專利名稱：用于干粉末吸入器上的粉末劑型分散裝置和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域涉及到一種用于將藥物或藥物的混合物輸送到呼吸道內(nèi)的干粉末吸入器。干粉末吸入器被設(shè)計(jì)成能夠存放和提供粉末劑型的結(jié)構(gòu)形式，而粉末劑型中又含有合適粒度的藥物，以使藥物能夠有效沉積在肺臟的深部，這種干粉末吸入器包括一個(gè)配劑裝置，該裝置用于將所需量的粉末反復(fù)提供給病人；一個(gè)分解裝置，該裝置用于從粉末制劑中釋放出藥物微粒；和一個(gè)接口柱體。
背景技術(shù)：
干粉末吸入器過去，人們習(xí)慣于將干粉末吸入器劃分成(a)單劑量裝置；(b)多個(gè)單位劑量裝置和(c)多劑量裝置。對(duì)于第一種吸入器而言，制造商將單次劑量稱量出來并裝入多個(gè)小容器內(nèi)，這些小容器在大部分情況下為硬質(zhì)凝膠膠囊。必須將膠囊從一個(gè)單獨(dú)的盒子或容器中取出并將膠囊插入到吸入器的插孔區(qū)域內(nèi)。接著，必須用針頭或刀片打開或刺穿膠囊，目的是使部分吸入的空氣流過膠囊，從而夾帶粉末；或者通過這些通孔利用在吸氣過程中產(chǎn)生的離心力將粉末從膠囊中排出，而且必須將已排空的膠囊從吸入器上再次拆卸下來。在大部分情況下，插裝和拆卸膠囊都需要將吸入器拆開，對(duì)于某些病人而言，這種操作十分困難，而且費(fèi)力。將硬質(zhì)凝膠膠囊應(yīng)用到吸入粉末上的其它缺陷在于(a)防止粉末從周圍空氣中吸收濕氣的措施不利；(b)在膠囊已經(jīng)預(yù)先暴露于較濕潤(rùn)的條件下之后打開膠囊或?qū)δz囊進(jìn)行穿孔所帶來的問題，這樣將產(chǎn)生分裂或聯(lián)合現(xiàn)象；(c)可能吸入膠囊碎片。此外，據(jù)報(bào)道很多膠囊吸入器都存在排氣不充分的問題(例如Nielsen等人，1997年)。
某些膠囊吸入器設(shè)有一個(gè)儲(chǔ)槽，單個(gè)膠囊可由該儲(chǔ)槽輸送到一個(gè)進(jìn)行穿孔和排空操作的容納腔內(nèi)，具體如WO 92/03175所述。其它的膠囊吸入器設(shè)置有多個(gè)旋轉(zhuǎn)儲(chǔ)槽，儲(chǔ)槽上設(shè)置有多個(gè)能夠于空氣導(dǎo)管對(duì)齊的膠囊腔室，以用于將藥劑排出(例如DE3927170)。這些膠囊吸入器包括那種多劑量吸入器和氣泡吸入器，這些吸入器配有數(shù)量有限且放置在圓盤或條帶上的備用單位劑量。與膠囊吸入器相比，氣泡吸入器為藥物提供了更好的防潮效果。通過刺穿封蓋及發(fā)泡薄膜或通過剝除封蓋薄膜就能夠接觸到粉末。當(dāng)用發(fā)泡條帶替代圓盤時(shí)，劑量的數(shù)量就會(huì)增加，但這樣不便于病人更換已排空的條帶。因此，這種裝置通常設(shè)置有一個(gè)一體的配劑系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括用于輸送條帶和打開泡狀袋的(部件)技術(shù)。
多劑量吸入器不包含預(yù)先測(cè)量出來的粉末制劑。多劑量吸入器包括一個(gè)較大的容器和一個(gè)必須由病人進(jìn)行操作的劑量測(cè)量規(guī)則。容器內(nèi)容納有多個(gè)分別通過體積排量與散裝粉末隔開的劑量。目前已經(jīng)有很多種劑量測(cè)量部件，包括可轉(zhuǎn)動(dòng)的隔膜(例如EP0069715)或圓盤(例如FR2447725；EP0424790；DE4239402和US5829434)，可轉(zhuǎn)動(dòng)的缸體(例如EP0166294；GB2165159和WO 92/09322)以及可轉(zhuǎn)動(dòng)的截頭體(例如US 5437270)，所有這些部件都設(shè)置有必須由容器內(nèi)的粉末來填滿的空腔。其它多劑量裝置設(shè)置有測(cè)量滑塊(例如US2587215；US5113855和US5840279)或測(cè)量柱塞，而測(cè)量滑塊或測(cè)量柱塞上又設(shè)置有能夠?qū)⒁欢w積的粉末從容器中移動(dòng)到一個(gè)輸送腔室或空氣導(dǎo)管內(nèi)的局部凹槽或周邊凹槽，例如EP0505321、DE4027391和WO 92/04928。
對(duì)于多劑量吸入器裝置而言，反復(fù)進(jìn)行劑量測(cè)量是一個(gè)主要問題。粉末制劑必須具有良好和穩(wěn)定的流動(dòng)性，因?yàn)閷⑺幬镅b填到劑量測(cè)量杯或空腔內(nèi)的操作一般是在重力的作用下完成的。病人必須正確運(yùn)用吸入器，尤其在對(duì)劑量測(cè)量部件進(jìn)行操作時(shí)，更需要使吸入器保持在正確位置上。僅有很少的實(shí)例公開了一些便于粉末裝填的特殊部件，例如EP0424790(振動(dòng)部件)和WO 92/04928(用于將粉末導(dǎo)入設(shè)置在柱塞上的凹槽內(nèi)的套環(huán)狀部分)。對(duì)于預(yù)先裝載的單劑量和多個(gè)單位劑量的吸入器而言，劑量測(cè)量的精確度和可重復(fù)性是由制造商來保證的。另一方面，多劑量吸入器能夠容納數(shù)量更多的劑量，而且裝填藥劑的次數(shù)一般也較少。
由于多劑量裝置中的吸入空氣流通常直接穿過劑量測(cè)量腔，而且由于多劑量吸入器的笨重而堅(jiān)固的劑量檢測(cè)裝置不能被吸入的空氣流所攪動(dòng)，因此僅是簡(jiǎn)單地將粉末物質(zhì)從空腔內(nèi)帶走，而且在排放過程中僅會(huì)產(chǎn)生少量的分解現(xiàn)象。因此，就需要設(shè)置一個(gè)獨(dú)立的分散部件。但是，實(shí)際上，分散部件并非總是吸入器結(jié)構(gòu)的一部分。由于多劑量裝置中容納有數(shù)量很多的劑量，因此，必須減少吸附在空氣導(dǎo)管的內(nèi)壁上和吸附在分散部件上的粉末，和/或?qū)@些部件進(jìn)行定期清洗，這樣才不會(huì)影響裝置中的剩余劑量。某些多劑量吸入器設(shè)置有一次性的藥物容器，當(dāng)已經(jīng)將規(guī)定數(shù)量的劑量從容器中取出后，就可將該容器換掉(例如US5840279)。對(duì)于這些設(shè)置有一次性藥品容器的半永久性多劑量吸入器而言，對(duì)防止藥品結(jié)塊方面的要求尤其嚴(yán)格。
粉末制劑很多尺寸范圍對(duì)于吸入藥物而言都是最佳的，包括1-5μm(WO95/11666)，0.1-5μm(WO 97/03649)，0.5-7μm(Davies等人，1976年)和2-7μm(Kirk，1986年)。大于7μm的顆粒大部分通過慣性沖擊作用沉積于咽部?jī)?nèi)；介于0.1至1微米之間的大部分微粒被呼出，因?yàn)樵摮叽绶秶鷥?nèi)的微粒很少會(huì)沉積在整個(gè)呼吸道內(nèi)(Martonen和Katz，1993年)。現(xiàn)在已經(jīng)有很多不同的技術(shù)用于制造這種小顆粒，例如利用噴射碾機(jī)或其它粉碎設(shè)備由(超)飽和溶液的沉淀作用通過噴霧干燥或超臨界流體方法可使較大的晶體微粉化。利用不同技術(shù)制成的產(chǎn)品其表面特性及粘性和/或粘附性各不相同。在吸入過程中，顆粒間相互作用的程度對(duì)分解過程有一定影響。
為得到所需的治療效果而配制的微粉化微粒，因其粘性和數(shù)量較少(一般介于10和400μg之間，除profylactic(例如色甘酸二鈉)和抗生素(硫酸腸桿菌素)藥物(毫克級(jí)))而很難在病人服藥方面達(dá)到所需的可重復(fù)性。因此，就需要將藥物或多種藥物加工成合適的粉末配劑。目前，有兩種不同的粉末配劑被廣泛應(yīng)用于吸入器上球形丸劑和粘性混合物。粘性混合物也被叫做有序混合物(Hersey，1975)或交互性混合物(Egermann，1983)。一種特殊的粘性混合物就是核子團(tuán)，其也被稱為超飽和有序混合物(Schmidt和Benke，1985年)或核團(tuán)(PCT/EP95/02392)。
在球形的丸劑中，具有或不具有微粉化(乳糖)賦形劑的微粉化藥品顆粒已經(jīng)凝結(jié)成團(tuán)并隨后成球，目的是形成較大的、可自由流動(dòng)的球形丸劑。這些丸劑的尺寸范圍約介于100至2000μm之間。不采用任何粘合劑，但可以對(duì)吸水量進(jìn)行控制，目的是增加粘性。一般情況下，用于吸入的丸劑非常軟，而且具有介于0.28至0.38g/cm3(NLC1008019，1999)之間的極低的密度。
粘性混合物由較大的晶體組成，一般為α乳糖一水化物，在其表面上攜帶有微粉化的藥品顆粒。標(biāo)準(zhǔn)的混合技術(shù)可用于達(dá)到所需的同質(zhì)度。良好的同質(zhì)度和足夠的流動(dòng)性不是獲得良好再現(xiàn)性的先決條件。但是，在吸入過程中，藥品顆粒在其進(jìn)入位于下方的呼吸道內(nèi)之前必須與載體晶體脫開。已經(jīng)知道載體的表面特性在吸入過程中對(duì)藥品與載體相互的反應(yīng)及脫離程度起到重要作用。
這兩種粉末制劑均不能用于某些吸入器上的原因在于下面幾個(gè)原因。由于粉末制劑對(duì)沖擊力非常敏感，因此球形丸劑最好不要用于具有一個(gè)大型粉末容器和為分離出單個(gè)劑量而必須由病人來操作的測(cè)量部件的吸入器上。如果吸入器從病人手中脫開并墜落，那么自由流動(dòng)的丸劑就會(huì)變形為無(wú)形的粉末物質(zhì)，這些無(wú)形的粉末物質(zhì)不能以可再現(xiàn)的方式充滿劑量測(cè)量的空腔內(nèi)。另一方面，藥物濃度較低的粘性混合物最好不要與多個(gè)體積遠(yuǎn)大于粉末的預(yù)裝劑量隔室一起使用。藥物顆粒可從載體晶體以約30％的藥品劑量輸送到隔室的內(nèi)壁。這樣就使被排出的微粒狀劑量的損失很大，因?yàn)槟軌蛉菀椎貜妮d體微粒移送到隔室壁上的顆粒也是在吸入過程中能夠被去除力帶走的顆粒。
粘性混合物中的載體材料在吸入的粘性混合物中，晶體狀的α乳糖一水化物被廣泛用作載體賦形劑。載體部分的尺寸分布可隨對(duì)粉末流、藥品載荷、排空劑量隔室、吸入過程中精細(xì)顆粒的分離和由載體沉積在呼吸道上而產(chǎn)生的生理作用等的特定要求而變化，Bell等人(1971年)發(fā)現(xiàn)在FisonsSpinhaler中，從被刺破的硬質(zhì)凝膠膠囊中排出的最佳量為70至100微米的BP乳糖部分。Silvasti等人(1996)指出用于Orion Easyhaler上的乳糖尺寸部分已經(jīng)足以避免材料沉淀在呼吸道的下部部分上，但沒有具體給出精確的尺寸范圍。Podczeck(1998)對(duì)介于50至200微米之間的粗載體顆粒進(jìn)行了詳細(xì)的說明，這些載體不會(huì)產(chǎn)生生理作用。Timsina等人(1994)在美國(guó)專利5478578中提到30至90微米的范圍，該范圍與30至90微米的范圍幾乎相同。WO95/11666要求載體顆粒介于50至1000微米之間比較有利，小于355微米(26至250微米)較好，最好的情況是介于90至250微米之間，這樣才具有最佳的流動(dòng)性。
顆粒狀載體材料的使用也已經(jīng)被披露。專利申請(qǐng)WO87/05213公開了一種集結(jié)成球’的裝置，該裝置包括一種水溶性介質(zhì)(例如乳糖)或這種介質(zhì)和一種合適的潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂)的混合物，這種潤(rùn)滑劑的尺寸范圍介于30和150微米之間，而且被用作一種用于粉末吸入的新型載體賦形劑。EP0876814A1公開了將尺寸介于50至250微米(最好為100-160微米)之間的滾筒烘干的β乳糖用作一種可用于干粉末吸入的合適的賦形劑。這種乳糖具有顆粒狀的外形，而且推薦的粗糙度最好介于1.9至2.4之間。在該專利中，晶體狀的α乳糖一水化物(粗糙度為1.75)和經(jīng)噴霧烘干的乳糖(粗糙度介于2.4至2.8之間)作為吸入藥品的內(nèi)部載體被丟棄。
Podczeck(1996)和Kawashima等人(1998)對(duì)載體表面特性的作用進(jìn)行了細(xì)致的研究。Podczeck用市場(chǎng)上出售的十種不同的α乳糖一水化物制品與salmeterol xinafoate一起制備粘性混合物。研究結(jié)果表明乳糖載體顆粒與沖擊器沉淀數(shù)據(jù)之間的關(guān)系非常復(fù)雜，而且不能用另一品牌或級(jí)別的載體進(jìn)行交換。這樣，就得出結(jié)論由DMV國(guó)際公司和Borculo Whey Products公司(均為荷蘭公司)出品的晶體狀α乳糖制品其表面粗糙度隨顆粒尺寸的減小而減小，而Meggle(德國(guó)公司)的產(chǎn)品則顯示出一種相反的關(guān)系。Kawashima等人制備出尺寸相似、類型完全不同的pranlukast氫氧化合物和乳糖的變體，而且發(fā)現(xiàn)由Spinhaler輸出的劑量(以60升/分)隨載體部分的特定表面面積的增加而增加，而精細(xì)顆粒劑量則減少。他們推斷出載體晶體的絕對(duì)表面粗糙度似乎并不重要，而表面粗糙度的比例(微觀比宏觀)卻非常重要。對(duì)于具有所謂“超級(jí)粒子”粗糙度的顆粒而言，藥物顆粒與載體顆粒間的相互作用力由于相互聯(lián)鎖而非常高。WO95/11666發(fā)現(xiàn)載體顆粒表面上的粗糙度和裂口是一個(gè)活性顆粒易于沉淀而且粘附力最強(qiáng)的高表面能量區(qū)。Buckton(1997)解釋了因表面能量和固態(tài)特性的不同而在載體表面的物理特性上表現(xiàn)出來的顯著差別，例如在載體晶體內(nèi)存在非晶體材料。
WO95/11666、WO96/23485和WO97/03649對(duì)為改善載體材料的特性而在與藥物混合之前對(duì)作為載體材料的載體晶體進(jìn)行處理作出了說明。在WO95/11666中的處理包括對(duì)載體顆粒進(jìn)行輕柔地研磨，最好用球磨機(jī)以低轉(zhuǎn)速研磨若干個(gè)小時(shí)。在處理過程中，象小粒子這樣的表面粗糙度將從載體表面移走并附著裂口內(nèi)的多個(gè)高能位置上，而載體顆粒的尺寸基本保持不變。WO96/23485公開了將少量微粒狀的防粘劑或減摩劑例如硬脂酸鎂、亮氨酸或二氧化硅添加導(dǎo)載體晶體內(nèi)，以占用活性區(qū)域。
還可以通過向這些混合物中加入精細(xì)的賦形劑(乳糖)顆粒的方式來提高在吸入過程中從粘性混合物中釋放出來的精細(xì)顆粒部分。Zeng等人(1998)發(fā)現(xiàn)與不含精細(xì)乳糖部分的混合物相比，將1.5％的中等尺寸的乳糖(MMD＝15.9微米)加入到硫酸柳丁氨醇和載體粒級(jí)為63-90微米的粘性混合物中將使來自雙撞擊器(601/min)中的Rotahaler的精細(xì)藥品顆粒的粒級(jí)提高60％以上。如果混合物中較精細(xì)的乳糖額外增加9％(W/W)，那么藥物顆粒的粒級(jí)將會(huì)再次增長(zhǎng)50％。US5478578要求在保持計(jì)量的良好精確度的同時(shí)，可通過將微?；幕钚晕镔|(zhì)與數(shù)量合適的合格賦形劑組合在一起而得以在很寬的界限范圍內(nèi)對(duì)吸入粉末中活性物質(zhì)的可吸入部分進(jìn)行控制。賦形劑混合物中的一種組分其平均尺寸必須小于10微米，而其它組分的平均直徑則大于20微米(一般低于150微米，而且最好小于80微米)。
顆粒間的作用力和分離力當(dāng)對(duì)顆粒間的相互作用力施加分離力時(shí)，就會(huì)在吸入過程中產(chǎn)生足夠的粉末解聚作用。分離力可以不同的方式產(chǎn)生，包括目前市場(chǎng)上有售的一些設(shè)備，例如(a)顆粒撞擊時(shí)相互作用的慣性力或?qū)ξ肫鲀?nèi)壁施加的慣性力，(b)作用于沿吸入器內(nèi)壁滑動(dòng)的團(tuán)塊上的摩擦力或剪切力，(c)在紊流氣流中的分散力，例如拽力或拉力。在呼吸驅(qū)動(dòng)的干粉末吸入器中，分離力一般隨著吸氣力的增加而變高，因?yàn)槲Φ脑黾訉?dǎo)致空氣流速的增加?？捎媚芰糠稚⒊蓴嗔鸦蚍蛛x力的效率也取決于許多因素，例如將受到這些力的作用的配劑的類型，配劑中顆粒間的作用力幅度級(jí)別和去除力作用于粉末團(tuán)塊上的方向，尤其是對(duì)附著于載體表面上的藥物產(chǎn)生的作用方向。由于不能對(duì)顆粒在撞擊時(shí)的方位進(jìn)行控制，因此，為得到使這些微粒相互分離所需的正確方向，必須進(jìn)行反復(fù)撞擊。
目前，已經(jīng)知道乳糖載體晶體的表面特性對(duì)粘性混合物中藥品和載體顆粒間的相互作用有著驚人的作用。而且其表面特性對(duì)去除力也有影響。拽力和拉力對(duì)于將小型藥物顆粒與較大的載體晶體拆開而言并非奏效。當(dāng)載體晶體的表面不光滑(對(duì)顆粒而言)，而且精細(xì)顆?？杀粌?chǔ)存在表面的不連續(xù)位置上時(shí)，更是如此。對(duì)于面粗糙度較高的載體顆粒而言，摩擦力也不能將附著的藥物顆粒剪開，僅僅因?yàn)檫@些顆粒與吸入器壁并未接觸，而載體顆粒又恰好在吸入器壁上快速移動(dòng)、滾動(dòng)或滑動(dòng)。另一方面，慣性力，例如沖擊時(shí)產(chǎn)生的減速力對(duì)顆粒在撞擊前的初始運(yùn)動(dòng)方向產(chǎn)生很大影響。精細(xì)顆粒的動(dòng)量及該方向上的去除效率不僅隨空氣流速的增加而提高，而且還隨著附著顆粒質(zhì)量的增加而提高，附著顆粒也可能是一小塊精細(xì)顆粒。因此，在混合過程中，精細(xì)藥物顆粒的不完全分離對(duì)于這種去除力而言是一個(gè)優(yōu)點(diǎn)。
