專利名稱：新型口服全身麻醉劑和抵抗代謝的抗驚厥藥的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及α-羥基-α-甲苯乙酰胺(themisone)的新型衍生物以及應用所述衍生物作為治療藥物。更具體地講，可以給予包含本發(fā)明themisone衍生物的組合物以降低癲癇發(fā)作的發(fā)生率和嚴重程度以及將所述組合物用作全身麻醉劑。
背景技術：
已有多種組合物用以給患者提供鎮(zhèn)靜作用，或用較大劑量誘導患者外科麻醉。這些物質單獨使用或者與諸如氧化亞氮的其它藥物聯合使用，以誘導麻醉和提高患者疼痛閾值，使得患者可以經受住外科手術。同樣，使用較低劑量，這些物質可以緩解焦慮，一般給患者提供鎮(zhèn)靜作用。例如，以下化合物一般用作鎮(zhèn)靜藥和麻醉劑硫噴妥鈉、5-烯丙基-1-甲基-5-(1-甲基-2-戊炔基)巴比妥酸鈉鹽(brevitol)、2-溴-2-氯-1，1，1-三氟乙烷(氟烷)等。
大多數麻醉劑和鎮(zhèn)靜藥，除其有益效應外，也降低某些機體功能，例如呼吸、血壓和心動作。機體功能降低有時可能引起多種并發(fā)癥，特別是在老年患者和患有心血管疾病及腎臟和肝臟疾病的患者中尤其如此。同樣，血壓降低在外科手術期間也可能導致循環(huán)機能不全，除非得到緩解，否則可能甚至對先前沒有表現出心臟、腎臟或肝臟功能障礙體征的患者造成嚴重的傷害。
用于外科手術、作為吸入或靜脈內藥物給予的全身麻醉包括鎮(zhèn)痛、遺忘、意識喪失、靜止不動和自主反應消失。作用機制尚未完全了解，但大多數全身麻醉劑作用于多個分子位點。麻醉作用的潛在機制包括蛋白質受體、脂質和離子通道。正如麻醉劑的溶解度在油中增加一樣，功效也增加，使得Meyer和Overton創(chuàng)立了脂質理論。在麻醉功效和麻醉劑抑制蛋白質的酶活性的能力之間也存在相關性，例如熒火蟲熒光素酶—一種用于研究麻醉的模型。另外，由神經遞質GABA(γ-氨基丁酸)介導的抑制反應增強，減弱神經元興奮性，所述GABA受體為麻醉作用的潛在受體位點。GABA是抑制性突觸傳遞的主要介質，并且是一個配體門控氯離子通道蛋白家族。其它學說包括作為受體的NMDA和配體門控離子通道。有足夠的證據支持阻斷Na+通道而激活K+通道。
麻醉效應取決于作用部位的濃度，但是人腦中的濃度不能測得，因此評價血液或呼出的氣體的濃度(對于吸入麻醉劑而言)。目前，吸入全身麻醉劑(包括以下所示的氟烷、恩氟烷、氧化亞氮、地氟烷、異氟烷和七氟烷)的治療指數低(通常為2-3)，因此新結構類別的發(fā)現將有助于開發(fā)更安全的麻醉劑。

本發(fā)明涉及發(fā)現具有抗驚厥和麻醉活性的themisone衍生物。Themisone，也被稱為苯乳胺，于二十世紀五十年代被發(fā)現，是一種非常有效的抗驚厥藥。250mg/kg外消旋混合物保護4/4小鼠不發(fā)生癲癇，然而所述化合物有毒(血惡液質，藥疹)。申請人相信該化合物的毒性是由于通過如下所示的清除性反應形成2-苯基-丙烯酰胺所致 為了防止在體內形成該潛在代謝物，申請人設計并合成了防止清除性潛在形成潛在毒性代謝物2-苯基-丙烯酰胺的themisone衍生物。已經發(fā)現這些化合物既表現出抗驚厥活性，也表現出麻醉活性。因此，本發(fā)明一方面涉及阻斷形成2-苯基-丙烯酰胺的新型themisone衍生物并且應用所述化合物降低癲癇發(fā)作的發(fā)生率和嚴重程度以及用作全身麻醉劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及具有一種選自以下的通式結構的化合物以及應用所述化合物作為鎮(zhèn)靜藥/麻醉劑或抗驚厥藥
和 其中R1選自H、鹵基、烷基、鹵代烷基、NH2和C1-C4烷氧基；R2為H或烷基；R9為任選取代的芳基或鹵代烷基；且n為1-3的整數。
附圖簡述

圖1是分配系數P(log P)對最低肺泡濃度(MAC)所作的曲線圖，代表themisone衍生物的麻醉效應(用異氟烷麻醉閾值降低來表示)。
