位，年死亡病例超過35,000，僅次于肺癌[Parker SL，Tong T，Bolden S，et al.CancerStatistics.CA Cancer J Clin，1997；475-27]。我國PC的發(fā)病率雖遠(yuǎn)低于西方國家，但隨著經(jīng)濟(jì)水平的提高，生活方式的改變和人均壽命的延長，男性病人中PC的發(fā)病率日益增多，發(fā)病年齡也趨向年輕化，已成為威脅我國老年男性生命的重要疾病[馬騰驤.男性生殖系腫瘤.中華泌尿外科雜志，1999；20(9)521-522]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國PC的發(fā)病率已由50年代的0.2/10萬人口升至90年代的1.2～3.4/10萬人口，現(xiàn)已排在泌尿系腫瘤的第三位[劉耀庭，李秀霞，程偉.泌尿外科腫瘤發(fā)病情況的變化.臨床泌尿外科雜志，1997；1247]。
東西方國家間PC發(fā)病率的差異，已引起醫(yī)學(xué)家和營養(yǎng)學(xué)家的高度重視，紛紛進(jìn)行涉及面很廣的研究，但至今真正發(fā)病機(jī)制仍不甚清楚，尚屬探索階段。PC的病因很復(fù)雜，年齡、遺傳因素和環(huán)境因子均可影響PC的發(fā)生。流行病學(xué)資料顯示，飲食和環(huán)境因素可能比遺傳因素在PC的發(fā)生中起更重要的作用[郭應(yīng)祿主編。前列腺增生及前列腺癌癥。北京人民衛(wèi)生出版社1998；141-143]。在PC發(fā)病較低的東方人的食物中含有大量的水果和蔬菜。然而，這種神奇的食物成分至今還沒有確定下來[夏同禮編.前列腺癌的基礎(chǔ)與臨床.北京科學(xué)出版社，2000；p331]。目前雖有外科手術(shù)、激素、化學(xué)治療藥物等多種治療方法，但無一種方法能顯著提高PC患者的存活率，而且一旦診斷明確，大多已失去手術(shù)時(shí)機(jī)。因此尋求天然化學(xué)預(yù)防劑(尤其是植物化學(xué)素)用于膳食干預(yù)，減少或緩慢PC的進(jìn)展具有重要意義。
流行病學(xué)資料和臨床研究發(fā)現(xiàn)，番茄制品的消費(fèi)可以明顯降低PC的危險(xiǎn)性。對14,000名男性宗教人士進(jìn)行了6年隨訪研究，發(fā)現(xiàn)每周食用5次以上番茄紅素，則忠PC的危險(xiǎn)性明顯下降[Mills PK，Beeson WL，Phillips RL，et al.Cohortstudy of diet，life style and prostate cancer in Adventist men.Cancer，1989；64598-604]。哈佛公共衛(wèi)生學(xué)院營養(yǎng)研究室[Giovannucci EL，Ascherio A，Rimm EB，et al.Intake of carotenoids and retinol in relationship to risk of prostate cancer.J NatlCancer Inst，1995；871767-1776]在1986～1992年間對美國48,000名醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行的隨訪研究也證實(shí)，攝入大量富含番茄紅素的制品與PC危險(xiǎn)性呈負(fù)相關(guān)。
中醫(yī)學(xué)將前列腺疾病歸入“淋濁”、“白濁”、“勞淋”、“隆閉”等范疇。中醫(yī)臨床辯證分型論治濕熱久蘊(yùn)者，治宜清熱解毒，利濕通淋；陰虛火旺者，治宜滋陰清熱，利濕導(dǎo)濁；腎氣不足者，治宜補(bǔ)腎固精，佐以利濕導(dǎo)濁；氣滯血瘀者，治以活血化瘀，行氣導(dǎo)滯[陳武山編著.前列腺與精囊疾病.科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社200176]。中醫(yī)各家對前列腺疾病的辯證分型各不相同，因而用藥也無雷同，目前的研究大多缺乏隨機(jī)對照、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床觀察和療效評價(jià)，限制了中醫(yī)藥在治療前列腺疾病中的應(yīng)用。
由于前列腺組織的特殊解剖結(jié)構(gòu)，腺管狹長，尿道病原菌進(jìn)入后，不易隨分泌物排除和清除。前列腺～血液之間的屏障作用，藥物不易透過前列腺上皮脂膜進(jìn)入腺體，在腺體中難以達(dá)到有效濃度。延誤治療和對抗菌素的耐藥導(dǎo)致慢性炎癥，而慢性炎性病變又使官腔狹窄，纖維組織增生，細(xì)菌長期滯留在前列腺組織內(nèi)，形成慢性病灶，以至治愈率極低，復(fù)發(fā)率極高。另一方面，目前對慢性PS的病因及發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)不夠，臨床表現(xiàn)易與前列腺增生和前列腺癌的癥狀重疊，造成臨床診斷的困難和不確定性，慢性PS至今缺乏合理有效的治療方法和藥物。2000年10月的NIH-IPCN會(huì)議建議對慢性PS治療，以抗生素、α-受體阻滯劑、抗炎藥物為第一線治療，理療(包括微波)、植物制劑為第二線治療，保列治、聚硫酸酯戊糖酸為第三線治療[唐孝達(dá).慢性前列腺炎診斷與治療進(jìn)展.中國男科學(xué)雜志2002；16(3)193-196]。
