專利名稱：用作蠅蕈堿受體拮抗劑的3,6－二取代氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新穎的3，6-二取代氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷衍生物。
本發(fā)明化合物是蠅蕈堿受體拮抗劑，除其它用途外，它可被用于治療呼吸，泌尿和胃腸系統由蠅蕈堿受體介導的各種疾病。
本發(fā)明還涉及含本發(fā)明化合物的藥物組合物，以及治療蠅蕈堿受體介導的各種疾病的方法。
背景技術：
蠅蕈堿受體是G蛋白偶聯受體(GPCR)中的一員，它是由5種受體亞型構成的(M1、M2、M3、M4和M5)并被神經遞質乙酰膽堿活化。這些受體廣泛分布在多種器官和組織中并對維持中樞和外周膽堿能神經傳遞起關鍵作用。已經討論了這些受體亞型在大腦和其它器官的區(qū)域分布。例如，M1亞型主要分布在大腦皮層和自主神經節(jié)等神經組織，M2亞型主要出現在心臟中，它在那里介導膽堿能介導的心動過緩，同時M3亞型主要位于平滑肌和唾液腺(Nature，1986；323411；Science，1987；237527)。
Eglen等在Current Opinions in Chemical Biology，3，p.426(1999)和Trends in Pharmacological Sciences，22，p.409(2001)中回顧了在阿爾茨海默病、疼痛、泌尿疾病、慢性梗阻性肺病等不同疾病狀態(tài)中通過配體調節(jié)蠅蕈堿受體亞型的生物學潛能。
Christian C.Felder等在J.Med.Chem.，2000；434333的評述描述了對中樞神經系統中蠅蕈堿受體的治療時機，以及對蠅蕈堿受體結構和功能，藥理學和其治療用途的詳細描述。
蠅蕈堿類乙酰膽堿激動劑和拮抗劑的藥理學和醫(yī)學方面的綜述出現在Molecules，2001，6142。
N.J.M.Birdsall等在Trends in Pharmacological Sciences，22，p.215(2001)中總結了使用基因敲除小鼠的不同蠅蕈堿受體對不同蠅蕈堿受體亞型的作用方面的最新進展。
蠅蕈堿激動劑如蠅蕈堿和毛果云香堿以及拮抗劑如阿托品早在一個世紀前就已經知道，但在受體亞型選擇性化合物的發(fā)現方面少有進展，這就使人們難以辨別各種受體的特定功能。盡管傳統的蠅蕈堿拮抗劑如阿托品是有效的支氣管擴張藥，但如心動過速，視力模糊，口干，便秘，癡呆等外周和中樞神經系統副作用的高發(fā)病率限制了它們的臨床應用。隨后的研究顯示，與腸道外給藥相比，阿托品的季銨鹽衍生物如異丙托溴銨可被較好耐受，但其中大多數不是理想的抗膽堿能支氣管擴張藥，這是由于其缺乏對蠅蕈堿受體亞型的選擇性。現有的化合物由于缺乏選擇性僅提供有限的治療益處，這導致了劑量限定副作用，如口渴、惡心、散瞳以及和心臟有關的副作用，如M2受體介導的心動過速。
Annual Review of Pharmacological Toxicol.，41，p.691(2001)描述了下泌尿道感染的藥理學。盡管多年來非選擇性作用于蠅蕈堿受體的抗-蠅蕈堿試劑如奧昔布寧和托特羅定被用于治療膀胱活動過度，但由于口干、視力模糊和便秘等副作用，這些藥劑的臨床效果有限。通常認為與奧昔布寧相比，托特羅定可被更好耐受。(Steers WD，Wein AJ，1996，Voiding dysfunctiondiagnosis classification and managmengt。在Adult and Pediatric Urology，JY Gillenwatter，JT Grayhack，SS Howards，JW Duckett，pp1220-1325，St.Louis，MO；Mosby.第三版)。
盡管有這些進展，仍舊需要開發(fā)新的可與各種亞型發(fā)生反應的高選擇性蠅蕈堿拮抗劑，這樣可避免副作用的發(fā)生。
具有蠅蕈堿受體拮抗活性的化合物已描述在日本專利申請待定公開號92921/1994和135958/1994；WO 93/16048；美國專利No.3,176,019；GB 940,540；EP 0325 571；WO 98/29402；EP 0801067；EP 0388054；WO 9109013；美國專利No.5,281,601.Also，美國專利Nos.6,174,900，6,130,232和5,948,792；WO97/45414，它們涉及1，4-二取代的哌啶衍生物；WO 98/05641描述了氟化的1，4-二取代的哌啶衍生物；WO 93/16018和WO96/33973是其它的有關參考資料。
J.Med.Chem.，44，p.984(2002)的報告描述了作為區(qū)別針對其它受體亞型的M3選擇性拮抗劑的環(huán)己基甲基哌啶基三苯基丙酰胺衍生物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供新穎的3，6-二取代氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷作為蠅蕈堿受體拮抗劑，它們可被用作治療呼吸、泌尿和腸胃系統各種疾病的安全有效的治療劑或預防劑。還提供了合成這種化合物的方法。
另一方面，本發(fā)明提供了含有這種新穎化合物以及可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物，它們可被用于治療呼吸、泌尿和腸胃系統各種疾病。
本發(fā)明在其范圍內還包括新穎化合物的前藥。一般，這樣的前藥是這些化合物的官能化的衍生物，容易在體內轉化為定義的化合物。選擇和制備合適前藥的常規(guī)方法為本領域技術人員已知。
本發(fā)明還包括這些化合物的對映異構體，非對映異構體，N-氧化物，多形體，藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的溶劑合物以及具有相同活性的代謝物。
本發(fā)明還包括藥物組合物，包含與藥學上可接受的載體組合的本發(fā)明化合物、它們的前藥、代謝物，對映異構體，非對映異構體，N-氧化物，多形體，溶劑合物或其藥學上可接受的鹽，并任選含有賦形劑。
本發(fā)明其它優(yōu)點方面將在下面的描述中介紹，其中一部分通過以下描述是顯見的，或者可通過實踐本發(fā)明而了解。通過權利要求書中指出的機理和組合可達到和獲得本發(fā)明的目的和優(yōu)點。
本發(fā)明第一方面，提供具有結構式I的化合物 結構式I及其藥學上可接受的鹽，藥學上可接受的溶劑合物，酯，對映異構體，非對映異構體，N-氧化物，多形體(polymorphs)，前藥，代謝產物，其中，Ar代表芳環(huán)或有1-2個雜原子的雜芳環(huán)，雜原子選自氧、硫和氮原子，芳環(huán)或雜芳環(huán)可以是未取代，或被1-3個獨立選自下列的取代基取代(C1-C4)低級烷基、(C1-C4)低級鹵代烷基、氰基、羥基、硝基、(C1-C4)低級烷氧基、(C1-C4)低級鹵代烷氧基、未取代的氨基、N-(C1-C4)低級烷基氨基或N-(C1-C4)低級烷基氨基羰基；R1代表氫、羥基、羥甲基、氨基、烷氧基、氨基甲酰基或鹵素(如氟、氯、溴和碘)；R2代表烷基、C3-C7環(huán)烷基環(huán)、C3-C7環(huán)烯基環(huán)、芳環(huán)或有1-2個選自氧、硫和氮原子的雜原子的雜芳環(huán)；芳環(huán)或雜芳環(huán)可以是未取代，或被1-3個獨立選自下列的取代基取代(C1-C4)低級烷基、(C1-C4)低級全鹵烷基、氰基、羥基、硝基、低級烷氧基羰基、鹵素、(C1-C4)低級烷氧基、(C1-C4)低級全鹵烷氧基、未取代的氨基、N-(C1-C4)低級烷基氨基或N-(C1-C4)低級烷基氨基羰基；W代表(CH2)p，其中p代表0-1；X代表氧、硫、氮，或沒有原子；Y代表CHR5CO，其中R5代表氫或甲基或(CH2)q，其中q代表0-4；Z代表氧、硫、NR10，其中R10代表氫、C1-6烷基；Q代表(CH2)n，其中n代表0-4，或CHR8，其中R8代表H、OH、C1-6烷基、鏈烯基、烷氧基，或CH2CHR9，其中R9代表H、OH、低級烷基(C1-C4)或低級烷氧基(C1-C4)；R6和R7獨立選自COOH、H、CH3、CONH2、NH2、CH2NH2；R4代表C1-C15飽和或不飽和脂族烴基，其中，任意1-6個氫原子可獨立被選自下列基團取代鹵素、芳烷基、芳烯基、有1-2個選自氮、氧和硫的雜原子的雜芳烷基或雜芳烯基，可選的是，在所述芳烷基、芳烯基、雜芳烯基上的1-3個氫原子可被下列基團取代(C1-C4)低級烷基、(C1-C4)低級全鹵烷基、氰基、羥基、硝基、低級烷氧基羰基、鹵素、(C1-C4)低級烷氧基、(C1-C4)低級全鹵烷氧基、未取代的氨基、N-(C1-C4)低級烷基氨基、N-(C1-C4)低級烷基氨基羰基。
本發(fā)明第二方面，提供具有結構式II的化合物(結構式I，當R6和R7＝H時)和及其藥學上可接受的鹽，藥學上可接受的溶劑合物，酯，對映異構體，非對映異構體，N-氧化物，多形體，前藥，代謝產物，其中，Ar、R1、R2、W、X、Y、Z、Q和R4按對結構式I的定義。
結構式II本發(fā)明第三方面，提供結構式III的化合物(結構式I，其中W是(CH2)p，其中p＝0，X是沒有原子，和Y是(CH2)q，其中q＝0，R6＝H，R7＝H)和及其藥學上可接受的鹽，藥學上可接受的溶劑合物，酯，對映異構體，非對映異構體，N-氧化物，多形體，前藥，代謝產物，其中，Ar、R1、R2、Z、Q和R4按對結構式I的定義。
結構式III本發(fā)明第四方面，提供結構式IV的化合物(結構式I，其中W是(CH2)p，其中p＝0，X是沒有原子，和Y是(CH2)q，其中q＝0，R6＝H，R7＝H， )和及其藥學上可接受的鹽，藥學上可接受的溶劑合物，酯，對映異構體，非對映異構體，N-氧化物，多形體，前藥，代謝產物，其中，Ar、R1、Z、Q和R4按對結構式I的定義，且r是1-4。
結構式IV本發(fā)明第五方面，提供結構式V的化合物(結構式I，其中W是(CH2)p，其中p＝0，X是沒有原子，和Y是(CH2)q，其中q＝0，R6＝H，R7＝H， ，R1是羥基，Ar是苯基)，及其藥學上可接受的鹽，藥學上可接受的溶劑合物，酯，對映異構體，非對映異構體，N-氧化物，多形體，前藥，代謝產物，其中，R4，Z和Q按照和結構式I相同定義，s代表1-2。
結構式V本發(fā)明第六方面，提供治療或預防患有呼吸系統、泌尿系統和胃腸系統疾病和病癥的動物或人的方法，，其中的疾病或失調通過蠅蕈堿受體間介。
本發(fā)明第七方面，提供治療或預防患有與蠅蕈堿受體相關的疾病或病癥的動物或人的方法，包括給予需要的患者有效量的上述蠅蕈堿受體拮抗劑化合物。
本發(fā)明第八方面，提供治療或預防患有呼吸系統疾病或失調如支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纖維化等，包括諸如尿失禁、下部尿路病癥(LUTS)等泌尿病癥的泌尿系統，和胃腸系統如腸過敏綜合癥、肥胖病、糖尿病、胃腸運動過度的動物或人的方法，這些疾病或病癥與蠅蕈堿受體相關。
本發(fā)明第九方面，提供制備上述化合物的方法。
本發(fā)明化合物是新穎的，并具有顯著的活性效力，可通過體外受體結合和功能測定和使用麻醉的兔子的體內試驗來測定。在體外測定中有活性的化合物進行體內試驗。發(fā)現，本發(fā)明的一些化合物是強效蠅蕈堿受體拮抗劑，對M3受體具有高的親合力。因此，本發(fā)明提供了能治療與蠅蕈堿受體相關的疾病或失調的藥物組合物。此外，本發(fā)明化合物能口服或非腸道給藥。
發(fā)明詳細描述本發(fā)明化合物可通過本領域已知和為合成有機化學工作者熟悉的方法進行制備。此外，本發(fā)明化合物可通過下面新穎的和發(fā)明性的反應路線進行制備
過程I
本發(fā)明結構式I化合物可通過在過程I所述的反應路線制備。該制備包括使結構式VII化合物與結構式VI化合物縮合，其中，Ar代表芳環(huán)或有1-2個雜原子的芳環(huán)，雜原子選自氧、硫和氮原子，芳環(huán)或雜芳環(huán)可以是未取代，或被1-3個獨立選自下列的取代基取代(C1-C4)低級烷基、(C1-C4)低級全鹵烷基、氰基、羥基、硝基、(C1-C4)低級烷氧基、(C1-C4)低級全鹵烷氧基、未取代的氨基、N-(C1-C4)低級烷基氨基或N-(C1-C4)低級烷基氨基羰基；R1代表氫、羥基、羥甲基、氨基、烷氧基、氨基甲?；螓u素(如氟、氯、溴和碘)；R2代表烷基、C3-C7環(huán)烷基環(huán)、C3-C7環(huán)烯基環(huán)、芳環(huán)或有1-2個選自氧、硫和氮原子的雜原子的雜芳環(huán)；芳環(huán)或雜芳環(huán)可以是未取代，或被1-3個選自下列的基團取代(C1-C4)低級烷基、(C1-C4)低級全鹵烷基、氰基、羥基、硝基、低級烷氧基羰基、鹵素、(C1-C4)低級烷氧基、(C1-C4)低級全鹵烷氧基、未取代的氨基、N-(C1-C4)低級烷基氨基或N-(C1-C4)低級烷基氨基羰基；W代表(CH2)p，其中p代表0-1；X代表氧、硫、氮，或沒有原子；Y代表CHR5CO，其中R5代表氫或甲基或(CH2)q，其中q代表0-4；Z代表氧、硫、NR10，其中R10代表氫、C1-6烷基；Q代表(CH2)n，其中n代表0-4，或CHR8，其中R8代表H、OH、C1-6的烷基、鏈烯基烷氧基或CH2CHR9，其中R9代表H、OH、(C1-C4)低級烷基或(C1-C4)低級烷氧基；R6和R7各自獨立選自COOH、H、CH3、CONH2、NH2、CH2NH2；P是對氨基的保護基，在縮合劑存在下得到受保護的結構式VIII化合物，該化合物在有機溶劑中和脫保護劑存在下進行脫保護，得到未保護的結構式IX的中間體，該中間體最后用合適的烷基化劑或芐基化劑L-R4進行烷基化或芐基化，得到結構式I的化合物，其中L是任意離去基團，R4按上面定義。
P是對結構式IV化合物的氨基的任何保護基，選自芐基和叔丁氧基羰基。
在選自氫氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的縮合劑存在下，進行結構式VII化合物與結構式VI化合物的反應，得到結構式VIII化合物。
結構式VII化合物與結構式VI化合物反應得到結構式VIII化合物可在合適溶劑中在0-140℃的溫度范圍進行，溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、甲苯和二甲苯。
可用選自鈀碳、三氟乙酸(TFA)和鹽酸的脫保護劑，使結構式VIII化合物脫保護得到結構式IX化合物。
在選自甲醇、乙醇、四氫呋喃和乙腈的合適溶劑中，于10-50℃，使結構式VIII化合物脫保護，得到結構式IX化合物。