圖2是列出在抗驚厥試驗期間口服給予小鼠themisone和化合物17所獲得的數據的圖表。所述模型檢查所述化合物阻止由最大電休克(MES)試驗誘導的癲癇發(fā)作播散的能力，其中角膜電極植入物用一滴電解質溶液預處理并進行電刺激0.2秒。
圖3是列出在抗驚厥試驗(采用皮下戊四氮試驗)時腹膜內(i.p.)給予小鼠themisone和化合物17所獲得的數據的圖表。用引起驚厥劑量的戊四氮在所述化合物的峰效應時間進行皮下戊四氮試驗(scMet)。
圖4是列出由毒性試驗(TOX)獲得的數據的圖表。讓動物在轉桿上行走不同的時間長度，以檢查翻正反射喪失或其它毒性作用。
圖5是列出口服給予小鼠或者化合物17或者phenytoid的MESED50、ScMet ED50和Rotorod TD50值的圖表。
圖6是心率對劑量所作的圖，代表存在或不存在ICM-I-40N(17)下對異氟烷麻醉期間心率的影響。
圖7是平均血壓對劑量所作的圖，代表存在或不存在ICM-I-40N(17)下對異氟烷麻醉期間血壓的影響。
圖8是MAC降低百分率對劑量所作的圖，代表在給予ICM-I-40N(●)、ICM-1-76D(○)、ICM-1-22(■)和ICM-1-135(□)后異氟烷麻醉閾值的降低。
發(fā)明詳述定義在描述和要求保護本發(fā)明中，以下術語依照以下所述的定義使用。
本文所用的術語“純化(的)”及類似術語是指分子或化合物以基本無與所述分子或化合物在天然或自然環(huán)境下通常結合的污染物的形式進行分離。
本文所用的術語“治療”包括預防特定紊亂或病癥，或者緩解特定紊亂或病癥相關癥狀，和/或預防或消除所述癥狀。
本文所用的術語“鹵素”是指Cl、Br、F和I。尤其優(yōu)選的鹵素包括Cl、Br和F。本文所用的術語“鹵代烷基”是指帶有至少一個鹵素取代基的C1-Cn烷基基團，例如氯甲基、氟乙基或三氟甲基等。
本文所用的術語n為整數的“C1-Cn烷基”代表具有1個至特定數目的碳原子的支鏈或直鏈烷基。通常，C1-C6烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
本文所用的術語n為整數的“C2-Cn鏈烯基”代表具有2個至特定數目的碳原子和至少一個雙鍵的烯屬不飽和支鏈或直鏈基團。這類基團的實例包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、1，3-丁間二烯基、1-丁烯基、己烯基、戊烯基等。
術語n為整數的“C2-Cn鏈炔基”是指具有2個至特定數目的碳原子和至少一個叁鍵的不飽和支鏈或直鏈基團。這類基團的實例包括但不限于1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基等。
術語n為整數的“C3-Cn環(huán)烷基”是指環(huán)狀非芳基基團，例如C3-C8環(huán)烷基代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
本文所用的術語“低級烷基”是指包含1-8個碳原子的支鏈或直鏈烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、新戊基等。
本文所用的術語“任選取代(的)”是指0-4個取代基，其中所述取代基各自獨立進行選擇。每個獨立選擇的取代基與其它取代基可以相同或不同。
本文所用的術語“芳基”是指具有1個或2個芳環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)體系，包括但不限于苯基、芐基、萘基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基、茚基等?！叭芜x取代的芳基”包括具有0-4個取代基的芳基化合物，“取代芳基”包括具有1-3個取代基的芳基化合物。術語“(C5-C8烷基)芳基”是指與母體部分通過烷基連接的任何芳基。
術語“雜環(huán)基”是指含有1-3個雜原子的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)體系，其中所述雜原子選自氧、硫和氮。
