一種提高難溶藥物生物利用度的自微乳化載藥系統(tǒng)及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種提高難溶藥物生物利用度的自微乳化載 藥系統(tǒng)及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002 ]難溶性藥物因其極差的水溶性和極低的溶出速率，通常意味著口服生物利用度比 較低。如要開(kāi)發(fā)成口服制劑如片劑，膠囊等常用劑型，這些藥物往往需要制劑或工藝上的改 進(jìn)來(lái)增加它們的水溶性和溶解速率以達(dá)到最佳口服生物利用度。
[0003] 乳劑是一種常用于改進(jìn)脂溶性藥物吸收的劑型。但是，常用乳劑由于它們量大、儲(chǔ) 存期短以及較差的適口性而不能很好地被接受。因此，自乳化藥物給藥系統(tǒng)（SEDDS， Self-emulsifying drug delivery systems)由于它們具有的優(yōu)于常規(guī)乳劑的許多優(yōu)點(diǎn)，如可開(kāi) 發(fā)成硬膠囊或軟膠囊等便于生產(chǎn)，運(yùn)輸和儲(chǔ)存的劑型，近年來(lái)已經(jīng)已成為研發(fā)的熱點(diǎn)。
[0004] 自乳化給藥系統(tǒng)（SEDDS)通常由油相，表面活性劑，助表面活性劑和藥物組成?？?服給藥后，該制劑被胃腸液稀釋?zhuān)⒃谖改c蠕動(dòng)下乳化形成水包油型乳劑或微乳，通常粒徑 小于250nm。當(dāng)載有難溶性藥物的SEDDS接觸胃液或腸液時(shí)，SEDDS自發(fā)形成微乳。而難溶性 藥物則溶解在微乳中。所以SEDDS是通過(guò)增加藥物在胃腸道中的溶解度而增加藥物在胃腸 道中的吸收從而提高口服生物利用度。本研究中所提到的難溶藥物是根據(jù)生物藥劑學(xué)分類(lèi) 系統(tǒng)(Biopharmaceutical Classif ication System,BCS)來(lái)定義的。即藥物最大給藥劑量 不能溶于250mLpH 1-7.5水性介質(zhì)中，該藥便為難溶藥物。根據(jù)藥物是否有離子化基團(tuán)，可 以把難溶性藥物大致分為PH依賴(lài)性(弱酸、弱堿性藥物)和非pH依賴(lài)性（中性藥物)兩大類(lèi)。 由于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，藥物在脂質(zhì)/表面活性劑膠粒中的溶解行為可能不同。首先， 溶解度可能不同。中性藥物傾向于溶解在脂核內(nèi)，而弱酸性或弱堿性藥物由于其表面活性 作用可能會(huì)溶解在膠粒的表面。其次，弱酸或弱堿性藥物可能會(huì)和膠粒表面的微觀結(jié)構(gòu)相 互作用而影響膠粒大小或形狀，而中性藥物則不影響膠粒的大小或形狀。例如據(jù)報(bào)道，空白 磷脂/肉豆蔻酸異丙酯混合物遇水形成柱狀微粒，而載有弱酸性藥物fenoprofen acid能將 這種微粒變成球形，而載有弱堿性藥物fenoprofen鹽則將微粒變得更為細(xì)長(zhǎng)。最后，由于藥 物和輔料分子間作用力不同，SEDDS遇水后形成的乳劑或微乳對(duì)藥物的溶解程度也會(huì)不同。
[0005] 因此，提供一種新型的SEDDS，使其適合于裝載不同性質(zhì)的難溶性藥物(如中性、弱 酸或弱堿性藥物），提高其溶解性和生物利用度，是當(dāng)前藥物制劑領(lǐng)域的一個(gè)難點(diǎn)問(wèn)題。此 技術(shù)的突出優(yōu)點(diǎn)在于：（I)SEDDS在胃腸液中形成的乳劑或微乳極大地提高難溶藥物在胃腸 道中的溶解度，從而增加藥物的口服吸收和生物利用度；（2)SEDDS制劑處方中只含有油相， 表面活性劑，助表面活性劑和藥物，而不含有水相，極大地縮小了制劑本身的重量和體積， 因此該類(lèi)制劑適用于開(kāi)發(fā)成硬膠囊或軟膠囊等便于生產(chǎn)，運(yùn)輸和儲(chǔ)存的劑型，有極強(qiáng)的經(jīng) 濟(jì)利用價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種新型的自微乳化給藥系統(tǒng)（SEDDS)，該給藥系統(tǒng) 適合用于裝載PH依賴(lài)性（弱酸、弱堿性藥物)和非pH依賴(lài)性（中性藥物)兩大類(lèi)的難溶性藥 物，增加它們?cè)谖改c道中的溶解度以達(dá)到最佳生物利用度。
