一種豆腐果苷與β-環(huán)糊精及其衍生物的包合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于超分子包合技術(shù)領(lǐng)域水溶性藥物的制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其設(shè)及一種豆腐 果巧與e-環(huán)糊精及其衍生物的包合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[000^ 豆腐果巧(英文名，胎licid，分子式，C細(xì)18011，化學(xué)名，4-甲酯苯基-P-D-化喃阿洛 糖巧，簡稱肥L)又名神衰果素，是從中國云南山龍眼科植物蘿h樹（英文名，Helicia essatica Hook)的果實中提取的有效成分，是一種單體糖巧，可W恢復(fù)大腦皮層興奮與抑 制過程間的平衡失調(diào)。藥理和臨床研究發(fā)現(xiàn)，它具有催眠、止痛、鎮(zhèn)靜、抗驚厥、抗抑郁等生 物活性，且無明顯的副作用。同時對記憶力、思維力具有較好改善和調(diào)節(jié)作用，應(yīng)用前景廣 闊，它的缺點是溶解度小，給藥量較大，作用強度較弱，起效較為緩慢，生物利用度較低。
[0004] 豆腐果巧的結(jié)構(gòu)
[0005] 環(huán)糊精(cyclodextrins，簡稱CD)是淀粉在沒有水分子參與的情況下，經(jīng)環(huán)糊精葡 萄糖基轉(zhuǎn)移酶發(fā)酵后得到的由D-化喃葡萄糖通過a-1,4-糖巧鍵連接的環(huán)狀低聚物，是一種 半天然化合物。環(huán)糊精主要包括S種環(huán)狀低聚物，分別是a-CD、e-CD、丫 -CD和一些次要量微 的環(huán)狀低聚糖。運S種a-、e-和丫-環(huán)糊精分別由6、7和8個葡萄糖單元構(gòu)成。近年來，研究較 多的是將甲基、乙基、徑丙基、徑乙基等基團引入e-CD與徑基進行烷基化反應(yīng)。目前P-CD環(huán) 糊精衍生物作為輔料常見的有二甲基-e環(huán)糊精、S甲基-0環(huán)糊精、2-徑乙基-0環(huán)糊精和2-徑丙基-0環(huán)糊精等。
[0006] 環(huán)糊精富電性的疏水空腔和親水性的外壁，使其能夠選擇性地包合各種無機、有 機和生物小分子，從而進一步構(gòu)筑超分子聚集體。藥物制成環(huán)糊精包合物后，其理化性質(zhì)將 顯著得到改善。環(huán)糊精包合技術(shù)在藥物制劑中的應(yīng)用主要包括W下幾方面:增加藥物的溶 解度，提高藥物的穩(wěn)定性，促進藥物吸收和提高生物利用度，作為緩釋和祀向制劑的載體， 掩蓋藥物的不良?xì)馕逗臀兜?，降低藥物刺激性和減輕毒副作用，將液態(tài)藥物粉末化等。然 而，通常由于藥物自身不同的理化性質(zhì)和環(huán)糊精類型的差異，環(huán)糊精在藥物制劑中發(fā)揮的 綜合作用會有所不同。因此，本發(fā)明選擇了4種不同環(huán)糊精與豆腐果巧進行包合。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種豆腐果巧與0-環(huán)糊精及其衍生物的包合物及其制備 方法，旨在解決豆腐果巧與e-環(huán)糊精及其衍生物的包合物溶解度小，給藥量較大，作用強度 較弱，起效較為緩慢，生物利用度較低和環(huán)糊精類型的差異，環(huán)糊精在藥物制劑中發(fā)揮的綜 合作用會有所不同的問題。
[0008] 本發(fā)明是運樣實現(xiàn)的，一種豆腐果巧與e-環(huán)糊精及其衍生物的包合物的制備方 法，該豆腐果巧與e-環(huán)糊精及其衍生物的包合物的制備方法包括W下步驟：
