專(zhuān)利名稱(chēng)：一種能提高難溶性藥物溶出速率和生物利用度的工藝技術(shù)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種能提高難溶性藥物溶出速率和生物利用度的工藝技術(shù)，具體地說(shuō)是一種能提高口服固體藥物制劑中難溶性藥物溶出速率和生物利用度的工藝技術(shù)。
背景技術(shù)：
難溶性藥物溶出速率也緩慢，根據(jù)Nernst-Noyes-Whitney方程式可說(shuō)明其主要原因dcdt=DSVδ(Cs-Ct)]]>式中dc/dt為溶出速率，D為溶出藥物擴(kuò)散系數(shù)，V為溶出介質(zhì)的體積，δ為擴(kuò)散層厚度，S為藥物的表面積，Cs為固體藥物的溶解度，Ct為t時(shí)間藥物在溶液中的濃度。
因難溶性藥物Ct極小，則Cs＞Ct，且對(duì)某一藥物來(lái)說(shuō)，其D/Vδ＝K，所以dc/dt＝KSCsCs對(duì)難溶性藥物來(lái)說(shuō)極小，所以溶出速率也必然很小。K為常數(shù)。表面積S是可變因子，是影響溶出速率的主要因素，這也是通過(guò)藥劑學(xué)工藝技術(shù)增加藥物溶出速率提高生物利用度的主要著眼點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是通過(guò)將難溶性藥物與水溶性載體混合進(jìn)行高速研磨的方法，形成微粉化的共熔混合物，以增加難溶性藥物粒子的表面積和溶解度，從而提高藥物的溶出速率和生物利用度。
為達(dá)到上述目的本發(fā)明采用如下工藝技術(shù)以充分干燥的難溶性藥物為原料，以充分干燥的乳糖或甘露醇或聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇400或聚乙二醇600等為載體。在每1重量份難溶性藥物中，配入0.5～5.0重量份的水溶性載體，置高速磨粉機(jī)中高速研磨，使成粒徑為5～150μm的共熔混合物微粉。
下面經(jīng)過(guò)檢測(cè)對(duì)照，說(shuō)明本發(fā)明的有益效果一、檢測(cè)指標(biāo)及方法1.共熔混合物粒徑檢測(cè)用電子掃描顯微鏡檢測(cè)粒子的大小及分散均勻性。
2.共熔混合物的差示掃描量熱(DSC)分析，確證共熔混合物的形成及其物理特性。
3.共熔混合物的熱重分析(TG)，進(jìn)一步確證共熔混合物的形成及其物理特性。
4.共熔混合物的紅外光譜分析，照紅外分光光度法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IV C)檢測(cè)，檢測(cè)共熔混合物的物理特性。
5.共熔混合物的晶形檢測(cè)用X-射線(xiàn)衍射法檢測(cè)。
6.共熔混合物的溶解度檢測(cè)照溶解度檢測(cè)法(中國(guó)藥典2000年版二部凡例)檢測(cè)。
7.用共熔混合物制成的口服固體制劑的溶出速率檢測(cè)照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄X C)檢測(cè)。
二、相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果(一)市售格列齊特普通片溶出速率檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表1。
表1.市售格列齊特普通片溶出速率檢測(cè)結(jié)果時(shí)間(分鐘)5 10152030溶出量(％)3747596878(二)實(shí)施例1樣品檢測(cè)結(jié)果1.共熔混合物粒徑為10～75μm，且分布均勻。
2.DSC和TG分析，結(jié)果表明該混合物為共熔體。
3.紅外光譜分析、X-射線(xiàn)衍射檢測(cè)均證明該共熔物未改變難溶性藥物的物理特性。
4.共熔混合物易溶于水。
5.溶出速率檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表2。
表2.實(shí)施例1樣品溶出速率檢測(cè)結(jié)果時(shí)間(分鐘)510203045溶出量(％)73 82989797(三)市售西洛他唑普通片溶出速率檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表3。
表3.市售西洛他唑普通片溶出速率檢測(cè)結(jié)果時(shí)間(分鐘)510203045溶出量(％)38.7 49.5 64.9 80.3 87.6(四)實(shí)施例2樣品檢測(cè)結(jié)果1.共熔混合物粒徑為10～75μm，且分布均勻。
2.DSC和TG分析，結(jié)果表明該混合物為共熔體。
3.紅外光譜分析、X-射線(xiàn)衍射檢測(cè)均證明該共熔物未改變難溶性藥物的物理特性。
4.共熔混合物易溶于水。
5.溶出速率檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表4。
表4.實(shí)施例2樣品溶出速率檢測(cè)結(jié)果時(shí)間(分鐘)510203045溶出量(％)81.2 92.3 99.6 99.5 99.9( 五)市售氟康唑普通片溶出速率檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表5。
表5.市售氟康唑普通片溶出速率檢測(cè)結(jié)果時(shí)間(分鐘)510203045溶出量(％)41.6 57.3 70.4 81.7 91.2(六)實(shí)施例3樣品檢測(cè)結(jié)果1.共熔混合物粒徑為10～75μm，且分布均勻。
2.DSC和TG分析，結(jié)果表明該混合物為共熔體。