本文所用的術語“雜芳基”是指具有1個或2個含有1-3個雜原子的芳環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)體系，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基等。
術語“雙環(huán)”代表或者不飽和或者飽和穩(wěn)定的7-12元橋連或稠合雙環(huán)碳環(huán)。所述碳環(huán)可以與提供穩(wěn)定結構的任何碳原子連接。該術語包括但不限于萘基、二環(huán)己基、二環(huán)己烯基等。
本文所用的術語“藥學上可接受的載體”包括任何標準藥用載體，例如磷酸緩沖鹽溶液、水和乳劑，例如水包油或油包水乳劑以及各種類型的潤濕劑。
本文所用的“有效量”是指足以產生所選效應的量。例如，抗驚厥藥themisone衍生物的有效量是所述化合物足以降低接受所述劑量的患者的癲癇發(fā)作率的量。
術語“胃腸外”是指不通過消化道而通過某些其它途徑例如皮下、肌內、脊柱內或靜脈內。
本文所用的術語“神經疾病”或“神經病癥”包括神經相關疾病，例如強直、癲癇、抑郁癥或情感障礙、神經病性疼痛、早老性癡呆(Alzheimer′s Disease)、帕金森病(Parkinson′s Disease)、HIV癡呆和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體過度活化所致的神經障礙。
具有1個多個不對稱碳原子的本發(fā)明化合物可以以旋光純的對映體或旋光純的非對映體以及對映體混合物、非對映體混合物和這類立體異構體的外消旋混合物存在。本發(fā)明包括其范圍內所有這樣的異構體及其混合物。
MAC值是1atm下麻醉劑在研究對象的50％中產生不動性的最低肺泡濃度。
本發(fā)明早在二十世紀五十年代，苯乳胺(themisone)作為抗驚厥藥而進行試驗。發(fā)現該化合物具有抗驚厥活性，但是有毒(血惡液質，藥疹)?；谏暾埲讼嘈胚@些化合的毒性來源于代謝物2-苯基-丙烯酰胺的形成，因此制備阻斷2-苯基-丙烯酰胺形成的本發(fā)明新型themisone相關化合物?；谒鰳嬎?，合成了化合物ICM-I-40N(17)并評價其抗驚厥活性。
本發(fā)明的themisone衍生物表現出與themisone相似的活性，但沒有相給予themisone相關的毒性的危險。此外，申請人已經發(fā)現，本發(fā)明的themisone衍生物也具有作為麻醉劑的活性。
按照一個實施方案，本發(fā)明的新型themisone衍生物具有以下的通式結構
或 其中W選自烷基、鏈烯基、鏈炔基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；Z為羥基、烷氧基、-OCOR12或-COR12；R1選自H、鹵基、C1-C4鹵代烷基、-NH2、羥基和C1-C4烷氧基；R3為芳基、羧基、鹵代烷基或-(C1-C4烷基)NHR4、-CONR10R4或H；R4選自C1-C4烷基、芳基和H；R10為H或C1-C4烷基；R9為任選取代的芳基或鹵代烷基；R12為C1-C4烷基、NH2或芳基；m為0-3的整數；且n為0-1的整數。
更具體地講，本發(fā)明涉及一種由選自以下的結構式表示的化合物
和 其中R1和R15獨立選自H、鹵基、C1-C4鹵代烷基、-NH2、羥基和C1-C4烷氧基；Z為羥基或烷氧基；R3為芳基、羧基、鹵代烷基、-(C1-C4烷基)NHR4、-CONR10R4或H；R4選自C1-C4烷基、芳基和H；R5和R10獨立為H或C1-C4烷基，或者R10和R5可以與相鄰環(huán)一起形成任選取代的5元或6元雜環(huán)；R6、R7和R8獨立為鹵基；R9為任選取代的芳基或鹵代烷基；m為0-1的整數；且n為0-1的整數。
按照一個優(yōu)選的實施方案，所述themisone衍生化合物具有以下的通式結構