[0009] 室溫條件下，將豆腐果巧溶于少量甲醇中，攬拌化，待樣品溶解，隨后加入e-環(huán)糊 精其衍生物，避光下保存，持續(xù)攬拌10天；
[0010] 在60°C的條件下蒸發(fā)除去甲醇后，過濾除去未反應(yīng)的豆腐果巧，將濾液蒸干，得白 色固體粉末，真空干燥，得到豆腐果巧/e-環(huán)糊精其衍生物的包合物。
[0011] 本發(fā)明另一目的在于提供制備豆腐果巧與4種0-環(huán)糊精衍生物的包合物的方法， 所述豆腐果巧與巧帕-環(huán)糊精衍生物的包合物制備方法包括W下步驟：
[001^ 肥17護環(huán)糊精包合物的制備：用分析天平準(zhǔn)確稱取豆腐果巧，加至圓底燒瓶中，然 后與2mL甲醇混合，在室溫25°C條件下，攬拌化，待樣品溶解完全，加入IOmL的水直至燒瓶里 的溶液呈現(xiàn)渾濁，隨后加入e-環(huán)糊精，避光下密封保存，持續(xù)攬拌10天且無間歇，然后濾除 沒有參與反應(yīng)的剩余反應(yīng)物，在60°C的條件下旋轉(zhuǎn)蒸干，真空干燥，得到肥L/0-環(huán)糊精包合 物；
[0013] 皿L/HP-0-環(huán)糊精包合物的制備：用分析天平準(zhǔn)確稱取豆腐果巧，加至圓底燒瓶 中，然后與2mL甲醇混合，在室溫25°C條件下，攬拌化，待樣品溶解完全，加入IOmL的水直至 燒瓶里的溶液呈現(xiàn)渾濁即可，隨后加入HP-P-環(huán)糊精，避光下密封保存，持續(xù)攬拌10天且無 間歇，然后濾除沒有參與反應(yīng)的剩余的反應(yīng)物，在60°C的條件下旋轉(zhuǎn)蒸干，真空干燥，得到 肥L/HP-0-環(huán)糊精包合物；
[0014] 皿L/DM-0-環(huán)糊精包合物的制備：用分析天平準(zhǔn)確稱取豆腐果巧，加至圓底燒瓶 中，然后與2mL甲醇混合，在室溫25°C條件下，攬拌化，待樣品溶解完全，加入IOmL的水直至 燒瓶里的溶液呈現(xiàn)渾濁即可，隨后加入HP-P-環(huán)糊精，避光下密封保存，持續(xù)攬拌10天且無 間歇，然后濾除沒有參與反應(yīng)的剩余的反應(yīng)物，在60°C的條件下旋轉(zhuǎn)蒸干，真空干燥，得到 肥L/HP-0-環(huán)糊精包合物；
[0015] 皿L/TM-0-環(huán)糊精包合物的制備：用分析天平準(zhǔn)確稱取豆腐果巧，加至圓底燒瓶 中，然后與2mL甲醇混合，在室溫25°C條件下，攬拌化，待樣品溶解完全，加入IOmL的水直至 燒瓶里的溶液呈現(xiàn)渾濁即可，隨后加入HP-P-環(huán)糊精，避光下密封保存，持續(xù)攬拌10天且無 間歇，然后濾除沒有參與反應(yīng)的剩余的反應(yīng)物，在60°C的條件下旋轉(zhuǎn)蒸干，真空干燥，得到 肥L/HP-0-環(huán)糊精包合物。
[0016] 進一步，所述豆腐果巧與4種0-環(huán)糊精及其衍生物形成包合物的產(chǎn)率為68%~ 75%。
[0017] 本發(fā)明另一目的在于提供豆腐果巧與0-環(huán)糊精及其衍生物的包合物，該豆腐果巧 與0-環(huán)糊精及其衍生物的包合物包括豆腐果巧/0-環(huán)糊精包合物、豆腐果巧/徑丙基-0-環(huán) 糊精包合物、豆腐果巧/二甲基-e環(huán)糊精包合物和豆腐果巧/S甲基0-環(huán)糊精包合物；
[0018] 所述豆腐果巧/0-環(huán)糊精包合物、豆腐果巧/徑丙基-0-環(huán)糊精包合物、豆腐果巧/ 二甲基-0環(huán)糊精包合物和豆腐果巧/S甲基0-環(huán)糊精包合物中巧帕-環(huán)糊精及其衍生物與 豆腐果巧形成的包合比的摩爾比均為1:1。