當(dāng)這些顆粒沒有路線移離晶體載體時(shí)，減速力僅對(duì)藥物顆粒的分離起作用。當(dāng)被載體顆粒撞擊的吸入器壁受到阻擋時(shí)，與先前的撞擊相比，介于載體顆粒和吸入器壁之間的藥物顆粒就會(huì)以更高的強(qiáng)度附著在載體表面上。這一點(diǎn)同樣適用于附著在對(duì)側(cè)載體表面上的顆粒，或被垂直于受撞擊的吸入器壁的載體表面上的凸起擋住的顆粒，但程度要差一些，因?yàn)閷?duì)這些載體表面的附著力的增加決定于精細(xì)顆粒的動(dòng)量，而非決定于很高的載體動(dòng)量。當(dāng)藥物顆粒和載體晶體之間的接觸面積在載荷的作用下而增加時(shí)，接合力也會(huì)增加。例如，這可能是因?yàn)槿樘请s質(zhì)存在有多個(gè)富有彈性的表面層。對(duì)于依賴于慣性力而產(chǎn)生分離作用的解聚部件而言，載體表面的不連續(xù)性可以是一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)?a)其能夠?yàn)橐逊蛛x的精細(xì)顆粒提供一條自由通道；(b)其能夠存放在混合過程中保持完好無(wú)損的更大的精細(xì)顆粒團(tuán)塊，而且比最初的藥物組織具有更大的動(dòng)量，這些動(dòng)量能夠在沖擊時(shí)轉(zhuǎn)換成去除力。由于藥物顆粒僅沿一個(gè)方向與載體顆粒相互脫開，而且附著在載體顆粒上的部分藥物顆?？赡茉谧矒暨^程中以更高的強(qiáng)度實(shí)現(xiàn)附著，因此，為在吸入過程中從粘性混合物中獲取可接受的精細(xì)顆粒，那么就需要以較高的速度進(jìn)行反復(fù)撞擊。
在撞擊時(shí)破碎柔軟的球形丸劑所需的能量主要決定于這些丸劑的結(jié)構(gòu)(Coury和Aguiar，1995年及Boerefijn等人，1998年)。Rumpf(1962)和Cheng(1968)已經(jīng)提出許多不同的理論方法來預(yù)測(cè)顆粒的強(qiáng)度和壓縮強(qiáng)度。在大部分方法中，丸劑的抗拉強(qiáng)度可被表示為每個(gè)接觸點(diǎn)上的平均作用力、丸劑中主要顆粒的尺寸和平均配位數(shù)(coordination number)的函數(shù)。對(duì)這些理論方法作出的假設(shè)可以很好地應(yīng)用到微粉化的吸入藥物上，吸入藥物一般由數(shù)量不等而且尺寸變化不大的球形顆粒組成。此外，顆粒間的相互作用力均具有相同的數(shù)量級(jí)，而且丸劑的斷裂貫穿于顆粒間的所有連接位置。
對(duì)這些理論方法的進(jìn)一步改進(jìn)可針對(duì)每單位接觸面積上的作用力和兩個(gè)顆粒之間的總接觸面積來進(jìn)行。配位數(shù)可用粉末孔隙率來表示，而對(duì)于軟質(zhì)的球形吸入丸劑而言，其粉末的孔隙率極高。與一種報(bào)告密度約為0.30至約0.40g/cm3的粉末相對(duì)應(yīng)(NL C1008019，1999)，其孔隙率的數(shù)值(ε＝1-ρs/ρ0)可介于0.69至0.77之間(實(shí)際的顆粒密度ρ0為1.3g/cm3)。吸入丸劑中顆粒間的相互作用力一般為范德瓦爾斯型(waals)。
近年來的工作表明丸劑的缺陷將使裂縫沿產(chǎn)生斷裂的方向產(chǎn)生成核作用(Coury和Aguiar，1995)。這種缺陷在很大程度上減少了斷裂所需的能量?？紫稑O多的吸入用軟質(zhì)球形丸劑具有高度的不連續(xù)性，這種不連續(xù)性就表示存在許多可能導(dǎo)致分裂開始的缺陷。Boerefi.jn等人(1998)提出吸入用軟質(zhì)球形丸劑的分裂與沖擊速度的平方成比例。他們還研究了存儲(chǔ)條件、丸劑尺寸及斷裂程度的作用。與實(shí)心材料不同，他們發(fā)現(xiàn)與較大的團(tuán)塊(以5％的相對(duì)濕度存放的丸劑)相比，丸劑越小，那么其斷裂程度也越高。他們還發(fā)現(xiàn)由于顆粒間的作用力發(fā)生變化，因此處于相對(duì)濕度為87％的條件下的丸劑比干燥的丸劑具有更好的抗斷裂性。受到撞擊的干燥丸劑(質(zhì)量百分比介于5和30之間)主要由多個(gè)獨(dú)立的顆粒和若干個(gè)較小的原始粒子團(tuán)組成。暴露在相對(duì)濕度為87％的條件下的樣本在受到撞擊時(shí)所產(chǎn)生的相對(duì)損失非常小(質(zhì)量百分比介于0至12之間)，其相對(duì)損失由遠(yuǎn)小于原始丸劑尺寸的小鱗片構(gòu)成。另外，還發(fā)現(xiàn)干燥丸劑的核產(chǎn)生更為強(qiáng)烈的變形，這是因?yàn)槠鋬?nèi)部剪切力比濕潤(rùn)的團(tuán)塊要大，從而展現(xiàn)出一種半脆性的損壞方式。
與粘性混合物相類似，不同類型的分離力其分裂軟質(zhì)球形丸劑的效率也不相同。當(dāng)丸劑已經(jīng)處于空氣中時(shí)，拽力(例如在紊流區(qū)域)就不是十分奏效。但當(dāng)丸劑被壓入一個(gè)劑量隔室內(nèi)，而且空氣流突然以高速穿過該隔室時(shí)，粉末將在很大程度上被打碎，而且將以較小的碎屑從隔室內(nèi)上升，而不是以團(tuán)狀上升。當(dāng)氣流能夠穿過孔隙極多的粉末物質(zhì)本身，而不是穿過顆粒間的大孔隙時(shí)，即，當(dāng)丸劑被接合成一個(gè)粉末團(tuán)時(shí)，拽力在分裂這些粉末時(shí)尤其有效。但這一點(diǎn)也可以通過使空氣在一個(gè)粉末塊內(nèi)突然膨脹而得以實(shí)現(xiàn)，例如通過在一個(gè)封閉的劑量隔室內(nèi)相對(duì)相鄰隔離區(qū)域內(nèi)的壓力在粉末的孔隙空間內(nèi)形成一個(gè)負(fù)壓或過壓，然后將劑量隔室與更大的隔離區(qū)域突然連接在一起的方式來實(shí)現(xiàn)。
摩擦力在使軟質(zhì)球形丸劑分裂方面十分奏效，這些內(nèi)容已在AstraTurbuhaler(例如Steckel和Muller，1997；de Boer等人，1997和deKoning，2001)中示出。丸劑中的大部分藥量都能夠在一個(gè)較短的通道內(nèi)通過一個(gè)設(shè)置有螺旋形插件的空氣管道被破碎成非常小的實(shí)體單元，從而在管道內(nèi)形成約40至60％的標(biāo)簽聲稱量的精細(xì)顆粒部分。在丸劑與吸入器壁相接觸的過程中，摩擦力和范德瓦爾吸引力沿丸劑的周邊直接并單獨(dú)作用于原始顆粒上，丸劑的周邊將其與作為原始實(shí)體或小團(tuán)塊的母體丸劑分開。該原理的一個(gè)缺陷在于范德瓦爾力，可能還有庫(kù)倫力使這些較小的實(shí)體在很大程度上粘附在吸入器的壁上。吸入器上一般要積聚約15至25％的劑量。
但是，對(duì)球形丸劑最有效的還是慣性力。由于具有孔隙率高和各向異性的結(jié)構(gòu)，使得丸劑能夠在受到撞擊時(shí)，非常容易地產(chǎn)生變形。這種變形產(chǎn)生內(nèi)部剪切力和分裂，從而將碎屑分開，這是由Boerefijn等人(1998年)觀察到的。當(dāng)丸劑在一個(gè)航空硅化腔室(aerosilizationchamber)內(nèi)以高速循環(huán)流動(dòng)一定的時(shí)間段時(shí)，就能夠在顆粒和腔壁之間或顆粒之間產(chǎn)生反復(fù)撞擊，從而使較大的獨(dú)立的碎屑完全分裂。
對(duì)于同種配劑而言，不同類型的分離力具有不同的功效，因此對(duì)于粉末配劑和解聚部件而言就存在不利的組合。如上所述，紊流氣流中的拽力和剪切力對(duì)于使粘性混合物中的精細(xì)藥物顆粒與載體晶體相互分離而言不起作用。這種配劑的不完全分離還可在設(shè)置有螺旋形插件的空氣導(dǎo)管內(nèi)實(shí)現(xiàn)。另一方面，對(duì)于球形丸劑而言，在這種空氣通道內(nèi)及在顆粒之間或顆粒與吸入器壁之間反復(fù)產(chǎn)生撞擊的循環(huán)腔室內(nèi)也能夠得到良好的解聚效果。但是，由于顆粒附著在吸入器壁上，因此顆粒對(duì)吸入器壁的強(qiáng)烈接觸未必使劑量產(chǎn)生很大的損失。這樣，就需要對(duì)(a)丸劑的破裂程度和(b)精細(xì)顆粒的積聚進(jìn)行優(yōu)化。
不能并存意味著對(duì)于給定的解聚部件而言，不能任意更換粉末配劑，因?yàn)樗幬镱w粒由于附著性而產(chǎn)生不充分的分離或嚴(yán)重的損失可能導(dǎo)致該結(jié)果。這樣就在很大程度上降低了吸入器內(nèi)容物的通用性。
干粉末吸入器中的粉末解聚在許多由干粉末吸入器控制的呼吸中，粉末解聚與劑量裝置的排空相聯(lián)系。吸入的全部或部分氣體和輔助氣流被導(dǎo)入或流過已經(jīng)稱量出單個(gè)劑量的劑量隔室內(nèi)，目的是將隔室排空并將已經(jīng)散開的粉末輸送到呼吸道，如GB1118341、DE3016127、US4811731、US5113855、US5840279和WO92/09322所述。
空氣流可以是紊流或具有特殊的流動(dòng)模式，目的是通過剪切部件和拽力或通過顆粒間的撞擊(例如Hovione ref.report DY002-rev.4，1995)使粉末散開，或者，空氣流令劑量容器開始作某種運(yùn)動(dòng)(轉(zhuǎn)動(dòng)或振動(dòng))，這種運(yùn)動(dòng)促使劑量排出和解聚。這些都是非常適用于膠囊吸入器上的機(jī)構(gòu)，具體如US3507277；US3669113；US3635219；US3991761；FR2352556；US4353365和US4889144所述。膠囊吸入器的主要缺點(diǎn)在于在吸入過程中，膠囊的旋轉(zhuǎn)、擺動(dòng)或震動(dòng)將在粉末和膠囊的內(nèi)壁之間產(chǎn)生劇烈的接觸，而且粉末沿這些壁產(chǎn)生的摩擦和剪切通常會(huì)產(chǎn)生大量的藥物積聚。與膠囊吸入器不同，氣泡式吸入器(blister)不易受振動(dòng)或轉(zhuǎn)動(dòng)的影響。
人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到引導(dǎo)(部分)吸入氣流流過或通過劑量隔室不會(huì)使粉末團(tuán)達(dá)到所需的分解程度。已經(jīng)有人提出了一些用于提高粉末分散度的不同方法，這些方法分別公開了下述的內(nèi)容(a)設(shè)置了多條狹窄的空氣通道，例如文丘里管，目的是增加局部空氣的流速；(b)在氣流中設(shè)置撞擊隔板、板或壁，目的是使惰性的大團(tuán)塊沖擊這些板或壁；(c)可通過設(shè)置多個(gè)螺旋形插入件而形成多條空氣通道，以使空氣被迫沿一條曲折的路線移動(dòng)；(d)設(shè)置特殊的循環(huán)腔室，顆粒在這些循環(huán)腔室內(nèi)循環(huán)流動(dòng)并相互撞擊或?qū)η槐谶M(jìn)行撞擊。
為夾帶在氣流中的顆粒設(shè)置狹窄空氣通道的實(shí)例已經(jīng)在US2587215、FR2447725、DE4027391和WO93/09832中公開。具體而言，文丘里管型的狹窄通道已在US4046146、GB2165159、US5161524和US5437270中公開。這種解聚部件具有非常高的氣流阻力，而且吸入器壁與微粉化藥物顆粒相接觸的總的表面面積也非常大，從使精細(xì)顆粒附著在這些壁上的角度出發(fā)，這一點(diǎn)顯然不利。此外，文丘里管內(nèi)的局部較高的空氣流速有利于通過抽吸作用將粉末從劑量腔內(nèi)夾帶出來(Bernouilli效應(yīng))，但是高流速不能產(chǎn)生有利于粉末分解的最大程度的紊流，因?yàn)槲那鹄锕艽篌w被設(shè)計(jì)成能夠減小紊流的結(jié)構(gòu)形式。
采用沖擊壁或沖擊擋板的吸入器也包括具有多個(gè)彎曲形接口柱體部分的部件?？諝鈱?dǎo)管中的障礙物使夾帶在空氣流中的顆粒改變方向。比空氣具有更大慣性的較大顆粒不能沿曲折的路線移動(dòng)，而且將對(duì)障礙物進(jìn)行撞擊，這樣就會(huì)使團(tuán)塊分散開來。將擋板延伸到吸入器內(nèi)的結(jié)構(gòu)已經(jīng)在WO92/05825中公開，而通過使顆粒對(duì)接口柱體的內(nèi)表面進(jìn)行撞擊來實(shí)現(xiàn)解聚例如已在Parry-Billings等人(2000)設(shè)計(jì)的Clickhaler型多劑量吸入器中公開。
目前有許多種吸入器裝置，在這些裝置中，夾帶有顆粒團(tuán)塊的吸入氣流流過具有多個(gè)插件體或特殊內(nèi)部輪廓的接口柱體通道。插件體通常為螺旋形，從而能夠迫使氣流沿一條螺旋形的路線移動(dòng)?？諝饬髦械念w粒受到離心力的作用并可能集中于螺旋形通道的外部。在該外圍區(qū)域內(nèi)，數(shù)量不等的球形丸劑團(tuán)塊沿排放通道的圓筒形壁滾動(dòng)。這樣產(chǎn)生的摩擦力和剪切力使原始顆?；蛐F(tuán)塊與丸劑的外殼相互分離。粘性混合物中更多的不規(guī)則載體顆粒沿通道壁迅速移動(dòng)，而不是滾動(dòng)；而且反復(fù)的撞擊可能使附著的藥物顆粒脫開。設(shè)置有多個(gè)螺旋形插件體的接口柱體通道的實(shí)例已在US4907538、EP0424790和EP0592601中公開。US5829434描述了一種吸入器，該吸入器設(shè)置有所謂的槽形煙筒狀體(chimney)，而且具有六邊形的橫截面。沿螺旋形通道進(jìn)入煙筒內(nèi)的顆粒反復(fù)撞擊煙筒的內(nèi)壁，從而將其動(dòng)能轉(zhuǎn)化為精細(xì)顆粒分離所需的能量或團(tuán)塊分解所需的能量。
下面將對(duì)由特殊循環(huán)腔室構(gòu)成的解聚部件加以詳細(xì)說明，其中顆粒在循環(huán)腔室內(nèi)循環(huán)流動(dòng)并循環(huán)撞擊或?qū)η槐谶M(jìn)行撞擊。
在呼吸過程中，由所有上述分散部件控制的干粉末吸入器的粉末解聚程度決定于病人的吸力，即，吸入器的性能取決于吸氣動(dòng)作。如果吸力不能滿足顆粒吸入器的設(shè)計(jì)要求，那么就不能完成夾帶和產(chǎn)生精細(xì)顆粒的任務(wù)。因此，藥物就不能在目標(biāo)區(qū)域內(nèi)充分沉積，這樣就不能達(dá)到所需的治療效果。即使作出了最大的努力，在整個(gè)干粉末吸入器內(nèi)的最大壓降也不能超過2至20kPa，而需要吸入的最大總體積介于1和3升之間，這些均決定于病人的臨床表現(xiàn)，尤其是對(duì)吸入器對(duì)氣流的吸入阻力。
人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到實(shí)際上，當(dāng)該解聚部件僅由吸入的空氣流中獲取能量時(shí)，根本不可能設(shè)計(jì)出一種能夠使粉末在整個(gè)較寬的流速范圍內(nèi)產(chǎn)生相同的解聚效果的解聚部件(WO94/23772)。其原因在于吸入氣流的流速越高，那么吸入器內(nèi)的空氣流速也就越大，這樣，撞擊力或剪切力也就越大，同時(shí)紊流也越劇烈。在力量較大的情況下，僅僅是有更多的能量用于分解顆粒團(tuán)。
已經(jīng)有人提出了幾種通過改變吸入氣流的曲線來緩解或消除由干粉吸入器控制的呼吸過程中精細(xì)顆粒輸出的易變性。例如，已經(jīng)有人提出采用多個(gè)閥的方法，當(dāng)病人已經(jīng)使流速達(dá)到產(chǎn)生良好分解效果所需的極限值后，這些閥首先打開(例如US5301666)。US5161524公開了一種最大流速調(diào)節(jié)器，該調(diào)節(jié)器設(shè)置在一個(gè)次級(jí)氣流通道內(nèi)。在WO94/23772和DE4237568中公開了用于吸入器上的更加復(fù)雜的技術(shù)方案，WO94/23772公開的吸入器具有一個(gè)補(bǔ)償性的解聚形狀，以用于改變流速；DE4237568提出了在一個(gè)分散腔室內(nèi)產(chǎn)生一個(gè)負(fù)壓的技術(shù)方案。
隨劑量排出量和粉末解聚作用的不同而不同的吸氣力量可通過利用高壓空氣或以機(jī)械方式產(chǎn)生的負(fù)壓來消除。此外，還可以在整個(gè)粉末分散系統(tǒng)中使用一個(gè)更高的壓差(＞100kPa，等于1bar的過壓)。在吸氣前，可將懸浮微粒從劑量系統(tǒng)分配到一個(gè)隔離腔內(nèi)，而且吸氣也可以在較低的流速下進(jìn)行，這樣就可以減少(藥物)在喉部的沉積量。約為30升/分鐘的平均流速(φ)對(duì)于一個(gè)具有中等氣流阻力(R)0.04kPa0.5.分鐘.升-1的控制呼吸的吸入器而言是合理的。這樣就能夠利用噴嘴型流量收縮管道的簡(jiǎn)化公式√dP＝R.φ，計(jì)算出在吸入1.44kPa(1.44×103N.m-2)過程中的平均壓降(dP)。對(duì)于這種吸入阻力而言，總的吸入體積為1.5升(1.5×10-3m3)也是合理的，這與粉末分散所需的總能量(E＝V.dP)為2.16Nm相對(duì)應(yīng)。隔離腔具有較小的容積，以使吸入器的尺寸保持在可以接受的范圍內(nèi)。但是，即使對(duì)于一個(gè)容積僅為250ml的隔離室而言，用同樣的分散部件產(chǎn)生相同的能量和相同的粉末破碎程度要求平均壓降不大于8.64kPa(≈0.09bar)。這些分散部件的結(jié)構(gòu)和(利用可用能量的)效率也是不同的。但是，DE2435186、US3906950、US5113855、DE4027391和WO9962495公開了干粉末吸入器的一些實(shí)例，這些吸入器利用高壓空氣裝置使粉末解聚。
其它采用補(bǔ)充能量使劑量隔室排空和使粉末解聚的方法是利用下述方法實(shí)現(xiàn)的(a)通過電動(dòng)葉輪，例如US3948264、US3971377、US4147166和WO98/03217；或(b)利用一個(gè)電池驅(qū)動(dòng)的活塞從一個(gè)條帶上抽取藥物顆粒(WO90/13327)。采用輔助能量的系統(tǒng)通常體積較大，或者具有復(fù)雜的設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)，而且容易出現(xiàn)電池?fù)p壞的問題。