其中R1為H或鹵基；R10和R5獨立為H、C1-C4烷基，或者R10和R5可以與相鄰環(huán)一起形成任選取代的5元或6元雜環(huán)；R4選自C1-C4烷基、芳基和H；R6、R7和R8獨立為鹵基；且n為0-1的整數。更優(yōu)選R1為鹵基，R10、R4和R5為H，n為0；且R6、R7和R8獨立選自F、Cl和Br。在一個優(yōu)選的實施方案中，R1取代基位于間位或對位，且R6、R7和R8各自為F。
在一個實施方案中，所述themisone衍生化合物具有以下的通式結構 其中R1為H或鹵基；且R6、R7和R8獨立選自F、Cl和Br。
在一個替代實施方案中，所述themisone衍生化合物由下式表示
其中R1選自C1-C4烷基、芳基和H；且R6、R7和R8獨立為氟或氯。在一個優(yōu)選的實施方案中，R11為H或C1-C4烷基，且R6、R7和R8各自為氟。
按照一個實施方案，本發(fā)明的themisone衍生物可以通過將所述化合物與本領域技術人員已知的一種或多種藥學上可接受的載體、填充劑、增溶劑和穩(wěn)定劑混合而配制為藥用組合物。這樣的藥用組合物可以用作鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜藥、麻醉劑或抗驚厥藥。
通過各種各樣的途徑，將包含本發(fā)明themisone衍生物的藥用組合物給予有需要的個體，所述途徑包括但不限于局部、口服、靜脈內、肌內、動脈內、髓內、鞘內、腦室內、透皮、皮下、腹膜內、鼻內、經腸、局部、舌下或直腸的方式，其中優(yōu)選口服途徑和靜脈內途徑。當口服給藥時，所述化合物可以作為液體溶液劑、粉劑(凍干或非凍干)、片劑、膠囊劑或錠劑給予。此外，口服制劑可以包括一種或多種本發(fā)明化合物和在制備片劑、膠囊劑、錠劑和其它口服給藥形式中通常使用的一種或多種常規(guī)藥用添加劑或賦形劑。當作為靜脈內溶液劑給藥時，可以將本發(fā)明的衍生物與常規(guī)IV溶液混合，以形成注射用水性或油性混懸劑或溶液劑。
按照一個實施方案，將本發(fā)明的themisone衍生物與其它己知增強這類化合物功效和減少負面副作用發(fā)生的麻醉劑混合。例如，依照本發(fā)明的組合物可以包含themisone衍生物和苯環(huán)利定型全身麻醉劑例如氯胺酮或替來他明及其藥學上可接受的鹽、以及司來吉蘭或其一種藥學上可接受的鹽，同時給藥時將它們混合配制為一種組合物，單獨連續(xù)給藥時(administration in close succession)各藥物單獨配制。在后一情況下，司來吉蘭具有預麻醉劑或抑制劑的作用。替來他明是2-(乙氨基)-2-(2-噻吩基)環(huán)己酮。氯胺酮為(+-)-2-(2-氯苯基)-2-甲基-氨基環(huán)己酮。司來吉蘭是(-)-N，α-二甲基-N-(2-丙炔基)苯乙胺。
本發(fā)明也提供包含一個或多個裝有一種或多種本發(fā)明themisone衍生物的容器的藥用包裝或藥盒。按照一個實施方案，提供一種用于麻醉患者的藥盒。在該實施方案，所述藥盒可以包含一種或多種本發(fā)明麻醉劑以及其它已知的麻醉劑或抑制劑。這些藥物可以包裝在各種各樣的容器例如管形瓶、試管、微量滴定孔板、瓶等中。所述藥盒最好也包括使用說明。
在一個實施方案中，包含本發(fā)明的themisone衍生物的組合物用作包括人類和馴養(yǎng)動物在內的哺乳動物的全身麻醉劑。更具體地講，將包含本發(fā)明themisone衍生物的組合物口服或胃腸外給予哺乳動物以誘導麻醉。當口服給藥時，所述化合物作為液體溶液劑、粉劑、片劑、膠囊劑或錠劑給予。所述化合物可以與一種或多種用于制備片劑、膠囊劑、錠劑和其它口服給藥形式的常規(guī)藥用添加劑或賦形劑聯合使用。當胃腸外給藥、更優(yōu)選通過靜脈注射給藥時，可以將本發(fā)明的衍生物與鹽溶液和/或常規(guī)IV溶液混合。
按照一個實施方案，提供一種用于誘導人類患者麻醉的方法。所述方法包括給予所述患者一種包含由選自以下的結構式表示的化合物和藥學上可接受的載體的組合物的步驟 和 其中R1選自H、鹵基、C1-C4鹵代烷基、-NH2、羥基和C1-C4烷氧基；
