專利名稱：新組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明領域本發(fā)明涉及一種新的脂球形式的藥用組合物，該組合物包含(a)一種或多種釋放NO的NSAID；(b)一種或多種表面活性劑；和(c)一種水相，并且本發(fā)明涉及制備這樣的組合物的方法。所要求保護的組合物打算經(jīng)口、局部、直腸、鼻和胃腸外對人和動物給藥。本發(fā)明也涉及所述新組合物在疼痛和炎癥的治療中的用途。
背景和現(xiàn)有技術最近發(fā)現(xiàn)，與用于治療疼痛和炎癥的熟知藥物NSAIDs相比，釋放一氧化氮的非類固醇抗炎藥物(在以下稱為釋放NO的NSAIDs或缺乏NO的NSAIDs)具有改良的副作用模式，如見WO 94/04484，WO94/12463，WO 95/09831和WO 95/30641。長期接受NSAIDs治療的患者經(jīng)常經(jīng)歷到胃腸道的副作用問題。
NO-NSAIDs通常為具有較差水溶性的親脂性化合物。NO-NSAIDs實際上是不溶于水的。NO-NSAIDs的這種固有性質給配藥師造成許多問題。對于口服給藥，由于其在胃腸液體中的差的溶解性，胃腸道(GIT)對NO-NSAIDs的吸收可受溶解速率的限制，這種限制依次導致不好的生物利用度。對于胃腸外給藥，特別是靜脈內給藥，需要以水溶液為基礎的制劑，該制劑提供足夠溶解性的NO-NSAID化合物，以便達到治療的血漿水平。
已知表面活性劑能夠增加水溶性差的化合物的溶劑度。已知以藥物傳遞系統(tǒng)為基礎的不同類型的表面活性劑，如膠束溶液、囊狀系統(tǒng)，如脂質體和乳劑。
膠束溶液包含溶解于一種表面活性劑聚集體的藥物，如在一種水性介質中的球形膠束。典型地，這些聚集體的直徑約為所述表面活性劑分子的兩個分子長度，即約十到一百埃。按照吉布斯相律，膠束溶液為一相體系。膠束體系的缺點是表面活性劑通常僅僅使溶解度適度增加，或為了獲得足夠的溶解度要求表面活性劑對藥物的高比率。從毒理學的觀點出發(fā)，高的表面活性劑負載是不利的。對于給予膠束體系，當膠束體系在胃腸道液體中或在血液中稀釋時可有藥物沉淀的危險。在口服給藥中，沉淀可導致生物利用度降低。在靜脈內給藥中，藥物沉淀可導致注射疼痛、靜脈組織刺激和栓塞。
囊是雙分子層體系，其中水性空間被一層(單層脂質體)或多層(低或多層脂質體)表面活性劑雙分子層包圍。在脂質體中這些雙分子層由磷脂組成。親水藥物可加入到水相內，而親脂性藥物分配到表面活性劑的雙分子層中。囊分散體是兩相體系。典型地，所述囊的直徑在納米到微米的范圍內，這取決于雙分子層的數(shù)量。可加入到表面活性劑雙分子層中的親脂藥物的量通常是低的，因為所述藥物可打亂雙分子層結構導致不穩(wěn)定性。
通過像一種乳化劑一樣發(fā)揮作用的表面活性劑的幫助，乳劑為一種液體在另一種不溶混的液體中的分散體。兩種基本類型是可區(qū)分的，水包油型乳劑(o/w)和油包水型乳劑(w/o)。水包油型乳劑包含連續(xù)的水相，油滴分散在其中。在w/o乳劑中水相分散在一種油性連續(xù)介質中。對于靜脈內給藥，僅僅可以使用o/w乳劑，前提是油滴的尺寸小到足夠防止阻塞毛細血管。亞微細粒結構的o/w乳劑一直用于胃腸外的長期營養(yǎng)。對于水溶性差的藥物傳遞系統(tǒng)的乳劑至少包含四種成分，(a)一種藥物，(b)一種油脂相，(c)一種乳化劑，和(d)一種水相。水溶性差的藥物通常溶解在油脂相中。因此，在使用油脂相溶解藥物的情況下，而其中的表面活性劑作為分散劑并且作為所述油相的穩(wěn)定劑起作用。當用膠束和囊狀體系時，o/w乳劑的增溶能力通常是低的。這由藥物在油相中的溶解度所決定。
本發(fā)明概述令人驚呀地發(fā)現(xiàn)，以上所述的問題可以通過基于一種新型的表面活性劑的NO-NSAIDs傳遞系統(tǒng)，即一種脂球形式的藥用組合物來解決。
本發(fā)明公開含有以下成分的脂球形式的藥用組合物(a)一種或多種釋放NO的NSAIDs；(b)一種或多種表面活性劑；(c)一種水相其中釋放NO的NSAIDs是一種親脂性的核心，被一層或多層表面活性劑所包圍，其中釋放NO的NSAIDs和表面活性劑分散在一種水相中。