一些特殊的干粉末吸入器可由刮板系統(tǒng)構(gòu)成，在這些特殊的干粉末吸入器中，病人的吸氣力量對(duì)藥劑的噴射精度和精細(xì)顆粒的輸出基本沒有影響。EP0407028、DE4027390和WO93/24165公開了切削、刮削或侵蝕部件，該部件通過使研磨刀片在藥塊上轉(zhuǎn)動(dòng)一個(gè)預(yù)定轉(zhuǎn)角的方式從藥塊中除下少量的粉末。EP0407028公開了這種部件與一個(gè)氣旋腔的組合結(jié)構(gòu)，目的是僅僅選出更為精細(xì)的吸入顆粒并使被夾帶的團(tuán)狀粉末更加均勻地分散，從而能夠在一段更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)吸入藥劑。刮削器部件也存在對(duì)微粉化粉末進(jìn)行壓擠的問題，這樣就必須生產(chǎn)出一個(gè)完全均質(zhì)的藥塊，以在不同的環(huán)境條件下保持硬度恒定不變。通過刮掉這種藥塊的一些部分的方式來獲取吸入所需的粒度分布也是一個(gè)問題。
現(xiàn)有技術(shù)上述的大部分解聚部件都存在一個(gè)共同的缺陷藥劑從吸入裝置內(nèi)的排出幾乎發(fā)生在一瞬間。相對(duì)通過吸入器裝置吸入空氣的全部時(shí)間而言，粉末在解聚部件內(nèi)的停留時(shí)間極為短暫。因此，利用可用能量的效率非常低下，而且大部分空氣僅用于將已經(jīng)產(chǎn)生的藥物微粒輸送到呼吸道內(nèi)。這樣，粉末的解聚，尤其是粘性混合物的解聚通常都不完全，而且釋放出的所需粒度范圍內(nèi)的藥物微粒也非常少(額定劑量的20％至40％)。因此，就不能獲得最佳的治療效果。此外，吸入器將所有的微粒都排放出去，不論微粒的粒度是多大。對(duì)于某些藥物而言，這是非常不利的，因?yàn)樗幬锍练e在嘴和喉嚨里將產(chǎn)生非常嚴(yán)重的副作用。例如，據(jù)報(bào)道在皮質(zhì)類固醇沉積在喉嚨內(nèi)后，將導(dǎo)致聲音嘶啞和念珠菌病(Selroos等人，1994年)。
由特殊的循環(huán)腔室構(gòu)成的解聚部件能夠?qū)⑽⒘８邮婢彽嘏湃牒粑纼?nèi)，而且可以減少上述的缺陷?？傊?，在這種腔室內(nèi)的循環(huán)流動(dòng)方式是由一個(gè)或多個(gè)切向入口通道的結(jié)構(gòu)造成的，這些切向入口通道終止于圓盤形(或管形)腔室的圓筒形壁上。粉末在腔室內(nèi)的停留時(shí)間可能會(huì)受到拉力與離心力的平衡的影響，在極端的情況下，離心力占主導(dǎo)地位，切向流量為通過離心分離法來保留較大的顆粒提供了可能性。在本專利申請(qǐng)中公開的本發(fā)明是一種循環(huán)腔室型的解聚部件。它是一個(gè)具有不同改進(jìn)之處的組合概念，每種改進(jìn)都具有獨(dú)特的特征。與本發(fā)明密切相關(guān)的上述解聚部件或者是同一類型的裝置(循環(huán)腔室)，或者是不同類型的裝置，但共用一個(gè)或多個(gè)相同的特征，這些特征包括(a)對(duì)停留時(shí)間進(jìn)行控制；(b)保留較大的顆粒；(c)控制氣流阻力，這些將在下文中加以詳細(xì)說明。
設(shè)置有內(nèi)部腔室的吸入器已在GB1478138、FR2447725、DE4004904、EP0407028、WO91/13646、WO92/04928、EP0547429、DE4239402、DE19522416和未出版的PCT/NL01/00133中公開。本申請(qǐng)公開了一種用于粉劑的開口杯(例如膠囊)，該開口杯被放置在一個(gè)位于中空腔室的中心位置上的直立的支承桿上。通過一個(gè)設(shè)置在腔蓋上的孔而流入的空氣射流被引向杯子內(nèi)，從而將粉末排出。通過設(shè)置在圓筒形腔壁上并與粉末杯的開口端處于同一高度位置上的徑向入孔流入的多股輔助氣流通過特殊的氣密層或渦流逆轉(zhuǎn)被壓入切向通道內(nèi)。環(huán)形空氣流中的紊流有利于使粉末散布在空氣流中。
一個(gè)大體相同的構(gòu)思已在GB1478138中公開。該吸入器由一個(gè)具有一接口柱體的圓筒形容器組成，該接口柱體與容器具有相同的軸線，但其直徑小于容器的直徑。兩個(gè)部件之間的連接是通過將接口柱體的一個(gè)狹窄的管狀延伸部分伸入到容器內(nèi)實(shí)現(xiàn)的。而且，接口柱體的出口通過一個(gè)狹窄的管子延伸到接口柱體的圓筒體內(nèi)?？諝馔ㄟ^兩阻通風(fēng)口進(jìn)入該裝置內(nèi)，從而在容器及接口柱體的筒體內(nèi)形成渦旋運(yùn)動(dòng)。被放置在容器內(nèi)的粉末被夾持在循環(huán)流動(dòng)的氣流中。離心力使較重的顆粒向外投擲到容器壁上，而比較細(xì)小的微粒則在拉力的作用下通過狹窄的管子被抽吸到呼吸道內(nèi)。
在DE4004904A1中公開了一種完全不同的循環(huán)腔室。一個(gè)排放通道將夾帶在氣流中的微粒分離成一個(gè)干流和一個(gè)支流；支流進(jìn)入一個(gè)旋渦狀(圓盤狀)的循環(huán)腔室內(nèi)。當(dāng)吸入器在吸氣過程中被固定在一個(gè)正確的位置上時(shí)，在氣流被分離的區(qū)域內(nèi)，干流被一個(gè)位于空氣導(dǎo)管內(nèi)的90度的彎曲部分導(dǎo)向上方。在該彎曲部分的下游側(cè)沿垂直方向定向的通道內(nèi)，拉力與重力的方向相反。這樣就使較大的團(tuán)塊落到通道的底部，而僅有精細(xì)的微粒才能夠被進(jìn)一步拉向吸入器的接口柱體。沉積下來的團(tuán)塊集中在一個(gè)使支流在圓筒形腔室內(nèi)轉(zhuǎn)動(dòng)180度后返回干流的位置上。該區(qū)域內(nèi)的渦流使團(tuán)塊分解，直到這些團(tuán)塊足夠小，而且能夠被干流的拉力送向吸入器的接口柱體。
在EP0407028A2中公開的循環(huán)腔室被稱為一種具有特殊結(jié)構(gòu)的空氣通道或氣旋部件，被夾帶的藥物顆?？稍谠撏ǖ纼?nèi)循環(huán)流動(dòng)。夾帶在空氣中的微粒通過一個(gè)與其圓筒形壁相切的空氣入口進(jìn)入到腔室內(nèi)。一個(gè)設(shè)置在入口通道與氣旋腔室之間的接合部分附近的文丘里管使氣流加速流入該腔室內(nèi)。氣流通過一個(gè)沿腔室的縱向軸線設(shè)置的出口從腔室內(nèi)排出。該裝置的優(yōu)點(diǎn)在于(a)在具有不同粒度的顆粒塊體中，僅選擇出較精細(xì)的顆粒用于吸入，(b)塊狀的夾帶粉末也會(huì)更加均勻地分散開，這樣就會(huì)在更長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)吸入藥劑。下面將結(jié)合一個(gè)固定的藥劑源和一個(gè)作為劑量測(cè)量部件的刮刀對(duì)氣旋腔室進(jìn)行說明。在WO90/15635中提供了一種具有不同結(jié)構(gòu)并設(shè)置有多個(gè)切向入口通道的類似循環(huán)腔室或渦旋腔室。該構(gòu)思的不同之處在于出口通道的位置及渦旋腔室的直徑和形狀，而且該渦旋腔室可以是一根管子、一個(gè)圓盤或一個(gè)在朝向出口通道的方向上設(shè)置有一煙筒形部分的圓盤，而且該煙筒形部分與渦旋腔室具有相同的縱向軸線。
FR2447725公開了一種圓盤形的空腔，該空腔設(shè)置有兩個(gè)具有特殊形狀的相對(duì)的入口通道，從而在空腔內(nèi)形成紊流的氣流。該專利對(duì)下述內(nèi)容作出了說明解聚作用不在該空腔內(nèi)進(jìn)行，而是在一個(gè)位于吸入器的中心吸管內(nèi)部的螺旋形插件區(qū)域內(nèi)進(jìn)行，而且還在空腔的出口通道內(nèi)進(jìn)行。該發(fā)明的賣點(diǎn)就在于由Meakin等人(1998)公開的Pulvonal型高阻力干粉末吸入器，該空腔也被叫做霧化腔?，F(xiàn)在，他聲稱解聚作用在一個(gè)狹窄的通道內(nèi)進(jìn)行，該狹窄的通道介于霧化腔的中心凸起的底部和位于其上方的吸管之間。
WO92/04928涉及到一種所謂的旋轉(zhuǎn)混合腔，其形狀為圓盤形，而且具有一個(gè)被倒圓的圓筒形壁。吸入作用是通過切向的空氣通道進(jìn)行的，該空氣通道通過設(shè)置在其倒圓壁上的多個(gè)孔進(jìn)入腔室內(nèi)。在旋轉(zhuǎn)式混合腔中，第一空氣流沿粉末隔室流動(dòng)，而第二空氣流沿基本橫切的方向與第一空氣流相互撞擊。這樣做的目的在于以所需的方式將空氣和粉末混合在一起。在另一實(shí)例中，粉末從一個(gè)偏心的類似擠壓機(jī)的配劑機(jī)構(gòu)中被排放到腔室內(nèi)。
EP0547429A1、DE19522416A1和未公開的PCT/NL01/00133分別公開了不同的內(nèi)容，每個(gè)申請(qǐng)都具有基本屬同一類型的循環(huán)腔室。在EP0547429A1所公開的基本原理中，從藥劑腔室流出的夾帶有粉末的氣流與一個(gè)無(wú)顆粒的空氣流在這兩種氣流的混合物通過多個(gè)位于一個(gè)中心管上并具有特殊形狀的狹槽進(jìn)入渦旋腔室內(nèi)之前相互混合，其中中心管從旋流器的底部延伸到該腔室內(nèi)。這些狹槽在該腔室內(nèi)形成了一個(gè)切向的流型，而該腔室為圓筒形，而且在該圓筒的頂部和底部為截錐形。局部氣流的相互混合將增加顆粒在旋流腔室內(nèi)的流速，從而增加了解聚力，尤其是增加了粘性混合物的解聚力。被分開的精細(xì)藥物顆粒通過一條特殊的通道被排出，該通道與旋流腔室的圓筒軸線同軸并局部延伸到該腔室內(nèi)。排放通道在朝向病人嘴的方向上逐漸變寬，目的是降低顆粒進(jìn)入呼吸道的速度并防止在該通道內(nèi)產(chǎn)生連續(xù)的旋流作用。吸入氣流的另一部分用于圍繞細(xì)的藥物顆粒的懸浮云狀物形成一個(gè)不含顆粒的同軸的殼層流量(sheath flow)。吸入空氣的中央入口管道可設(shè)置有一個(gè)特殊的閥，在由病人產(chǎn)生足夠的壓降后，該閥首先打開，以保證具有良好的藥劑夾帶性和粉末解聚性(粉末分解性)。在另一種結(jié)構(gòu)中，循環(huán)腔室設(shè)置有一個(gè)被倒圓的底部，而切向氣流來自于該腔室的圓筒形壁。
未公開的PCT/NL01/00133公開了這種用于硫酸抗敵素配劑的基本型解聚部件。在CF療法中，由于高劑量的黏菌素具有較高的粉末負(fù)載量，因此這對(duì)病人是一種負(fù)擔(dān)，該內(nèi)容需要進(jìn)行特殊的修改，目的是通過慣性分離法在配劑中保持較多的賦形劑晶體。因此，沉積在呼吸道上的粉末僅局限于活性組分。在這種解聚原理中，配劑中的賦形劑顆粒并不起到載體或稀釋液的作用，而是被用作一種清掃劑，這種清掃劑能夠?qū)⒏街缘木?xì)的活性物質(zhì)從分解腔室的內(nèi)表面上除去。該配劑可以是一種物理混合物，在該粘性混合物中，清掃劑晶體與藥物顆粒之間不存在明顯的相互作用。這樣還具有一個(gè)優(yōu)點(diǎn)載體的表面特性與在吸入過程中獲得的精細(xì)顆粒部分無(wú)關(guān)。
在未公開的PCT/NL01/00133中披露的特殊結(jié)構(gòu)不能應(yīng)用到不含清掃劑晶體的球形丸劑藥劑中，因?yàn)闃O為精細(xì)的顆粒將會(huì)附著在循環(huán)腔室的內(nèi)壁上。對(duì)于這種應(yīng)用而言，在DE19522416A1中提出了第三種構(gòu)思。該構(gòu)思具有相同的圓筒形腔室，這與EP0547429A1的基本構(gòu)思相同，但是，夾帶有顆粒的流量(粉末流)與無(wú)顆粒的空氣流的混合現(xiàn)在就在該腔室內(nèi)進(jìn)行，而不是在朝向該腔室的空氣通道內(nèi)進(jìn)行。在圖示的實(shí)例中，用于附加氣流的所謂旁通通道的數(shù)量為7個(gè)，但也可以更多或更少。此外，還設(shè)置有第8條切向的粉末流狹槽。從解聚腔室的排出操作是通過一條起始于圓盤形腔室的圓筒端的中心的通道來實(shí)現(xiàn)的，該通道與圓盤形腔室具有相同的縱向軸線。在DE19522416所述的變體結(jié)構(gòu)中，該排放通道并未延伸到解聚腔室內(nèi)。該排放通道具有一個(gè)最小的長(zhǎng)度和很小的直徑，目的是減少因粘附在其內(nèi)壁上而造成的精細(xì)顆粒的損失。DE19522416的構(gòu)思也可應(yīng)用于粘性混合物，盡管其解聚效率略低于上述未公開的PCT/NL01/00133的解聚效率。
與未公開的PCT/NL01/00133的構(gòu)思不同，其沒有留下大顆粒。大顆粒從解聚腔室以一定的速度逐漸排出，該速度決定于腔室的尺寸和載體的粒度分布。在解聚部件內(nèi)存在一定的停留時(shí)間應(yīng)該是一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，這在前面已經(jīng)提過，而且將在下文中加以詳細(xì)說明。但是，完全排空所需的時(shí)間不應(yīng)超過總的吸氣時(shí)間。新的指南規(guī)定總的藥劑量應(yīng)在2升內(nèi)被吸入，這與平均流速為60升/分鐘、吸氣時(shí)間為2秒鐘的情況相對(duì)應(yīng)。
在EP0547429A1、DE19522416A1和未公開的PCT/NL01/00133所提及的那種解聚部件具有一個(gè)不含顆粒的外層流量，該外層流量可減少精細(xì)顆粒從返回的流量中沉積在病人的嘴里。該外層流量對(duì)于球形丸劑尤其有效，因?yàn)橛蛇@種組分產(chǎn)生的懸浮云狀物不含有慣性較大的大團(tuán)塊，而慣性較大的團(tuán)塊可能在離心力的作用下以螺旋形通道的排放流型穿過薄薄的外層清潔空氣。對(duì)于粘性混合物而言，該外層流量的重要性主要局限于使吸入器的空氣流動(dòng)阻力保持在可接受的限度內(nèi)。
DE4239402A1公開了一種停留腔室與輸送腔室及吸入粉末的分解腔室的復(fù)雜組合結(jié)構(gòu)，而吸入粉末可由球形的丸劑組成，或者是一種粘性混合物。停留腔室是空氣通道的一個(gè)圓盤形部分，該部分設(shè)置在劑量測(cè)量系統(tǒng)和接口柱體出口之間。其縱向軸線垂直于接口柱體的縱向軸線。夾帶在空氣中的顆粒流過一個(gè)終止于停留腔室周邊的加速通道并沿切向排入該腔室內(nèi)。停留腔室的空氣出口通道位于一個(gè)圓筒形的端部上，該端部與停留腔室的圓筒軸線同軸。其終止于一個(gè)相鄰的輸送腔室內(nèi)，該輸送腔室也為圓盤形，而且與停留腔室具有相同的縱向軸線。與輸送腔室相連接的是一個(gè)切向出口通道，該通道也被叫做分解腔室。朝向停留腔室的加速通道、輸送腔室的出口通道及接口柱體具有相互平行的縱向軸線。其要求粉末從停留腔室內(nèi)以漸進(jìn)的方式被排出，而且在病人使流速達(dá)到最大值之前，藥劑的大部分并未被釋放出來。與前述的原理相同，持續(xù)的停留能夠最大地利用分散力。進(jìn)一步的解聚作用發(fā)生于該分解腔室內(nèi)，粉末流從中間的輸送腔室加速流入該分解腔室內(nèi)。位于病人這端的分解通道需加寬，目的是降低空氣和微粒的流速。這樣就可以減少微粒沉積在嘴和喉嚨里。
上述的所有循環(huán)腔室均于特定的吸入器結(jié)構(gòu)成為一個(gè)整體。但是，WO98/26827涉及到一種粉末分解和微粒分類部件，該部件實(shí)際上是干粉末吸入器的接口柱體的一個(gè)延長(zhǎng)部分。該專利申請(qǐng)涉及到對(duì)早期干粉末吸入器的研發(fā)，在該裝置中采用了多個(gè)漩流腔室，其目的在于(a)完成分解工作；(b)將空氣/粉末混合物中較重和較輕的微粒彼此分開。本申請(qǐng)的申請(qǐng)人并不認(rèn)同這種漩流的應(yīng)用，因?yàn)樯鲜錾暾?qǐng)中的效率決定于病人能夠作用于接口柱體上的粉末吸力。對(duì)于在WO98/26827中公開的發(fā)明而言，漩流腔室的主要功能既不在于完成解聚操作，也不在于將顆粒分離成不同的粒度，而是在于使通過一個(gè)位于漩流腔室上游側(cè)的循環(huán)部分’已經(jīng)與較輕顆粒分開的較重顆粒保持正常的運(yùn)動(dòng)。在一個(gè)給定的實(shí)例中，該循環(huán)部分是一個(gè)緊密裝配到煙筒形殼體上的截錐體。流量管是一條或多條具有螺旋形結(jié)構(gòu)的通道，這些通道沿截錐體的錐形邊緣部分設(shè)置并定位在該截錐體與煙筒形殼體之間。從軸向向螺線流的轉(zhuǎn)變?cè)诮劐F體的頂部非常突然。微粒在對(duì)該表面進(jìn)行撞擊時(shí)將被分開。該專利申請(qǐng)聲稱較細(xì)和較大的微粒能夠在離心力的作用下在很大程度上相互分離，較細(xì)的顆粒沿一條螺旋形通道流動(dòng)，該螺旋形通道的半徑小于較大顆粒的半徑。
在該發(fā)明的循環(huán)流動(dòng)部分的下游側(cè)，空氣由靠近煙筒形殼體的內(nèi)壁處沿截錐體的底部朝向該殼體的中心軸線流動(dòng)。在該流動(dòng)區(qū)域內(nèi)，拉力與離心力的作用方向相反，這樣就會(huì)對(duì)微粒進(jìn)行進(jìn)一步的分類。僅有精細(xì)的微粒能夠通過一條設(shè)置在煙筒形殼體的蓋子上的狹窄通道由一個(gè)與截錐體同軸的出口管排出。在吸氣過程中，較大的顆粒繼續(xù)在一個(gè)鄰近循環(huán)部分的漩流腔室內(nèi)循環(huán)流動(dòng)，或者積聚在該腔室的底部，而被分離的精細(xì)微粒將在該吸氣過程中不會(huì)被排放到呼吸道內(nèi)，因?yàn)闆]有從該腔室通向呼吸道的流量。