R2、R3和R4獨立為H或烷基；R6、R7和R8獨立為鹵基；且n為0-4的整數。
在一個優(yōu)選的實施方案中，所述誘導哺乳動物種麻醉的方法包括給予一種包含以下通式的化合物的藥用組合物 其中R1選自H或鹵基，且R6、R7和R8獨立為H或鹵基，條件是R6、R7和R8中至少1個、更優(yōu)選至少2個為鹵基。更優(yōu)選R1為F或Br，且R6、R7和R8獨立為F或Cl。
按照一個實施方案，提供一種用于治療神經病癥、包括治療癲癇的方法。所述方法包括給予患者一種包含由選自以下的結構式表示的化合物的組合物的步驟 和 其中R1選自H、鹵基、C1-C4鹵代烷基、-NH2、羥基和C1-C4烷氧基；R2和R4獨立為H或烷基；R10和R5獨立為H、烷基，或者R10和R5可以與相鄰環(huán)一起形成任選取代的5元或6元雜環(huán)；R9為任選取代的芳基或鹵代烷基；n為0-2的整數；且R13為鹵代烷基。更優(yōu)選R1為H或鹵基，R2為H，且n為0。
按照一個實施方案，神經病癥的治療方法包括給予一種包含以下通式的化合物的藥用組合物 或 其中R1為H或鹵基；R4為H或烷基；R10和R5獨立為H、烷基，或者R10和R5可以與相鄰環(huán)一起形成任選取代的5元或6元雜環(huán)；R13為鹵代烷基；且R14為C1-C12烷基。更優(yōu)選R1為H或鹵基，R4、R5和R10為H，R14為C4-C6烷基。在一個實施方案中，將這些化合作為治療藥給予患者，以降低癲癇發(fā)作的發(fā)生率和嚴重程度。
按照本發(fā)明，將包含苯乳胺衍生物的組合物給予患者，以提供對包括神經病性疼痛在內的系統(tǒng)性神經疾病的神經保護作用。所述化合物可以通過靜脈內途徑、口服途徑或直腸途徑預防性、急性、亞急性或慢性給予。預期本發(fā)明的化合物具有鎮(zhèn)痛藥、抗心律失常藥、情緒穩(wěn)定藥、神經保護藥和前列腺癌抑制劑活性。
按照一個實施方案，themisone的2-甲基取代基的氫被鹵基取代，以防止所述清除性反應和形成2-苯基-丙烯酰胺。例如，所述氫可以被氟取代，產生3，3，3-三氟-2-羥基-2-苯基-丙酰胺(17)。氟是氫的經典模擬物，這兩個元素具有相似的范德華半徑，分別為1.20埃和1.35埃。
3，3，3-三氟-2-羥基-2-苯基-丙酰胺(17)在大鼠中的抗驚厥試驗揭示出，所述化合物以9mg/kg ED50口服具有麻醉活性，而300mg/kg時具有毒性。在UVa′s Department of Anesthesiology進行的進一步試驗揭示出，所述氟化衍生物降低異氟烷(O2中1.2％)的最低肺泡濃度(MAC)值達60％，而沒有血液動力學效應。此外，對3，3，3-三氟-2-羥基-2-(4-氟苯基)-丙酰胺(39)的試驗揭示出，該化合物300mg/kg時使3/4動物的異氟烷MAC降低100％。所述試驗動物表現出外科麻醉，麻醉第三期表現為全身性喪失脊髓反射和肌肉張力。后來對Themisone進行測試，發(fā)現其沒有麻醉活性。目前已經對其它themisone化合物進行了測試，發(fā)現其既表現出抗驚厥活性，也表現出麻醉活性，如以下實施例所述。
化合物39也證明在MES和scMET兩種測定中作為抗驚厥藥的活性(參見實施例3)。具體地說，在用MES得到的I期口服大鼠數據中，使用30mg/kg，4/4大鼠被保護的持續(xù)時間為2小時。在MES的I期腹膜內(intraparentoneal)數據中，2/3小鼠在100mg/kg時被保護的持續(xù)時間為1小時，而5/5小鼠在100mg/kg時被保護的持續(xù)時間為0.5小時。神經毒性揭示出，7/8小鼠在100mg/kg時不能抓住桿，持續(xù)時間為0.5小時。
實施例1采用基于配體的設計3，3，3-三氟-2-羥基-2-苯基-丙酰胺的構效關系(SAR)按照本發(fā)明的一個實施方案，2-苯基-丙烯酰胺的形成通過取代themisone的2-甲基取代基的氫所阻斷，所獲得的化合物防止所述清除性反應。例如，所述氫可以被氟取代，產生3，3，3-三氟-2-羥基-2-苯基-丙酰胺(17)。