用合適的烷基化劑或芐基化劑L-R4，使結構式IX化合物烷基化或芐基化，得到結構式I化合物，所述L-R4中L是本領域已知的任意離去基，較好選自鹵素、O-甲磺酰基(mestyl)和O-甲苯磺?；?br> 在合適有機溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃和乙腈中，于約25-100℃，使結構式IX化合物N-烷基化或芐基化，得到結構式I化合物。
上面過程中，提到具體的堿、縮合劑、保護基、脫保護劑、N-烷基化/芐基化劑、溶劑、催化劑等，應理解，可以使用本領域技術人員已知的其他堿、縮合劑、保護基、脫保護劑、N-烷基化/芐基化劑、溶劑、催化劑等。同樣，可根據需要調節(jié)反應溫度和時間。。
或者，本發(fā)明化合物的制備可通過，使結構式VI化合物與芳基α酮酸酯(Ar(CO)COOR’(其中R’代表低級烷基)縮合，形成的化合物隨后與縮合劑R”M反應，其中R”包括如苯基、C4-6烷基等，M可以是堿金屬或MgX，其中x是鹵素原子。而α酮酸酯可按照J.O.C.，46，213(1981)或synthetic communication，11，943(1981)制備。
本發(fā)明化合物的制備還可以通過，使R”M(其中，M和R”和上面所述相同)與芳基α酮酸酯(Ar(CO)COOR’，其中，R’代表低級烷基)反應，形成α羥基酯。這一產物進一步與結構式VI化合物反應，然后除去保護基，得到結構式VIII化合物。
制備結構式I代表的化合物的合適鹽，以將該化合物溶解于水性介質，進行生物學評價。這樣的鹽的例子包括藥學上可接受的鹽，如無機酸鹽(如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽和磷酸鹽)，有機酸鹽(如乙酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，甲苯磺酸鹽和甲磺酸鹽)。當結構式I中包含羧基作為取代基時，它可以是堿金屬鹽(如鈉、鉀、鈣、鎂等)。這些鹽可以通過現有技術的常規(guī)方法制備，如在合適溶劑中用一當量無機或有機酸或堿進行處理。
本發(fā)明優(yōu)選的能通過過程I制備的化合物列于下表I，包括化合物編號 化學名
表-I 結構式III(結構式I，其中，W＝(CH2)p，其中p＝0，X是沒有原子，和Y＝(CH2)q，其中q＝0，R6＝R7＝H)



本發(fā)明化合物由于它們有價值的藥理學性能，能夠通過口服或通過非腸道途徑給予動物進行治療。本發(fā)明藥物組合物宜以劑量單位制備和給藥，每一單位包含一定量的至少一種本發(fā)明化合物和/或至少一種其生理學可接受的加成鹽。該劑量可以在很寬范圍變化，因為所述化合物在低劑量時有效，并相對無毒性?；衔锟梢砸灾委熡行У牡臀⒛枬舛冉o藥，但該劑量可以按照要求增加，最高至患者能承受的最大劑量。
本發(fā)明還包括在其范圍內的結構式I、II、III、IV和V化合物的前藥。一般，這樣的前藥是這些化合物的官能衍生物，容易在體內轉化為定義的化合物。選擇和制備合適前藥的常規(guī)方法為已知。
本發(fā)明還包括這些化合物的對映異構體，非對映異構體，N-氧化物，多形體，溶劑合物和藥學上可接受的鹽以及具有同樣活性的代謝產物。本發(fā)明還包括藥物組合物，包含結構式I，II，III，IV和V的分子或它們的前藥，代謝產物，對映異構體，非對映異構體，N-氧化物，多形體，溶劑合物或藥學上可接受的鹽，與之組合的藥學上可接受的載體，和任選包含賦形劑。
下面的實施例表明了通用合成方法以及較好化合物的具體制備方法。還提供一些實施例詳細描述了本發(fā)明，但不應認為它們構成了對本發(fā)明范圍的限制。
試驗細節(jié)按照文獻中所述的方法，使用各種干燥劑，干燥各種溶劑，如丙酮、甲醇、吡啶、乙醚、四氫呋喃、己烷和二氯甲烷。在Perkin ElmerParagon instrument上，IR記錄為石蠟糊或純的薄膜，核磁共振(NMR)記錄在Varian XL-300MHzinstrument，使用四甲基硅烷作為內標。
實施例1制備(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2，2-二苯基乙酰胺(化合物No.1)步驟a制備2-羥基-2，2-二苯基乙酸按照Vogel’s textbook of practicalorganic chemistry page 1046(5thEd)；J.Am.Chem.Soc.，75，2654(1953)和EP613232報道的方法進行合成。
步驟b制備(1α，5α，6α)-6-氨基甲基-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷按照EP 0 413 455；美國專利No.2,490,714和Synlett，1097-1102(1996)所述的方法進行合成。
步驟c向(1α，5α，6α)-6-氨基甲基-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(1mmol，0.202gm)在二甲基甲酰胺DMF(5ml)的溶液中加入2-羥基-2，2-二苯基乙酸(1mmol，0.225gm)，冷卻至0℃。反應混合物用羥基苯并三唑(1mmol，0.135g)，隨后用N-甲基嗎啉(2mmol，0.202gm)進行處理，并于0℃攪拌0.5小時。加入EDC氫氯化(1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺(1mmol，.0.192gms)，反應混合物(RM)于0℃攪拌1小時，并于室溫(RT)攪拌過夜。然后將RM倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥。除去溶劑后獲得的粗化合物通過柱色譜純化(硅膠100-200目)，用30-70乙酸乙酯-己烷混合物洗脫該化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.47-7.17(m，arom，15H)，3.58(s，2H，芐型)，3.18-3.14(t，2H)，2.95-2.92(d，2H)，2.35-2.32(m，2H)，2.04(s，1H)1.28-1.23(m，1H)，0.94-0.91(m，2H)IR(DCM)1658cm-1(酰胺羰基(amide carbonyl))實施例2制備(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.2)步驟a制備2-羥基-2-環(huán)己基苯基乙酸該化合物按照J.Amer.Chem.Soc.75，2654(1953)所述的方法進行制備。
步驟b制備(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酰胺向(1α，5α，6α)-6-氨基甲基-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(1mmol，0.202gm)在二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中加入2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸(1mmol，0.234gm)，冷卻至0℃。反應混合物用羥基苯并三唑(1mmol，0.135g)，隨后用N-甲基嗎啉(2mmol，0.202gm)進行處理，于0℃攪拌0.5小時。然后加入EDC(1mmol，0.192gm)。反應混合物(RM)于0℃攪拌1小時后，再于RT攪拌過夜。將RM倒入冷水，用乙酸乙酯萃取。有機層干燥，除去溶劑后獲得的粗產物通過柱色譜純化(硅膠100-200目)，該化合物用30-70乙酸乙酯-己烷混合物進行洗脫。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.61-7.11(m，10H)，3.55(s，2H)，2.92-2.88(m，4H)，2.32-2.29(m，2H)，1.37-1.16(m，14H)IR(DCM)1653cm-1實施例3制備(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.3)步驟a制備2-羥基-2-環(huán)戊基苯基乙酸按照J.Amer.Chem.Soc.75，2654(1953)所述的方法進行制備。
步驟b制備(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺向(1α，5α，6α)-6-氨基甲基-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(29.9mmol，6..05gm)在二甲基甲酰胺(100ml)的溶液中加入2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸(27.2mmol，6.0gm)，冷卻至0℃。反應混合物用羥基苯并三唑(29.9mmol，4.04gm)，隨后用N-甲基嗎啉(54.4mmol，5.2gm)進行處理，于0℃攪拌0.5小時。將反應混合物倒入飽和碳酸氫鹽溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓下濃縮。殘余物通過柱色譜純化(硅膠100-200目)，化合物用20-80至25-75乙酸乙酯-己烷混合物進行洗脫。得到純度為93-95％的化合物。為獲得高純度(約99％)的化合物，將其用甲苯研制，并過濾。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.61-7.23(m，10H)，6.45(bs，1H)，3.57(s，2H)，3.11-2.90(m，4H)，2.34-2.31(m，2H)，1.68-1.48(m，10H)，1.23(m，2H)。
MS(M+1)＝405.3熔點131-134℃IR(DCM)1647，1522，1265cm-1實施例4制備(1α，5α，6α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2，2-二苯基乙酸酯(化合物No.4)步驟-a制備(1α，5α，6α)-3-芐基-6-羥甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷，按照EP 0 413 455 A2報道的方法進行合成。
步驟b制備(1α，5α，6α)-3-芐基-6-(甲磺?；?methanesulfonyloxy))甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物4的制備步驟a的標題化合物(0.203g；1mmol)和三乙胺(0.21gms，2mmol)在乙酸乙酯(25ml)中的溶液冷卻至-10℃，用甲磺酰氯(0.17gms，1.5mmol)進行處理。于-10℃甲苯1小時后，將反應物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液。有機層用硫酸鈉干燥。過濾和真空除去溶劑，提供標題化合物，為黃色油，無需進一步純化就可用于下面步驟。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.45(m，5H，arom.)，4.29(s，2H)，3.81(m，2H)，3.13(m，4H)，2.84(s，3H)，1.38(m，3H)步驟c制備(1α，5α，6α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2，2-二苯基乙酸酯
向2-羥基-2，2-二苯基乙酸(1mmol，0.228gms)在二甲苯的溶液中加入(1α，5α，6α)-3-芐基-6-(甲磺酰基氧)甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(0.28gms，1mmol)，隨后加入DBU(1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯(2mmol，0.305gms)，反應混合物回流6小時。然后，反應混合物用水、鹽水進行洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，由此獲得的粗產物通過柱色譜純化(硅膠，100-200目)，化合物用20-80的乙酸乙酯-己烷混合物進行洗脫。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.46-7.22(m，15H，arom.)，4.24(s，1H)，4.11-4.09(d，2H)，3.56(s，2H)，2.91-2.89(d，2H)，2.31-2.29(d，2H)，1.67-1.62(m，1H)1.3(s，2H)IR(DCM)1724cm-1實施例5制備(1α，5α，6α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸酯(化合物No.5)該化合物按照實施例4，步驟c，使用2-羥基-2-環(huán)己基苯基乙酸代替2-羥基-2，2-二苯基乙酸進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.66-7.21(m，10H，arom.)，4.09-3.92(dd，2H)，3.69(s，2H)，2.93-2.89(m，2H)，2.33-2.30(m，3H)，1.65-1.12(m，13H)IR(DCM)1720cm-1實施例6制備(1α，5α，6α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.6)該化合物按照實施例4，步驟c，使用2羥基-2-環(huán)戊基苯基乙酸代替2-羥基-2，2-二苯基乙酸進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.67-7.20(m，10H，arom.)，4.06-3.93(dd，2H)，3.57(s，2H)，2.94-2.89(m，3H)，2.34-2.30(m，2H)，1.63-1.27(m，11H)IR(DCM)1718cm-1