Asmanex(Mometasone Furoate)Twisthaler(US5740792、US5829434和Fan等人，2000年)提出了循環(huán)腔室的另一種特殊應(yīng)用。用于將團(tuán)塊打碎的Twisthaler型噴嘴包括(a)空腔部件；(b)渦旋部件和(c)煙筒部件?？諝獠考蜏u旋部件構(gòu)成了所謂的渦旋腔室(Fan等人，2000年)。由(部分)吸入空氣從劑量測(cè)量空氣內(nèi)夾帶出來的微粒穿過吸入通道流向渦旋腔室。該渦旋腔室大體為一個(gè)圓筒形的中空腔室，在橫切該腔室的方向上設(shè)置有一個(gè)弧形的內(nèi)壁(渦旋部件)。該內(nèi)壁用于使夾帶在空氣流中的微粒偏轉(zhuǎn)到切向通道。當(dāng)空氣流過煙筒時(shí)，仍然保持既有的渦旋狀態(tài)。這樣，通過空氣運(yùn)送的、比空氣具有更大慣性的粉末團(tuán)就會(huì)一直撞擊渦旋腔室的內(nèi)壁和橫切該腔室的空氣渦旋壁(US5829434)。這些團(tuán)塊還相互撞擊，這樣就在團(tuán)塊之間產(chǎn)生相互摩擦或粉碎作用。該文件還公開了下述內(nèi)容使顆粒加速至一個(gè)臨界速度，以用于通過在該腔室內(nèi)增加次級(jí)空氣流的方式在渦旋腔室內(nèi)產(chǎn)生分解作用(Fan等人，2000年和US5829434)。與該專利(US5829434)不同，F(xiàn)an等人解釋顆粒在煙筒內(nèi)對(duì)內(nèi)壁的撞擊對(duì)形成可用于吸入的顆粒而言是一個(gè)關(guān)鍵的破碎機(jī)構(gòu)。為了能夠在該煙筒內(nèi)使這些精細(xì)的顆粒分解或破碎，該部分解聚部件的內(nèi)壁應(yīng)設(shè)置有帶槽的邊緣(例如能夠形成六邊形橫截面的結(jié)構(gòu))。
某些前述的內(nèi)容具有特別的缺陷或有限的應(yīng)用范圍。采用循環(huán)腔室的一種可能的后果就在于增加吸入器的總的氣流阻力，這一點(diǎn)已在Meakin等人(1998年)的Pulvonal型干粉末吸入器中有所披露。尤其是對(duì)于設(shè)置有一個(gè)以上腔室的結(jié)構(gòu)而言，如DE4239402所述，增加量必須很大。雖然高阻力并非絕對(duì)不好(例如Svartengren等人，1995)，但是肺活量較低的病人不能產(chǎn)生足夠的氣流，這樣就不能使裝置具有足夠的性能。不論解聚部件的結(jié)構(gòu)如何，都會(huì)存在這樣的要求，除非采用一種恒定的外部能量源，用于夾帶藥劑和粉末的解聚。如WO98/26827所述，顆粒在漩流腔室的流到管道的循環(huán)部分內(nèi)的分離不能緩解或消除該問題，因?yàn)榫?xì)顆粒與載體晶體的分離決定于該部分內(nèi)的分離力的大小。
一個(gè)主要問題在于精細(xì)的微粒附著在循環(huán)型解聚部件的內(nèi)壁上，如未出版的PCT/NL01/00133所述。與藥物顆粒相互接觸的吸入器部件的總表面面積通常非常大，如DE4239402、WO98/26827和US5829434所述。在規(guī)定的時(shí)間段內(nèi)，必須將這種解聚部件拆卸下來，以進(jìn)行檢查和/或清洗，但這些一直都是不可能做到的(例如DE4004904)。拆卸操作必須簡(jiǎn)單，而且對(duì)病人而言不能不方便。此外，檢查和/或清洗后的重新裝配也不能使吸入器出現(xiàn)故障。精細(xì)顆粒產(chǎn)生粘附作用的一個(gè)后果就在于設(shè)置有被用作分離部件的循環(huán)腔室的大部分dpi’s(干粉末吸入器)不適用于球形丸劑。對(duì)于粘性混合物而言，該問題沒有那么嚴(yán)重，因?yàn)檩^大的載體顆粒能夠?qū)⒋蟛糠终掣降木?xì)顆粒從吸入器壁上清掃干凈。
盡管上述的某些專利涉及到一些粉末停留在解聚部件內(nèi)部的問題(例如DE4004904、EP0407028、DE4239402和DE19522416)，但是上述的部件中沒有一種涉及到對(duì)停留時(shí)間進(jìn)行控制。DE19522416僅僅對(duì)通過改變局部氣流在循環(huán)腔室內(nèi)的比例和通過改變腔室的某些尺寸例如高度和直徑來改變停留時(shí)間作出了說明。
上述的專利中僅有很少幾篇具體提及到粗粒子的夾帶問題，例如GB1478138、EP0407028、WO92/05825、WO92/04928、EP0547429、WO98/26827和未出版的PCT/NL01/00133。如GB1478138所述，通過空氣在容器內(nèi)的渦旋運(yùn)動(dòng)而被向外投擲的慣性較大的顆粒沿該容器的內(nèi)壁循環(huán)流動(dòng)。這些顆粒不能沿該容器的縱向軸線穿過接口柱體的狹窄的管狀延伸部分，其中管狀延伸部分突出延伸到容器內(nèi)。第二粗顆粒收集器是一個(gè)位于接口柱體的出口處的狹窄的管狀通道。在EP0407028A2、EP0547429、WO98/26827和未公開的PCT/NL01/00133中所述的漩流部件是以原理相同的兩個(gè)競(jìng)爭(zhēng)力為基礎(chǔ)進(jìn)行操作的，即離心力和拉力。但是，雖然分離操作也是在顆粒的慣性力作用下進(jìn)行的，但WO92/04928的構(gòu)思則大不一樣。一個(gè)獨(dú)立的吸入部件設(shè)置在渦旋腔室的下游，具有較大動(dòng)量的大顆粒沿一條直線流入一個(gè)閉塞管，而較細(xì)的顆粒則被氣流拉入一個(gè)側(cè)管內(nèi)。被分離出來的粗顆粒被收集在閉塞管的底部?jī)?nèi)，該閉塞管需要經(jīng)常被倒空。慣性撞擊力也是用于沖擊噴射器上的分離機(jī)構(gòu)，其具有不同的導(dǎo)流片和板，如WO92/05825所述。
利用離心投擲法的某些前述的分離部件被描述成一個(gè)漩流部件。這是不正確的，因?yàn)槠洳]有被設(shè)計(jì)成能夠?qū)⑺泄虘B(tài)材料與氣流分開的結(jié)構(gòu)，而是根據(jù)慣性的不同將空氣中的顆粒劃分為兩個(gè)粒度等級(jí)，這樣就意味著它們基本為空氣分級(jí)器，如GB1478138所述。但是，在上述的專利中，除WO92/05825外，沒有一篇涉及到分級(jí)器的臨界直徑，該專利為不同類型的沖擊噴射器提供了帶有實(shí)驗(yàn)常數(shù)的公式。該專利申請(qǐng)還涉及到可對(duì)臨界直徑進(jìn)行調(diào)整，以適用于特定的藥物和特定的領(lǐng)域。
僅有兩篇申請(qǐng)公開了可在一定的限度范圍內(nèi)控制氣流阻力的內(nèi)容。在US5829434中，其提出可通過改變?cè)O(shè)置在渦旋腔室和煙筒之間的通道內(nèi)的氣流截面來改變渦旋噴嘴上的壓降。其還闡述吸入器上的壓降最好應(yīng)低于約5kPa，以便于病人利用已經(jīng)較差的呼吸功能。DE19522416解釋到吸入的氣流可被劃分成一個(gè)流過分解腔室的局部流量和一個(gè)流過該腔室的局部流量，從而圍繞被噴出的氣溶膠煙霧形成一個(gè)不含顆粒的外層流量。在不影響藥劑夾帶性和粉末分解性的前提下，可在一定的極限范圍內(nèi)改變這些流量的比率。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了多種用于吸入粉末的分配裝置，這些分配裝置可與不同類型的配劑部件結(jié)合使用，這些配劑部件其劑量范圍介于2和25毫克，而且可具有不同的粉末組分(有或沒有載體賦形劑)。在一種特殊的結(jié)構(gòu)中，該分配器既被用作解聚(分解；煙霧化)部件，又被用作特殊粘性混合物的空氣分級(jí)器。僅有精細(xì)的藥物顆粒能夠被分配器噴射出去，而較大的團(tuán)塊和載體晶體則被保留下來。這種基本結(jié)構(gòu)的變型結(jié)構(gòu)能夠以時(shí)間控制的方式釋放這些混合物中的載體晶體。在另一種變型結(jié)構(gòu)中，當(dāng)分配器與不含載體晶體的球形丸劑結(jié)合使用時(shí)對(duì)該方案的性能進(jìn)行了優(yōu)化。對(duì)分配部件進(jìn)行更進(jìn)一步的設(shè)計(jì)可以通過添加一種被叫做外層氣流的清潔空氣來控制總的吸入阻力和粉末在上呼吸道內(nèi)的沉積。此外，還可以通過修改其結(jié)構(gòu)而使載體停留在接口柱體內(nèi)并除去排放云狀物的切向流量分量。
對(duì)本發(fā)明的說明
EP0547429、DE19522416和未出版的PCT/NL01/00133所述的方案包括一組用于不同領(lǐng)域內(nèi)的解聚部件，所有這些部件都是對(duì)同一基本結(jié)構(gòu)所做的修改和變形。對(duì)于所有的方案而言，部分吸入氣流流過藥劑隔室，以?shī)A帶粉末。與藥劑隔室及解聚腔室相連接的粉末通道的下游部分與解聚腔室的圓筒形壁相切。該解聚腔室為圓盤形，其圓筒軸線與接口柱體的軸線重合。一個(gè)也具有相同的縱向軸線，而且比解聚腔室具有更小直徑的管狀排放通道起始于該腔室的圓筒形端部的中心，該位置距接口柱體最近。吸入氣流的另一部分通過設(shè)置在解聚腔室的圓筒形壁上的切向狹縫進(jìn)入到解聚腔室內(nèi)。這些旁通通道的數(shù)量可根據(jù)解聚腔室的具體應(yīng)用條件而被限定為一條，這與未公開的PCT/NL01/00133所公開的內(nèi)容相同；或者也可限定為更多條，這與DE19522416相同。部分旁通氣流增加了腔室內(nèi)的切向空氣量和顆粒的流速。吸入氣流的第三部分并未流過解聚腔室，而是繞過該解聚腔室流向環(huán)形開口，該環(huán)形開口與解聚腔室的排放通道同軸。從該環(huán)形開口流出的氣流與由解聚腔室流出的夾帶在空氣流中的顆粒同軸，這樣就圍繞懸浮顆粒形成了一個(gè)不含顆粒的空氣外層。
在解聚腔室內(nèi)循環(huán)流動(dòng)的顆粒受到三個(gè)不同力的作用空氣的拉力、離心力和重力。重力與通過空氣在腔室內(nèi)流動(dòng)的顆粒的運(yùn)行軌跡無(wú)關(guān)。只要離心力占優(yōu)勢(shì)，那么顆粒就會(huì)被投向解聚腔室的圓筒形壁。在許多因素的影響下，例如解聚腔室的負(fù)載，旁通通道的數(shù)量和顆粒的形狀，這些顆?；蛘哐卦摫跐L動(dòng)，或者僅通過顆粒與壁之間相互接觸的瞬時(shí)振動(dòng)。在這方面，顆粒的粒度分布也是一個(gè)重要的因素。如果顆粒較大，那么用于某種藥劑重量的解聚腔室內(nèi)的顆粒數(shù)量就會(huì)較少，而且顆粒間的相互撞擊也有限。此外，腔室的顆粒載荷也是不均衡的，這決定于劑量的重量和從粉末通道內(nèi)排出的模式。另一方面，如果顆粒較小，那么腔室內(nèi)的顆粒數(shù)量就較多，因此顆粒間的碰撞也就較多，而載荷也更加均勻，因?yàn)榇罅康念w粒能夠更加均勻地分布。
DE19522416和未出版的PCT/NL01/00133所披露的內(nèi)容上的差別主要在于對(duì)于特定領(lǐng)域的優(yōu)化；EP0547429所公開的內(nèi)容就是最初的設(shè)計(jì)，而沒有將多個(gè)單位劑量的吸入器優(yōu)化成一個(gè)一體的部件，其中在該吸入器內(nèi)，單位劑量被稱量出來并運(yùn)送到位于旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)盤上的空腔內(nèi)。DE19522416公開的內(nèi)容已經(jīng)對(duì)軟質(zhì)球形丸劑的解聚操作進(jìn)行了優(yōu)化，但該內(nèi)容也是僅適用于粘性混合物。在未出版的PCT/NL01/00133中披露的構(gòu)思已經(jīng)為將粘性混合物應(yīng)用于需要保留載體的環(huán)境下作出了設(shè)計(jì)。而且已經(jīng)提到由于大量藥物沉積在病人的喉嚨內(nèi)而可能產(chǎn)生的負(fù)作用。當(dāng)載體顆粒從吸入器內(nèi)排出時(shí)，被排出的載體顆粒因具有很大的慣性即使以較低的速度流動(dòng)也會(huì)沉積在喉嚨內(nèi)，而且載體顆粒在被釋放時(shí)仍然在其表面上攜帶有顆粒。通過從吸入氣流中抽出這些載體顆粒，就能夠在很大程度上減少喉部的沉積量。對(duì)于利用粘性混合物進(jìn)行配劑研究而言，載體的抽出也是很有價(jià)值的?？筛鶕?jù)殘留的藥物含量對(duì)保留下來的載體顆粒進(jìn)行分析，這樣就能夠得出有關(guān)藥物與載體間的相互作用信息及藥物在吸入過程中的分解信息。這些信息比在沖擊器中收集到的顆粒碎片的信息要更精確、更可靠，因?yàn)樵跊_擊器中收集到的顆粒碎片的信息受到附著在吸入器內(nèi)壁、入口管和沖擊器各段上的不能再現(xiàn)的損失和在最終階段的不完整收集的影響。
在DE19522416和未出版的PCT/NL01/00133中，用于兩種配方的分裂機(jī)構(gòu)對(duì)于兩種解聚作用而言是極其不同的。當(dāng)軟質(zhì)的球形丸劑沿解聚腔室的圓筒形壁滾動(dòng)時(shí)，這些丸劑主要因摩擦而產(chǎn)生磨損。被分開的精細(xì)顆粒或小團(tuán)的原始顆?；蛘咴诜兜峦郀査?或庫(kù)倫)力的作用下粘附到腔壁上，或者被空氣流拉向排放通道。由于這些精細(xì)的顆粒粘附在解聚部件的圓筒形壁上，因此EP0547429公開的裝置在不向配劑中添加(大的)所謂清掃劑晶體的前提下不能用于軟質(zhì)球形丸劑，如未出版的PCT/NL01/00133所述。如果沒有這些清掃劑晶體，那么球形丸劑在解聚腔室內(nèi)停留一定時(shí)間后的解聚作用就不完整，但是因附著在吸入器壁上而被排出的精細(xì)顆粒約為50％或更高，根據(jù)需要吸入的藥物的不同而不同。
在DE19522416中，旁通通道的數(shù)量已經(jīng)增加到7個(gè)，目的是通過大量的間斷部分來減少圓筒形壁的表面面積并在腔室內(nèi)產(chǎn)生一個(gè)迫使丸劑以一定角度撞擊圓筒形壁的存留部分的環(huán)流模式，該角度比該壁上的兩個(gè)相鄰部分之間的角度更鈍。丸劑通過介于丸劑與其它部分之間的 空氣屏障’一直橫向移動(dòng)，而不是沿一個(gè)連續(xù)的圓筒形腔壁滾動(dòng)。這些丸劑將刮削這些部分，而不是撞擊這些部分，而且由于接觸面積減小很多，因此附著在圓筒形壁上的顆粒也減少。解聚作用主要是通過旁通流量的剪切力來實(shí)現(xiàn)的。當(dāng)丸劑接近圓筒形腔壁的下一部分時(shí)，它們將進(jìn)入一個(gè)使旁通流量與其軌跡以45度角相交的區(qū)域內(nèi)。由于高速空氣流過這些旁通通道，當(dāng)以60升/分鐘的流量以約10米/秒的速度流過吸入器時(shí)，較脆弱的丸劑就會(huì)分裂成較小的碎屑，甚至分裂成足以被拉入排放通道內(nèi)的原始粒子或小塊。
相反，在未出版的PCT/NL01/00133所述的裝置中循環(huán)流動(dòng)的粘性混合物的載體由于其形狀不規(guī)則而撞擊圓筒形壁后將被圓筒形壁彈開，這樣就可以防止其象球形丸劑一樣平滑滾動(dòng)。其軌跡最好被描述成一個(gè)沿相鄰(兩個(gè))拋物線(反射器)延伸的線路，所有這些拋物線反射器都位于同一平面內(nèi)，該平面垂直于解聚腔室的圓筒軸線，同時(shí)其頂部指向該腔室的中心。在從腔壁上彈開后，顆粒在離心力的作用下被迫朝向解聚腔室的周邊返回，目的是進(jìn)行下一次碰撞。
同時(shí)，顆粒沿切向穿過該腔室移動(dòng)。碰撞時(shí)，根據(jù)與壁發(fā)生碰撞的角度和速度，精細(xì)的藥物顆粒與載體晶體脫開。在EP0547429和PCT/NL01/00133所公開的基本構(gòu)思中，解聚腔室的圓筒形壁上僅設(shè)置有兩個(gè)間斷部分。這對(duì)顆粒軌跡的影響很小，而且還能夠以非常高的效率保留以給定流速運(yùn)動(dòng)的高于臨界直徑的顆粒。拋物線的頂部距圓筒形腔壁的距離很小，因?yàn)樽矒艚嵌确浅４?。因此，就可以在彈出的顆粒與排放通道之間保持一定的距離，即使當(dāng)顆粒位于拋物線反射器的頂部時(shí)。延伸到解聚腔室內(nèi)部的排放通道有利于通過減小循環(huán)腔室和排放通道之間的通道的橫截面分離出幾近完整的大顆粒。在該基本變形結(jié)構(gòu)中，循環(huán)腔室既被用作解聚部件，又被用作一個(gè)空氣分級(jí)器。圖1示出了與未公開的PCT/NL01/00133類似的空氣分級(jí)器的載體分離效率，其用于分別以30和40升/分鐘的低流速分離出粒度范圍較窄的晶體狀α乳糖一水化物。對(duì)于直徑小于50微米的中級(jí)粒子而言，該效率低于90％。圖2示出了利用特殊的吸入器適配器對(duì)懸浮云狀物進(jìn)行激光衍射測(cè)量法測(cè)出的處于同一分級(jí)器中的硫酸抗敵素的額定臨界直徑(對(duì)于一個(gè)實(shí)例，尺寸分布在0.7和87μm)。隨著流速的增加，不僅平均臨界直徑會(huì)降低，而且各吸氣之間的范圍也減小。
在DE19522416中，解聚腔室的圓筒形壁上的多個(gè)間斷部分、與顆粒軌跡相交的許多旁通流量及除去延伸到解聚部件內(nèi)的排放管的延伸部分都會(huì)影響載體的彈射軌跡。沖擊的角度更加尖銳，解聚腔室內(nèi)的流動(dòng)模式更加紊亂，而且循環(huán)腔室和排放通道之間的通道的橫截面也變大。這樣，載體顆粒就能夠進(jìn)入排放通道，而且也能夠使循環(huán)腔室逐漸排空。對(duì)于一定的載體粒度而言，載體的平均停留時(shí)間隨流速的增加而增加，這是我們所希望看到的，因?yàn)殡x心力在不斷增大，這樣就能夠使顆粒保持循環(huán)流動(dòng)。但是，流速會(huì)隨載體的平均粒度的增大而減小；對(duì)于直徑大于150微米的載體微粒而言，介于30至90升/分鐘范圍內(nèi)的流速的影響是次要的。停留時(shí)間隨平均載體直徑的增加而降低，因?yàn)殡S著顆粒慣性和形狀偏差的增加，顆粒彈射軌跡的變化也更大。較大的乳糖載體比較精細(xì)的晶體具有更加不規(guī)則的形狀，即使是同一批次的乳糖也是如此；而且由循環(huán)腔室內(nèi)的切向空氣流施加的拉力的校正作用也會(huì)隨顆粒慣性的增加而減小。由于載體顆粒的逐漸釋放，使得DE19522416的裝置中的這些顆粒的平均停留時(shí)間大體低于總的吸氣時(shí)間。這樣，對(duì)于同一種粘性混合物而言，精細(xì)顆粒的分離程度與根據(jù)PCT/NL01/00133的構(gòu)思得到的去除程度相比是不太完整的，因?yàn)樵摌?gòu)思能夠?qū)捉暾妮d體分離出來。