3.紅外光譜分析、X-射線(xiàn)衍射檢測(cè)均證明該共熔物未改變難溶性藥物的物理特性。
4.共熔混合物易溶于水。
5.溶出速率檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表6。
表6.實(shí)施例3樣品溶出速率檢測(cè)結(jié)果時(shí)間(分鐘)5 10 203045溶出量(％)90.697.598.4 99.8 100.2(七)市售萘丁美酮普通片溶出速率檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表7。
表7.市售萘丁美酮普通片溶出速率檢測(cè)結(jié)果時(shí)間(分鐘)5 10 203045溶出量(％)49.263.475.1 86.5 93.6(八)實(shí)施例4樣品檢測(cè)結(jié)果1.共熔混合物粒徑為10～75μm，且分布均勻。
2.DSC和TG分析，結(jié)果表明該混合物為共熔體。
3.紅外光譜分析、X-射線(xiàn)衍射檢測(cè)均證明該共熔物未改變難溶性藥物的物理特性。
4.共熔混合物易溶于水。
5.溶出速率檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表8。
表8.實(shí)施例4樣品溶出速率檢測(cè)結(jié)果時(shí)間(分鐘) 5 10 20 30 45溶出量(％) 89.4 96.7 99.8 99.7 100.2(九)市售克拉霉素普通膠囊溶出速率檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表9。
表9.市售克拉霉素普通膠囊溶出速率檢測(cè)結(jié)果時(shí)間(分鐘) 5 10 20 30 45溶出量(％) 36.2 54.5 72.5 87.6 95.3(十)實(shí)施例5樣品檢測(cè)結(jié)果1.共熔混合物粒徑為10～75μm，且分布均勻。
2.DSC和TG分析，結(jié)果表明該混合物為共熔體。
3.紅外光譜分析、X-射線(xiàn)衍射檢測(cè)均證明該共熔物未改變難溶性藥物的物理特性。
4.共熔混合物易溶于水。
5.溶出速率檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表10。
表10.實(shí)施例5樣品溶出速率檢測(cè)結(jié)果時(shí)間(分鐘) 5 10 20 30 45溶出量(％) 90.2 96.3 99.6 100.3101.8以上檢測(cè)結(jié)果表明，本發(fā)明可使難溶性藥物與載體形成共熔混合物。該共熔混合物粒徑為10～75μm，分布均勻，物理特性不發(fā)生改變，用該共熔混合物制成的口服固體制劑其難溶性藥物的溶出速率顯著提高。
具體實(shí)施例方式
(一)實(shí)施例1取1重量份充分干燥的格列齊特與2重量份充分干燥的乳糖，置高速磨粉機(jī)中研磨，采用常規(guī)工藝制成格列齊特片。
(二)實(shí)施例2取1重量份充分干燥的西洛他唑與3重量份充分干燥的乳糖，置高速磨粉機(jī)中研磨，采用常規(guī)工藝制成西洛他唑片。
(三)實(shí)施例3取1重量份充分干燥的氟康唑與2重量份充分干燥的乳糖，置高速磨粉機(jī)中研磨，采用常規(guī)工藝制成氟康唑片。
(四)實(shí)施例4取1重量份充分干燥的萘丁美酮與1重量份充分干燥的乳糖，置高速磨粉機(jī)中研磨，采用常規(guī)工藝制成萘丁美酮片。
(五)實(shí)施例5取1重量份充分干燥的克拉霉素與0.5重量份充分干燥的乳糖，置高速磨粉機(jī)中研磨，采用常規(guī)工藝制成克拉霉素膠囊。
權(quán)利要求
1.一種能提高難溶性藥物溶出速率和生物利用度的工藝技術(shù)，其特征在于將難溶性藥物與水溶性載體置高速磨粉機(jī)中研磨。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種能提高難溶性藥物溶出速率和生物利用度的工藝技術(shù)，其特征在于水溶性載體為乳糖或甘露醇或聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇400或聚乙二醇600。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種能提高難溶性藥物溶出速率和生物利用度的工藝技術(shù)，其特征在于在每1重量份難溶性藥物中，配入0.5～5.0重量份的水溶性載體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種能提高難溶性藥物溶出速率和生物利用度的工藝技術(shù)，其特征在于難溶性藥物與水溶性載體經(jīng)高速磨粉機(jī)研磨形成的混合物為共熔混合物，其粒徑為5～150μm。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種能提高口服固體藥物制劑中難溶性藥物的溶出速率和生物利用度的工藝技術(shù)，該工藝技術(shù)是將難溶性藥物與水溶性載體置高速磨粉機(jī)中研磨，形成粒徑為10～75μm、分散均勻、物理特性不改變的共熔混合物微粉。用該共熔混合物制成的口服固體制劑可顯著提高難溶性藥物的溶出速率和生物利用度。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1437934SQ0310133
公開(kāi)日2003年8月27日 申請(qǐng)日期2003年1月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月3日
發(fā)明者劉智, 許軍, 彭紅, 錢(qián)進(jìn), 劉孝樂(lè) 申請(qǐng)人:南昌弘益科技有限公司