[0007] 術(shù)語(yǔ)"載體"指的是能裝載藥物的油相，表面活性劑和/或其它助表面活性劑的混 合物。本發(fā)明提供了用于SEDDS的空白載體組合物，按質(zhì)量百分比包括：10%-70%的油相和 30 %-90 %的表面活性劑。更優(yōu)選的，按質(zhì)量百分比包括:40 % -60 %的油相和40 % -60 %的 表面活性劑。
[0008] 在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方式中，所述的SEDDS空白載體中優(yōu)選還包括助表面活 性劑，按質(zhì)量百分比包括：10 % -70 %的油相和25 % -70 %的表面活性劑，以及5 %-20 %的助 表面活性劑。
[0009] 上述的用于SEDDS的空白載體，優(yōu)選包括40 %-55 %的油相和40 % -55 %的表面活 性劑，以及5 % -15 %的助表面活性劑。
[0010]在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方式中，所述的SEDDS空白載體中的油相包括Capmul MCMs產(chǎn)品和中鏈脂肪酸，組成按質(zhì)量百分比為1-10:1，優(yōu)選的組成1-5:1，更優(yōu)選為1-3:1，， 最優(yōu)選為1:1;其中優(yōu)選的比例可選為10:1，比為7:3，，1.5:1或1:1。本研究中涉及到的中鏈 脂肪酸為C6-C14的脂肪酸，優(yōu)選己酸(C6)，辛酸(C8)，癸酸(ClO)或月桂酸(C12)，更優(yōu)選為 辛酸。Capmul MCM和中鏈脂肪酸本發(fā)明中所用Capmul MCMs產(chǎn)品是由Abitec Corporation (Columbus，0H，USA)生產(chǎn)的系列產(chǎn)品，包括Capmul MCM，Capmul MCM C8，Capmul MCM C8EP， Capmul MCM C10, Capmul MCM NF，Capmul MCM EP等，優(yōu)選Capmul MCMXapmul MCM是中鏈 脂肪酸甘油單酯和雙酯，具體來(lái)說(shuō)是由甘油與83%的辛酸和17%的癸酸反應(yīng)獲得的單甘酯 和雙甘酯，其中60 %為單甘酯，40 %為雙甘酯。關(guān)于Capmul MCMs系列產(chǎn)品的介紹可參見(jiàn) Abitec Corporation公司的網(wǎng)址，相關(guān)鏈接為：http: //www. abiteccorp · com/product-lines/capmul〇
[0011] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述的空白載體中油相包括Capmul MCM和辛酸，其組 成按質(zhì)量百分比為10:1，優(yōu)選的組成比為7:3,更優(yōu)選的組成比為1.5:1，最優(yōu)選的組成比為 1:1〇
[0012] 在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方式中，所述的SEDDS空白載體中的表面活性劑其選自 非離子型、陰離子型、陽(yáng)離子型和兩性離子表面活性劑。其中表面活性劑可選自聚氧乙烯氫 化蓖麻油(Cremophor RH 40)，聚氧乙稀蓖麻油(Cremophor EL)，乙氧基化蓖麻油，多糖酵 解化polyglycolyzed甘油酯，乙?；瘑胃视王?，脫水山梨糖醇脂肪酸酯，泊洛沙姆，如188和 407，聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯衍生物，如烷基化和烷氧基化的衍生物（吐 溫類(lèi)，例如，吐溫-20或吐溫-80)，單甘油酯或其乙氧基化的衍生物，甘油，膽酸或其衍生物 卵磷脂，醇和磷脂，甘油磷脂（卵磷脂，腦磷脂，磷脂酰絲氨酸），甘油糖脂(吡喃半乳糖苷）， 鞘磷脂(神經(jīng)鞘磷脂），和鞘糖脂(神經(jīng)酰胺，神經(jīng)節(jié)苷脂），DSS(琥珀辛酯鈉、琥珀辛酯鈣、琥 珀辛酯鉀），SDS(十二烷基硫酸鈉或月桂基硫酸鈉），二棕櫚酰磷脂酸，辛酸鈉，膽汁酸及其 鹽，和甘氨酸或牛磺酸結(jié)合物，熊果脫氧膽酸，膽酸鈉，脫氧膽酸鈉，?