本發(fā)明的大部分特征在于(a)將吸入的空氣流分成三個(gè)不同的局部流量；(b)設(shè)置一個(gè)圓盤形的循環(huán)腔室，這些特征的組合為下面的操作提供了可能性圍繞懸浮云狀物形成一個(gè)不含顆粒的外部空氣層，以減少球形丸劑沉積在嘴里；將吸入器的阻力控制在一個(gè)使病人感覺舒適和有利于藥物沉積在上呼吸道內(nèi)的范圍內(nèi)；在解聚腔室內(nèi)形成一個(gè)氣密層，在球形丸劑解聚時(shí)，該氣密層能夠減少附著在該腔室內(nèi)壁上的精細(xì)顆粒；為較大的載體晶體在解聚腔室內(nèi)提供一定的停留時(shí)間，以提高用于使精細(xì)顆粒分離所需的有用能量；將顆粒分成有利于沉積在下呼吸道內(nèi)的尺寸部分(準(zhǔn)備釋放)和過于粗大、不能進(jìn)入作用位置的尺寸部分(需要保留下來的部分)；通過利用由吸入器排出的云狀物中的切向流量使大顆粒沉積在病人口腔的前部，而不是沉積在喉嚨里，因?yàn)榇箢w粒會(huì)在離開口腔后沿側(cè)向被投擲出去。這樣就能夠使病人在吸氣后清洗口腔并避免該部分藥劑產(chǎn)生全身的副作用或局部副作用。
本發(fā)明的兩個(gè)其它方面在于載體在解聚部件內(nèi)的所需停留時(shí)間和對(duì)解聚室內(nèi)的停留時(shí)間進(jìn)行控制。
為控制停留時(shí)間，本發(fā)明提供了能夠提高粘性混合物的解聚效率的另一構(gòu)思。下文中的另一方面在于使解聚部件具有一種模塊化的結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)能夠根據(jù)所用配劑類型的不同和/或特殊要求的不同而使同一干粉末吸入器內(nèi)的不同內(nèi)容實(shí)現(xiàn)交換，例如對(duì)于一些特殊的病人需要特定的氣流阻力或完整的氣流夾帶性能。
本發(fā)明通過其各個(gè)不同的方面提供下述部件一種用于干粉末吸入器上的分散部件，該部件包括一個(gè)基本為圓筒形的空氣循環(huán)腔室，該腔室的高度小于其直徑；至少兩個(gè)空氣進(jìn)送通道，該通道以與圓筒形壁相切的方式在該壁的相對(duì)兩側(cè)延伸到腔室內(nèi)，而且適合于在該腔室內(nèi)形成一個(gè)環(huán)形的氣流模式，所有的空氣通道分別設(shè)置有入口或者共用同一個(gè)被分成多個(gè)通道的入口，其中一條通道用于橫切吸入器的藥劑測(cè)量或藥劑進(jìn)送區(qū)域，以用于通過使空氣在該通道內(nèi)流動(dòng)的方式將單位劑量的粉末拉入循環(huán)腔室內(nèi)，另一條通道被用作一個(gè)通向循環(huán)腔室的旁通通道，該通道適合于為顆粒加速并在所述腔室內(nèi)部形成一個(gè)更加對(duì)稱的流動(dòng)模式；一個(gè)用于干粉末吸入器上的分裂部件(disintegration means)，其包括一個(gè)管狀排放通道，該通道與循環(huán)腔室具有幾乎相同的縱向軸線，但其直徑遠(yuǎn)小于循環(huán)腔室的直徑，而且該通道的一個(gè)延伸部分以一個(gè)小于循環(huán)腔室總高度的長(zhǎng)度伸到所述腔室內(nèi)；一種用于干粉末吸入器上的分裂部件，其除了上述用于循環(huán)腔室內(nèi)的空氣進(jìn)送通道外，還包括一個(gè)第三空氣通道，該第三空氣通道可以是一個(gè)獨(dú)立的入口通道或作為漩流旁通通道的一個(gè)分支，空氣流通過該通道，作為總的吸入流量的一部分的氣流可通過一個(gè)氣流收縮部分而得以控制，該通道終止于一個(gè)介于循環(huán)腔室的排放通道和一個(gè)同軸的接口柱體之間的環(huán)形開口，該接口柱體的內(nèi)徑大于排放通道的內(nèi)徑，用于控制吸入器裝置的總的氣流阻力并用于圍繞懸浮云狀物形成一個(gè)外部清潔空氣層，從而減少?gòu)那蛐瓮鑴┲嗅尫懦鰜淼乃幬镱w粒在口腔內(nèi)的沉積量，而這種沉積是在通過一個(gè)具有管狀接口柱體的吸入器進(jìn)行吸氣的過程中在口腔內(nèi)產(chǎn)生的回流造成的，而該接口柱體的直徑一般小于口腔的高度或?qū)挾?；一種用于干粉末吸入器的分裂部件，該部件包括一個(gè)以上最好為7個(gè)旁通流量的空氣進(jìn)送通道，除了橫切吸入器的配劑隔室的通道外，所有這些通道基本對(duì)稱分布在循環(huán)腔室的圓筒形壁的周邊上，使用時(shí)，在循環(huán)流動(dòng)的顆粒與腔室的內(nèi)壁之間形成了一種由流過緊密相鄰的旁通通道的空氣流形成的所謂氣密層并減少了所述壁的表面面積，這樣就能夠在很大程度上減少了附著在所述壁上的精細(xì)顆粒，尤其是與軟質(zhì)球形丸劑結(jié)合使用時(shí)；一種用于干粉末吸入器上的分裂部件，其中在圓筒形壁的剩余部分之間約為135度的鈍角由延伸到循環(huán)腔室內(nèi)的空氣進(jìn)送通道形成，這樣在使用時(shí)就能夠增大沖擊角并使顆粒從腔室的這些壁部分以一個(gè)較長(zhǎng)的距離彈向該腔室的中心，以允許載體顆粒接近或跨過使其能夠進(jìn)入排放通道的循環(huán)腔室的中央?yún)^(qū)域，令載體顆粒通過所述的排放通道從循環(huán)腔室逐漸釋放出來；一種用于干粉末吸入器上的分裂部件，其中，設(shè)置在其排放通道側(cè)的循環(huán)腔室的頂端形成了所述腔室的頂板，該頂板的直徑大于腔室本身的外徑，從而形成了一個(gè)環(huán)形凸緣，該環(huán)形凸緣由外部旋流壁伸出并通過與所述接口筒的內(nèi)壁相互接觸而擋住了一條用于使空氣穿過介于圓筒形循環(huán)腔室和與其同軸且具有較大直徑的管狀接口筒之間的環(huán)形通道，除了一些設(shè)置在所述凸緣上的小間斷部分外，這些小的間斷部分還用于將該通道的氣流阻力控制成適合于循環(huán)腔室的預(yù)定總阻力，從而控制流過介于同軸的接口柱體和位于該凸緣下游側(cè)的循環(huán)腔室的排放通道之間的局部外層流量；一種用于干粉末吸入器上的分裂部件，其中旁通通道的數(shù)量介于1和8之間，最好為3個(gè)，而且除了橫切吸入器的配劑部件的通道外，最好大體對(duì)稱分布在循環(huán)腔室壁的周邊上，而且循環(huán)腔室的形狀為帶拐角的形狀，最好為8個(gè)角，而且具有多個(gè)長(zhǎng)度不同的腔壁，其中長(zhǎng)邊和相鄰的短邊交替排列，長(zhǎng)邊被用作加速邊，顆粒沿該加速邊提高移動(dòng)速度，從而提高沖擊速度，而短邊與長(zhǎng)邊形成一個(gè)最好約為135度的角度并適合于用作沖擊位置；一種用于干粉末吸入器上的分裂部件，其中一個(gè)管狀的排放通道在其整個(gè)長(zhǎng)度上具有不同的內(nèi)徑，以控制循環(huán)腔室內(nèi)的面積(載體顆?？赏ㄟ^該循環(huán)腔室進(jìn)入該通道)，并控制具有規(guī)定粒度分布的載體配劑從循環(huán)腔室內(nèi)排出的速度，更具體地說，是控制載體在循環(huán)腔室內(nèi)的平均停留時(shí)間，該停留時(shí)間決定著顆粒與載體的分離程度及以一定的吸氣流速噴射精細(xì)顆粒；一種用于干粉末吸入器上的分裂部件，其包括一個(gè)設(shè)置在排放通道的內(nèi)壁管壁上的縱向隆起部分或條帶，或一個(gè)橫跨其壁設(shè)置在所述通道內(nèi)部的框架，該框架的橫截面最好為十字形，該十字形的部件將排放通道劃分為約四個(gè)縱向部分，所述隆起或框架通過消除穿過管狀排放通道移動(dòng)的顆粒的切向流動(dòng)分量起到修正作用，從而使這些顆粒能夠在縱向部分內(nèi)得以排出，而不是在離心力的作用下沿側(cè)向被拋擲出去；一種用于干粉末吸入器上的分散部件，其包括兩個(gè)設(shè)置在接口柱體和排放通道之間的同心管狀通道，其中一條通道被用作空氣通道，該通道用于使旁通流量朝向分散部件和外層流量流動(dòng)；另一通道被用作保留下來的載體顆粒的內(nèi)部存放空間，所述接口柱體可相對(duì)排放通道沿縱向移動(dòng)，以在吸入過程中打開載體存放腔室或在完成吸入后關(guān)閉該腔室，其用來與本身并非為保留載體而設(shè)計(jì)的分散部件一起使用；一種用于干粉末吸入器上的分散部件，其中由進(jìn)送通道通向循環(huán)腔室的多個(gè)入口分別具有大體為矩形的橫截面；一種用于干粉末吸入器上的分散部件，該分散部件具有與吸入器系統(tǒng)相匹配的基本尺寸，以能夠在同一干粉末吸入器內(nèi)使分散部件的各種不同的實(shí)施例能夠容易地互換，從而包括一個(gè)模塊化的系統(tǒng)，該模塊化系統(tǒng)能夠滿足吸入器所用粉末配劑的具體要求；一種用于干粉末吸入器上的分散部件，其包括機(jī)械編碼部件，從配劑系統(tǒng)和分解腔室之間的抗體-受體功能定義上，該部件可與對(duì)應(yīng)的機(jī)械編碼部件相互作用，以允許分散部件僅與預(yù)定的配劑系統(tǒng)或吸入器連接在一起，從而保證分散部件與預(yù)定的藥物粉末配劑正確組合。
本發(fā)明的另一方面涉及到一種包括有上述分散部件的吸入器。
本發(fā)明的又一方面提供用于干粉末吸入器上的多種和多功能分解方法，以在激活單位劑量后用于在病人通過吸入器吸氣過程中將粉末狀的無(wú)黏合劑的藥物組分破碎成重量介于2至25毫克的顆粒，從而釋放出大量藥物顆粒，以用于使這些組分沉積在肺的深處，這些組分含有微粒狀的藥物，其粒度最好介于1和5微米之間，而且對(duì)于大部分情況而言(并非必須)，還需要加入填料或載體賦形劑，這些填料或載體賦形劑與所謂的軟質(zhì)球形丸劑狀藥物具有相同的粒度分布，而且球形的丸劑藥物也被叫做軟質(zhì)球形團(tuán)塊，或者包括更大的晶體，這些更大的晶體可攜帶作為原始實(shí)體的藥物顆?；蜃鳛樾K均勻分布在其表面上的藥物顆粒，載體和藥物顆粒通過輕柔的作用力例如范德瓦爾斯力連接成所謂的粘性、相互作用的或有序的混合物，在這種混合物中，附著有藥物顆粒的每個(gè)載體顆粒都被認(rèn)為是一個(gè)團(tuán)塊。
根據(jù)本發(fā)明再一方面的方法包括使團(tuán)塊與循環(huán)腔室的圓筒形壁反復(fù)撞擊和/或使團(tuán)塊相互撞擊，同時(shí)使團(tuán)塊在腔室內(nèi)部循環(huán)流動(dòng)，從而使藥物顆粒通過撞擊和剪切力與這些團(tuán)塊脫離。
根據(jù)本發(fā)明另一方面的方法包括根據(jù)慣性的不同利用拉力和離心力的作用將顆粒分離，受到占主要地位的離心力作用的較大顆粒保留在腔室內(nèi)，而受到占主要地位的拉力作用的較小顆粒則利用吸入的空氣將其釋放，這樣循環(huán)腔室不僅被用作藥物塊體的破碎腔室，而且還被用作空氣分級(jí)器，目的是在很大程度上減少未與載體晶體分離或分離不充分的藥物在口腔和喉嚨內(nèi)的沉積量及減少病人的粉末服用量，從而降低口感的刺激性和胸部的壓迫感。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面的方法包括使吸入器排出的云狀物具有很大的切向流量分量，以使較大的顆粒例如不能到達(dá)肺內(nèi)的目標(biāo)區(qū)域的載體顆粒恰好在由吸入器的接口柱體排出后通過離心力的作用沿側(cè)向拋擲出去，從而使這些顆粒沉積在病人口腔的前部，而不是沉積在喉嚨內(nèi)，這樣就可以減少由于未與載體顆粒分離開來的藥物顆粒的沉積而對(duì)喉部的局部副作用，例如，與使用皮質(zhì)類固醇(corticosteroids)有關(guān)的喉嚨沙啞或念珠菌病，而且有利于通過口腔清洗除去這些載體顆粒。
載體在解聚腔室內(nèi)循環(huán)流動(dòng)所需的時(shí)間決定于藥物顆粒與載體晶體在該腔室內(nèi)的分離速度。在未出版的PCT/NL01/00133中提到的基本型口腔分級(jí)器為研究這種分離速度提供了可能性。可在吸入后根據(jù)殘留藥物(CR載體殘余)與吸入(循環(huán))時(shí)間的函數(shù)對(duì)保留在該分級(jí)器內(nèi)的載體晶體進(jìn)行分析。圖3A示出了吸氣流速為60升/分鐘(等于9.3kPa)時(shí)在該空氣分級(jí)器中含有0.4％的布地縮松和三種具有不同粒度的載體的混合物中的載體殘留量。所用的載體粒度分別為來自Pharmatose 150M(DMV International，荷蘭)的45-63微米、150-200微米和來自Capsulac 60(Meggle Gmbh，德國(guó))的150-200微米。由于(圖1)產(chǎn)生了最小的載體通道，因此可以將所有的載體殘留值推廣為100％的載體取出。所用的兩種不同的混合時(shí)間為在Turbula混合器中轉(zhuǎn)速為90r.p.m.(W.A.Bachofen，瑞士)的情況下，混合10分鐘和120分鐘?；旌衔镌?0分鐘的混合時(shí)間后，其釋放曲線(100負(fù)CR)如圖3B所示。
圖3A示出了經(jīng)歷了10分鐘的混合時(shí)間后(開符號(hào))在這種分級(jí)器中載體殘留量在第一個(gè)半秒的吸入期內(nèi)向最初載體載荷的約50％急劇下降。在隨后的1.5秒內(nèi)，藥物的20％至25％被分離，而且載體殘留量進(jìn)一步降低到約30％(在2秒的吸入期后)。在6秒后的吸入期后，仍然沒有到達(dá)端點(diǎn)，該端點(diǎn)值約為最初藥物載荷的10％。結(jié)果表明不同載體粒度間的差別對(duì)于這種分級(jí)器而言并不明顯(以60升/分鐘的速度)。
圖3A還示出了混合時(shí)間的增加將使藥物顆粒分解的速度下降。例如，在分級(jí)器內(nèi)流動(dòng)一秒后，平均載體殘留量(對(duì)于所有的三種載體粒度)隨著混合時(shí)間由10分鐘增加到120分鐘而從42％提高到70％。就相同程度的分解而言混合10分鐘后，0.5秒的循環(huán)時(shí)間的效果等于120分鐘的混合時(shí)間后近3秒的循環(huán)時(shí)間的效果。這些結(jié)果與Staniforth(1987)提出的總的混合思想相一致，這意味著在混合過程中同時(shí)存在著藥塊的破碎作用，隨著混合時(shí)間的增加，這將從藥物顆粒間的附著力占優(yōu)勢(shì)的情況逐漸變化到原始藥物和載體顆粒間的附著力占優(yōu)勢(shì)的情況。與另一理論結(jié)合在一起，這說明與初始的藥物實(shí)體相比，吸入過程中的去除力能夠更好地夾帶較大的藥物顆粒(Aulton和Clarke，1996)，這說明隨著粉末的混合時(shí)間的延長(zhǎng)，藥物顆粒的分解速度逐漸降低。
與市場(chǎng)上出售的大部分干粉末吸入器及DE19522416和EP0547429所述的裝置相比，在未出版的PCT/NL01/00133中描述的基本型空氣分級(jí)器是一種高效的解聚裝置。如圖4所示，圖中示出了在整個(gè)裝置上壓降為4kPa的條件下，由這些裝置和某些市場(chǎng)上出售的裝置收集在分級(jí)式?jīng)_擊器中的精細(xì)顆粒的百分比，其中分級(jí)式?jīng)_擊器用于由不同的藥物和不同類型的載體材料組成的粘性混合物。CII表示在未公開的PCT/NL01/00133中提到的一種基本型分級(jí)器(與圖3A和3B所用的分級(jí)器相同)，而NoVolizer是在DE19522416中提到的并在市場(chǎng)上出售的裝置。利用CII得到的精細(xì)顆粒的百分比來自含有0.4％的布地縮松和上述附圖中提到的市場(chǎng)上出售的Pharmatose型載體的混合物。利用Novolizer得到的結(jié)果是針對(duì)布地縮松的含量為1％或沙丁胺醇硫酸酯的含量為1％及在該圖的圖例中提到的載體材料組成的混合物而言的。另外，對(duì)于市場(chǎng)上出售的吸入器而言，也對(duì)兩種不同的配劑進(jìn)行了檢測(cè)(見圖例)。所有的吸入時(shí)間均為3秒。利用CII和Novolizer得到的精細(xì)顆粒的平均百分比是利用市場(chǎng)上出售的吸入器在相同的壓降下得到的百分比的二倍。
可用于解釋由市場(chǎng)上出售的吸入器和CII型試驗(yàn)吸入器與Novolizer中的空氣分級(jí)器得到的精細(xì)顆粒的百分比存在差別的原因在于(a)通過該裝置的啟示對(duì)可用能量的利用效率不同；(b)所用配劑的特性不同，其中所用配劑中含有用于CII和Novolizer上的標(biāo)準(zhǔn)乳糖產(chǎn)品。粉末分解可用的能量(Nm)可通過將吸入器上的平均壓降(N.m-2)乘以通過該裝置的平均體積流量(m3.s-1)和吸氣運(yùn)動(dòng)所用的時(shí)間(s)。粉末破碎的效率不同可能是因?yàn)?a)能量消散的速度(Nm.s-1)不同和/或(b)用于解聚過程的能量消耗時(shí)間(s)不同；后者可能是因?yàn)榉勰┰谖肫餮b置內(nèi)的停留時(shí)間不同造成的。能量消散速度較低的吸入器比用于圖3A和3B中的分級(jí)器更明顯，而且藥物分解速度也較低。這就意味著要從載體晶體中分離出相同程度的精細(xì)顆粒需要更多的時(shí)間。另一方面，如果能量消散速度可以增加，那么就可以減少停留時(shí)間，從而減少病人不完整吸入藥劑的危險(xiǎn)，因?yàn)椴煌暾奈胨巹┎荒茉谝欢ǖ臅r(shí)間段內(nèi)維持所需的吸氣動(dòng)作。
現(xiàn)在的調(diào)整指令規(guī)定完整的劑量能夠在2升內(nèi)被吸入。該要求將平均流速為60升/分鐘的藥劑在解聚腔室內(nèi)的停留時(shí)間限定為2秒。如果繼續(xù)考慮需要用一定體積的空氣將已經(jīng)分解的精細(xì)藥物顆粒輸送到呼吸道的作用位置上，那么藥物顆粒的分解最好應(yīng)在以該流速開始吸入操作時(shí)的第一個(gè)1至1.5秒內(nèi)完成’。對(duì)在未公開的PCT/NL01/00133中提到的空氣分級(jí)器所作的這些限制包括當(dāng)用于圖3A和B所示的試驗(yàn)中時(shí)，僅有約60至65％的劑量能夠與載體材料分離(從這些載體中釋放出來的最大釋放量約有70％)。這就解釋了為什么進(jìn)一步提高粉末破碎的能量消耗速度(Nm.s-1)是本發(fā)明一個(gè)重要方面的原因。