實施例7制備(1α，5α，6α)-[3-(2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸酯(化合物No.7)按照實施例5獲得的化合物如下進行脫芐基化，然后N-烷基化步驟a制備(1α，5α，6α)-[3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸酯將(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸酯(1mmol)在甲醇(50ml)的溶液加入到Pd/C(10％，0.1gm)的懸浮液中，反應混合物在Parr裝置中于45psi進行加氫3小時。反應混合物過濾，濃縮，獲得標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.65-7.15(m，5H，arom.)，4.14-4.02(dd，2H)，3.14-2.94-(m，3H)，2.29-2.21(m，2H)，1.46-1.11(m，13H)IR(KBr)1723cm-1步驟b制備5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并[2，3-b]苯并呋喃按照EP 0 388 054 A1中報道的方法進行合成。
步驟c向(1α，5α，6α)-[3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸酯(0.329gms，1mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中加入碳酸鉀(2mmol 0.276gms)，碘化鉀(1mmol 0.166gms)和5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并[2，3-b]苯并呋喃(0.275gms，1.2mmol)。反應混合物于室溫攪拌過夜，將其倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。真空下除去溶劑后獲得的粗化合物通過柱色譜純化(硅膠100-200目)，化合物用20∶80乙酸乙酯∶己烷進行洗脫。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.67-6.67(m，8H，arom.)，4.56-4.50(m，2H)，4.09-3.7-(dd，2H)，3.19-3.01(m，4H)，2.62-2.60(m，3H)，2.33-2.30(m，4H)，1.65-1.11(m，13H)IR(DCM)1721cm-1實施例8制備(1α，5α，6α)-[3-(2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.8)實施例6獲得的化合物如下進行脫芐基化，然后進行N-烷基化
步驟a制備(1α，5α，6α)-[3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯將(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯(1mmol)在甲醇(50ml)中的溶液倒入Pd/C(10％，0.1gm)懸浮液中，反應混合物在Parr裝置中于45psi進行加氫3小時。反應混合物過濾和濃縮，獲得標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.66-7.26(m，5H，arom.)，4.15-4.01(dd，2H)，3.06-2.92-(m，3H)，2.43-2.36(m，2H)，1.61-1.02(m，11H)IR(KBr)1721cm-1步驟b向化合物(1α，5α，6α)-[3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯(0.315g，1mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中加入碳酸鉀(2mmol，0.276gms)，碘化鉀(1mmol 0.166gms)和5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并[2，3-b]苯并呋喃(0.275gms，1.2mmol)。反應混合物于室溫攪拌過夜，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用水、鹽水進行洗滌，用硫酸鈉干燥。真空下除去溶劑后獲得的粗化合物通過柱色譜純化(硅膠100-200目)，化合物用20∶80乙酸乙酯∶己烷進行洗脫。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.68-6.67(m，8H，arom.)，4.56-4.50(m，2H)，4.07-3.97-(dd，2H)，3.19-3.02(m，4H)，2.33-2.30(m，6H)，1.37-1.25(m，11H)IR(DCM)1719cm-1實施例9制備(1α，5α，6α)-N-[3-(2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.9)按照實施例2獲得的化合物如下進行脫芐基化，然后進行N-烷基化步驟a制備(1α，5α，6α)-N-[3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酰胺。
將(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酰胺(1mmol)在甲醇(50ml)的溶液加入到Pd/C(10％，0.1gm)懸浮液中，反應混合物在Parr裝置中于45psi進行加氫3小時。反應混合物過濾和濃縮，獲得標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.62-7.26(m，5H，arom.)，3.15-3.09(m，3H)，2.95-2.81-(m，4H)，1.71-1.2(m，13H)IR(KBr)1656cm-1步驟b向化合物(1α，5α，6α)-N-[3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基苯基乙酰胺(0.328，1mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中加入碳酸鉀(2mmol 0.276gms)，碘化鉀(1mmol 0.166gms)和5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并[2，3-b]苯并呋喃(0.275gms，1.2mmol)。反應混合物于室溫攪拌過夜，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用水、鹽水進行洗滌，用硫酸鈉干燥。真空下除去溶劑后獲得的粗化合物通過柱色譜純化(硅膠100-200目)，化合物用20∶80乙酸乙酯∶己烷進行洗脫。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.62-6.64(m，8H，arom.)，4.56-4.51(t，2H)，3.19-2.31(m，12H)，1.70-1.13(m，14H)IR(DCM)1654cm-1(酰胺羰基)實施例10制備(1α，5α，6α)-N-[3-(2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.10)按照實施例3獲得的化合物如下進行脫芐基化，然后進行N-烷基化步驟a制備(1α，5α，6α)-N-[3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺將(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(1mmol)在甲醇(50ml)的溶液加入到Pd/C(10％，0.1gm)懸浮液中，反應混合物在Parr裝置中于45psi進行加氫3小時。反應混合物過濾和濃縮，獲得標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.62-7.23(m，5H，arom.)，3.13-3.07(m，2H)，2.95-2.81(m，5H)，1.34-0.87(m，11H)IR(KBr)1655cm-1步驟b向化合物(1α，5α，6α)-N-[3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(0.314g，1mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中加入碳酸鉀(2mmol 0.276gms)，碘化鉀(1mmol 0.166gms)和5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并[2，3-b]苯并呋喃(0.275gms，1.2mmol)。反應混合物于室溫攪拌過夜，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用水、鹽水進行洗滌，用硫酸鈉干燥。真空下除去溶劑后獲得的粗化合物通過柱色譜純化(硅膠100-200目)，化合物用20∶80乙酸乙酯∶己烷進行洗脫。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.62-6.67(m，8H，arom.)，4.56-4.51(t，2H)，3.19-2.29(m，12H)，1.70-1.11(m，12H)IR(KBr)1657cm-1實施例11制備(1α，5α，6α)-[3-(2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.11)步驟a制備3，4-亞甲二氧基苯乙基溴按照EP 0 388 054 A1中報道的方法進行合成。
步驟b該化合物按照實施例8，步驟b，使用3，4-亞甲二氧基苯乙基溴代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并[2，3-b]苯并呋喃進行合成。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.8-6.6(m，8H，arom.)，6.0(s，2H)，4.2-3.9(dd，2H)，3.2-2.3(m，9H)，1.7-1.1(m，11H)IR(DCM)1720cm-1實施例12制備(1α，5α，6α)-[3-(2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸酯(化合物No.12)該化合物按照實施例7，步驟c，使用3，4-亞甲二氧基苯乙基溴代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并[2，3-b]苯并呋喃進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.67-6.6(m，8H，arom.)，5.91(s，2H)，4.09-3.92(dd，2H)，3.03-2.99(m，2H)，2.61-2.59(m，4H)，2.32-2.28(m，4H)1.65-1.1(m，12H)。
IR(DCM)1721cm-1實施例13制備(1α，5α，6α)-N-[3-(2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.13)。
該化合物按照實施例10，步驟b，使用3，4-亞甲二氧基苯乙基溴代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并[2，3-b]苯并呋喃進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.61-6.59(m，8H，arom.，5.91(s，2H)，3.05-2.27(m，11H)，1.66-1.24(m，11H)IR(KBr)1657cm-1實施例14制備(1α，5α，6α)-N-[3-(2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.14)該化合物按照實施例9，步驟b，使用3，4-亞甲二氧基苯乙基溴代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并[2，3-b]苯并呋喃進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.62-6.59(m，8H，arom.)，5.91(s，2H)，3.10-2.33(m，11H)，1.70-1.17(m，13H)IR(DCM)1653cm-1實施例15制備(1α，5α，6α)-N-[3-(4-甲基-3-戊烯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.15)該化合物按照實施例9，步驟b，使用5-溴-2-甲基-2-戊烯代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并[2，3-b]苯并呋喃進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.61-6.26(m，5H，arom.)，5.06(t，1H)，2.99-2.04(m，12H)，1.67-1.22(m，19H)IR(DCM)1656cm-1實施例16制備(1α，5α，6α)-N-[3-(4-甲基-3-戊烯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.16)該化合物按照實施例10，步驟b，使用5-溴-2-甲基-2-戊烯代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并[2，3-b]苯并呋喃進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.61-7.25(m，5H，arom.)，5.06(t，1H)，3.06-2.04(m，12H)，1.67-1.1(m，16H)IR(DCM)1652cm-1