衛(wèi)生部制定的中藥新藥臨床指導(dǎo)原則將慢性PS分為濕熱下注、氣滯血瘀、肝腎陰虛、腎陽虛癥等4個(gè)主要癥型。中成藥前列腺丸、茴香橘核丸、六味地黃丸、腎氣丸、野菊花栓等均可不同程度地緩解前PS癥狀?，F(xiàn)代研究證實(shí)，丹參、牛膝、王不留行等活血化瘀藥能消除病灶部位水腫，解除炎性梗阻，暢通前列腺管，使纖維組織軟化，局部血行增加，從而使藥物易達(dá)病灶，提高有效藥物濃度；敗醬草、生薏苡仁等化濕解毒藥具有抗菌、清除炎性病灶、促進(jìn)炎性分泌物排除、提高免疫功能、促進(jìn)組織修復(fù)的作用。中西藥的聯(lián)合使用可起到事半功倍的效果[賈金銘等.前列腺炎的治療.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志2002；22(3)217-220]。
根據(jù)PC的發(fā)病年齡多在50歲以上，及前列腺解剖位置的特殊性，中醫(yī)認(rèn)為，PC的發(fā)生主要是正氣不足，濕熱邪毒侵襲，日積月累，引起機(jī)體陰陽失調(diào)、臟腑功能障礙、氣血運(yùn)行障礙，而致瘀血、痰濁、邪毒等相互交結(jié)，形成腫瘤[陳武山編著.前列腺與精囊疾病.北京科學(xué)技術(shù)出版社，2001，pp180-182，74-75]。根據(jù)PC的病機(jī)轉(zhuǎn)變及癥情的虛實(shí)變化，早期邪毒蘊(yùn)積，治以清熱解毒為主；中期痰瘀互結(jié)，治以化痰軟堅(jiān)、祛瘀散結(jié)為法；晚期正氣消殘，氣血陰陽皆虛，治以補(bǔ)益氣血、滋陰和陽為要。根據(jù)臨床實(shí)際，常用的內(nèi)治法主要有清熱、祛濕、活血化瘀、補(bǔ)益、瀉下、理氣、化飲祛痰和固澀法[李衛(wèi)真主編.前列腺病中醫(yī)診療學(xué).北京北京科學(xué)技術(shù)出版社1996.pp181，186]。
(淡)竹葉是常用方劑中的一味清熱、解毒、利尿藥，如《濟(jì)生方》中的小薊飲子等。據(jù)《中藥大辭典》記載，淡竹葉功用主治清熱除煩，生津利尿；治熱病煩渴，小兒驚癇，咳逆吐血，面赤，小便短赤，口糜舌瘡等。1998年(淡)竹葉被列入了“藥食兩用”的天然物名單。近年來的研究表明，以淡竹[Phyllostachys nigra var.hnonis(Bean)Stepf ex Rendle]為代表的剛竹屬的竹葉中含有大量的黃酮、內(nèi)酯、酚酸、蒽醌、多糖、特種氨基酸、芳香成分和錳、鋅、硒等微量元素，具有多重生理和藥理活性。
我國素有“竹子王國”之稱，擁有十分豐富的竹類資源和源遠(yuǎn)流長的竹文化。境內(nèi)有竹類40多屬400余種，竹林面積約400萬ha。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國有1億多人口全部或部分從竹林和竹林產(chǎn)品加工中獲取生活費(fèi)用。竹類植物作為森林資源的重要組成部分，不僅有著較高的經(jīng)濟(jì)價(jià)值，而且具有廣泛的生態(tài)與社會(huì)效益。竹子以其獨(dú)特的生物學(xué)、生態(tài)學(xué)及多用途等特點(diǎn)，日益受到人們的重視，在中國可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略中正發(fā)揮著越來越重要的作用。
我國在竹子有效成分的研究和開發(fā)方面處于國際領(lǐng)先水平。竹葉提取物是張英等于20世紀(jì)90年代開發(fā)的一種植物類黃酮制劑，其發(fā)明專利“一種添加竹葉黃酮提取物的保健啤酒(ZL 98 1 04563.4)”和“從竹葉中提取黃酮類化合物浸膏或粉劑的生產(chǎn)方法(ZL 98 1 04564.2)”分別于2000年和2001年獲得國家專利局的授權(quán)。大量的研究表明，竹葉黃酮具有優(yōu)良的抗自由基、抗氧化、抗衰老、抗菌、抗病毒及保護(hù)心腦血管、防治老年退行性疾病等生物學(xué)功效。并以其豐富的原料來源、明確的功能因子、令人信服的安全性、高效穩(wěn)定的制劑品質(zhì)和清新甜香的竹子風(fēng)味，近年來在功能性食品和醫(yī)藥保健品領(lǐng)域嶄露頭角[張英，天然功能性添加劑——竹葉提取物，精細(xì)與專用化學(xué)品，2002，10(7)20～22]。
竹葉總黃酮的功能因子主要是C-糖苷黃酮，四種主要的竹葉碳苷黃酮分別是葒草苷(Orientin)、異葒草苷(Homoorientin)、牡荊苷(Vitexin)和異牡荊苷(Isovitexin)。碳苷黃酮與氧苷黃酮相比，具有以下幾方面的突出優(yōu)點(diǎn)(1)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，不易被降解；(2)能深入病灶部位，直接發(fā)揮療效；(3)親水性增強(qiáng)，有利于藥品、食品、化妝品的開發(fā)。國際學(xué)術(shù)界從90年代起開始關(guān)注碳苷黃酮，此領(lǐng)域?qū)僮钚碌难芯壳把亍?br> 黃酮類化合物(Flavonoids)廣泛分布于瓜果、蔬菜、茶葉、大豆及其制品中，且足許多中草藥的有效成分。天然來源的生物黃酮，分子量小，能被人體迅速吸收，能透過血腦屏障。目前對其生理作用的研究主要集中在抗自由基活性，抗氧化活性，與癌癥的相關(guān)性，與內(nèi)分泌的關(guān)系，抗菌、抗病毒作用，類雌激素活性等。但迄今為止，罕見有關(guān)黃酮類化合物與前列腺病理直接相關(guān)的公開報(bào)道，尤其是無任何有關(guān)竹葉黃酮對前列腺的生理和藥理活性的研究報(bào)告。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種竹葉總黃酮在前列腺疾病防治藥物及其保健食品中的應(yīng)用。