3，3，3-三氟-2-羥基-2-苯基-丙酰胺(17)在大鼠中的抗驚厥試驗揭示出，該themisone衍生物除表現出抗驚厥活性外，以9mg/kg ED50口服還具有麻醉活性，而300mg/kg時具有毒性。后來對Themisone進行測試，發(fā)現其沒有麻醉活性。給予3，3，3-三氟-2-羥基-2-苯基-丙酰胺(17)的動物表現出外科麻醉，麻醉第三期表現為全身性喪失脊髓反射和肌肉張力。在UVa′s Department of Anesthesiology進行的進一步試驗揭示出，所述氟化衍生物降低異氟烷(O2中1.2％)的最低肺泡濃度(MAC)值達60％，而沒有血液動力學效應。一般而言，對化合物17的結構與全身麻醉關系的研究表明，17的苯環(huán)構象是重要的并且對位吸電子基團增加所述化合物的麻醉活性。另外，鹵素大小和3位碳飽和度增加也增加麻醉活性。氫鍵供體在2位碳上也是重要的，但整體耐受不太好。
為了研究各種3，3，3-三氟-2-羥基-2-苯基-丙酰胺相關化合物的活性，將制備以下的衍生化合物
預期這些衍生物將提供可口服利用的、能夠平穩(wěn)快速地誘導麻醉、允許快速蘇醒并且提供寬安全范圍(高治療指數)的全身麻醉劑。也預期這些化合物表現出雙重抗驚厥活性。所述雙重抗驚厥藥和全身麻醉劑的合成始于市售的苯基取代的三氟-甲基酮的羥基酰胺。
方案I 反應條件aTMSCN，TiCl4，CH2Cl2；bH2O；c1，4-二噁烷，濃HCl，HCl氣體。
同樣，用于制備間-F、對-Cl衍生物的合成方案分別示于方案II中。
方案II 反應條件aTMSCN，ZnI2，CH2Cl2；b15％HCl，THF；c1，4-二噁烷，濃HCI，HCl氣體。
前導化合物的閉環(huán)類似物通過應用TMS-CF3來合成(參見方案III)。已經進行了多種嘗試以用氟化四丁基銨(TBAF)合成所述化合物。發(fā)現三甲基甲硅烷基醚中間體非常穩(wěn)定且難以用不同量的酸猝滅。發(fā)現催化量的KF和飽和t-BuOK的THF溶液的放熱反應產生所需的產物，但是未保護酰胺的收率低。
方案III 反應條件aTMS-CF3，KF，t-BuOK，THF；b15％HCl將N-三氟乙酰哌啶25與0.8當量的4-溴茴香醚反應，得到26(參見方案IV)?，F在可以先用TMS-CN、接著用HCl氣體合成所有其它酮類，得到所有其余的羥基酰胺。
方案IV Rxn條件a哌啶，Et3N，醚；b4-溴茴香醚，Mg，I2，THF；cNH4Cl全身麻醉劑的鹵化穩(wěn)定所述化合物并且降低代謝作用。我們假設鹵代形式含量的變化可以對效力、持續(xù)時間和血液動力學活性具有影響。成功地制備了氯化羥腈28(參見方案V)，盡管進行多種合成所述羥基酰胺的嘗試并來成功。在酸性條件例如HCl和HCl氣體或者甲酸和HCl氣體下，所述羥腈被反向轉化成原料酮。其它未成功的嘗試包括K2CO3和30％H2O2以及UHP和K2CO3?，F在評價始于酰基氯三氯乙酰氯的一個新合成方案(參見方案VI)。制備溴化酮，盡管收率低(參見方案VII)。用TMS-CN和各種催化劑進行多種形成所述羥腈的嘗試并未成功。認為位阻在難以合成這兩種羥基酰胺方面起重要作用。
方案V 反應條件a苯乙酮，乙酸，回流，8小時；bTMS-CN，THF，回流，12小時；c15％HCl；d濃HCI，HCl氣體；e甲酸，HCl氣體；fK2CO3，30％H2O2；gUHP，K2CO3。
方案VI 反應條件aKCN，18-冠-6，CH2Cl2；bDMSO，K2CO3，30％H2O2；cZnPh2方案VII 反應條件aBr2，NaOH，H2O，1，4-二噁烷，0℃至RT；bTMS-CN，ZnI2，CH2Cl2；cTMS-CN，KCN，18-冠-6，CH2Cl2。
測試每種化合物200 mg的全身麻醉活性。在大鼠上進行試驗，以測定使用異氟烷的降低百分率。仍需要使用吸入麻醉劑來快速調節(jié)麻醉水平。由于沒有一種麻醉劑能夠滿足麻醉的所有4個要求，因此使用聯合用藥。大鼠首先用異氟烷麻醉，插管，換氣，然后插入股骨線。大鼠已穩(wěn)定15分鐘后，測定起始最低肺泡濃度(MAC)值。然后，60mg/kg藥物在3mL花生油中超聲處理，然后注射(i.p.)。30分鐘后，測定給藥后的第二個MAC值。最后，在1小時后，測定第三個MAC值。在每次MAC測定時，取血樣以測定pH、pCO2、和pO2。將迄今已測的化合物的結果與前導化合物17進行比較。