[0019] 本發(fā)明特別選用徑丙基化和甲基化的0-環(huán)糊精做為豆腐果巧的載體。徑丙基化0-環(huán)糊精具有比e-環(huán)糊精更好的水溶性，增強了主體分子和客體分子之間的包合能力。甲基 化的e-環(huán)糊精由于甲基取代修飾的特點，相比其它環(huán)糊精衍生物合成時制備簡單且副產(chǎn)物 少，利于推廣應(yīng)用。而且甲基化的e-環(huán)糊精具有比e-環(huán)糊精更大的疏水空腔和水溶性，也有 利于藥物分子的包合?；趶奖图谆膃-環(huán)糊精的上述特點，二者目前已成為最 合適且最常用的藥物載體。
[0020] 本發(fā)明的制備方法簡單易行，綠色環(huán)保，通過混合溶劑攬拌一步合成。本發(fā)明分別 得到4種0-環(huán)糊精及其衍生物與豆腐果巧的配位包合物，形成包合物后，豆腐果巧的溶解度 提高了，其中豆腐果巧與e-環(huán)糊精和徑丙基-e-環(huán)糊精包合物形成包合后，豆腐果巧的溶解 度從6.20mg/血，分別增溶12.66mg/血和14.22mg/mL由于該包合物具有較好的水溶性和制 備工藝簡單，無毒環(huán)保的特點，本發(fā)明可W作為新型綠色藥物推廣應(yīng)用。
[0021] 本發(fā)明所得固體包合物經(jīng)過X-射線衍射分析(XRD)、差示掃描量熱分析(DSC)、熱 重分析(TG)、掃描電子顯微鏡(SEM)和傅立葉變換紅外光譜分析(IR)等手段證明；本發(fā)明0-環(huán)糊精及其衍生物做為一種低毒性、易溶于水的藥物載體，對豆腐果巧進行包合后，豆腐果 巧的溶解度提高了，且提高了2倍，表明環(huán)糊精及其衍生物對豆腐果巧有良好的增溶作用， 運一研究有助于豆腐果巧進一步的開發(fā)和臨床應(yīng)用；
[0022] 本發(fā)明在溶解度上，分別將一定量的肥L/0-CD和肥L/HP-0-CD)包合物分別溶解于 2mL(pH = 6.0)水中，然后在室內(nèi)避光條件下攬拌24h，最后過濾除去沒有溶解完的包合物， 用甲醇稀釋濾液，在270皿處測定濾液的吸光度，用豆腐果巧的標(biāo)準(zhǔn)曲線定量，通過計算得 到皿L/0-CD和皿L/HP-0-CD包合物里豆腐果巧的量分別為12.66mg/mL和14.22mg/mL。與空 白的豆腐果巧的溶解度進行比較，發(fā)現(xiàn)豆腐果巧經(jīng)環(huán)糊精包合后，溶解度得到增加，提高了 2.0-2.3倍。
【附圖說明】
[0023] 圖1是本發(fā)明實施例提供的豆腐果巧與0-環(huán)糊精及其衍生物的包合物及其制備方 法流程圖；
[0024] 圖2是本發(fā)明實施例提供的豆腐果巧與0-環(huán)糊精及其衍生物的X-射線衍射分析 (XRD) O
[00巧]圖中：A、（ a)肥L、（ b)P-CD、（ C 化P-P-CD、（ d)肥L/0-CD包合物、（e)肥L/HP-0-CD包合 物的X-射線粉末衍射圖；
[0026] B、（a)肥L、（b)DM-e-CD、（c)TM-e-CD、（d)皿L/DM-0-CD包合物、（e)肥L/TM-0-CD包 合物的X-射線粉末衍射圖。
[0027] 圖3是本發(fā)明實施例提供的豆腐果巧與0-環(huán)糊精及其衍生物的差示掃描量熱分析 (DSC)O
[0028] 圖中：A、（a)肥L、（b)P-CD、（ C 化P-P-CD、（ d)肥L/e-CD包合物、（e)肥L/HP-e-CD包合 物的DSC圖；
[00巧]B、（ a)肥L、（ b) DM-P-CD、（ C) TM-P-CD、（ d