實施例17制備(1α，5α，6α)-[3-(4-甲基-3-戊烯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸酯(化合物No.17)該化合物按照實施例7，步驟c，使用5-溴-2-甲基-2-戊烯代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并[2，3-b]苯并呋喃進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.66-7.22(m，5H，arom.)，5.08(t，1H)，4.1-3.92(dd，2H)，3.0-2.97(m，2H)，2.27-2.08(m，7H)，1.65-1.11(m，19H)IR(DCM)1721cm-1實施例18制備(1α，5α，6α)-[3-(4-甲基-3-戊烯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.18)該化合物按照實施例8，步驟b，使用5-溴-2-甲基-2-戊烯代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并[2，3-b]苯并呋喃進行制備1H-NMR(CDCl3)δ-值7.67-7.26(m，5H，arom.)，5.07(t，1H)，4.09-3.94(dd，2H)，3.01-2.08(m，9H)，1.68-0.97(m，17H)IR(DCM)1720cm-1實施例19制備(1α，5α，6α)-[3-(1-苯基乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.19)該化合物按照實施例8，步驟b，使用(1-溴乙基)苯代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并[2，3-b]苯并呋喃進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.67-7.25(m，10H，arom.)，4.06-3.93(dd，2H)，3.24-2.08(m，6H)，1.6-1.23(m，15H)IR(DCM)1719cm-1實施例20制備(1α，5α，6α)-[3-(1-苯基乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸酯(化合物No.20)該化合物按照實施例7，步驟c，使用(1-溴乙基)苯代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并[2，3-b]苯并呋喃進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.67-7.18(m，10H，arom.)，4.09-3.7(dd，2H)，3.24-2.11(m，4H)，2.63-2.37(m，8H)，1.64-1.1(m，11H)IR(DCM)1720cm-1實施例21制備(1α，5α，6α)-N-[3-(1-苯基乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.21)該化合物按照實施例9，步驟b，使用(1-溴乙基)苯代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并[2，3-b]苯并呋喃進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.66-7.20(m，10H，arom.)，3.29-2.09(m，9H)，1.69-0.88(m，16H)IR(KBr)1653cm-1實施例22制備(1α，5α，6α)-N-[3-(1-苯基乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.22)該化合物按照實施例10，步驟b，使用(1-溴乙基)苯代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并[2，3-b]苯并呋喃進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.61-7.26(m，10H，arom.)，3.26-2.07(m，9H)，1.67-1.15(m，13H)IR(DCM)1651cm-1實施例23制備(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(1-氨基乙基)-基]-2-羥基-2，2-二苯基乙酰胺(化合物No.23)步驟a制備(1α，5α，6α)-6-(1-羥乙基)-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(1α，5α，6α)-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲醛(按照EP 0 413 455 A2中報道的方法進行合成，2gm，100mmol)溶解于四氫呋喃(400ml)，并冷卻至-70℃。滴加甲基鋰(105mL，0.98M的乙醚溶液，102mmol)，攪拌1小時，之后達到室溫。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，該混合物然后用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，提供產物，為棕色油(產量1.68gm)。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.26(m，5H，arom.)，3.59(s，2H)，3.16(m，1H)，2.97(m，2H)，2.35(m，2H)，1.39(m，1H)，1.24(m，5H)步驟b制備(1α，5α，6α)-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲基酮將二甲基亞砜(1.65ml，23mmol)加入到草酰氯(1.1ml，12.65mmol)在二氯甲烷(350ml)的溶液中，保持在-70℃。然后于-70℃，在反應混合物中加入制備步驟a的標題化合物(2.5gm，11.5mmol)在二氯甲烷(50ml)的溶液。加入三乙胺(6.4ml，46mmol)后，混合物溫熱至室溫，加入水，收集有機相，用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，提供淡棕色油。柱色譜(洗脫液20％乙酸乙酯的己烷溶液)，提供標題化合物(產量1.4gms)。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.27(m，5H，arom.)，3.6(s，2H)，3.016(m，2H)，2.41(m，3H)，2.23(s，3H)，1.17(m，2H)IR(DCM)1694cm-1步驟c制備(1α，5α，6α)-6-(1-氨基乙基)-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷于室溫，攪拌下向制備步驟b的標題化合物(1.2gms，5.5mmol)和乙酸銨(1.28gms，16.6mmol)在甲醇(50ml)的溶液中加入氰基氫硼化鈉(0.87gms，43.75mmol)。于同樣溫度下攪拌混合物18小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液后，甲醇蒸發(fā)，混合物用二氯甲烷(100ml)萃取三次。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，獲得粗化合物(產量0.8gms)，無需進一步純化可用于下一步驟。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.26(m，5H，arom.)，3.57(s，2H)，2.97(m，2H)，2.33(m，2H)，2.2(m，1H)，1.29 to 1.13(m，6H)IR(DCM)1654cm-1步驟d制備(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(1-氨基乙基)-基]-2-羥基-2，2-二苯基乙酰胺步驟d的化合物可按照實施例1的步驟c所述的方法，使用(1α，5α，6α)-6-(1-氨基乙基)-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷代替(1α，5α，6α)-6-氨基甲基-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.33(m，15H.arom.)，6.16(m，1H)，3.56(m，2H)，3.43(m，1H)，2.88(m，2H)，2.31(m，2H)，1.40(m，1H)，1.29-1.13(m，5H)IR(DCM)1656cm-1實施例24制備(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(1-氨基乙基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.24)該化合物按照實施例2步驟b所述的方法，使用(1α，5α，6α)-6-(1-氨基乙基)-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷代替(1α，5α，6α)-6-氨基甲基-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.59 to 7.09(m，10H，arom.)，6.52(m，1H)，3.55(m，2H)，3.25(m，1H)，2.90(m，2H)，2.25(m，3H)，1.37 to 0.85(m，16H)IR(DCM)1651cm-1實施例25制備(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(1-氨基乙基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.25)該化合物按照實施例3步驟b所述的方法，使用(1α，5α，6α)-6-(1-氨基乙基)-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷代替(1α，5α，6α)-6-氨基甲基-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.59 to 7.23(m，10H，arom.)，6.30(m，1H)，3.54(s，2H)，3.29(m，1H)，2.93 to 2.79(m，3H)，2.27(m，3H)，1.40(m，1H)，1.28-1.0(m，14H)IR(DCM)1651cm-1實施例26制備(1α，5α，6α)-[3-(3-甲基-2-丁烯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸酯(化合物No.26)該化合物按照實施例7，步驟c，使用1-溴-3-甲基丁-2-烯代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并[2，3-b]苯并呋喃進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.66-7.23(m，5H，arom.)，5.19(t，1H)，4.08-3.89(dd，2H)，3.7(s，1H)，3.029-2.94(m，4H)，2.3-2.27(m，3H)，1.71-1.11(m，19H)IR(DCM)1721cm-1實施例27制備(1α，5α，6α)-[3-(3-甲基-2-丁烯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.27)該化合物按照實施例8，步驟b，使用1-溴-3-甲基丁-2-烯代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并[2，3-b]苯并呋喃進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.67-7.23(m，5H，arom.)，5.19(t，1H)，4.05-3.91(dd，2H)，3.76(s，1H)，3.039-2.96(m，4H)，2.31-2.28(m，3H)，1.71-1.25(m，17H)IR(DCM)1721cm-1實施例28制備(2R)-(+)-(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.28)步驟a制備(2R)-(-)-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸按照Paul T.Grover，et.al.J.Org.Chem.2000，65，6283-6287報道的方法進行合成。
步驟b標題化合物按照實施例2步驟b的方法，使用(2R)-(-)-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸代替2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.61-7.22(m，10H，arom.)，6.62(m，1H)，3.55(s，2H)，3.26-2.07(m，9H)，1.67-1.15(m，13H)[α]25±3oC＝+3.85°(.9846％MeOH)IR(DCM)1651cm-1實施例29制備(2R)-(+)-(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.29)步驟a制備(2R)-(-)-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸按照Paul T.Grover，et.al.J.Org.Chem.2000，65，6283-6287報道的方法進行合成。
步驟b標題化合物按照實施例3步驟b的方法，使用(2R)-(-)-2羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸代替2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸進行合成。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.61-7.26(m，10H，arom.，3.26-2.07(m，9H)，1.67-1.15(m，13H)IR(DCM)1651cm-1[α]25oC＝+3.95°(.936％MeOH)實施例30制備(2R)(+)-(1α，5α，6α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸酯(化合物No.30)步驟a制備(2R)(-)2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸按照Paul T.Grover，et.al.J.Org.Chem.2000，65，6283-6287報道的方法進行合成。
步驟b標題化合物按照實施例4，步驟c，使用(2R)(-)-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸代替2-羥基-2，2-聯苯乙酸進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.61-7.26(m，10H，arom.)，3.26-2.07(m，9H)，1.67-1.15(m，13H)IR(DCM)1651cm-1[α]25oC＝+9.8°(1.09％MeOH)實施例31制備(2R)(+)-(1α，5α，6α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.31)步驟a制備(2R)(-)2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸按照Paul T.Grover，et.al.J.Org.Chem.2000，65，6283-6287報道的方法進行合成。