竹葉總黃酮應(yīng)用于防治前列腺疾病的藥物及保健食品產(chǎn)品中。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是提供了一種來源廣闊、安全有效、經(jīng)濟(jì)適用的植物提取物——竹葉總黃酮(EOB-f)，對其與前列腺病理相關(guān)的特性進(jìn)行了系統(tǒng)研究，表明其具有顯著的抗菌、抗炎、抗前列腺增生、抗血小板聚集、抗腫瘤和免疫促進(jìn)等作用；先前的大量研究已表明，其具有優(yōu)良的抗自由基、抗氧化、抗輻射、保護(hù)心腦血管等生理和藥理活性，安全、無毒，長期使用無副作用；且性能穩(wěn)定，風(fēng)味清香，可以制成各種不同的劑型，并可與多種藥品和食品體系復(fù)合，使用方便，尤為適合于前列腺疾病這類多靶點(diǎn)的老年慢性退行性疾病的防治。


圖1是竹葉總黃酮(EOB-f01)的HPLC譜圖(示4種主要的碳苷黃酮)；圖2是竹葉總黃酮(EOB-f01)的紅外譜圖(經(jīng)溴化鉀壓片)；圖3是竹葉總黃酮(EOB-f01)的紫外譜圖(溶于光譜純的甲醇)；圖4是正常大鼠前列腺組織病理學(xué)切片圖；圖5EOB-f01劑量為400mg/kg時(shí)大鼠的前列腺炎組織病理學(xué)切片圖；圖6EOB-f01劑量為200mg/kg時(shí)大鼠的前列腺炎組織病理學(xué)切片圖；圖7模型組(角叉菜膠)大鼠前列腺炎組織病理學(xué)切片圖。
具體實(shí)施方法張英及其合作者在先前研究的基礎(chǔ)上，近年來又對竹葉總黃酮(EOB-f)與前列腺藥理相關(guān)的功能進(jìn)行了系統(tǒng)研究，歸納如下。
1抑菌作用1.1菌株來源糞腸球菌(E.faecalis)、化膿性鏈球菌(S.pyogenes)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、普通變形桿菌(P.vulgaris)、肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)來自浙江省人民醫(yī)院臨床泌尿生殖道標(biāo)本中，實(shí)驗(yàn)前3個(gè)月內(nèi)分離所得。標(biāo)準(zhǔn)菌種金黃色葡萄球菌S.aureus(ATCC25923)、大腸埃希菌E.coli(ATCC25922)由浙江省臨床檢驗(yàn)中心提供。
1.2竹葉總黃酮試樣產(chǎn)品代碼EOB-f01，標(biāo)準(zhǔn)總黃酮糖苷含量≥50％，實(shí)測值為56.7％，為凍干的棕褐色結(jié)晶樣粉末，由杭州浙大力夫生物科技有限公司提供。置干燥器內(nèi)儲(chǔ)存，臨用時(shí)以蒸餾水配制，超聲波助溶。
1.3實(shí)驗(yàn)方法參照《中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》第二版有關(guān)內(nèi)容進(jìn)行。
1.4結(jié)果一般認(rèn)為感染因素在急、慢性細(xì)菌性前列腺炎的發(fā)病中占主導(dǎo)地位，但隨著病因?qū)W研究的深入，表明慢性非細(xì)菌性前列腺炎也與細(xì)菌感染有關(guān)。目前已證明細(xì)菌性前列腺炎的革蘭氏陰性致病菌以大腸桿菌為主，還有變形桿菌、綠濃桿菌、克雷伯氏菌等，革蘭氏陽性致病菌以金黃色葡萄球菌為主，另有表皮葡萄球菌、化膿性鏈球菌、淋球菌等。申請者選用了七種常見泌尿系統(tǒng)致病菌進(jìn)行體外抑菌試驗(yàn)，結(jié)果表明，EOB-f01對上述細(xì)菌均有不同程度的抑制作用，見表1。
表1 EOB-f01對常見泌尿系統(tǒng)致病菌的抑制作用

2抗炎作用2.1對巴豆油所致小鼠耳廓腫脹的影響小鼠按體重隨機(jī)分成5組，每組12只，設(shè)置如下①空白對照組等體積生理鹽水，0.8mL/20g；②陽性對照組消炎痛10mg/kg；③高劑量組10mg/mL的EOB-f01，劑量為400mg/kg；④中劑量組5mg/mL的EOB-f01，劑量200mg/kg；⑤低劑量組2.5mg/mL的EOB-f01，劑量100mg/kg。動(dòng)物每天ip給藥1次，連續(xù)7d(消炎痛僅給藥1次)，末次給藥后1h，小鼠右耳涂2％巴豆油0.02mL/只、致炎，4h后處死，沿耳廓剪下左右耳，以9mm環(huán)鉆沖下左右耳片，稱重，以左右耳片重量之差值作為腫脹率。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，小鼠灌胃給予200mg/kg和400mg/kg劑量的EOB-f01連續(xù)7d后，對巴豆油所致的耳廓腫脹具有顯著(p＜0.05)和極顯著(p＜0.01)的抑制作用，并呈明顯的劑量依賴關(guān)系(表2)。
表2 EOB-f01對小鼠巴豆油所致耳廓腫脹的影響(X±SD)

*p＜0.05，**p＜0.01，與對照組相比。
2.2對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的影響小鼠按體重隨機(jī)分成5組，每組10只，設(shè)置同2.1。動(dòng)物每天ig給藥1次，連續(xù)7d(消炎痛僅給藥1次)，末次給藥后30min，小鼠右耳涂二甲苯0.05mL/只、致炎，15min后處死，沿耳廓剪下左右耳，以9mm環(huán)鉆沖下左右耳片，稱重，以左右耳片重量之差值作為腫脹率。并與對照組比較，判斷療效。
表3 EOB-f01對小鼠二甲苯所致耳廓腫脹的影響(X±SD)


*p＜0.05，**p＜0.01，與對照組相比。
表3顯示，小鼠灌胃給予400mg/kg劑量的EOB-f01連續(xù)7天后，對二甲苯所致耳廓腫脹具有顯著(p＜0.05)的抑制作用，中、低劑量時(shí)作用不明顯。