控制顆粒在循環(huán)腔室內(nèi)的停留時(shí)間可通過下述方式完成(a)為粘性粉末混合物選擇粒度分布合適的載體；(b)限制流過吸入器裝置的可實(shí)現(xiàn)流速速率；(c)改變循環(huán)腔室的排放通道的直徑。圖5給出了在下述類型的特定循環(huán)腔室內(nèi)對(duì)平均載體直徑和在停留時(shí)間的吸氣流速進(jìn)行控制的實(shí)例。這些數(shù)據(jù)是通過對(duì)整個(gè)裝置上的壓降減小進(jìn)行測(cè)量得出的，而壓降的減小又是因?yàn)樵谇皇覂?nèi)存在顆粒造成的。如果沒有顆粒，那么在循環(huán)腔室內(nèi)循環(huán)流動(dòng)的空氣的紊流遠(yuǎn)高于以相同流速在循環(huán)腔室內(nèi)流動(dòng)的夾帶顆粒的紊流程度。由于顆粒的慣性遠(yuǎn)大于空氣的慣性，因此，這些顆粒能夠使該腔室內(nèi)的流動(dòng)模式趨于平滑。這樣，在存在顆粒的情況下，腔室內(nèi)的壓降也較小。差值可通過吸入時(shí)間的函數(shù)得出。當(dāng)減小量降低為零時(shí)，所有的顆粒都流過該腔室，這一點(diǎn)可通過在完成吸入操作后檢查循環(huán)腔室而實(shí)現(xiàn)，或通過在吸氣過程中利用激光衍射技術(shù)對(duì)由吸入器排出的煙霧進(jìn)行光學(xué)濃度測(cè)量而得出。
在用于圖5的劑型的裝置中，對(duì)于大于125微米的顆粒而言，流速的影響幾乎可以忽略不計(jì)。此外，這些顆粒在該裝置內(nèi)的停留時(shí)間與最大為1.5秒的所需范圍一致，如上所述。這是因?yàn)榻饩鄄考哂蓄A(yù)定的結(jié)構(gòu)和尺寸。流速的影響隨著平均載體粒度的減小而增加，而且對(duì)于流速為90升/分鐘的特定裝置而言，最大值大于3秒。對(duì)于流速較低的情況而言，停留時(shí)間與載體粒度的分布幾乎無(wú)關(guān)。
通過改變循環(huán)腔室的排放通道的直徑可對(duì)停留時(shí)間進(jìn)行更好的控制。在圖6中以兩個(gè)不同的直徑示出7和8毫米，該圖與圖5中試驗(yàn)所用的裝置相同。該圖中的開符號(hào)表示市場(chǎng)上有售的乳糖制品，這種乳糖制品具有較寬的粒度分布；而閉合符號(hào)表示由Pharmatose110M提供的較窄的粒度分布。對(duì)于平均直徑為150微米(或更大)的制品而言，由于將排放通道的直徑從7毫米增加至8毫米而使其停留時(shí)間的平均減少量幾乎約為這種循環(huán)腔室(流速為60升/分鐘)的50％。這些僅僅是舉例，這些實(shí)例說明(a)對(duì)這種解聚腔室內(nèi)的停留時(shí)間進(jìn)行控制可以有多種方法；(b)可以改變顆粒在該腔室內(nèi)的循環(huán)流動(dòng)的時(shí)間范圍。
除了上述的影響外，藥物載荷對(duì)載體在循環(huán)腔室內(nèi)的停留時(shí)間也有影響，在圖7中為圖5和6所用的相同裝置示出了三種不同的載體材料和兩種藥物載荷，而且排放通道為7和8毫米(劑量重量約為14毫克)。對(duì)于粒度不同的載體而言，在載體直徑較大時(shí)，藥物載荷對(duì)停留時(shí)間的影響很小，在顆粒非常小時(shí)，該影響可能非常大。延長(zhǎng)停留時(shí)間的原因在于通過使分離出來的精細(xì)顆粒分布到空氣中的方式來增加循環(huán)空氣在解聚腔室內(nèi)的慣性。由于這種煙霧慣性高于不含顆粒的空氣的慣性，因此腔室內(nèi)的載體顆粒通道能夠在已經(jīng)因載體顆粒與吸入器壁的碰撞和/或載體顆粒的相互碰撞而沿其它方向散開后得以重新回到原來的環(huán)形運(yùn)動(dòng)。這種修正效率對(duì)于本身具有最小慣性的最小載體晶體而言是最大的。這種作用隨著排放通道直徑的增加而減小對(duì)于一個(gè)通道直徑為8毫米的裝置而言，這種效果已經(jīng)減小，對(duì)于粒度為63-100微米的顆粒而言，更是如此。
除了病人的呼吸外，上述所有影響配劑在循環(huán)腔室內(nèi)的停留時(shí)間的變量都能夠得到控制。但是，通過為載體材料選擇合適的粒度分布，也能夠降低吸氣流速的影響(圖5)。從利用本發(fā)明的解聚部件分離精細(xì)顆粒的角度考慮，采用較大的載體材料并不存在問題。這一點(diǎn)與前述的許多其它裝置不同。從圖3和4可以清楚地看到這一點(diǎn)。圖3中介于150至200微米之間的粒度與更加精細(xì)的粒度45-63微米的最終值具有相同的精細(xì)顆粒分離速度(60升/分鐘)。對(duì)于圖4所用混合物中的Pharmatose 110M和Capsulac 60而言，由于批次的不同，其中等直徑(通過干激光衍射分析)分別約為130微米(X100＝365微米)和190微米(X100＝360至460微米)。從劑量的再現(xiàn)性而言，較大的直徑更好。
利用不同壓降減小方法測(cè)得的停留時(shí)間等于將載體從循環(huán)腔室內(nèi)完全排出所需的時(shí)間。由于載體顆粒的流動(dòng)是從吸氣開始逐漸變大或變小的，因此循環(huán)腔室內(nèi)的平均停留時(shí)間非常短。如果全部劑量的吸入應(yīng)該在2升內(nèi)，那么全部載體通過量應(yīng)該最好在1.5升內(nèi)完成，目的是留下一些容積將精細(xì)顆粒運(yùn)送到作用位置上。因此，在解聚腔室內(nèi)的平均停留時(shí)間在60升/分鐘時(shí)(在恒定的排放速度保持在約0.75秒的情況下)遠(yuǎn)小于1.5秒。
通過圖3，可以得出結(jié)論精細(xì)顆粒的分離在0.75秒后僅有約60％的劑量(對(duì)于在未出版的PCT/NL01/00133的高效基本型空氣分級(jí)器和象Pharmatose或Capsulac粒度一樣非常普通的載體材料而言)。這樣就可以得出結(jié)論約40％的劑量通過與載體晶體一起沉積在病人口腔和喉嚨內(nèi)而被浪費(fèi)掉了。這部分劑量對(duì)這些位置可能產(chǎn)生副作用。在這些被釋放出來的60％的藥劑中，一定的劑量還通過積聚在吸入器和口腔內(nèi)而損失掉，這就意味著如果位于該劑量范圍內(nèi)的所有藥物顆粒(或小型塊體)都具有合適的尺寸分布，那么只有少于一半的劑量能夠進(jìn)入目標(biāo)區(qū)域。這就是需要對(duì)該裝置進(jìn)行進(jìn)一步改進(jìn)的理由。一種可增加吸入器輸出精細(xì)顆粒的方法就在于根據(jù)載體特性和混合時(shí)間來優(yōu)化粉末配劑(例如圖3A和3B)。該方法并未落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。另一種方法就是在粉末解聚所需的能量消耗率方面提高吸入器的效率。提高用于粘性混合物的吸入器的效率是本發(fā)明的一個(gè)方面，如上所述。
在相同的循環(huán)時(shí)間內(nèi)，顆粒與基質(zhì)載體晶體在循環(huán)腔室內(nèi)的分離效率可通過下述方式得以提高(a)增加載體顆粒的撞擊速度，(b)增加載體顆粒在所述循環(huán)時(shí)間內(nèi)的撞擊次數(shù)，(c)優(yōu)化沖擊角度。撞擊時(shí)的顆粒速度不僅決定于循環(huán)腔室內(nèi)的空氣速度，而且決定于兩次撞擊之間的可用時(shí)間，這段時(shí)間能夠使顆粒在拉力的作用下重新加速。當(dāng)載體顆粒撞擊吸入器壁時(shí)，它們無(wú)需損失部分動(dòng)量去產(chǎn)生慣性，具體而言，就是作用于附著的藥物顆粒上的減速力。對(duì)于在撞擊之間所需的加速時(shí)間而言，(a)撞擊后(沿新方向)的殘存速度，(b)兩個(gè)撞擊區(qū)之間的距離，(c)腔室內(nèi)的空氣速度及(d)顆粒的質(zhì)量是最相關(guān)的因素。對(duì)于撞擊后朝向下一撞擊區(qū)的殘存速度而言，沖擊角度也是一個(gè)很重要的因素。
在未公開的PCT/NL01/00133所披露的環(huán)形腔室的圓筒形壁相對(duì)空氣通道僅有兩個(gè)紊流部分。對(duì)于在該腔室內(nèi)循環(huán)流動(dòng)的顆粒而言，顆粒與該圓筒形腔室的撞擊角度是一個(gè)非常大的鈍角。因此，撞擊時(shí)的動(dòng)量損失不是很大，因此，剩余速度仍然很高。當(dāng)空氣速度很高，而且單位時(shí)間內(nèi)的撞擊次數(shù)也很高時(shí)，顆粒以高速在該腔室內(nèi)循環(huán)流動(dòng)。高速度和很高的撞擊次數(shù)補(bǔ)償了鈍角形式的沖擊角度。而且，因?yàn)闆]有載體通過，因此精細(xì)顆粒分離所消耗的能量在整個(gè)吸氣過程中都存在，而且這使得解聚部件具有很高的效率。通過限定，利用這種裝置得到的精細(xì)顆粒在流速上具有高度的依賴性。
對(duì)于在DE19522416中公開的內(nèi)容而言，對(duì)循環(huán)腔室的殘留部分的沖擊角度為45度，該角度在保持沖擊角度和剩余顆粒速度之間的平衡方面是最佳的，但是各個(gè)部分之間的平衡非常短暫。此外，通向循環(huán)腔室的旁通空氣通道的數(shù)量也很高，這樣就可以減少空氣在這些通道內(nèi)的速度。因此，載體顆粒在撞擊后沿新方向的加速度就不是最大的。該構(gòu)思非常適用于軟質(zhì)球形丸劑的分解，如上所述，但對(duì)于粘性混合物而言，并未得到最佳的結(jié)果。
對(duì)于新近研發(fā)的用于粘性混合物上的上述裝置(技術(shù)說明)而言，循環(huán)腔室的基本形狀是一個(gè)具有8個(gè)45度角的八角形。但是，與DE19522416不同，并非所有的八個(gè)邊都具有相同的長(zhǎng)度四個(gè)長(zhǎng)邊與四個(gè)短邊交替排列。后者包括載體顆粒的撞擊位置。而且，與前述的內(nèi)容不同，旁通通道的數(shù)量?jī)H為3個(gè)。因此，當(dāng)以相同的吸氣流速流過循環(huán)腔室時(shí)，這些通道內(nèi)的空氣速度非常高。因此，用于為循環(huán)腔室內(nèi)的載體顆粒加速的拉力也非常大。顆粒沿八角形的最長(zhǎng)邊得到加速并對(duì)相鄰的短邊進(jìn)行撞擊。最初的拉力越大，顆粒加速的軌跡越長(zhǎng)，那么沖擊速度也越高。
平均而言，顆粒大體以與沖擊角度相同的角度從撞擊側(cè)彈開，而且在偏轉(zhuǎn)后，這些顆粒會(huì)立刻向下一個(gè)撞擊側(cè)加速。但是，由于載體晶體的形狀不規(guī)則，因此顆粒會(huì)沿其它方向散射。在這種以較高速度(與載體顆粒在DE19522416所述的裝置中以相同的流速產(chǎn)生的撞擊速度相比)的散射作用下，經(jīng)排放通道的通過率就會(huì)較高。但是，排放率可通過選擇合適的載體粒度分布和排放通道的直徑而得以很好地控制，如上所述。在未出版的PCT/NL01/00133中，(在所有裝置中)載體的最高循環(huán)流動(dòng)速度不會(huì)通過基本型空氣分級(jí)器使排放率達(dá)到最高，因?yàn)闆_擊角度是鈍角，而且排放管的延長(zhǎng)部分延伸到循環(huán)腔室內(nèi)。該裝置內(nèi)的大部分顆粒不會(huì)沿排放通道的方向散射，而且僅有很少的顆粒不能進(jìn)入到該通道內(nèi)，因?yàn)榇嬖谥鴱姆旨?jí)器的頂壁上突出的延伸部分。
在吸氣流速相同的情況下，顆粒在新近研發(fā)的裝置內(nèi)循環(huán)流動(dòng)的平均顆粒速度介于顆粒在DE19522416和PCT/NL01/00133所述裝置中循環(huán)流動(dòng)的平均顆粒速度之間。其原因在于在新裝置中，撞擊位置之間的距離短于使顆粒加速到腔室內(nèi)的空氣速度所需的距離。這種結(jié)構(gòu)具有下述優(yōu)點(diǎn)與未出版的PCT/NL01/00133相比，精細(xì)顆粒的百分比(FPF)對(duì)吸入流速的依賴性降低。
對(duì)于能夠?qū)缀跛休d體保留下來的裝置(未公開的PCT/NL01/00133)而言，F(xiàn)PF也決定于其在用于粘性混合物的新型裝置的循環(huán)腔室內(nèi)的停留時(shí)間。圖8示出了這種新構(gòu)思的兩種不同結(jié)構(gòu)(開符號(hào)和閉符號(hào))與DE19522416所述的解聚部件的FPF相對(duì)比的情況，并采用了Capsulac 60與2％布地縮松的混合物。閉符號(hào)表示通過這種效率最高的構(gòu)思結(jié)構(gòu)得到的FPF。效率的提高使用于將約40％的藥物顆粒與載體晶體分離的循環(huán)時(shí)間由兩秒降低到不足一秒。
該圖示出了停留時(shí)間與FPF的相互關(guān)系，這種關(guān)系與圖3B所示的關(guān)系相同，但是也存在一些區(qū)別。對(duì)于圖3B所示的基本型空氣分級(jí)器而言，沒有采用外層流量。因此，在實(shí)驗(yàn)過程中，所有吸入的空氣流都通過解聚腔室流動(dòng)。對(duì)于用于粘性混合物的新型裝置而言，其設(shè)置有圖8所示的受控制的載體通道，而且總流量的約1/3被用作外層流量，目的是將該裝置的氣流阻力限定為一個(gè)病人可以接受的數(shù)值。圖3B所示的曲線表示已經(jīng)與載體晶體分離的藥物的百分比，而圖8所示的曲線表示被收集在一個(gè)分級(jí)沖擊器內(nèi)的精細(xì)顆粒部分。因此，兩條曲線之間的差別在于藥物在吸入器裝置和沖擊器的入口管上的粘附。當(dāng)最精細(xì)的顆粒部分流過沖擊器的最終階段時(shí)也將產(chǎn)生一些損失。最后，圖3B中的停留時(shí)間用于表示幾近完整的載體部分，而圖8中的停留時(shí)間用于表示將載體完全排出所需的時(shí)間。因此，載體在該新型裝置中的平均循環(huán)時(shí)間約為上述停留時(shí)間的一半。
當(dāng)將這些區(qū)別納入考慮時(shí)，就可以通過將圖3B和8進(jìn)行對(duì)比而得出結(jié)論新型裝置和PCT/NL01/00133所述裝置之間的效率差非常大。利用圖8所示的優(yōu)化裝置得到的精細(xì)顆粒部分在停留時(shí)間為1秒后接近劑量的45％，這意味著平均循環(huán)時(shí)間約為0.5秒。這與在圖3B中的藥物顆粒分離后的0.5秒后得到的百分比相同。這樣，在對(duì)下述項(xiàng)目進(jìn)行修正后，利用這種新型裝置就可以在半秒鐘內(nèi)使藥物以很高的比例分離(a)由于附著在吸入器和入口管上而導(dǎo)致的FPF損失，(b)經(jīng)過解聚腔室的流速差(由于采用了外層流量，因此利用該新型裝置可使其減少約三分之一)。通過減少外層流量，就可以進(jìn)一步提高效率，但是因此而導(dǎo)致的氣流阻力的增加可以會(huì)令吸入器對(duì)病人的適應(yīng)性差一些。
將停留時(shí)間降低到小于1至1.5秒，對(duì)于高于60升/分鐘的流速，該停留時(shí)間可以更短，這樣看起來似乎在一定程度上必須要考慮新型的調(diào)節(jié)指令，其要求應(yīng)在2升內(nèi)吸入全部劑量。如圖8所示，這實(shí)際上將精細(xì)顆粒的百分比限定為粘性混合物的規(guī)定劑量的約40％至50％，即使當(dāng)利用高效分散部件吸入顆粒時(shí)。對(duì)于最大為1秒的范圍而言，F(xiàn)PF會(huì)隨著循環(huán)時(shí)間的減小而急劇下降。這樣，為利用吸入劑量而達(dá)到可能的最佳治療效果，就需要對(duì)停留時(shí)間進(jìn)行非常細(xì)致的調(diào)整。在相同的循環(huán)時(shí)間范圍(0至1秒)內(nèi)，粘性混合物中載體材料的特性也是最關(guān)鍵的因素，載體材料的特性與藥物顆粒的分離有關(guān)。因此，對(duì)于最大為1秒的停留時(shí)間而言，很難使粉末達(dá)到良好的解聚效果，而且這樣應(yīng)該是重新考慮前述要求的最重要的理由。
對(duì)本發(fā)明最佳實(shí)施例的說明下面將參照附圖，對(duì)本發(fā)明的新型裝置加以說明。
具有模塊化結(jié)構(gòu)的解聚部件是本發(fā)明的另一方面。這種結(jié)構(gòu)能夠在相同的吸入器裝置內(nèi)更換不同的部件(例如，用優(yōu)化過的粘性混合物解聚部件替代基本型的空氣分級(jí)器)和/或利用不同吸入器上的部件替代不同的部件。部件的選擇決定于(a)具體的應(yīng)用或(b)配劑的類型(劑型)。
除了模塊化結(jié)構(gòu)及解聚腔室的不同部件外，各種不同的實(shí)施例和變型也是有用和最佳的，而且包括在循環(huán)腔室的排放通道內(nèi)采用縱向的導(dǎo)流板，該導(dǎo)流板可消除切向的流量分量(增加藥物在該通道內(nèi)的積聚成本)；利用一種用于夾帶大載體顆粒的特殊接口柱體，其中載體顆粒在從接口柱體排出后通過離心力沿徑向方向被拋擲出去。這樣就減少了口腔的刺激感和因載體沉積在口腔內(nèi)而導(dǎo)致的念珠菌病。接口柱體可被設(shè)計(jì)成一個(gè)(同軸)雙筒體的結(jié)構(gòu)形式，從而在兩個(gè)圓筒體之間形成一個(gè)環(huán)形腔室，該環(huán)形腔室用于存放被保留下來的載體顆粒。在吸氣前，外部接口柱體(通過旋轉(zhuǎn)，利用螺紋，或通過頂推)沿縱向放置在內(nèi)部筒體上。吸氣后，該環(huán)形腔室再次關(guān)閉。