對log P和MAC降低的經典比較進行分析。代表log P對生物活性影響的曲線圖以圖表形式表示(參見圖1)。將化合物20-23和化合物36-43的全身麻醉劑活性與前導化合物17如附圖(圖1)和表1所示進行比較。分配系數P是所述化合物本身在辛醇和水之間分配方式的度量。該圖表示最佳log P值約為1.5時的普通拋物線形狀，由于化合物20和化合物42具有強毒性，盡管它們有高活性?；衔?0和化合物42也具有300mg/kg的低致死劑量。發(fā)現具有對位取代的苯酚環(huán)衍生物21和39的衍生物的活性非常高，但在同一劑量也具有毒性。因此，間位取代的衍生物20是將來合成的中心點。也發(fā)現所述醇上的大多數取代基的活性低。閉環(huán)類似物在較低水平下有活性，但是不引起血液動力學效應。
表1
*1.2％異氟烷產生100％麻醉；log P運用Crippen′s fragmentation計算J.Chem.Inf.Comput.Sci.，27，21(1987)in ChemDraw Ultra實施例2已經發(fā)現所述苯基取代的己內酰胺是活性非常高的抗驚厥藥。因此，將所述-CF3部分加入到所述七元環(huán)己內酰胺(carpolactam)中(參見方案VIII)，并且預期這些化合物具有作為抗驚厥藥的活性。-己內酰胺用五氯化溴和五氯化磷在α位溴化。用30在哌啶中回流6小時，完成烯胺31的形成。在用乙酸乙酯洗脫的硅膠柱上進行所述烯胺的裂解。由于32的收率低，因此在與TMS-CF3反應之前，對所述酰胺進行保護。用芐基溴和各種堿來保護所述酰胺的若干嘗試未獲得成功。
方案VIII 反應條件aBr2，PCl5，CHCl3；b哌啶，回流，6小時；c硅膠，EtOAc；dTMS-CF3。
實施例3Themisone衍生化合物的抗驚厥特性為了研究所述themisone衍生物的抗驚厥特性，依照方案IX，進行所述苯環(huán)上被氯和甲氧基取代的七鏈碳羥基酰胺的合成。制備這些衍生物作為抗驚厥藥并且預期不是活性全身麻醉劑。
方案IX 反應條件a1-溴庚烷，Mg，I2，THF；b15％HCl；cTMSCN，ZnI2，CH2Cl2；d15％HCl，THF；e1，4-二噁烷，濃HCl，HCl氣體。
合成每種化合物300mg并送到National Institute of Health′sAnticonvulsant Screening Project of the Antiepileptic Drug DiscoveryProgram。NIH在I期試驗小鼠和大鼠上進行抗驚厥試驗(口服和腹膜內，i.p.)。大發(fā)作模型為最大電休克(MES)試驗，其中角膜電極植入物用一滴電解質溶液引發(fā)并讓電刺激傳遞0.2秒。所述模型檢查所述化合物中斷癲癇發(fā)作播散的能力。小發(fā)作模型為皮下戊四氮癲癇發(fā)作閾值(scMet)試驗。在所述化合物的峰效應時間，給所述動物注射引起驚厥劑量的戊四氮。該模型測定所述化合物的癲癇發(fā)作閾值。進行毒性試驗(TOX)，其中讓所述動物在轉桿上行走不同的時間長度，以檢查翻正反射喪失或其它毒性作用。30mg/kg、100mg/kg和300mg/kg試驗化合物的I期評價導致發(fā)現若干新的活性抗驚厥藥(參見圖2-5)。
中樞神經系統(tǒng)遞藥的一個重要方面是大腦分布。設計并合成了具有氟標志的苯妥英衍生物(參見方案IX)。用點燃模型檢驗所述化合物，以評價其抗驚厥活性。然后將注射藥物的大鼠暴露于19F磁共振成象(MRI)，以研究已知化合物在大腦中的藥物分布。然后用所述模型作為測試所述活性氟化化合物的模型。
方案X 反應條件aKCN，(NH4)2CO3，50％EtOH，65℃，24小時表2抗驚厥試驗(NIH)小鼠腹膜內給藥