2.3對角叉菜膠所致大鼠前列腺炎的影響SD雄性大鼠，體重204～252g，按體重隨機(jī)分成7組，每組10只(1)對照組1mL/100g的等體積生理鹽水；(2)模型組1mL/100g的等體積水；(3)吲哚美辛組12mg/kg(1.2mg/mL)；(4)高劑量組EOB-f01 400mg/kg(40mg/mL)；(5)中劑量組EOB-f01 200mg/kg(20mg/mL)；(6)低劑量組EOB-f01 100mg/kg(10mg/mL)。大鼠每天ig給藥1次，連續(xù)7d(吲哚美辛僅手術(shù)前給藥1次)，末次給藥后0.5h，開始手術(shù)。
大鼠用乙醚麻醉后，仰位固定，腹部剪毛，用碘酊和乙醇消毒，在無菌條件下，腹部正中切開約1.5cm，暴露前列腺腹葉，以4.5號(hào)針頭向(2)～(6)組大鼠的前列腺腹葉注射1％角叉菜膠生理鹽水溶液0.02mL/只，立即將前列腺回納腹腔，在腹腔內(nèi)加1滴青霉素后，即刻雙層縫合腹腔。對照組(1)以生理鹽水0.02mL/只代替角叉菜膠，進(jìn)行假手術(shù)處理。手術(shù)后4h，處死大鼠，解剖分離前列腺各葉，稱取濕重，比較給藥組與模型組之間前列腺腫脹的程度。取大鼠前列腺腹葉，以10％福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋切片，HE染色，在電子顯微鏡下觀察病理變化。
各組大鼠前列腺組織病理觀察標(biāo)準(zhǔn)①間質(zhì)水腫或血管充血程度評分間質(zhì)無水腫或血管充血為0分，間質(zhì)輕度水腫或血管充血為1分，間質(zhì)中度水腫或血管充血為2分，間質(zhì)嚴(yán)重水腫或血管充血為3分；②炎癥細(xì)胞浸潤程度評分間質(zhì)無炎癥細(xì)胞浸潤為0分，間質(zhì)少量炎癥細(xì)胞浸潤為1分，間質(zhì)中量炎癥細(xì)胞浸潤為2分，間質(zhì)多量炎癥細(xì)胞浸潤為3分，間質(zhì)彌漫性炎癥細(xì)胞浸潤為4分。
實(shí)驗(yàn)顯示，角叉菜膠致炎4h后，大鼠前列腺發(fā)生嚴(yán)重水腫，炎癥明顯。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，模型組與對照組相比，前列腺腹葉的重量增加極其顯著(p＜0.001)，對前列腺背葉和側(cè)葉重量的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)。EOB-f01高、中、低劑量組和吲哚美辛組與模型組相比，明顯抑制了前列腺腹葉重量的增加(p＜0.001、(p＜0.01、p＜0.05、p＜0.01)，并呈顯著的劑量依賴關(guān)系；而對背葉和側(cè)葉的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)，見表4。
表4 EOB-f01對角叉菜膠所致大鼠前列腺重量的影響(X±SD)

###p＜0.001，與空白對照相比；***p＜0.001，**p＜0.01，*p＜0.05，與模型組相比。
大鼠前列腺腹葉病理組織學(xué)研究顯示，對照組前列腺組織正常，呈分葉狀，腺上皮大多單層柱狀，有刷狀緣，部分腺上皮呈乳頭狀增生；部分腺體內(nèi)見淺紅色分泌物，腺體之間少量間質(zhì)，間質(zhì)內(nèi)均未見炎癥改變和纖維增生；模型組、EOB-f01各試驗(yàn)組、吲哚美辛組腹葉組織結(jié)構(gòu)類似與對照相比，腺上皮略增高，呈復(fù)層狀；腺體稍增生，或部分腺上皮乳頭狀增生；間質(zhì)血管擴(kuò)張或水腫，伴中性粒細(xì)胞彌漫性或多量到少量浸潤，間質(zhì)內(nèi)未見纖維增生，顯示為無菌性間質(zhì)炎癥。其中EOB-f01各試驗(yàn)組與對照相比，炎癥程度顯著減輕。組織病理學(xué)觀察數(shù)據(jù)的評分統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表5，相應(yīng)的病理切片見附圖4～7。
表5 EOB-f01對角叉菜膠所致大鼠前列腺腹葉炎癥的組織病理學(xué)觀察(X±SD)

###p＜0.001，與空白相比；**p＜0.01，*p＜0.05，與模型組相比。
3抗前列腺增生作用ICR小鼠，雄性，體重18-21g，按體重隨機(jī)分成7組，每組10-11只①對照組0.8mL/20g的等體積水ig；②模型組0.8mL/20g的等體積水ig；③雌二醇組0.5mg/kg的雌二醇sc，每3天1次，共5次；④高劑量組EOB-f01 400mg/kgig；⑤中劑量組EOB-f01 200mg/kg ig；⑥低劑量組EOB-f01 100mg/kg ig。每天給藥1次，連續(xù)14d。除對照組①外，②～⑥各組5mg/mL的丙酸睪丸素每日sc，連續(xù)14d。第15天，處死小鼠，解剖，稱取前列腺腹、側(cè)、背各葉的重量，評價(jià)EOB-f01抗前列腺增生的作用。
結(jié)果顯示，模型組小鼠給予丙酸睪丸素后前列腺腹、側(cè)、背葉重量增加，增生明顯，與對照組相比有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。EOB-f01各給藥組與模型組比較，高、中劑量組對小鼠前列腺腹葉增生有明顯抑制作用(p＜0.01，p＜0.05)，但對其他各葉的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)；而雌二醇對小鼠前列腺各部位的增生均有顯著的抑制((p＜0.001，p＜0.01)，見表6。
表6 EOB-f01對丙酸睪丸素所致小鼠前列腺增生的影響(X±SD)組別劑量 n前列腺重量(mg_(mg/kg) (只) 腹葉 側(cè)葉 背葉空白對照-- 107.6±2.1 14.1±5.2 5.8±1.6模型組 51011.3±2.8##23.6±6.2##7.8±1.8#雌二醇組5+0.5107.0±1.7***15.1±2.7*** 5.1±1.6**高劑量組5+400118.1±2.1** 22.7±4.9 6.5±1.5中劑量組5+200108.5±1.9* 23.9±6.28 6.2±2.1低劑量組5+100109.1±1.5 22.4±6.0 6.8±2.0##p＜0.01，#p＜0.05，與空白對照相比；***p＜0.001，**p＜0.01，*p＜0.05，與模型組相比。