圖1是一個(gè)圖表，圖中示出了一種與PCT/NL01/00133所述部件相類似的空氣分級(jí)器的載體取出效率，該效率是在30和401/min介于狹窄粒度范圍內(nèi)的不同類型的晶體狀α乳糖一水化物的平均載體直徑的函數(shù)。劑量的重量為25毫克；圖2為是一個(gè)圖表，圖中示出了一種與PCT/NL01/00133所述部件相類似的空氣分級(jí)器的臨界直徑，該臨界直徑是流過硫酸抗敵素分級(jí)器的流速的函數(shù)，其中硫酸抗敵素具有介于0.7和87微米之間的較寬的粒度分布范圍，該粒度是在RODOS分散后利用激光衍射裝置(Sympatec，HELOS compact，具有100毫米透鏡的KA型)測(cè)量出來的。臨界值等于對(duì)來自實(shí)驗(yàn)用吸入器的煙霧進(jìn)行激光衍射分析得到的X100值，其中該實(shí)驗(yàn)用吸入器與一個(gè)特殊的吸入器適配器(RuG’s test model)連接在一起。
圖3A是一個(gè)圖表，圖中示出了含有0.4％布地縮松的粘性混合物中被推斷為100％取出的載體殘余量，該載體殘余量是對(duì)于與PCT/NL01/00133相類似的空氣分級(jí)器而言，在速度為60升/分鐘的情況下的吸入時(shí)間的函數(shù)。具有開符號(hào)的連續(xù)曲線表示混合10分鐘后的混合物；具有斷開線的閉符號(hào)表示混合時(shí)間為120分鐘后的混合物。載體材料為從Pharmatose 150M中選出的篩分粒度級(jí)為45-63微米和150-200微米的材料和從Capsulac 60中選出的篩分粒度級(jí)為150-200微米的材料。劑量重量為25毫克。
圖3B是一個(gè)圖表，該圖表示出了與PCT/NL01/00133所述裝置相似的空氣分級(jí)器以60升/分鐘的速度工作時(shí)含有0.4％布地縮松的混合物的藥物釋放量。該曲線被計(jì)算為圖3A中的負(fù)100；圖4是一個(gè)圖表，該圖表示出了用于某些市場(chǎng)上出售的吸入器和本發(fā)明的兩種裝置中的精細(xì)顆粒的百分比，所有這些裝置都利用粘性混合物，而且該圖表是在整個(gè)吸入器上的壓降為4kPa的情況下作出的。Glaxo Diskus和Diskhaler均具有Flixotide和Serevent配劑；ISF吸入器利用布地縮松(Cyclocaps，Pharbita)和Foradil(Ciba Geigy)。與未公開的PCT/NL01/00133所述構(gòu)思類似的空氣分級(jí)器CII利用含有0.4％布地縮松的混合物，該混合物中采用指定的Pharmatose載體；Novolizer(采用DE19522416的構(gòu)思)利用1％布地縮松和1％柳丁氨醇的Capsulac(每種藥物的左柱)和Capsulac 60與5％的Pharmatose450M(每種藥物的右側(cè)柱)的混合物。
圖5是一個(gè)圖表，該圖表示出了篩分粒度級(jí)范圍較窄的Pharmatose110M的停留時(shí)間，該停留時(shí)間是在利用具有8毫米排放通道的用于粘性混合物的新型裝置以三種不同流速工作的平均粒度直徑的函數(shù)。劑量的重量為10至11毫克。
圖6是一個(gè)圖表，該圖表示出了對(duì)于兩種不同的排放通道，在以60升/分鐘的速度流動(dòng)時(shí)，不同類型的載體材料在用于粘性混合物的新型裝置中的停留時(shí)間。閉符號(hào)為從Pharmatose 100M中得到的較窄的篩分粒度級(jí)；開符號(hào)用于表示具有不同中等直徑的市場(chǎng)上銷售的乳糖制品。劑量重量約為11毫克。
圖7A和B均為圖表，圖表中示出了與未混合的載體材料相對(duì)比，具有兩種不同藥物載荷(0.4和40％的布地縮松)的粘性混合物以60升/分鐘的流速分別用于排放通道為7(圖7A)和8毫米(圖7B)的新型裝置內(nèi)的停留時(shí)間。劑量重量約為14毫克。載體的百分比可自Pharmatose110M(63-100和150-200微米)和Capsulac 60(150-200微米)中導(dǎo)出。
圖8為一個(gè)圖表，該圖表示出了利用Fisons型四階段Lenz Labor沖擊器在整個(gè)裝置上的壓降約為4kPa時(shí)測(cè)得的精細(xì)顆粒的百分比，該百分比是在用于粘性混合物的新型解聚裝置的不同部件內(nèi)的停留時(shí)間的函數(shù)?；旌衔锖?％布地縮松的Capsulac 60。圖5、6、7和8中的停留時(shí)間已經(jīng)通過dP抑制測(cè)量法(dP-suppression measurement)得出。
圖9為具有載體保留功能的分散部件的基本型空氣分級(jí)器的部件分解透視圖；圖9A為圖9的基本型空氣分級(jí)器處于裝配狀態(tài)下的剖視圖；圖10是一個(gè)示意圖，圖中示出了空氣和顆粒在基本型空氣分級(jí)器的循環(huán)腔室內(nèi)的軌跡的流線的主流分量，該分量與作用于這些顆粒上的力有關(guān)；圖11為在循環(huán)腔室內(nèi)設(shè)置有氣密層的裝置的部件分解透視圖，這樣可以防止大量精細(xì)顆粒附著在腔室內(nèi)壁上，尤其是在軟質(zhì)球形丸劑的破碎過程中；圖12為設(shè)置有獨(dú)立的加速邊和沖擊邊及可對(duì)載體晶體的釋放速度進(jìn)行控制的裝置的部件分解圖；圖13A至E為循環(huán)腔室的頂板的一些不同改型結(jié)構(gòu)的部件分解圖，而且循環(huán)腔室連接有排放通道，以用于圖11和12所示的裝置中。
參照附圖9至13，通過閱讀下述的技術(shù)說明，可以清楚地理解上述的本發(fā)明及在圖1至8中闡明的特征。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解圖9至13通過實(shí)例示出了可能的實(shí)施例，而且在由所附權(quán)利要求書限定的本發(fā)明之保護(hù)范圍內(nèi)，可對(duì)這些實(shí)施例進(jìn)行多種修改和變形。
為便于理解本發(fā)明，在所有附圖中，相同或類似的部件由相同的附圖標(biāo)記表示。
圖9示出了與一個(gè)吸入器主體1相連接的基本型空氣分級(jí)器，但沒有示出配劑機(jī)構(gòu)的細(xì)節(jié)，流過粉末通道2的部分吸入氣流將代表單個(gè)劑量的粉末量從配劑機(jī)構(gòu)中夾帶出去?？諝夥旨?jí)器的循環(huán)腔室3為圓筒形，其高度小于其直徑；而且，一個(gè)較小的圓圈4設(shè)置在從圓筒形壁5到腔室3之底壁6的過渡位置上。夾雜在流過粉末通道2的空氣中的顆粒在到達(dá)循環(huán)腔室3的頂板8后被迫將其流動(dòng)方向改變90度，進(jìn)入到粉末通道2的最終部分2A，該最終部分以與循環(huán)腔室的圓筒形壁5相切的方式接近循環(huán)腔室。在循環(huán)腔室3的對(duì)側(cè)設(shè)置有一個(gè)用于使作為吸入氣流第二部分的旁通流量進(jìn)入該腔室的入口，該入口就是旁通流量通道9的最終部分9A。旁通流道9的最終部分9A也被構(gòu)造成與循環(huán)腔室3的圓筒形壁5相切的結(jié)構(gòu)形式，目的是支承在該腔室3內(nèi)基本為環(huán)形的氣流，如圖10所示。具有矩形截面的粉末流道2和旁通通道9的最終部分2A和9A的深度約為分級(jí)器的循環(huán)腔室3的深度的一半。位于最終部分9A上游側(cè)的旁通流道9是通過在鄰近通道部分9A的位置上將循環(huán)腔室3的圓筒形外壁部分10A的厚度減小到與較薄部分10B的直徑相同并使其高度與旁通流道9A的最終部分的深度相同的方式形成的。
循環(huán)腔室3的圓筒形壁10具有兩個(gè)較薄的部分10B和兩個(gè)較厚的部分10A，空氣通道2和9通過這些部分構(gòu)造而成，所有四個(gè)部分在該壁周邊的相等部分內(nèi)延伸，而且每個(gè)部分都與約90度的角度對(duì)應(yīng)。在吸入器的中央殼體1的頂板7上，在與壁10的較薄部分相對(duì)應(yīng)的位置上設(shè)置有多個(gè)開口11，這些開口被用作局部旁通流量和外層流量的通道。進(jìn)入這些通道11內(nèi)的空氣進(jìn)入環(huán)形腔室12內(nèi)，如圖9A所示，該環(huán)形通道介于接口柱體13和循環(huán)腔室3的圓筒形壁10之間。由于環(huán)形腔室3的圓筒形壁10的厚度存在局部差別，因此環(huán)形腔室12具有不同的寬度。圖9和9A沒有示出吸入氣流的入口和將該流量劃分成(a)在通過粉末通道2進(jìn)入循環(huán)腔室內(nèi)之前橫切吸入器的劑量測(cè)量部分或劑量進(jìn)送部分的部分氣流；(b)通過開口11進(jìn)入環(huán)形腔室12的另一部分氣流。這些方面為吸入器結(jié)構(gòu)的一部分，而且與本發(fā)明無(wú)關(guān)。
在圖9中，循環(huán)腔室3的頂板8是一個(gè)獨(dú)立的部件，該部件通過適度卡入接口柱體13內(nèi)而被壓裝在該接口柱體上。該接口柱體13定位在循環(huán)腔室3的圓筒形壁10的上方并被一個(gè)卡爪固定到吸入器殼體1上，該卡爪的凸起15與接口柱體13相連接并裝配在略呈錐形的間隙15A內(nèi)，該間隙位于局部斷開的凸起邊緣16的下方，而且該凸起邊緣16還鄰接循環(huán)腔室3的外壁10。在位于錐形狹槽15A內(nèi)的凸起15的端部位置上，頂板8被緊緊壓靠在循環(huán)腔室3的圓筒形壁10的凸緣17上。圖13E示出了該頂板8也可以是循環(huán)腔室3的一個(gè)一體部分的結(jié)構(gòu)形式；或者(未示出)，其也可以是接口柱體13本身的一個(gè)一體部分。如圖9和9A所示的頂板8基本為環(huán)形，而且在該板的不同部分分別具有兩個(gè)不同的直徑14A和14B，當(dāng)將接口柱體13卡裝到位時(shí)，這兩個(gè)直徑與循環(huán)腔室3的圓筒形壁10的直徑10A和10B相同。在圖9A中，介于接口柱體13的內(nèi)壁和循環(huán)腔室3的頂板8之間的空間18在頂板直徑較小的位置上被用作外層流量的通道，該通道是全部吸入氣流的第三部分。介于接口柱體13的內(nèi)壁和循環(huán)腔室的頂板8之間基本為環(huán)形的狹縫的兩個(gè)四分之一部分的總橫截面面積為外層流量的總通道提供了空氣流阻力。
循環(huán)腔室3的頂板8設(shè)置有一個(gè)管狀通道19，該通道用于將懸浮顆粒煙霧從所述腔室3中釋放出去。排放通道19與循環(huán)腔室3共用軸線，而且其直徑小于腔室3的直徑。通道19的下部19A以一定的距離突出到循環(huán)腔室3內(nèi)，該距離略大于腔室3的深度的一半。通道19的另一部分19B突出到接口柱體13的頂板20內(nèi)。排放通道19的外徑略小于位于頂板20上的環(huán)形孔28的直徑(圖11)，這樣就形成了一條用于外層流量的狹窄的環(huán)形通道21。該狹窄的通道21還為外層流量提供了總的空氣流阻力。上述外層流量的阻力相對(duì)循環(huán)腔室3的空氣流阻力應(yīng)精確地平衡，目的是控制通過吸入器的局部流速。介于排放通道19和接口柱體13的頂板20之間的環(huán)形狹縫沒有中斷部分，目的是圍繞從排放通道19排出的懸浮顆粒煙霧形成一個(gè)沒有中斷的同軸的不含顆粒的空氣外層。
基本型空氣分級(jí)器部件的工作原理已在圖10中示出。圖10A示出了該腔室內(nèi)的空氣流線的相關(guān)分量，而圖10B示意性地表示出力對(duì)具有不同粒度的顆粒作用和對(duì)不同循環(huán)區(qū)域內(nèi)的顆粒的作用。在圖10A中，流線沿循環(huán)腔室3的周邊的主要分量位于切線方向上，而更加靠近排放通道19并從腔室3的中心開始沿徑向和縱向的流量分量隨空氣進(jìn)入該通道而逐漸變大。沿循環(huán)腔室的周邊進(jìn)入循環(huán)腔室3的具有較大慣性的塊體沿其內(nèi)壁5開始一個(gè)基本為環(huán)形的軌跡，而在其內(nèi)壁5上，離心力(FC)占主要地位(圖10B)。即使在與循環(huán)腔室3的內(nèi)壁5產(chǎn)生撞擊后，顆粒仍然可從該壁彈出并接近位于該腔室3之中心位置上的排放通道19，大部分大塊體將通過其較高的動(dòng)量(mV)返回最初的環(huán)形路線上，在其環(huán)形路線上顆粒通過拉力(FD)得以加速。但是，與這些塊體分開的精細(xì)顆粒則具有較小的動(dòng)量，而與離心力相比，拉力相對(duì)較大，尤其是在距循環(huán)腔室3的壁5存在一定距離的循環(huán)區(qū)域內(nèi)。這些顆粒能夠沿空氣的流線移動(dòng)并由循環(huán)腔室3排放出去，而較大的塊體則通過離心力的作用保留在該腔室3內(nèi)。
基本型空氣分級(jí)器尤其適用于粘性混合物的分解，在分解過程中，大的載體晶體充當(dāng)清掃劑晶體的作用，保持循環(huán)腔室3的圓筒形內(nèi)壁5上不粘附精細(xì)的藥物顆粒。如果沒有這些清掃劑晶體，那么積聚在該腔室3內(nèi)的精細(xì)顆粒就會(huì)相當(dāng)多，在將類似的渦旋、渦流或旋流腔室應(yīng)用到干粉末吸入器上也會(huì)如此。
在本發(fā)明的另一實(shí)施例中，如圖11所示，該部件尤其適用于軟質(zhì)球形丸劑或粘性混合物，因?yàn)檩^大的顆粒例如載體晶體不會(huì)保留下來，而是從循環(huán)腔室3內(nèi)逐漸釋放出去。該裝置與圖9所示的裝置的不同之處在于循環(huán)腔室3的形狀和深度，旁通流量通道9的數(shù)量和形狀，粉末通道2的形狀，循環(huán)腔室的頂板8和用來與循環(huán)腔室相連接的排放通道19及朝向旁通通道9的空氣通道。此外，圖9和11所示裝置在結(jié)構(gòu)上的差別已經(jīng)在附圖中示出，而且對(duì)于本發(fā)明的保護(hù)范圍而言，不是必要的特征。
圖11所示的裝置設(shè)置有7條相同的旁通流量通道9，每個(gè)通道的橫截面都大體為矩形，而且與循環(huán)腔室具有相同的深度。通道9使循環(huán)腔室3的頂視圖在很大程度上呈現(xiàn)出一個(gè)八角形，而且該八角形具有八個(gè)各為135度的相同的張開角，這些張開角介于循環(huán)腔室3的內(nèi)壁5的其余部分22之間。粉末流道2與圖9所示的粉末流通通道相同，除了通道9的最終部分2A的深度與循環(huán)腔室3的深度相同外。來自旁通通道9和粉末通道2的空氣流從這些其余部分22上掠過，這些部分就是較大塊體的撞擊區(qū)域。僅有較大的顆粒能夠橫穿這些流量，因?yàn)樗鼈兙哂休^高的動(dòng)量。慣性較小的精細(xì)顆粒當(dāng)然會(huì)借助于旁通流量轉(zhuǎn)向，而旁通流量在這些顆粒和其余的內(nèi)壁部分22之間形成了一種所謂的內(nèi)部氣密層。這樣，精細(xì)顆粒就不能撞擊這些部分22。因此，與附著在圖9所示的裝置的循環(huán)腔室3之內(nèi)壁5上的顆粒量相比，附著在部分22的撞擊區(qū)域內(nèi)的精細(xì)顆粒量極少，即使是在球形丸劑分解時(shí)。該裝置的循環(huán)腔室3沒有一個(gè)設(shè)置在其內(nèi)壁的其余部分22及其底部6之間的圓環(huán)。
位于圖11所示的裝置的循環(huán)腔室3的頂板8的中心位置上的排放通道19沒有一個(gè)突出到循環(huán)腔室3內(nèi)的凸起。通道19具有一個(gè)內(nèi)壁23，該內(nèi)壁具有恒定的直徑，但是其外壁24的直徑從頂部凸緣19C到循環(huán)腔室3的頂板8成指數(shù)增加。這樣的目的在于將外層氣流從介于頂板20和8之間的空腔25(如圖9所示)盡可能平滑地流過介于排放通道19和接口柱體13的頂板20之間的環(huán)形通道21。由于在排放通道19上沒有設(shè)置由循環(huán)腔室3的頂板8延伸到該腔室3內(nèi)的凸起部分19A，因此用于在撞擊后使從循環(huán)腔室3的圓筒形壁的其余部分22上彈開的較大顆粒進(jìn)入排放通道19的通道更加寬闊。這樣就增加了用于使大顆粒能夠進(jìn)入到排放通道19內(nèi)的區(qū)域。此外，顆粒從沖擊區(qū)域22彈開的角度比設(shè)置有環(huán)形內(nèi)壁5的基本型空氣分級(jí)器的彈開角度要小一些(less obtuse)(見圖9)。因此，顆粒在圖11所示的裝置的循環(huán)腔室3內(nèi)的運(yùn)行軌跡更加頻繁地橫穿過能夠令顆粒進(jìn)入排放通道19的區(qū)域。這樣，大顆粒就會(huì)逐漸從循環(huán)腔室3內(nèi)釋放出去，而且對(duì)于這種特殊的分解裝置而言，沒有載體的存留。
用于圖11所示的裝置上的循環(huán)腔室3之頂板8的整個(gè)周邊具有相同的直徑。將外層流量從環(huán)形腔室12(圖9A)進(jìn)送到介于該頂板3和接口柱體13的頂板20之間的空腔25(圖9)內(nèi)的操作是通過多個(gè)設(shè)置在頂板8之周邊14上的缺口26實(shí)現(xiàn)的，而且需要對(duì)其形狀和尺寸進(jìn)行嚴(yán)格地控制。對(duì)于圖11的裝置而言，缺口26的數(shù)量為6個(gè)，而且這些缺口以60度的間隔對(duì)稱分布在頂板8的周邊14上。這些缺口26的總的氣流阻力及介于排放通道19和接口柱體13的頂板20之間的環(huán)形通道21的氣流阻力決定了外層流速相對(duì)局部旁通流量的速度和粉末流過吸入器的流速。
與本發(fā)明的范圍不是非常相關(guān)的是接口柱體13的形狀，該接口柱體13為環(huán)形，對(duì)于圖9的裝置而言，其直徑從底部邊緣29到頂部邊緣27逐漸減小，但對(duì)于圖11所示的裝置而言，可沿相同的方向?qū)⑵湫螤顝沫h(huán)形改變?yōu)闄E圓形。上部凸緣27可相對(duì)接口柱體13的頂板20隆起。
分解裝置的另一種結(jié)構(gòu)如圖12所示。對(duì)于該裝置而言，循環(huán)腔室3的形狀基本為八角形，但該八角形的八個(gè)邊具有兩種不同的長(zhǎng)度。長(zhǎng)度最好相同的四個(gè)長(zhǎng)邊32與長(zhǎng)度最好相等的四個(gè)短邊22交替排列。長(zhǎng)邊32被用作塊體的加速區(qū)域，這些塊體具有較大的慣性，而且還需要一定的距離，在該段距離內(nèi)氣流可以拉動(dòng)這些塊體，從而提高速度；而短邊22被用作這些顆粒的撞擊區(qū)域。與圖11所示的裝置相比，用于旁通流量的通道9的數(shù)量已經(jīng)減少到3個(gè)。這些通道的橫截面大體為矩形，而且每個(gè)通道9的橫截面面積略小于圖11所示的裝置的旁通通道9的橫截面面積。此外，所有通道9的總的橫截面面積也小于圖11所示裝置的所有通道的總的橫截面面積。這樣，對(duì)于圖12的裝置而言，用于旁通流量的通道9內(nèi)的空氣速度是最高的，而用于旁通流量的該通道的總的氣流阻力也略高一些。