步驟b標題化合物按照實施例4，步驟c，使用(2R)(-)-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸代替2-羥基-2，2-二苯基乙酸進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.67-7.2(m，10H，arom.)，4.06(m，1H)，3.93(m，1H)，3.74(s，2H)，2.94-2.89(m，3H)，2.33-2.3(m，2H)，1.64-1.29(m，11H)IR(DCM)1719cm-1[α]＝+14.8°(1％MeOH)
實施例32制備(2S)-(-)-(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.32)步驟a制備(2S)(+)2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸按照Paul T.Grover，et.al.J.Org.Chem.2000，65，6283-6287報道的方法進行合成。
步驟b標題化合物按照實施例3，步驟b的方法進行合成。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.62-7.25(m，10H.arom.)，6.45(m，1H)，3.58(s，2H)，3.07-2.92(m，5H)，2.35(m，2H)，1.77-1.24(m，11H)IR(DCM)1651cm-1[α]＝-2.09°(1.1％MeOH)實施例33制備(2S)-(-)-(1α，5α，6α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.33)步驟a制備(2S)(+)2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸按照Paul T.Grover，et.al.J.Org.Chem.2000，65，6283-6287報道的方法進行合成。
步驟b標題化合物按照實施例4，步驟c，使用2S-(-)-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸代替2-羥基-2，2-二苯基乙酸進行合成。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.67-7.2(m，10H，arom.)，4.06(m，1H)，3.93(m，1H)，3.58(s，2H)，2.94-2.9(m，3H)，2.33-2.31(m，2H)，1.66-1.19(m，11H)IR(DCM)1720cm-1[α]＝-14.9°(1.1％MeOH)實施例34制備(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺L-(+)-酒石酸鹽(化合物No.34)將(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No 3，1mmol)溶解于乙醇(10ml)，加入L-(+)-酒石酸(1mmol)在乙醇(5ml)的溶液，于60℃攪拌1小時。通過減壓下蒸發(fā)溶劑來濃縮反應混合物。產生的固體用二乙醚進行研制，減壓除去二乙醚，獲得標題化合物，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.86(dd，1H，Ar-H)，7.56(dd，2H，Ar-H)，7.33-7.16(m，7H，Ar-H)，5.5(bs，1H)，3.76(s，2H，芐型)，2.97-2.77(m，5H)，2.50-2.45(m，2H)，1.50-1.22(m，13H)IR(KBr)1735cm-1，1653cm-1MS[404.8]；HPLC(99％pure)。
實施例35制備(2R)-(+)-(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺.L(+)-酒石酸鹽(化合物No.35)將2(R)-(+)-(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.29，1mmol)溶解于甲醇(10ml)，加入L(+)-酒石酸，于60℃攪拌1小時。反應混合物減壓下濃縮，產生的固體用二乙醚研制，并過濾出。
熔點95℃，開始分解IR(KBr)1735cm-1，1655cm-1。
HPLC99％ee[α]25oC＝+10°(1.02％MeOH)實施例36(2S)-(-)-(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺.L(+)-酒石酸鹽(化合物No.36)(2S)-(-)-(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(化合物32，1mmol)溶解于乙醇(10ml)，加入L(+)酒石酸(1mmol)在乙醇的溶液，于60℃攪拌1小時。反應混合物然后通過減壓下蒸發(fā)溶劑來進行濃縮。加入二氯甲烷，以除去最后痕量乙醇，得到一固體。
熔點-56℃IR(KBr)1739cm-1，1653cm-1實施例37制備(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)丁基-2-苯基乙酰胺(化合物No.37)
步驟a制備2-羥基-2-環(huán)丁基-2-苯基乙酸；按照Saul B.Kadin和JosephG.Cannon.J.Org.Chem.，1962，27，240-245報道的方法進行合成。
步驟b制備(1α，5α，6α)N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)丁基-2-苯基乙酰胺。
步驟b的化合物可按照實施例1，步驟c的方法，使用2-羥基-2-環(huán)丁基-2-苯基乙酸代替2-羥基-2，2-二苯基乙酸進行合成。
1H NMR(CDCl3)δ-值7.50-7.22(m，10H，芳族)，6.22(s，1H)，3.55-1.22(m，19H)。
實施例38制備(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)丙基-2-苯基乙酰胺(化合物No.38)步驟a制備2-羥基-2-環(huán)丙基-2-苯基乙酸。
按照Saul B.Kadin和Joseph G.Cannon.J.Org.Chem.，1962，27，240-245報道的方法進行合成。
步驟b制備(1α，5α，6α)N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)丙基-2-苯基乙酰胺。
標題化合物按照實施例1，步驟c所述方法，使用2-羥基-2-環(huán)丙基苯基乙酸代替2-羥基-2，2-二苯基乙酸進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.63-7.23(m，10H，芳族)，6.11(s，1H)，3.56(s，2H)，3.14-2.04(m，6H)，1.59-1.25(m，10H)。
實施例39制備(1α，5α，6α)-N-[3-(3-甲基-2-丁烯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.39)該化合物按照實施例9，步驟b，使用1-溴-3-甲基丁-2-烯代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并[2，3-b]苯并呋喃進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.66-7.02(m，5H，芳族)，5.49(t，1H)，3.65-2.87(m，9H)，1.86-0.87(m，19H)
實施例40制備(1α，5α，6α)-[3-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.40)步驟a制備3，4-亞甲二氧基芐基溴。
于室溫，將三溴化磷(0.35mmol)加入到3，4-亞甲二氧基芐醇(1mmol)在10ml四氯化碳的溶液中。反應混合物回流4小時，冷卻至室溫，用碳酸鈉溶液(10ml)洗滌。有機層干燥并減壓下濃縮，得到所需的產物，可用于下一步驟。
步驟b(1α，5α，6α)-[3-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯。
標題化合物采用實施例8，步驟b的方法，使用3，4-亞甲二氧基芐基溴代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并[2，3-b]苯并呋喃進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.67-6.67(m，8H，芳族)，5.94(s，2H)，4.10-3.92(dd，2H)，3.71(s，1H)，3.47(s，2H)，2.91-2.87(m，2H)，2.30-2.27(m，3H)，1.64-1.12(m，13H)IR(DCM)1720cm-1實施例41制備(1α，5α，6α)-[3-(2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯L(+)-酒石酸鹽(化合物No.41)。
該化合物采用實施例34的方法，使用(1α，5α，6α)-[3-(2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基)-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯代替(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺進行制備。
熔點88-91℃IR(KBr)1725cm-1，1608cm-1。
實施例42制備(1α，5α，6α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2，2-二苯基乙酸酯L(+)-酒石酸鹽(化合物No.42)該化合物采用實施例34的方法，使用(1α，5α，6α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2，2-二苯基乙酸酯代替(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺進行制備。
熔點53-54℃IR(DCM)1730cm-1。
實施例43制備(1α，5α，6α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸酯L(+)-酒石酸鹽(化合物No.43)該化合物采用實施例34的方法，使用(1α，5α，6α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸酯代替(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺進行制備。
熔點54℃IR(DCM)1725cm-1。
實施例44制備(1α，5α，6α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯L(+)-酒石酸鹽(化合物No.44)該化合物采用實施例34的方法，使用(1α，5α，6α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯代替(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺進行制備。
熔點55℃IR(DCM)1726cm-1。
實施例45制備(1α，5α，6α)-N-[3-(3-吡啶基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.45)該化合物按照實施例9，步驟b，使用氫氯化3-氯甲基吡啶代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并[2，3-b]苯并呋喃進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ-值8.49-8.47(m，2H，芳族)；7.62-7.21(m，7H，芳族)；6.66(bs，1H)，3.56(s，2H)，3.07-2.30(m，8H)，1.76-1.21(m，12H)。
實施例46制備(1α，5α，6α)-N-[3-(4-吡啶基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.46)該化合物按照實施例9，步驟b，使用氫氯化4-氯甲基吡啶代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并[2，3-b]苯并呋喃進行制備。
熔點61-62℃1H-NMR(CDCl3)δ-值8.52-8.50(m，2H，芳族)；7.62-7.18(m，7H，芳族)；6.71(bs，1H)，3.56(s，2H)，3.08-2.30(m，7H)，1.70-1.17(m，13H)。
IR(KBr)1658cm-1實施例47制備(1α，5α，6α)-N-[3-(2-吡啶基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.47)該化合物按照實施例10，步驟b，使用氫氯化2-氯甲基吡啶代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并[2，3-b]苯并呋喃進行制備。
熔點62-63℃1H-NMR(CDCl3)δ-值8.52-8.50(m，2H，芳族)；7.65-7.12(m，7H，芳族)；6.68(bs，1H)，3.73(s，2H)，3.00-2.36(m，8H)，1.76-1.16(m，12H)。