a0/1是指受保護動物數/被測動物數b翻正反射喪失和1只死亡c翻正反射喪失表3抗驚厥試驗(NIH)大鼠口服給藥—化合物21
表4抗驚厥試驗(NIH)大鼠口服給藥—化合物23
實施例4另外的合成方案方案XI
方案XIII
方案XIV
方案XVI
合成的themisone衍生物
權利要求
1.一種化合物，該化合物為一種選自以下的結構式表示的化合物 和 其中R1選自H、鹵基和C1-C4烷氧基；Z為羥基、NH2、烷氧基、-OCOR12或-COR12；R3為芳基、羧基、鹵代烷基或-(C1-C4烷基)NHR4、-CONR10R4或H；R4選自C1-C4烷基、芳基和H；R5和R10獨立為H或C1-C4烷基，或者R10和R5可以與相鄰環(huán)一起形成任選取代的5元或6元雜環(huán)；R6、R7和R8獨立為鹵基；R9為任選取代的芳基或鹵代烷基；R12為H、C1-C4烷基或NH2；m為0-1的整數；且n為0-1的整數。
2.權利要求1的化合物，其中所述化合物為下式表示的化合物 其中R1為H或鹵基；R10和R5獨立為H、C1-C4烷基，或者R10和R5可以與相鄰環(huán)結合在一起形成任選取代的5元或6元雜環(huán)；R4選自C1-C4烷基、芳基和H；R6、R7和R8獨立為鹵基；且n為0-1的整數。
3.權利要求2的化合物，其中R1為鹵基；R3、R4和R5為H；n為0；且R6、R7和R8獨立為鹵基。
4.權利要求1的化合物，其中所述化合物為下式表示的化合物 其中R1為H；R11選自C1-C4烷基、芳基和H；n為0；且R6、R7和R8獨立為鹵基。
5.一種藥用組合物，所述藥用組合物包含權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
6.權利要求5的組合物，所述組合物還包含司來吉蘭。
7.一種用于誘導哺乳動物麻醉的方法，所述方法包括給予一種包含下式表示的化合物和藥學上可接受的載體的組合物的步驟 其中R1選自H、鹵基、C1-C4鹵代烷基、-NH2、羥基和C1-C4烷氧基；R2、R3和R4獨立為H或烷基；R6、R7和R8獨立為鹵基；且n為0-4的整數。
8.權利要求7的方法，其中所述化合物具有以下的通式結構 其中R1為H或鹵基；且R6、R7和R8獨立選自F、Cl和Br。
9.一種用于治療神經病癥的方法，所述方法包括給予一種包含下式表示的化合物的組合物的步驟 或 其中R1選自H、鹵基、C1-C4鹵代烷基、-NH2、羥基和C1-C4烷氧基；R2和R4獨立為H或烷基；R10和R5獨立為H、烷基，或者R10和R5可以與相鄰環(huán)一起形成任選取代的5元或6元雜環(huán)；R9為任選取代的芳基或鹵代烷基；n為0-2的整數；且R13為鹵代烷基。
10.權利要求9的方法，其中所述化合物具有以下的通式結構 其中R1選自H或鹵基；R4為H或烷基；R10和R5獨立為H、烷基，或者R10和R5可以與相鄰環(huán)一起形成任選取代的5元或6元雜環(huán)；且R13為鹵代烷基。
11.權利要求9的方法，其中所述需要治療的神經病癥是癲癇。
12.一種用于治療神經病癥的方法，所述方法包括給予一種包含下式表示的化合物的組合物的步驟 或 其中R1為H或鹵基；R4為H或烷基；R10和R5獨立為H、烷基，或者R10和R5可以與相鄰環(huán)結合在一起形成任選取代的5元或6元雜環(huán)；R13為鹵代烷基；且R14為C1-C12烷基。
13.權利要求12的方法，其中R1為H或鹵基，R4、R5和R10為H，且R14為C4-C6烷基。
14.一種化合物，該化合物為一種選自以下的結構式表示的化合物 和
全文摘要
本發(fā)明涉及經修飾以防止形成毒性代謝物2－苯基－丙烯酰胺的新型themisone衍生化合物。包含這類衍生化合物的組合物具有麻醉劑和神經保護劑活性。
文檔編號A61P25/28GK1516586SQ02811977
公開日2004年7月28日 申請日期2002年4月15日 優(yōu)先權日2001年4月16日
發(fā)明者M·L·布朗, M L 布朗 申請人:弗吉尼亞大學專利基金會