；悄懰徕c，甘膽酸鈉， N-十六烷基-N，N-二甲基-3-氨(ammonio)-1-丙烷磺酸鹽，陰離子(烷基-芳基-磺酸鹽)單價(jià) 表面活性劑，棕櫚酰溶血磷脂酰-L-絲氨酸，溶血磷脂(例如，乙醇胺、膽堿、絲氨酸或蘇氨酸 的1-酰基-sn-甘油-3-磷酸酯），溶血磷脂酰和磷脂酰膽堿的烷基、烷氧基(烷基酯）、烷氧基 (烷基醚)衍生物，例如溶血磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿的月桂酰和肉豆蔻酰衍生物， 和極性首基的修飾，即膽堿，乙醇胺，磷脂酸，絲氨酸，蘇氨酸，甘油，肌醇，和帶有正電荷的 DODAC，DOTMA，DCP，BI SHOP，溶血磷脂酰絲氨酸和溶血磷脂酰蘇氨酸，兩性離子表面活性劑 (例如，N-烷基-N，N-二甲基氨-1-丙烷磺酸鹽，3-膽酰胺-1-丙基二甲基氨-1-丙烷磺酸鹽， 十二烷基磷酸膽堿，肉豆蔻酰溶血磷脂酰膽堿，雞蛋溶血卵磷脂），陽(yáng)離子表面活性劑(季銨 堿）（例如，十六烷基-三甲基銨溴化物，十六烷基吡啶氯化物），非離子表面活性劑，聚環(huán)氧 乙燒/聚環(huán)氧丙烷嵌段共聚物(Pluronics/Tetronics，曲通X-100,十二烷基β-D-吡喃葡糖 苷)或聚合表面活性劑（吐溫-40，吐溫-80，Brij35，Brij 97)，梭鏈孢酸衍生物(例如，牛磺 二氫梭鏈孢酸鈉，等），C6-C12長(zhǎng)鏈脂肪酸及其鹽(例如，油酸和辛酸），?；舛緣A和衍生 物，賴(lài)氨酸、精氨酸或組氨酸的Na-?；苌铮蛸?lài)氨酸或精氨酸的側(cè)鏈?；苌铮?賴(lài)氨酸、精氨酸或組氨酸任意組合的二肽的Na-?；苌?，和中性或酸性氨基酸，包括中 性氨基酸和兩個(gè)帶電荷氨基酸任意組合的三肽的Na-酰化衍生物，或表面活性劑可以選自 咪唑啉衍生物，或其混合物。這些特定表面活性劑中的每一種構(gòu)成本發(fā)明的替代實(shí)施方案。
[0013]優(yōu)選的，表面活性劑可選自 Cremophor RH 40，Cremorphor EL，Bri j 97，Tween 80,更優(yōu)選為Cremophor RH 40 〇
[0014]在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方式中，所述的SEDDS空白載體中的助表面活性劑選自 聚乙二醇(PEG)、甘油、丙二醇等，優(yōu)選為聚乙二醇。聚乙二醇的分子量范圍為IOODa-IOkDa, 優(yōu)選范圍為300Da-2000Da，更優(yōu)選的范圍為400Da-1000Da。聚乙二醇可以是線性的、分枝 的、分叉的或者由多個(gè)臂組成，不同的聚乙二醇可以具有不同的聚合鏈長(zhǎng)度和聚合結(jié)構(gòu)。合 適的分支PEG可按照美國(guó)專(zhuān)利No. 5，932，462中所述進(jìn)行制備，該專(zhuān)利的全部公開(kāi)內(nèi)容通過(guò) 參考并入本文。所述分叉PEG是指在靠近聚合物鏈一端的地方具有分支的PEG，分叉PEG的主 鏈可以是直鏈或支鏈的。
[0015]在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了一種SEDDS空白載體，按質(zhì)量百分比 包括：10%-70%的油相和30%-90%的Cremophor RH 40,其中油相為按質(zhì)量百分比為1-10:1的Capmul MCM和辛酸組成。
[0016] 在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了一種SEDDS空白載體，按質(zhì)量百分比 包括：50%的油相和50%的Cremophor RH 40,其中油相為按質(zhì)量百分比為1:1的Capmul MCM和辛酸組成。
[0017] 在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了一種SEDDS空白載體，按質(zhì)量百分比 包括：10%-70%的油相和25%-70%的Cremophor RH 40,以及5%-20%的聚乙二醇，其中 油相為按質(zhì)量百分比為1-10:1的Capmul MCM和辛酸組成。
[0018] 在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了一種SEDDS空白載體，按質(zhì)量百分比 包括:45%的油相和45%的Cremophor RH 40,以及10%的聚乙二醇，其中油相為按質(zhì)量百 分比為1:1的Capmul MCM和辛酸組成。
[0019] 本發(fā)明還提供了一種制備上述的SEDDS空白載體的方法，包括如下的步驟：
[0020] (1)將油相和表面活性劑按比例稱(chēng)量好；
[0021] (2)將油相和表面活性劑置于容器中振搖混合，得到包含按質(zhì)量百分比為10%-70 %的油相和30 % -90 %的表面活性劑的SEDDS空白載體。
[0022]本發(fā)明還提供了另一種制備上述的SEDDS空白載體的方法，包括如下的步驟：