前列腺增生是老年男性的常見病，流行病學(xué)研究已證明前列腺增生僅發(fā)生于有正常睪丸功能的老年期，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，性激素平衡失調(diào)或有關(guān)激素分泌失調(diào)是其病變的主要基礎(chǔ)。雄激素的存在是前列腺生長發(fā)育的基礎(chǔ)，也是其增生的重要原因；而雌激素低劑量時(shí)促進(jìn)前列腺基質(zhì)細(xì)胞的增殖、高劑量則抑制其增殖。EOB-f01在高、中劑量時(shí)對幼年小鼠前列腺腹葉的生長有明顯的抑制作用，但不影響幼年小鼠儲(chǔ)精囊、提肛肌和睪丸的生長，提示EOB-f01可能對前列腺有直接作用。同時(shí)，EOB-f01對丙酸睪丸素所致小鼠前列腺腹葉增生的抑制作用，顯示其對性激素引起的前列腺增生也有作用。
4對幼年小鼠前列腺及附性器官生長的影響ICR幼年雄性小鼠，體重10～12g，按體重隨機(jī)分組，每組10～11只①對照組0.8mL/20g的等體積水ig；②雌二醇組0.5mg/kg的雌二醇sc，每3天1次，共5次；③高劑量組EOB-f01 400mg/kg ig；④中劑量組EOB-f01 200mg/kgig；⑤低劑量組EOB-f01 100mg/kg ig。小鼠每天給藥1次，連續(xù)14d。第15天，處死小鼠，解剖并稱取前列腺腹、側(cè)、背各葉及儲(chǔ)精囊、睪丸、提肛肌的重量。結(jié)果顯示，EOB-f01高、中劑量組對幼鼠前列腺腹葉的生長有明顯的抑制作用(p＜0.05)，但對側(cè)葉和背葉的影響不明顯(p＞0.05)；而雌二醇對幼鼠前列腺各葉的生長均有明顯的影響(p＜0.001)，見表7。
表7 EOB-f01對幼年小鼠前列腺生長的影響(X±SD)

***p＜0.001，*p＜0.05，與空白對照組相比。
除EOB-f01高劑量組使幼鼠儲(chǔ)精囊重量顯著減輕外(p＜0.01)，其他各組對幼鼠儲(chǔ)精囊、睪丸、提肛肌的重量無明顯影響(p＞0.05)；而雌二醇對幼鼠儲(chǔ)精囊、睪丸、提肛肌的生長均有顯著的抑制作用(p＜0.01)，見表8。
表8 EOB-f01對幼鼠儲(chǔ)精囊、睪丸、提肛肌生長的影響(X±SD)組別 劑量 n 睪丸 儲(chǔ)精囊 提肛肌(mg/kg) (只)(mg) (mg) (mg)空白對照 11 151.3±28.234.1±11.3 42.5±10.6雌二醇組0.510 58.0±12.8*** 7.3±2.5*** 14.1±3.3***高劑量組40010 140.0±30.920.5±8.8** 35.6±8.3中劑量組20011 158.9±14.133.5±12.0 47.1±12.8低劑量組10010 141.4±14.833.9±10.8 43.4±11.5
***p＜0.001，*p＜0.01，與空白對照組相比。
5抗血小板聚集作用2001年，申請者又委托沈陽藥科大學(xué)對EOB-f01抗血小板聚集作用進(jìn)行了試驗(yàn)。由表9及表10可以看出無論是體內(nèi)還是體外，EOB-f01均具有明顯的抗家兔血小板聚集的作用，與陰性對照組比較差異顯著，其中在體內(nèi)抗血小板聚集實(shí)驗(yàn)中，中劑量及高劑量組的抗血小板聚集作用強(qiáng)于復(fù)方丹參片組。
表9 EOB-f01對家兔體外血小板聚集的影響(X±SD，n＝8)組別 劑量(mg/kg) 動(dòng)物數(shù) 血小板聚集率(％)抑制率(％)對照組 --836.36±6.65 --高劑量組10810.97±4.70**69.82中劑量組5 817.13±3.25* 52.88低劑最組2.5 821.91±2.05* 39.74**p＜0.01，*p＜0.05，與對照組比較，表10 EOB-f01對家兔半體內(nèi)血小板聚集的影響(X±SD，n＝8)組別 劑量(g/kg) 動(dòng)物數(shù)血小板聚集率(％)抑制率(％)對照組 -- 851.17±4.96--高劑量組0.4827.27±4.85***46.57中劑量組0.2831.66±2.64***38.13低劑量組0.1838.63±2.65** 24.51復(fù)方丹參組 0.1835.67±6.67** 30.30***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05，與對照組比較.。
6免疫促進(jìn)作用竹葉總黃酮試樣產(chǎn)品EOB-f03，標(biāo)準(zhǔn)總黃酮糖苷含量≥10％，實(shí)測值為13.6％，棕黃色粉末，由杭州浙大力夫生物科技有限公司提供。雄性昆明種小鼠，體重18～22g，由南京鐵道醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)中心提供，隨機(jī)分為陰性對照組及低、中、高三個(gè)劑量組，分別相當(dāng)于人體推薦攝入量的5、10和30倍。試驗(yàn)按照衛(wèi)生部監(jiān)督司《保健食品功能學(xué)評價(jià)程序和檢驗(yàn)方法》中免疫調(diào)節(jié)功能所規(guī)定的方法進(jìn)行。
6.1對小鼠血清溶血素抗體形成的影響小鼠血清溶血素抗體含量以樣品半數(shù)溶血值(HC50)表示，實(shí)驗(yàn)顯示(表11)，中劑量組與對照相比有顯著差異(p＜0.05)，高劑量組有顯著差異(p＜0.01)，表明EOB-f03可以促進(jìn)小鼠體內(nèi)抗體的產(chǎn)生，提高體液免疫功能。