對(duì)于圖11所示的裝置而言，排放通道19沒有設(shè)置延伸到循環(huán)腔室3內(nèi)的部件19A。通道19的內(nèi)徑與載體晶體在循環(huán)腔室3內(nèi)的所需停留時(shí)間相匹配。通過改變?cè)撝睆?，就可以控制腔?內(nèi)使載體顆粒能夠進(jìn)入通道19的區(qū)域，如圖8所示，在圖中，相似的符號(hào)表示相同部件的停留時(shí)間，但是排放通道19具有不同的直徑。除了用于外層流量的缺口26的數(shù)量(可選擇，但不是必須的)不同外，與直徑不同的排放通道19相連接的頂板8可以在其它各個(gè)方面保持相同，如圖13B1-B3所示。它們?cè)O(shè)置有匹配的接口柱體13，位于其頂板20上的環(huán)形孔28按照下述方式被調(diào)整為通道19的外徑使流過環(huán)形通道21的外層流量的橫截面面積大體相同，其中環(huán)形通道21設(shè)置在環(huán)形孔28的內(nèi)壁30和排放通道19的外壁24之間。沿循環(huán)腔室3的頂板8的周邊14設(shè)置的用于外層流量的缺口26之?dāng)?shù)量是可以改變的(圖13B1)，目的是相對(duì)下述腔室3的氣流阻力對(duì)外層流量的全部通道的氣流阻力進(jìn)行微調(diào)。
在循環(huán)腔室3的頂板8的另一實(shí)施例中，排放通道19設(shè)置有兩個(gè)不同的部分，一個(gè)內(nèi)徑恒定不變的上部23A和一個(gè)在朝向循環(huán)腔室的方向上直徑逐漸變大的下部23B(圖13B4)。過渡部分大體位于通道19的中點(diǎn)。該通道19的下部部分為截錐形。為對(duì)載體在循環(huán)腔室3內(nèi)的停留時(shí)間進(jìn)行控制，就可能要改變?cè)摻劐F體的底部的寬度。這樣做的優(yōu)點(diǎn)在于不需要對(duì)接口柱體通道13進(jìn)行改裝，而且能夠提供不同停留時(shí)間的不同排放通道19可與相同的接口柱體13組合使用。
圖13C示出了一個(gè)用于循環(huán)腔室3上的頂板8，而且排放通道19在其內(nèi)壁上以相等的間隔設(shè)置有多個(gè)縱向隆起部分31。這些縱向隆起部分31在排放通道19的整個(gè)長(zhǎng)度范圍內(nèi)延伸并從其內(nèi)壁23以一個(gè)小于通道19之內(nèi)徑的距離延伸到通道19內(nèi)，而且這些縱向隆起能夠?qū)㈩w粒在該通道19內(nèi)的螺旋運(yùn)動(dòng)轉(zhuǎn)換為縱向移動(dòng)。這樣就減少了由于具有較大慣性的顆粒例如載體晶體在離心旋轉(zhuǎn)過程中沉積在口腔的前部，而且這些載體晶體在離開循環(huán)腔室3后在其表面上仍然攜帶有部分藥劑。這樣就減少了口腔的感覺，但增加了喉部的沉積量。對(duì)于大部分應(yīng)用環(huán)境而言，最好采用沒有這種隆起部分31的結(jié)構(gòu)。這些隆起部分31可能突入到排放通道19內(nèi)，而且它們可能相互接觸，另外其還包括一個(gè)堅(jiān)固的框架34，框架在頂視圖為十字形(圖13D)。
最后，在圖13(E)中示出了一種底部朝上(處于倒置位置上)的結(jié)構(gòu)，在這種結(jié)構(gòu)中，循環(huán)腔室3的頂板8是該腔室的一個(gè)一體的部分。這種結(jié)構(gòu)具有下述優(yōu)點(diǎn)粉末通道2的縱向部分到最終部分2A的過渡部分與循環(huán)腔室3相切，其流向垂直于該部分2，而且該過渡部分可設(shè)置有一定的環(huán)圈33。這種環(huán)圈能夠在很大程度上減少積聚在該流動(dòng)過渡區(qū)域內(nèi)的粉末量。
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權(quán)利要求
1.一種用于干粉末吸入器上的分散部件，其包括一個(gè)基本為圓筒形的空氣循環(huán)腔室(3)，該腔室的高度小于其直徑；至少兩條空氣進(jìn)送通道(2，9)，這兩條通道在圓筒形壁(5)的大體相對(duì)的側(cè)部處以與該圓筒形壁(5)相切的方式延伸到腔室(3)內(nèi)，而且適合于在該腔室(3)內(nèi)形成一個(gè)環(huán)形的空氣流動(dòng)型式，這兩個(gè)空氣通道(2，9)可設(shè)置有多個(gè)不同的入口或分別共用同一個(gè)被分隔開的入口，以形成一條橫切吸入器的劑量測(cè)量或劑量進(jìn)送區(qū)域的通道(2)，從而能夠通過流過該通道(2)的空氣將一次劑量的粉末拖入循環(huán)腔室(3)內(nèi)，而另一條通道可用作一個(gè)通向循環(huán)腔室(3)的旁通通道(9)，該通道適合于為顆粒加速并在所述腔室(3)內(nèi)形成一個(gè)更加對(duì)稱的流動(dòng)型式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用于干粉末吸入器上的分散部件，其特征在于一個(gè)管狀的排放通道(19)與循環(huán)腔室(3)具有大體相同的縱向軸線，但其直徑大大小于腔室(3)的直徑，該通道(19)的一個(gè)延伸部分(19A)延伸到所述腔室(3)內(nèi)一段長(zhǎng)度，該長(zhǎng)度小于循環(huán)腔室(3)的總高度。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用于干粉末吸入器上的分散部件，其特征在于除了兩條前述用于循環(huán)腔室(3)的空氣進(jìn)送通道(2，9)外，還設(shè)置有第三條空氣通道(12，18，21，25，26)，第三條空氣通道可設(shè)置有一個(gè)獨(dú)立的入口通道或作為旋流旁通通道(9)的一個(gè)分支，作為總吸入流量的一部分通過該通道的空氣流量可由一個(gè)氣流限制部件(21，26)來控制，而且通道(12，18，21，25，26)終止于一個(gè)介于循環(huán)腔室(3)的排放通道(19)和一個(gè)同軸的接口柱體(13)之間的環(huán)形開口(21)，該接口柱體的內(nèi)徑大于排放通道(19)的內(nèi)徑，其用于控制吸入器裝置的總的氣流阻力并用于圍繞懸浮云狀物形成一個(gè)由清潔空氣構(gòu)成的外層，該外層可減少?gòu)那蛐瓮鑴┲嗅尫懦鰜淼乃幬镱w粒在口腔內(nèi)的沉積量，而從丸劑中釋放出藥物顆粒的操作又是在利用管狀接口柱體通過吸入器進(jìn)行吸氣的過程中由發(fā)生在口腔內(nèi)的回流完成的，該接口柱體的直徑一般小于口腔的高度或?qū)挾取?br> 4.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用于干粉末吸入器上的分散部件，其特征在于除了橫切吸入器的配劑隔室的通道(2)外，還設(shè)置有一個(gè)以上，最好為7個(gè)用于旁通流量的空氣進(jìn)送通道(9)，所有這些空氣進(jìn)送通道基本對(duì)稱分布在循環(huán)腔室(3)的圓筒形壁(5)的周邊上，使用時(shí)，由流過相互鄰近的旁通通道(9)的氣流在循環(huán)的顆粒與腔室內(nèi)壁之間形成一個(gè)所謂的氣密層，而且由于減少了所述壁(5)的表面面積，因此可以在很大程度上減少附著在所述壁(5)上的精細(xì)顆粒，尤其是用于軟質(zhì)球形丸劑上時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的用于干粉末吸入器上的分散部件，其特征在于由延伸到循環(huán)腔室(3)內(nèi)的空氣進(jìn)送通道(9)在圓筒形壁(5)的其余部分(22)之間形成了多個(gè)約為135度的鈍角，使用時(shí)，其能夠增加沖擊角度并使顆粒從腔室(3)的這些壁部分(22)上朝向該腔室(3)的中心彈開一個(gè)較長(zhǎng)的距離，該距離允許載體顆粒接近或流過循環(huán)腔室(3)的中央?yún)^(qū)域，載體顆粒可從該腔室(3)進(jìn)入排放通道(19)，這樣就能夠通過所述排放通道(19)將載體顆粒從循環(huán)腔室(3)中逐漸釋放出來。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用于干粉末吸入器上的分散部件，其特征在于位于排放通道(19)側(cè)的循環(huán)腔室(3)之頂端構(gòu)成了所述腔室(3)的頂板(8)，該頂板的直徑大于腔室(3)本身的外徑，從而形成一個(gè)環(huán)形凸緣，該環(huán)形凸緣從外部旋流壁(10)伸出并通過與所述接口柱體(13)的內(nèi)壁相接觸而擋住一條通道，該通道用于使空氣流過一個(gè)介于圓筒形循環(huán)腔室(3)與具有較大直徑的同軸管狀接口柱體(13)之間的環(huán)形通道(12)，除了所述凸緣(18，26)上的一些小的間斷部分外，這些間斷部分控制著該通道的氣流阻力，適合循環(huán)腔室(3)的預(yù)定的總阻力，以用于控制流過環(huán)形孔(21)的局部外層流量，該環(huán)形孔(21)設(shè)置在同軸的接口柱體(13)和循環(huán)腔室(3)的排放通道(19)之間并位于該凸緣的下游遠(yuǎn)側(cè)。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用于干粉末吸入器上的分散部件，其特征在于除了橫切吸入器的配劑部件的通道(2)外，旁通通道(9)的數(shù)量介于1和8之間，最好為3個(gè)，而最好是基本對(duì)稱分布在循環(huán)腔室(3)的壁(5，10)的周邊上，而且循環(huán)腔室(3)的形狀為角形，最好為八角形，而且腔室(3)的壁(5)上的多個(gè)部分(22、32)具有不同的長(zhǎng)度，其中長(zhǎng)邊(32)和相鄰的短邊(22)交替排列，長(zhǎng)邊(32)被用作加速邊，顆?？裳卦摷铀龠厡⑵溥\(yùn)動(dòng)速度提高至撞擊速度，短邊(22)與長(zhǎng)邊(32)最好形成約為135度的鈍角，而且適合于用作撞擊位置。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用于干粉末吸入器上的分散部件，其特征在于一個(gè)管狀排放通道(19)在其整個(gè)長(zhǎng)度上具有不同的內(nèi)徑，以控制循環(huán)腔室(3)內(nèi)側(cè)的面積，使載體顆?？梢詮难h(huán)腔室(3)進(jìn)入該通道(19)，這樣以便控制來自循環(huán)腔室(3)并具有規(guī)定尺寸分布的載體劑量的排放速度，尤其是控制載體在循環(huán)腔室(3)內(nèi)的平均載體停留時(shí)間，該停留時(shí)間決定著精細(xì)顆粒與載體的分離程度及以一定的吸入流速排出的精細(xì)顆粒的劑量。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用于干粉末吸入器上的分散部件，其特征在于在排放通道(19)的管狀內(nèi)壁上的縱向隆起(31)或條帶，或一個(gè)從墻到墻地形成于所述通道(19)內(nèi)的框架(34)，其橫截面最好為十字形并將排放通道(34)分為約四個(gè)縱向部分，所述隆起(31)或框架(34)通過消除流過管狀排放通道(19)的顆粒的切向流量分量的方式對(duì)流量起到修正作用，從而使這些顆粒能夠基本沿縱向方向被排放出去，而不是在離心力的作用下沿側(cè)向被拋出去。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用于干粉末吸入器上的分散部件，其特征在于兩個(gè)設(shè)置在接口柱體(13)和排放通道(19)之間的同心環(huán)形通道，其中一條通道(12)被用作流向分散部件的旁通流量和外層流量的空氣通道；另一條通道被用作一個(gè)用于存放保留下來的載體顆粒的內(nèi)部存放空間，所述接口柱體(13)可相對(duì)排放通道沿縱向移動(dòng)，從而在吸氣過程中打開載體存放腔室或者在完成吸氣后關(guān)閉該腔室，該吸氣用于與并非為載體保留而設(shè)的分散部件結(jié)合時(shí)使用。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用于干粉末吸入器上的分散部件，其特征在于通向循環(huán)腔室(3)的進(jìn)送通道(2，9)的每個(gè)入口具有基本矩形的橫截面。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用于干粉末吸入器上的分散部件，其特征在于適合于吸入器裝置的必要尺寸，目的是使分散部件的各種實(shí)施例能夠容易地與相同的干粉末吸入器裝置互換，從而包括一個(gè)模塊化的系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠滿足對(duì)吸入器所用粉末配劑的特殊要求。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用于干粉末吸入器上的分散部件，其特征在于機(jī)械編碼部件，該部件可與對(duì)應(yīng)的機(jī)械編碼部件在配劑裝置和分散腔室之間在抗體-受體功能的意義上相互作用，以允許分散部件僅與預(yù)定的配劑系統(tǒng)或吸入器相連接，以確保分散部件與規(guī)定的藥物粉末配劑之間的正確組合。
14.一種吸入器，其特征在于其包括一個(gè)根據(jù)前述權(quán)利要求之一的分散部件。
15.一種用于干粉末吸入器上的多種類和多功能的分散方法，該方法用于在病人通過吸入器進(jìn)行吸氣的過程中在重量介于大約2至25毫克的一次劑量被在先激活后將粉末狀的不含黏合劑的藥物配劑打碎，從而從這些配劑中釋放出大量用于沉積在肺部深處的精細(xì)藥物顆粒，在這些配劑中，含有微粒狀的藥物，其粒度最好介于1至5微米之間，而且大部分情況下，但不是必須，加入填料或載體賦形劑，加入的填料或賦形劑與所謂的軟質(zhì)球形丸劑中的藥物具有大體相同的尺寸分布，而且軟質(zhì)球形丸劑也被稱為軟質(zhì)球形塊體，或者包括更大的晶體，這些晶體攜帶著作為初始實(shí)體或小團(tuán)的藥物顆粒，這些藥物顆粒均勻分布在這些晶體表面上，藥物顆粒與晶體通過所謂粘性的、相互作用的或有序的混合物中的輕微作用力例如范德瓦爾斯力連接在一起，其中粘附有藥物顆粒的每個(gè)載體顆粒也可被看作是一個(gè)團(tuán)塊。
16.根據(jù)權(quán)利要求1 5的方法，其特征還在于當(dāng)所述團(tuán)塊在腔室(3)內(nèi)循環(huán)流動(dòng)時(shí)，這些團(tuán)塊反復(fù)撞擊循環(huán)腔室(3)的圓筒形壁(5)和/或相互撞擊，從而通過沖擊力和剪切力將藥物顆粒與這些團(tuán)塊分開。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的方法，其特征在于由于慣性不同而使顆粒在拉力和離心力的作用下產(chǎn)生分離，主要受離心力作用的較大顆粒保留在腔室(3)內(nèi)，而主要受拉力作用的較小顆粒則與吸入的空氣一起被釋放出去，這樣，循環(huán)腔室(3)不僅被用作一個(gè)藥物團(tuán)塊的破碎腔室，而且還被用作一個(gè)空氣分級(jí)器，從而大量減少由于未與載體晶體分開或因分解不充分而沉積在口腔和喉嚨內(nèi)的藥物，而且還可以減少病人的服藥量，這樣就可以減少對(duì)口腔的刺激和胸部的壓迫感。
18.根據(jù)權(quán)利要求15至17之一的方法，其特征在于所述吸入器的排放云狀物具有一個(gè)很大的切向流量分量，該分量能夠使較大的顆粒，例如不能到達(dá)肺內(nèi)的目標(biāo)區(qū)域的載體顆粒在從吸入器的接口排出后緊接著在離心力的作用下沿側(cè)向飛出，從而使這些顆粒沉積在病人的口腔前部，而不是沉積在喉嚨內(nèi)，這樣就可以減少因未與載體顆粒分離而沉積下來的藥顆粒對(duì)喉嚨產(chǎn)生的局部副作用，例如聲音嘶啞或與使用皮質(zhì)類固醇有關(guān)的念珠菌病，而且還有利于通過清洗口腔將這些載體顆粒除掉。
全文摘要
為提高藥物粉末配劑的使用效率，本發(fā)明提供一種用于干粉末吸入器上的分散部件，該部件包括一個(gè)基本為圓筒形的空氣循環(huán)通道(3)，該通道的高度小于其直徑；至少兩條空氣進(jìn)送通道(2，9)，這兩條通道在圓筒形壁(5)上的兩個(gè)大體相對(duì)的位置上以與該壁(5)相切的方式延伸到腔室(3)內(nèi)，而且適合于在該腔室(3)內(nèi)形成一個(gè)環(huán)形的空氣流線，這兩個(gè)空氣通道(2，9)可設(shè)置有多個(gè)不同的入口或共用一個(gè)被分隔開的入口，以形成一條橫切吸入器的劑量測(cè)量或劑量進(jìn)送區(qū)域的通道(2)，從而能夠通過流過該通道(2)的空氣將單位劑量的粉末拉入循環(huán)腔室(3)內(nèi)，而另一條通道可被用作一個(gè)通向循環(huán)腔室(3)的旁通通道(9)，該通道適合于為顆粒加速并在所述腔室(3)內(nèi)形成一個(gè)更加對(duì)稱的流線；本發(fā)明還提供一種分解方法。
文檔編號(hào)A61M11/00GK1541125SQ02812121
公開日2004年10月27日 申請(qǐng)日期2002年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月22日
發(fā)明者安妮·H·德布爾, 亨德里克·W·弗里林克, 多蒂·耶爾特馬, 約阿希姆·格德, 保羅·哈格多恩, 克 W 弗里林克, 哈格多恩, 姆 格德, 安妮 H 德布爾, 耶爾特馬 申請(qǐng)人:索福泰克兩合公司