IR(KBr)1654cm-1實施例48制備(1α，5α，6α)-N-[3-(4-吡啶基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.48)該化合物按照實施例-10，步驟b，使用氫氯化4-氯甲基吡啶代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并[2，3-b]苯并呋喃進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ-值8.51-8.49(m，2H，芳族)，7.63-7.18(m，7H，芳族)，6.64(bs，1H)，3.56(s，2H)實施例49制備(1α，5α，6α)-N-[3-(3-吡啶基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2，2-二苯基乙酰胺(化合物No.49)
實施例1獲得的化合物如下進行脫芐基化，然后進行N-烷基化。
步驟-a制備(1α，5α，6α)-N-[3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2，2-二苯基乙酰胺按照和實施例8，步驟-a相同的方法，使用(1α，5α，6α)-N-3-[3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2，2-二苯基乙酰胺代替(1α，5α，6α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.44-7.25(m，10H，芳族)，3.26-2.27(m，7H)，1.40-1.27(m，2H)步驟-b向化合物(1α，5α，6α)-N-[3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2，2-二苯基乙酰胺(0.322g，1mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中加入氫氯化3-氯甲基吡啶(0.246，1.5mmol)和碳酸鉀(2mmol，0.276g)，碘化鉀(1mmol，0.166g))和5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并[2，3-b]苯并呋喃(0.275gms，1.2mmol)。反應混合物RT攪拌過夜，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用水、鹽水進行洗滌，用硫酸鈉干燥。真空下除去溶劑后獲得的粗化合物通過柱色譜純化(硅膠100-200目)，化合物用20∶80乙酸乙酯∶己烷進行洗脫。
1H-NMR(CDCl3)δ-值8.51-8.50(m，2H，芳族)，7.64-7.25(m，12H，芳族)，6.47(bs，1H)，3.61(s，2H)，3.23-3.18(m，2H)，2.96-2.88(m，2H)，2.10-2.03(m，2H)，1.48-1.14(m，3H)。
IR(DCM)1646cm-1實施例50制備(1α，5α，6α)-N-[3-(4-吡啶基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2，2-二苯基乙酰胺(化合物No.50)該化合物按照實施例49，步驟b，使用氫氯化4-氯甲基吡啶代替氫氯化3-氯甲基吡啶進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ-值8.48-8.46(m，2H，芳族)，7.66-7.18(m，12H，芳族)，6.52(bs，1H)，3.57(s，2H)，3.20-3.16(m，2H)，2.96-2.93(m，2H)，2.35-2.30(m，2H)，1.60-1.25(m，3H)。
IR(KBr)1658cm-1
實施例51制備(1α，5α，6α)-N-[3-(2-吡啶基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2，2-聯苯乙酰胺(化合物No.51)將(1α，5α，6α)-N-[3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2，2-二苯基乙酰胺(0.322g，1mmol)，2-吡啶甲醛(0.256g，2.4mmol)，三乙酰氧基硼氫化鈉(0.678g，3.2mmol)和乙酸(0.228g，3.8mmols)在四氫呋喃(25ml)的溶液攪拌4天。反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥和減壓下濃縮。殘余物通過柱色譜純化(100×200目，分級硅膠(size silicagel))，使用80∶20乙酸乙酯∶二氯甲烷。
1H-NMR(CDCl3)δ-值8.53-8.52(m，1H，芳族)，7.67-7.14(m，13H，芳族)，6.39(bs，1H)，3.74(s，2H)，3.20-3.16(m，2H)，3.01-2.98(m，2H)，2.15-2.02(m，3H)，1.33-1.19(m，2H)IR(KBr)1658cm-1實施例52制備(1α，5α，6α)-N-[3-(2-吡啶基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.52)該化合物按照實施例51的方法，使用(1α，5α，6α)-N-[3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺代替(1α，5α，6α)-N-[3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2，2-二苯基乙酰胺進行合成。
1H-NMR(CDCl3)δ-值8.52(m，1H，芳族)，7.67-7.16(m，8H，芳族)，6.47(bs，1H)，3.74(s，2H)，3.08-2.02(m，9H)，1.66-0.88(m，10H)IR(KBr)1644cm-1實施例53制備(1α，5α，6α)-N-[3-(3-吡啶基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.53)該化合物采用實施例10，步驟b的方法，使用氫氯化3-氯甲基吡啶代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并[2，3-b]苯并呋喃進行合成。
1H-NMR(CDCl3)δ-值8.53-8.51(m，2H，芳族)，7.63-7.18(m，7H，芳族)，6.5(bs，1H)，3.57(s，2H)，3.12-3.91(m，6H)，2.33-2.31(m，2H)，1.40-1.17(m，10H)
IR(KBr)1642cm-1實施例54制備(1α，5α，6α)-N-[3-(3-甲基-2-丁烯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.54)該化合物按照實施例10，步驟b的方法，但使用1-溴-3-甲基-丁-2-烯代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并[2，3-b]苯并呋喃進行合成。
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.61-7.26(m，5H，芳族)，6.43(bs，1H)，5.20(t，1H)，3.07-2.98(m，7H)，2.33-2.30(m，2H)，1.76-0.92(m，17H)實施例55制備(1α，5α，6α)-N-[3-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.55)該化合物按照實施例51的方法，但使用3，4-亞甲二氧基苯甲醛代替2-吡啶甲醛，(1α，5α，6α)-N-[3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2，2-二苯基乙酰胺代替(1α，5α，6α)-N-[3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2，2-聯苯乙酰胺進行合成。
熔點148-150℃1H-NMR(CDCl3)δ-值7.61-6.66(m，8H，芳族)，6.42(bs，1H)，5.93(s，2H)，3.46(s，2H)，3.19-2.88(m，6H)，2.29-2.27(m，2H)，1.71-1.22(m，11H)IR(KBr)1652cm-1實施例56制備(1α，5α，6α)-N-[3-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.56)該化合物按照實施例51的方法，但使用(1α，5α，6α)-N-[3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酰胺代替(1α，5α，6α)-N-[3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2，2-二苯基乙酰胺和3，4-亞甲二氧基苯甲醛代替2-吡啶甲醛進行合成。
熔點130-133℃
1H-NMR(CDCl3)δ-值7.61-6.68(m，8H)5.93(s，2H)，3.45(s，2H)，2.92-2.84(m，5H)，2.28-2.26(m，2H)，1.34-1.17(m，13H)IR(KBr)1651cm-1實施例57制備(1α，5α，6α)-[3-(4-甲基-3-戊烯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸酯.L(+)酒石酸鹽(化合物No.57)該化合物按照實施例34的方法，但使用(1α，5α，6α)-[3-(4-甲基-3-戊烯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸酯代替(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺進行合成。
熔點87-89℃HPLC94.6％實施例58制備(1α，5α，6α)-[3-(2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸酯.L(+)酒石酸鹽(化合物No.58)該化合物按照實施例34的方法，但使用(1α，5α，6α)-[3-(2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸酯代替(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺進行合成。
熔點76℃(開始分解)HPLC97.48％實施例59制備(1α，5α，6α)-[3-(1-苯基乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯.L(+)酒石酸鹽(化合物No.59)該化合物按照實施例34的方法，但使用(1α，5α，6α)-[3-(1-苯基乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯代替(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺進行合成。
熔點78℃(開始分解)HPLC94.2％實施例-60制備(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽(化合物No.60)該化合物按照下面方法進行合成。
將鹽酸乙醚(10ml)加入到化合物3(1mmol)在乙醇(5ml)的溶液中。反應混合物于室溫攪拌，然后減壓下濃縮。
HPLC96.39％實施例61制備(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺L(-)蘋果酸鹽(化合物No.61)該化合物按照實施例34的方法，但使用L(-)蘋果酸代替L-(+)酒石酸進行合成。
HPLC98.28％實施例62制備(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺馬來酸鹽(化合物No.62)該化合物按照實施例34的方法，但使用蘋果酸代替L-(+)酒石酸進行合成。
HPLC98.37％生物活性放射性配體結合測定用進行小的改進的Moriya等所述(Life Sci.，1999；64(25)2351-2358)，分別用大鼠心臟和下頜下腺通過[3H]-N-甲基東莨菪堿結合研究測定了被測化合物對M2和M3蠅蕈堿受體亞型的親和力。
膜制備在處死后立即將下頜下腺和心臟分離并置于冰冷的勻漿緩沖液(HEPES 20mM，10mM EDTA，pH 7.4)中。將組織在10倍體積的勻漿緩沖液中進行勻漿并通過兩層濕紗布過濾組織勻漿，將濾液在500g離心10分鐘。隨后將上清在40,000g離心20分鐘。將所得細胞團重懸于同樣體積的測定緩沖液(HEPES 20mM，EDTA 5mM，pH 7.4)并于-70℃保存至測定。
配體結合測定將所述化合物溶解并稀釋于DMSO。將膜組織勻漿(150-250μg蛋白質)在250μl測定緩沖液(HEPES 20mM，pH 7.4)中于24-25℃培育3小時。在存在1μM阿托品時測定非特異性結合。通過在GF/B纖維濾器(Wallac)上真空過濾終止培育。然后用冰冷的50mM Tris HCl緩沖液(pH 7.4)洗滌濾器。將濾渣干燥并計數保留在濾器上的結合放射活性。用G Pad Prism軟件通過非線性曲線擬合程序估算IC50和Kd。采用Cheng & Prusoff等式(Biochem Pharmacol，1973；223099-3108)從競爭性結合研究計算抑制常數Ki的值，Ki＝IC50/(1+L/Kd)，其中，L是用于該試驗的[3H]NMS的濃度。
用分離的大鼠膀胱進行功能試驗方法用過量的烏拉坦將動物安樂死，將整個膀胱分離，迅速切除并置于冰冷的Tyrode緩沖液，緩沖液的組成如下(mMol/L)NaCl 137；KCl 2.7；CaCl21.8；MgCl20.1；NaHCO311.9；NaH2PO40.4；葡萄糖5.55，同時在其中連續(xù)通入95％O2和5％CO2。
將膀胱切成縱向的條(3mm寬，5-6mm長)并放在10ml 30℃的器官浴槽中，其一端與組織夾的基底相連，另一半通過力位移探測換能器連接多道生理記錄儀。每個組織保持2g的恒定基礎張力并使其平衡1小時，期間每15分鐘更換一次PSS。在平衡期結束時用1μmol/L卡巴膽堿測定組織收縮反應，連續(xù)測量2-3次。隨后可獲得對卡巴膽堿(10-9mol/L至3×10-5mol/L)的累積濃度反應曲線。洗滌幾次后，一旦獲得基線，便可在NCE(在第二次CRC開始前20分鐘加入NCE)存在時獲得累積濃度反應曲線。
收縮結果表示為占對照Emax的百分比。ED50值通過擬合非線性回歸曲線計算(Graph Pad Prism)。pKB值通過以下公式計算pKB＝-log[(拮抗劑的摩爾濃度/(劑量比-1))]，其中，劑量比＝拮抗劑存在時的ED50/拮抗劑不存在時的ED50。