表11EOB-f03對小鼠血清溶血素的影響(X±SD)組別 劑量(mg/kg) n(只)半數(shù)溶血值(HC50)對照組 -- 10132.06±24.77高劑量組90010155.21±3.79**中劑量組30010152.04±4.51*低劑量組15010150.42±15.02*P＜0.05，**P＜0.01，與對照組比較。
6.2對小鼠碳粒廓清速率的影響表12 EOB-f03對小鼠碳粒廓清速率的影響(X±SD)組別劑量(mg/kg)n(只) 吞噬指數(shù)(a)對照組 -- 102.33±0.96高劑量組900103.71±1.14**中劑量組300103.2±0.69*低劑量組150102.77±1.12*P＜0.05，**P＜0.01，與對照組比較。
對表12中各組的吞噬指數(shù)進(jìn)行單因素方差分析，F(xiàn)＝3.491，P＜0.01，可以判斷不同劑量組的吞噬指數(shù)的均數(shù)差異有高度顯著性；兩兩比較結(jié)果表明，EOB-f03 300mg/kg以上劑量組與對照組相比差異顯著。表明EOB-f03能明顯增強(qiáng)小鼠巨噬細(xì)胞的吞噬功能。
6.3對DNFB誘導(dǎo)的小鼠遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)的影響表13 EOB-f03對小鼠遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)(DTH)的影響(X±SD)組別 劑量(mg/kg) n(只)耳殼重量差值(mg)對照組 -- 107.10±2.69高劑量組900109.30±1.70*中劑量組300109.20±1.32*低劑量組150107.20±2.49*P＜0.05，與對照組比較。
對小鼠左右耳片重量差進(jìn)行單因素方差分析，F(xiàn)＝3.004，P＜0.05，可以判斷為不同劑量組的左右耳片重量有顯著性差異；各劑量組左右耳片重量差與對照組比較，中、高劑量組的差異有顯著意義(P＜0.05)。表明EOB-f03能促進(jìn)小鼠的細(xì)胞免疫功能。
7抗腫瘤活性2002年起，申請者又在EOB-f01的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步采用高速逆流色譜(High-Speed Countercurrent Chromatography，HSCCC)分離技術(shù)，得到了葒草苷和異葒草苷含量之和在95％以上的二種竹葉碳苷黃酮的混合物[徐維婭，色譜技術(shù)和伏安法在竹葉提取物成分分析中的應(yīng)用研究，浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文，2002.6]，并進(jìn)行了體外抗腫瘤活性的篩選，顯示其對DU145(人前列腺癌細(xì)胞株)、P388(小鼠白血病)、A549(人肺腺癌)、A375(人黑色素瘤)、L929(小鼠肺上皮癌)、Hela(人宮頸癌)、THP-1(人巨噬組織瘤)等癌細(xì)胞的增殖均有不同程度的抑制作用，且其抑制率具有時(shí)間和劑量的依賴性。
8臨床觀察在竹康寧膠囊(衛(wèi)食健字 第0564號(hào)；核準(zhǔn)的保健功能為調(diào)節(jié)血脂和增強(qiáng)免疫力；以EOB-f03為內(nèi)容物，250mg/粒，總黃酮糖苷含量≥10％；)的消費(fèi)過程中，發(fā)現(xiàn)對多例消費(fèi)者經(jīng)久不愈的前列腺增生和前列腺炎癥收到了意外的療效。舉例如下干××，男性，73歲，浙江寧波人，離休干部，有家族性高血壓史，血脂偏高。20多年來，長期服用心痛定、復(fù)方卡托普利以及復(fù)方降壓片、復(fù)方羅布麻片、開博痛等降壓藥和魚油降脂丸、血脂清、多烯康等降脂藥，并輔以地奧心血康、銀杏葉片、天保寧等。但效果仍不理想。血壓最高達(dá)到220/120mmHg，通常為180/90mmHg；血甘油三酯和血膽固醇均高出正常范圍。自1998年7月7日起，在堅(jiān)持服用心痛定的同時(shí)，停用魚油降脂丸和銀杏葉片，改服竹康寧膠囊，每日2次，每次3粒，連續(xù)2個(gè)月。停用一周后，于9月14日去醫(yī)院復(fù)查，測得血壓為170/85mmHg，血脂各項(xiàng)指標(biāo)均轉(zhuǎn)為正常(其中TG從1.83下降至0.90mmol/L，TC從5.90下降至4.82mmol/L，載脂蛋白A從1.26升高到1.67g/L，載脂蛋白B從1.14下降到1.00g/L)。在服用1個(gè)多月時(shí)，無意中發(fā)現(xiàn)，原先每晚平均需小便3～4次，現(xiàn)每晚起夜1次即可，效果顯著。
候×，男，74歲，湖南長沙人，離休干部。于1986年患了一場重感冒，一個(gè)多月身體不適，后發(fā)現(xiàn)小便異常，經(jīng)醫(yī)院檢查患了前列腺炎，主要癥狀是早晨首次如廁時(shí)，尿道燒灼感十分強(qiáng)烈；平時(shí)小便常不能一次解完，尿流斷續(xù)呈線，解時(shí)尿道有疼痛感。10多年來曾四處求醫(yī)，郵購藥品，花錢很多，效果全無，病情逐漸加重，痛苦不堪。自1999年6月開始服用竹康寧膠囊，堅(jiān)持了半年左右，感到上述癥狀顯著減輕，生活質(zhì)量大幅度提高。
結(jié)論由于前列腺疾病的發(fā)病機(jī)理目前尚無定論，根據(jù)它的病理特點(diǎn)及可能的發(fā)病機(jī)理，選用了以上實(shí)驗(yàn)體系，結(jié)合起來闡述了竹葉總黃酮(EOB-f)對前列腺炎、前列腺增生以及前列腺癌癥可能的防治效果，表明其具有作為前列腺疾病的二線治療藥物和/或保健食品開發(fā)的潛力。