用麻醉的兔子進行體內試驗方法用烏拉坦(1.5g/kg)靜脈麻醉雄兔。將導管插入以維持氣道開放。在兩側的股靜脈和股動脈中插入導管，以施用賦形劑或藥物，以測定BP，并分別動脈內給予卡巴膽堿。
將聚乙烯管通過輸尿管插入膀胱，并結扎在膀胱頸上。導尿管的另一端通過一Statham壓力傳感器與多道生理記錄儀相連。膀胱充滿溫(37℃)鹽水。兩個輸尿管被結扎和最接近地切開，以從腎引流尿液。從外科手術開始，為了穩(wěn)定參數，給予30-60的穩(wěn)定期。
通過測定給予卡巴膽堿后，立即有將預稱重的棉紗在口腔內放置2分鐘以估計唾液分泌反應。
穩(wěn)定周期結束時，獲得兩組卡巴膽堿(1.5μg/kg動脈內)對膀胱壓和唾液分泌的對照反應，這些反應作為100％。隨后，測試加大NCE劑量(從3μg/kg至1mg/kg)或賦形劑(i.v，給予卡巴膽堿前15分鐘)的影響。
膀胱壓和唾液分泌的變化表示為預處理對照平均值的變化百分比。抑制唾液分泌和膀胱壓的ID50值采用Graph Pad Prism軟件，通過將劑量值擬合到非線性曲線進行計算。羥丁寧和托特羅定用作比較的標準。
采用下式計算膀胱對唾液分泌的選擇性，并以同樣方式表示為羥丁寧選擇性的倍數。
體外和體內試驗結果列于表II和III。
體外試驗表-II
體內試驗表III
雖然根據具體實施方式
描述了本發(fā)明，但一些修改和等價物對本領域技術人員而言是顯而易見的，這些修改和等價物包含在本發(fā)明范圍之內。
權利要求
1.一種化合物，具有結構式I 結構式-I及其藥學上可接受的鹽，藥學上可接受的溶劑合物，酯，對映異構體，非對映異構體，N-氧化物，多形體，前藥，代謝產物，其中，Ar代表芳環(huán)或有1-2個雜原子的雜芳環(huán)，雜原子選自氧、硫和氮原子，芳環(huán)或雜芳環(huán)可被1-3個取代基取代，取代基各自選自(C1-C4)低級烷基、(C1-C4)低級全鹵烷基、氰基、羥基、硝基、(C1-C4)低級烷氧基、(C1-C4)低級全鹵烷氧基、未的取代氨基、N-(C1-C4)低級烷基氨基和N-(C1-C4)低級烷基氨基羰基；R1代表氫、羥基、羥甲基、氨基、烷氧基、氨基甲?；螓u素(如氟、氯、溴和碘)；R2代表烷基、C3-C7環(huán)烷基環(huán)、C3-C7環(huán)烯基環(huán)、芳環(huán)或有1-2個選自氧、硫和氮原子的雜原子的雜芳環(huán)；芳環(huán)或雜芳環(huán)可以是未取代，或被1-3個選自下列的基團取代(C1-C4)低級烷基、(C1-C4)低級全鹵烷基、氰基、羥基、硝基、低級烷氧基羰基、鹵素、(C1-C4低級烷氧基、(C1-C4)低級全鹵烷氧基、未取代的氨基、N-(C1-C4)低級烷基氨基，N-(C1-C4)低級烷基氨基羰基；W代表(CH2)p，其中，p代表0-1；X代表氧、硫、氮，或沒有原子；Y代表CHR5CO其中，R5代表氫或甲基或(CH2)q，其中，q代表0-4；Z代表氧，硫，NR10，其中，R10代表氫、C1-6烷基；Q代表(CH2)n其中，n代表0-4，或CHR8，其中，R8代表H，OH，C1-6，烷基、烯基烷氧基或CH2CHR9其中，R9代表H，OH，(C1-C4)低級烷基或(C1-C4)低級烷氧基；R6和R7各自選自COOH、H、CH3、CONH2、NH2、CH2NH2R4代表C1-C15飽和或不飽和脂族烴基，其中任意1-6氫原子可獨立地被選自下列基團取代鹵素、芳烷基、芳烯基、雜芳烷基或有1-2個選自氮、氧和硫的雜原子的雜芳烯基，可選的是在所述芳烷基、芳烯基、雜芳烯基的環(huán)上的1-3個氫原子可被選自下列的基團取代(C1-C4)烷基、(C1-C4)低級全鹵烷基、氰基、羥基、硝基、低級烷氧基羰基、鹵素、(C1-C4)低級烷氧基、(C1-C4)低級全鹵烷氧基、未取代的氨基、N-(C1-C4)低級烷基氨基、N-(C1-C4)低級烷基氨基羰基。
2.如權利要求1所述的化合物其特征在于，具有結構式II(結構式I，當R6和R7＝H)的結構，及其藥學上可接受的鹽，藥學上可接受的溶劑合物，酯，對映異構體，非對映異構體，N-氧化物，多形體，前藥，代謝產物，其中，Ar，R1，R2，W，X，Y，Z，Q和R4按對結構式I的定義。 結構式-II
3.如權利要求1所述的化合物其特征在于，具有結構式III(結構式I，其中，W是(CH2)p，其中，p＝0，X是沒有原子，Y是(CH2)q，其中，q＝0，R6＝H，R7＝H)的結構，和R2，及其藥學上可接受的鹽，藥學上可接受的溶劑合物，酯，對映異構體，非對映異構體，N-氧化物，多形體，前藥，代謝產物，其中，Ar，R1，R2，Z，Q和R4按對結構式I的定義。 結構式-III
4.如權利要求1所述的化合物其特征在于，具有結構式IV[結構式I，其中，W是(CH2)p，其中，p＝0，X是沒有原子，Y是(CH2)q其中，q＝0，R6＝H，R7＝H和 ]的結構，及其藥學上可接受的鹽，藥學上可接受的溶劑合物，酯，對映異構體，非對映異構體，N-氧化物，多形體，前藥，代謝產物，其中，Ar，R1，Z，Q和R4按對結構式I的定義，r是1-4. 結構式IV
5.如權利要求1所述的化合物其特征在于，具有結構式V(結構式-I其中，W是(CH2)p其中，p＝0，X是沒有原子，Y是(CH2)q，其中，q＝0，R6＝H，R7＝H， R1是羥基，Ar是苯基)，及其藥學上可接受的鹽，酯，對映異構體，N-氧化物，前藥或代謝產物；其中，R4，Z和Q和結構式I的定義相同，s代表1-2。 結構式V
6.一種化合物，選自下列(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2，2-二苯基乙酰胺(化合物No.1)，(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.2)，(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.3)，(1α，5α，6α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2，2-二苯基乙酸酯(化合物No.4)，(1α，5α，6α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸酯(化合物No.5)，(1α，5α，6α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.6)，(1α，5α，6α)-[3-(2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸酯(化合物No.7)，(1α，5α，6α)-[3-(2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.8)，(1α，5α，6α)-N-[3-(2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.9)，(1α，5α，6α)-N-[3-(2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.10)，(1α，5α，6α)-[3-(2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.11)，(1α，5α，6α)-[3-(2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸酯(化合物No.12)，(1α，5α，6α)-N-[3-(2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.13)，(1α，5α，6α)-N-[3-(2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.14)，(1α，5α，6α)-N-[3-(4-甲基-3-戊烯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.15)，(1α，5α，6α)-N-[3-(4-甲基-3-戊烯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.16)，(1α，5α，6α)-[3-(4-甲基-3-戊烯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸酯(化合物No.17)，(1α，5α，6α)-[3-(4-甲基-3-戊烯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.18)，(1α，5α，6α)-[3-(1-苯基乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.19)，(1α，5α，6α)-[3-(1-苯基乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸酯(化合物No.20)，(1α，5α，6α)-N-[3-(1-苯基乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.21)，(1α，5α，6α)-N-[3-(1-苯基乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.22)，(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(1-氨基乙基)-基]-2-羥基-2，2-二苯基乙酰胺(化合物No.23)，(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(1-氨基乙基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.24)，(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(1-氨基乙基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.25)，(1α，5α，6α)-[3-(3-甲基-2-丁烯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸酯(化合物No.26)，(1α，5α，6α)-[3-(3-甲基-2-丁烯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.27)，(2R)-(+)-(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.28)，(2R)-(+)-(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.29)，(2R)(+)-(1α，5α，6α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸酯(化合物No.30)，(2R)(+)-(1α，5α，6α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.31)，(2S)-(-)-(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.32)，(2S)-(-)-(1α，5α，6α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.33)，(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺L-(+)-酒石酸鹽(化合物No.34)，(2R)-(+)-(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酰胺.L-(+)-酒石酸鹽(化合物No.35)，(2R)-(+)-(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺.L-(+)-酒石酸鹽(化合物No.36)，(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)丁基-2-苯基乙酰胺(化合物No.37)，(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)丙基-2-苯基乙酰胺(化合物No.38)，(1α，5α，6α)-N-[3-(3-甲基-2-丁烯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.39)，(1α，5α，6α)-[3-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.40)，(1α，5α，6α)-[3-(2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯.L-(+)-酒石酸鹽(化合物No.41)，(1α，5α，6α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2，2-二苯基乙酸酯L(+)-酒石酸鹽(化合物No.42)，(1α，5α，6α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸酯L(+)-酒石酸鹽(化合物No.43)，(1α，5α，6α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯L(+)-酒石酸鹽.