本發(fā)明所指的竹葉總黃酮(EOB-f)是從禾本科(Graminae)、竹亞科(Bambusoideae)、剛竹屬(Phyllostachys Sieb.et Zucc)品種的葉子中得到的不同精度的黃酮制劑，其生產(chǎn)工藝在張英以前的二項(xiàng)發(fā)明專利(專利號(hào)分別為ZL 981 04564.2和ZL 98 1 04563.4)中已有涉及。需要指出的是，本專利所指的竹葉總黃酮既可以是采用上述專利工藝得到的產(chǎn)品，也可以是在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步運(yùn)用吸附～解吸、柱層析、膜分離、重結(jié)晶、色譜分離等技術(shù)及其組合方法精制得到的竹葉黃酮制品。
竹葉總黃酮(EOB-f)的外觀為黃色或棕黃色粉末(也可以浸膏形式存在)，總黃酮糖苷含量(硝酸鋁～亞硝酸鈉比色法，以蘆丁為標(biāo)準(zhǔn)品，以干基計(jì))可以變化在10～90％之間，四種主要的碳苷黃酮是葒草苷(orientin)、異葒草苷(homoorientin)、牡荊苷(vitexin)和異牡荊素(isovitexin)，見附圖1。經(jīng)溴化鉀壓片后的紅外光譜圖顯示，竹葉總黃酮在3408、2934、1652、1610、1118、1078cm-1等處有特征性吸收(附圖2)；將其溶于光譜純甲醇后，在200～600nm的波長范圍內(nèi)進(jìn)行掃描，譜圖顯示在240～280nm之間有一強(qiáng)吸收峰，在340～380nm之間有一次強(qiáng)吸收峰，符合黃酮類化合物的典型特征(附圖3)。
竹葉總黃酮(EOB-f)的化學(xué)試劑鑒別取試樣0.5g溶于100mL95％的乙醇中，①取上述溶液1mL，加1％FeCl3-乙醇溶液2～3滴，應(yīng)顯深藍(lán)色或蘭紫色。②取上述溶液1mL，加1％AlCl3-乙醇溶液2～3滴，應(yīng)呈鮮黃色。③取試樣0.5g，加入10mL乙醚，超聲波輔助萃取30s，過濾。取濾液1mL，置70～90℃的水浴中揮干乙醚后，依次加入2％的間二硝基苯溶液(用95％乙醇配制)和2.5mol/L的KOH水溶液各1mL，應(yīng)立即出現(xiàn)微紅色，放入上述熱水浴中，迅速變成深紫紅色。
本發(fā)明所涉的最新研究表明，竹葉總黃酮對七種常見泌尿系統(tǒng)致病菌均有一定的抑制作用；對小鼠巴豆油和二甲苯耳炎模型有明顯的抑制作用；對大鼠角叉菜膠前列腺炎模型有明顯抑制作用；對幼年小鼠前列腺生長有一定的抑制作用，但對睪丸、儲(chǔ)精囊和提肛肌的生長無明顯影響；對丙酸睪丸素所致小鼠前列腺增生有明顯抑制作用；在體內(nèi)外均具有明顯的抗家兔血小板聚集的作用；能顯著促進(jìn)小鼠的體液免疫、細(xì)胞免疫和巨噬細(xì)胞吞噬功能；并對多種腫瘤細(xì)胞株的增殖具有抑制作用，具有作為前列腺疾病防治的天然藥物或保健食品開發(fā)的潛力。
本發(fā)明所指的防治前列腺疾病的天然藥物或保健食品中，既可單獨(dú)以竹葉總黃酮作為藥效成分或功能因子，也可與通常用于前列腺藥物的其他中、西原料藥或植物提取物適量配合，這些其他的組分可以包括各種抗生素、α-受體阻滯劑、抗炎藥物和他種植物提取物(如植物多糖、植物黃酮、植物甾醇、花粉提取物、番茄紅素等)。
作為防治前列腺疾病的活性成分，竹葉總黃酮(EOB-f)的用量(以總黃酮糖苷含量計(jì))為成年人每日10～1000mg，優(yōu)選50～600mg，每日服用1～2次。
本發(fā)明的產(chǎn)品可以制成各種劑型，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、滴丸劑、預(yù)乳劑、微乳劑、混懸劑、糖漿劑、各種腸溶制劑、注射劑、噴霧劑、軟膏劑、栓劑等直腸給藥制劑，等等。
本發(fā)明的藥品和/或保健品具有預(yù)防和治療前列腺炎癥(細(xì)菌性及非細(xì)菌性炎癥)、前列腺增生、以及前列腺腫瘤等相關(guān)的泌尿系統(tǒng)疾患。
本發(fā)明將通過下列非限制性實(shí)施例進(jìn)行舉例說明。
實(shí)施例175mg(按總黃酮糖苷計(jì))薄膜衣片活性成分竹葉總黃酮(EOB-f01粉末，總黃酮糖苷含量≥50％)賦型劑內(nèi)填充輔料微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂。薄膜衣組成玉米朊、乙基纖維素、增塑劑、藥用色素、二氧化鈦等。
根據(jù)需要制成普通片或異型片。結(jié)合癥狀，遵醫(yī)囑或按說明書使用，每日1～2次，每次1～4片。
實(shí)施例250mg(按總黃酮糖苷計(jì))腸溶衣片活性成分竹葉總黃酮(EOB-f01粉末，總黃酮糖苷含量≥50％)賦型劑內(nèi)填充輔料微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖酸酯、硬脂酸鎂。腸溶衣組成聚丙烯酸II及/或III號(hào)樹脂、吐溫80、苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、藥用色素等。
根據(jù)需要制成普通片或異型片。結(jié)合癥狀，遵醫(yī)囑或按說明書使用，每日1～2次，每次1～4片。
實(shí)施例3
100mg(按總黃酮糖苷計(jì))膠囊劑活性成分竹葉總黃酮(EOB-f01粉末，總黃酮糖苷含量≥50％)賦型劑內(nèi)填充輔料乳糖、羧甲基纖維素(CMC)、十二烷基硫酸鈉、滑石粉。膠囊外殼組成明膠、藥用色素、二氧化鈦等。
根據(jù)需要制成普通膠囊或異型膠囊。結(jié)合癥狀，遵醫(yī)囑或按說明書使用，每日1～2次，每次1～3粒。