(化合物No.44)，(1α，5α，6α)-N-[3-(3-吡啶基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.45)，(1α，5α，6α)-N-[3-(4-吡啶基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.46)，(1α，5α，6α)-N-[3-(2-吡啶基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.47)，(1α，5α，6α)-N-[3-(4-吡啶基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.48)，(1α，5α，6α)-N-[3-(3-吡啶基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2，2-二苯基乙酰胺(化合物No.49)，(1α，5α，6α)-N-[3-(4-吡啶基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2，2-二苯基乙酰胺(化合物No.50)，(1α，5α，6α)-N-[3-(2-吡啶基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2，2-二苯基乙酰胺(化合物No.51)，(1α，5α，6α)-N-[3-(2-吡啶基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.52)，(1α，5α，6α)-N-[3-(3-吡啶基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.53)，(1α，5α，6α)-N-[3-(3-甲基-2-丁烯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.54)，(1α，5α，6α)-N-[3-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.55)，(1α，5α，6α)-N-[3-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酰胺(化合物56)，(1α，5α，6α)-[3-(4-甲基-3-戊烯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸酯L(+)酒石酸鹽(化合物57)，(1α，5α，6α)-[3-(2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基乙酸酯.L(+)酒石酸鹽(化合物58)，(1α，5α，6α)-[3-(1-苯基乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸酯.L(+)酒石酸鹽(化合物59)，(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽(化合物No.60)，(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺.L(-)蘋果酸鹽(化合物No.61)，(1α，5α，6α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺馬來酸鹽(化合物No.62)。
7.一種藥物組合物，包含治療有效量的權利要求1-6中任一項所述的化合物與藥學上可接受的載體，賦形劑或稀釋劑。
8.一種治療或預防患有呼吸、泌尿、腸胃系統疾病和失調的動物或人的方法，所述疾病和失調是由蠅蕈堿受體介導的，所述方法包括給予所述動物或人治療有效量的結構式I的化合物， 結構式I或其藥學上可接受的鹽，藥學上可接受的溶劑合物，酯，對映異構體，非對映異構體，N-氧化物，多形體，前藥或代謝產物，其中Ar代表芳環(huán)或有1-2個雜原子的雜芳環(huán)，雜原子選自氧、硫和氮原子，芳環(huán)或雜芳環(huán)可被1-3個取代基取代，取代基各自選自(C1-C4)低級烷基、(C1-C4)低級全氟烷基、氰基、羥基、硝基、(C1-C4)低級烷氧基、(C1-C4)低級全鹵烷氧基、未取代的氨基、N-(C1-C4)低級烷基氨基和N-(C1-C4)低級烷基氨基羰基；R1代表氫、羥基、羥甲基、氨基、烷氧基、氨基甲酰基或鹵素(如氟、氯、溴和碘)；R2代表烷基、C3-C7環(huán)烷基環(huán)、C3-C7環(huán)烯基環(huán)、芳環(huán)或有1-2個選自氧、硫和氮原子的雜原子的雜芳環(huán)；芳環(huán)或雜芳環(huán)可以是未取代，或被1-3個選自下列的基團取代(C1-C4)低級烷基、(C1-C4)低級全鹵烷基、氰基、羥基、硝基、低級烷氧基羰基、鹵素、(C1-C4低級烷氧基、(C1-C4)低級全鹵烷氧基、未取代的氨基、N-(C1-C4)低級烷基氨基，N-(C1-C4)低級烷基氨基羰基；W代表(CH2)p，其中，p代表0-1；X代表氧、硫、氮，或沒有原子；Y代表CHR5CO其中，R5代表氫或接近或(CH2)q，其中，q代表0-4；Z代表氧，硫，NR10，其中，R10代表氫、C1-6烷基；Q代表(CH2)n其中，n代表0-4，或CHR8，其中，R8代表H，OH，C1-6，烷基、烯基烷氧基或CH2CHR9其中，R9代表H，OH，(C1-C4)低級烷基或(C1-C4)低級烷氧基；R6和R7各自選自COOH、H、CH3、CONH2、NH2、CH2NH2；R4代表C1-C15飽和或不飽和脂族烴基，其中任意1-6氫原子可獨立地被選自下列基團取代鹵素、芳烷基、芳烯基、有1-2個選自氮、氧和硫的雜原子的雜芳烷基或雜芳烯基，可選的是在所述芳烷基、芳烯基、雜芳烯基的環(huán)上的1-3個氫原子可被選自下列的基團取代(C1-C4)烷基、(C1-C4)低級全鹵烷基、氰基、羥基、硝基、低級烷氧基羰基、鹵素、(C1-C4)低級烷氧基、(C1-C4)低級全鹵烷氧基、未取代的氨基、N-(C1-C4)低級烷基氨基、N-(C1-C4)低級烷基氨基羰基。
9.如權利要求8所述的治療或預防患有呼吸、泌尿、腸胃系統疾病和失調的動物或人的方法，所述疾病和失調是由蠅蕈堿受體介導的，所述方法包括給予所述動物或人治療有效量的結構式II(結構式I，當R6和R7＝H)的化合物，及其藥學上可接受的鹽，藥學上可接受的溶劑合物，酯，對映異構體，非對映異構體，N-氧化物，多形體，前藥或代謝產物，其中，Ar，R1，R2，W，X，Y，Z，Q和R4按對結構式I的定義。 結構式II
10.如權利要求8所述的治療或預防患有呼吸、泌尿、腸胃系統疾病和失調的動物或人的方法，所述疾病和失調是由蠅蕈堿受體介導的，所述方法包括給予所述動物或人治療有效量的結構式III[結構式I，其中，W是(CH2)p，其中，p＝0，X是沒有原子，Y是(CH2)q，其中，q＝0，R6＝H，R7＝H]的化合物，及其藥學上可接受的鹽，藥學上可接受的溶劑合物，酯，對映異構體，非對映異構體，N-氧化物，多形體，前藥或代謝產物，其中，Ar，R1，R2，Z，Q和R4按對結構式I的定義。 結構式III
11.如權利要求8所述的治療或預防患有呼吸、泌尿、腸胃系統疾病和失調的動物或人的方法，所述疾病和失調是由蠅蕈堿受體介導的，所述方法包括給予所述動物或人治療有效量的結構式IV(結構式I其中，W是(CH2)p，其中，p＝0，X是沒有原子，Y是(CH2)q，其中，q＝0，R6＝H，R7＝H和 )的化合物，及其藥學上可接受的鹽，藥學上可接受的溶劑合物，酯，對映異構體，非對映異構體，N-氧化物，多形體，前藥或代謝產物，其中，Ar，R1，Z，Q和R4按對結構式I的定義，r是1-4。 結構式IV
12.如權利要求8所述的治療或預防患有呼吸、泌尿、腸胃系統疾病和失調的動物或人的方法，所述疾病和失調是由蠅蕈堿受體介導的，所述方法包括給予所述動物或人治療有效量的結構式V(結構式-I其中，W是(CH2)p，其中，p＝0，X是沒有原子，Y是(CH2)q，其中，q＝0，R6＝H，R7＝H， R1是羥基，Ar是苯基)的化合物，及其藥學上可接受的鹽，藥學上可接受的溶劑合物，酯，對映異構體，非對映異構體，N-氧化物，多形體，前藥或代謝產物，其中，R4，Z和Q的定義和結構式I系統，s代表1-2。 結構式V
13.如權利要求8所述的方法，其特征在于，所述疾病和失調是尿失禁，下尿路綜合癥(LUTS)，支氣管哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，肺纖維化，腸過敏綜合癥，肥胖病，糖尿病或腸胃運動過度。
14.如權利要求9所述的方法，其特征在于，所述疾病或失調是尿失禁，下尿路綜合癥(LUTS)，支氣管哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，肺纖維化，腸過敏綜合癥，肥胖病，糖尿病或腸胃運動過度。
15.如權利要求10所述的方法，其特征在于，所述疾病或失調是尿失禁，下尿路綜合癥(LUTS)，支氣管哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，肺纖維化，腸過敏綜合癥，肥胖病，糖尿病或腸胃運動過度。
16.如權利要求11所述的方法，其特征在于，所述疾病或失調是尿失禁，下尿路綜合癥(LUTS)，支氣管哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，肺纖維化，腸過敏綜合癥，肥胖病，糖尿病或腸胃運動過度。
17.如權利要求12所述的方法，其特征在于，所述疾病或失調是尿失禁，下尿路綜合癥(LUTS)，支氣管哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，肺纖維化，腸過敏綜合癥，肥胖病，糖尿病或腸胃運動過度。
18.一種治療或預防患有呼吸、泌尿、腸胃系統疾病和失調的動物或人的方法，所述疾病和失調是由蠅蕈堿受體介導的，所述方法包括給予所述動物或人治療有效量的權利要求7所述的藥物組合物。
19.如權利要求18所述的方法，其特征在于，所述疾病或失調是尿失禁，下尿路綜合癥(LUTS)，支氣管哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，肺纖維化，腸過敏綜合癥，肥胖病，糖尿病或腸胃運動過度。
20.一種制備結構式I化合物， 結構式I及其藥學上可接受的鹽，藥學上可接受的溶劑合物，酯，對映異構體，非對映異構體，N-氧化物，多形體，前藥或代謝產物的方法，其中，Ar代表芳環(huán)或有1-2個雜原子的雜芳環(huán)，雜原子選自氧、硫和氮原子，芳環(huán)或雜芳環(huán)可被1-3個取代基取代，取代基各自選自(C1-C4)低級烷基、(C1-C4)低級全鹵烷基、氰基、羥基、硝基、(C1-C4)低級烷氧基、(C1-C4)低級全鹵烷氧基、未取代的氨基、N-(C1-C4)低級烷基氨基和N-(C1-C4)低級烷基氨基羰基；R1代表氫、羥基、羥甲基、氨基、烷氧基、氨基甲酰基或鹵素(如氟、氯、溴和碘)；R2代表烷基、C3-C7環(huán)烷基環(huán)、C3-C7環(huán)烯基環(huán)、芳環(huán)或有1-2個選自氧、硫和氮原子的雜原子的雜芳環(huán)；芳環(huán)或雜芳環(huán)可以是未取代，或被1-3個選自下列的基團取代(C1-C4)低級烷基、(C1-C4)低級全鹵烷基、氰基、羥基、硝基、低級烷氧基羰基、鹵素、(C1-C4低級烷氧基、(C1-C4)低級全鹵烷氧基、未取代氨基、N-(C1-C4)低級烷基氨基，N-(C1-C4)低級烷基氨基羰基；W代表(CH2)p，其中，p代表0-1；X代表氧、硫、氮，或沒有原子；Y代表CHR5CO，其中，R5代表氫或接近或(CH2)q，其中，q代表0-4；Z代表氧，硫，NR10，其中，R10代表氫、C1-6烷基；Q代表(CH2)n，其中，n代表0-4，或CHR8，其中，R8代表H，OH，C1-6的烷基、烯基烷氧基或CH2CHR9，其中，R9代表H，OH，(C1-C4)低級烷基或(C1-C4)低級烷氧基；R6和R7各自選自COOH、H、CH3、CONH2、NH2、CH2NH2；R4代表C1-C15飽和或不飽和脂族烴基，其中任意1-6氫原子可獨立地被選自下列基團取代鹵素、芳烷基、芳烯基、有1-2個選自氮、氧和硫的雜原子的雜芳烷基或雜芳烯基，可選的是在所述芳烷基、芳烯基、雜芳烯基的環(huán)上的1-3個氫原子可被選自下列的基團取代(C1-C4)烷基、(C1-C4)低級全鹵烷基、氰基、羥基、硝基、低級烷氧基羰基、鹵素、(C1-C4)低級烷氧基、(C1-C4)低級全鹵烷氧基、未取代的氨基、N-(C1-C4)低級烷基氨基、N-(C1-C4)低級烷基氨基羰基，所述方法包括(a)使結構式-VII化合物與結構式VI化合物縮合， 結構式VII 結構式VI其中，Ar，R1，R2，W，X，Y，Z，Q，R6，和R7具有和結構式I相同的定義，得到結構式VIII的化合物，其中，Ar，R1，R2，W，X，Y，Z，Q定義和上面相同，P是對氨基的保護基， 結構式VIII(b)在脫保護劑存在下，使結構式VIII化合物脫保護，得到結構式IX的未保護的中間體，其中，Ar，R1，R2，W，X，Y，Z和Q的定義和上面相同， 結構式IX(c)結構式IX的中間體用合適的烷基化劑或芐基化劑進行N-烷基化或芐基化，得到結構式I的化合物，其中，Ar，R1，R2，W，X，Y，Z，Q，R6和R7的定義和上面相同。
21.如權利要求20所述的方法，其特征在于，P是對氨基的任何保護基，選自芐基和叔丁氧基羰基。
22.如權利要求20所述的方法，其特征在于，在選自氫氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的縮合劑存在下，結構式VI化合物與結構式VII化合物反應，得到結構式VIII化合物。
23.如權利要求20所述的方法，其特征在于，在選自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、甲苯和二甲苯的合適的極性質子惰性溶劑中，結構式VI化合物與結構式VII化合物反應，得到結構式VIII化合物。
24.如權利要求20所述的方法，其特征在于，結構式VI化合物于0-140℃與VII化合物進行反應。
25.如權利要求20所述的方法，其特征在于，用選自鈀碳，三氟乙酸(TFA)和鹽酸的脫保護劑，對結構式VIII化合物進行脫保護，得到結構式IX的化合物。
26.如權利要求20所述的方法，其特征在于，在選自甲醇、乙醇、四氫呋喃和乙腈的合適溶劑中，對結構式VIII的化合物進行脫保護，得到結構式IX的化合物。
27.如權利要求20所述的方法，其特征在于，用合適的烷基化劑或芐基化劑L-R4，對結構式IX的化合物進行N-烷基化或芐基化，得到結構式I的化合物，所述L-R4中，L是任意的離去基，R4按照上面定義。
28.如權利要求26所述的方法，其特征在于，所述離去基選自鹵素、O-甲磺?；蚈-甲苯磺酰基。
29.如權利要求26所述的方法，其特征在于，在選自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃和乙腈的合適有機溶劑中，對結構式IX化合物進行N-烷基化或芐基化，得到結構式I化合物。
全文摘要
本發(fā)明一般涉及新穎的3，6－二取代氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的衍生物。本發(fā)明化合物是蠅蕈堿受體拮抗劑，除其它用途外，它可被用于治療呼吸、泌尿和胃腸系統等由蠅蕈堿受體介導的各種疾病。本發(fā)明還涉及含本發(fā)明化合物的藥物組合物，以及治療蠅蕈堿受體介導的各種疾病的方法。
文檔編號A61P3/04GK1668585SQ02829552
公開日2005年9月14日 申請日期2002年7月8日 優(yōu)先權日2002年7月8日
發(fā)明者A·邁和塔, A·V·西拉姆科提, J·B·古普塔 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司