實(shí)施例450mg/mL(按總黃酮糖苷計(jì))預(yù)微乳劑活性成分竹葉總黃酮(EOB-f01粉末，總黃酮糖苷含量≥50％)賦型劑內(nèi)填充輔料非離子型表面活性劑、助溶劑、脂溶性乳化劑、植物油、抗氧劑。
根據(jù)需要制成口服液或軟膠囊。結(jié)合癥狀，遵醫(yī)囑或按說明書使用，每日1～2次，每次1～4mL(或粒)。
實(shí)施例52mg/mL(按總黃酮糖苷計(jì))注射劑活性成分竹葉總黃酮(EOB-f01粉末，總黃酮糖苷含量≥50％)賦型劑吐溫-80、氯化鈉、注射用水。
根據(jù)需要制成2mL/支、5mL/支、10mL/支、。結(jié)合癥狀，遵醫(yī)囑或按說明書使用。
實(shí)施例620mg/g(按總黃酮糖苷計(jì))栓劑活性成分竹葉總黃酮(EOB-f01粉末，總黃酮糖苷含量≥50％)賦型劑內(nèi)填充輔料Witepsol H15、Witepsol W45、十二烷基硫酸鈉等。
根據(jù)需要制成2g/栓。結(jié)合癥狀，遵醫(yī)囑或按說明書使用，每日1～4次。
實(shí)施例750mg(按總黃酮糖苷計(jì))與2mg非那雄胺復(fù)方薄膜衣片活性成分竹葉總黃酮(EOB-f01粉末，總黃酮糖苷含量≥50％)及非那雄胺(化學(xué)合成藥物)賦型劑內(nèi)填充輔料微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂。薄膜衣組成玉米朊、乙基纖維素、增塑劑、藥用色素、二氧化鈦等。
根據(jù)需要制成普通片或異型片。結(jié)合癥狀，遵醫(yī)囑或按說明書使用，每日1～2次，每次1片。
實(shí)施例840mg(按總黃酮糖苷計(jì))與8mg蕃茄紅素油樹脂復(fù)方膠囊劑活性成分竹葉總黃酮(EOB-f01粉末，總黃酮糖苷含量≥50％)及蕃茄紅素油樹脂(含蕃茄紅素8％)賦型劑內(nèi)填充輔料乳糖、羧甲基纖維素(CMC)、十二烷基硫酸鈉、滑石粉。膠囊外殼組成明膠、藥用色素、二氧化鈦等。
根據(jù)需要制成普通膠囊或異型膠囊。結(jié)合癥狀，遵醫(yī)囑或按說明書使用，每日1～2次，每次1～3粒。
權(quán)利要求
1.一種竹葉總黃酮在前列腺疾病防治藥物及其保健食品中的應(yīng)用，其特征在于竹葉總黃酮應(yīng)用于防治前列腺疾病的藥物及保健食品產(chǎn)品中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種竹葉總黃酮在前列腺疾病防治藥物及其保健食品中的應(yīng)用，其特征在于所說產(chǎn)品中的有效成分為單獨(dú)含有竹葉總黃酮，或者竹葉總黃酮與用于前列腺藥物的其它中、西原料藥或植物提取物的組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種竹葉總黃酮在前列腺疾病防治藥物及其保健食品中的應(yīng)用，其特征在于所說的用于前列腺藥物的其它中、西原料藥或植物提取物為各種抗生素、α-受體阻滯劑、抗炎藥物和植物多糖、植物黃酮、植物甾醇、花粉提取物、番茄紅素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種竹葉總黃酮在前列腺疾病防治藥物及其保健食品中的應(yīng)用，其特征在于所說的產(chǎn)品形態(tài)可以是片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、滴丸劑、預(yù)乳劑、微乳劑、混懸劑、糖漿劑、各種腸溶制劑、注射劑、噴霧劑、軟膏劑、栓劑等直腸給藥制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的一種竹葉總黃酮在前列腺疾病防治藥物及其保健食品中的應(yīng)用，其特征在于所說的竹葉總黃酮的用量(總黃酮糖苷含量，以蘆丁計(jì))為成年人每日10～1000mg，每日服用1～2次。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的一種竹葉總黃酮在前列腺疾病防治藥物及其保健食品中的應(yīng)用，其特征在于所說的竹葉總黃酮用量(總黃酮糖苷含量，以蘆丁計(jì))為成年人每日50～600mg，每日服用1～2次。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種竹葉總黃酮在前列腺疾病防治藥物及其保健食品中的應(yīng)用，其特征在于所說的前列腺疾病包括前列腺炎、前列腺增生和前列腺癌。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種竹葉總黃酮在前列腺疾病防治藥物及其保健食品中的應(yīng)用，竹葉總黃酮應(yīng)用于防治前列腺疾病的藥物及保健食品產(chǎn)品中。本發(fā)明提供了一種來源廣闊、安全有效、經(jīng)濟(jì)適用的植物提取物——竹葉總黃酮，對其與前列腺病理相關(guān)的特性進(jìn)行了系統(tǒng)研究，表明其具有顯著的抗菌、抗炎、抗前列腺增生、抗血小板聚集、抗腫瘤和免疫促進(jìn)等作用；先前的大量研究已表明，其具有優(yōu)良的抗自由基、抗氧化、抗輻射、保護(hù)心腦血管等生理和藥理活性，安全、無毒，長期使用無副作用；且性能穩(wěn)定，風(fēng)味清香，可以制成各種不同的劑型，并可與多種藥品和食品體系復(fù)合，使用方便，尤為適合于前列腺疾病這類多靶點(diǎn)的老年慢性退行性疾病的防治。
文檔編號(hào)A61P13/08GK1513447SQ03128889
公開日2004年7月21日 申請日期2003年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月25日
發(fā)明者張英, 吳曉琴, 張泳華, 蔡華芳, 陸柏益, 英 張 申請人:杭州浙大力夫生物科技有限公司