例如，為了調節(jié)水相和油相之間的密度，NO-NSAID化合物任選與一種或多種親脂性的與水不能溶混的溶劑混合。NO-NSAIDs的密度通常大于水，并且密度調節(jié)可能有利于防止NO-NSAID脂球沉淀。也可通過增加水相的密度，如通過加糖、糖醇或鹽調節(jié)密度。
根據(jù)溶解度，可將所述表面活性劑溶解于水相或親脂相中。
NO-NSAIDs的獨特的特征之一是許多這些親脂化合物是油狀的或受熱軟化的半固體，它們實際上是不溶于水的。因此它們可以作為o/w乳劑的油相。用一種表面活性劑可使這些化合物在水相中乳化提供由NO-NSAID化合物組成的脂球，所述NO-NSAID化合物作為一個被一種或多種表面活性劑單層包圍的核心并分散在水性介質中。所述表面活性劑層穩(wěn)定脂球抑制聚集和聚合。在乳化前可將受熱軟化的NO-NSAIDs在其熔點以上加熱以便促進均化，或將受熱軟化的NO-NSAIDs溶解于液態(tài)NO-NSAID中或另一種親脂性的與水不溶混的溶劑中。
依照本發(fā)明優(yōu)選的釋放NO的NSAIDs為式I化合物
其中X為間隔基，即在一氧化氮的基團與NSAIDs之間形成一個橋的化合物；而M選自以下任意一個基團
和 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，間隔基X選自一個直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的亞烷基基團-(CH2)-n，其中n為一個2到10的整數(shù)；和-(CH2)m-O-(CH2)p-，其中m和p為2到10的整數(shù)；和-CH2-pC6H4-CH2-。
在本發(fā)明的一個實施方案中，在按照本發(fā)明的組合物中預期作為活性成分的NO-NSAIDs為在WO 94/04484，WO 94/12463，WO95/09831和WO 95/30641中公開和要求的化合物，這些文獻通過引用結合到本文中。
按照本發(fā)明使用的具體的釋放NO物質為

按照本發(fā)明使用的最優(yōu)選的NO-NSAIDs為式Ia和Ig化合物。
適宜的表面活性劑包括，但不限于，磷脂如天然產(chǎn)生的磷脂如蛋卵磷脂和大豆卵磷脂；合成的或半合成的磷脂如磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇和磷脂酸；乙氧基化磷脂如聚氧乙烯-磷脂酰乙醇胺；半乳糖脂和其它的醣脂類；膽汁酸如膽酸、?；悄懰?、甘氨膽酸和它們的鹽；類固醇如膽固醇、谷甾醇、谷甾烷醇和它們的酯；乙氧基化的類固醇如聚氧乙烯谷甾醇；脂肪酸和它們的鹽；脂肪酸的甘油單或二酯如單油酸酯和單硬脂酸酯；脂肪酸酯和醇；乙氧基化的脂肪酸、醚和酯；乙氧基化的蓖麻油，如Cremophor EL；乙氧基化的山梨聚糖酯如聚山梨醇酯如聚山梨醇酯80(Tween 80)；聚丙烯-聚乙烯嵌段共聚物如泊洛沙姆，如泊洛沙姆188和泊洛沙姆407，和poloxamines如Tetronic 908或兩種或多種此類表面活性劑的混合物。
所述表面活性劑優(yōu)選為一種天然產(chǎn)生的、合成的或半合成的磷脂；一種聚丙烯聚乙烯嵌段共聚物；一種乙氧基化的山梨聚糖酯；或兩種或多種此類表面活性劑的混合物。
更優(yōu)選的表面活性劑為來自大豆的天然產(chǎn)生的磷脂與一種泊洛沙姆的組合物，優(yōu)選泊洛沙姆407；或聚山梨醇酯80。
許多親脂性的、與水不溶混的溶劑可用于本發(fā)明的組合物。典型的與水不能溶混的溶劑為植物油如大豆油、豆油、落花生油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、紅花油或向日葵油。適宜的溶劑也包括分餾的油如分餾的椰子油。與水不能溶混的溶劑也可為海洋動物油如鱈魚肝油或其它的魚油，也稱為ω-3多不飽和油。作為選擇，與水不能溶混的溶劑為一種介質或長鏈脂肪酸的酯，例如甘油單酯、二酯或三酯；或為一種化學修飾的或制造的材料如油酸乙酯、十四(烷)酸異丙酯、棕櫚酸異丙酸酯、甘油酯或聚氧基氫化蓖麻油。本發(fā)明的組合物可包含NO-NSAID與一種或多種上述與水不能溶混的溶劑的混合物。
所述水相包含水并可根據(jù)預期給藥的方式任選含有緩沖劑和鹽；pH調節(jié)劑如氫氧化鈉和鹽酸；張力修飾劑如甘油、木糖醇、山梨醇、甘露醇和葡萄糖；與水可溶混的溶劑如甘油、乙醇、聚乙二醇和丙二醇；密度修飾劑如多羥基化合物、糖、糖醇和鹽；粘性修飾劑如增稠劑和膠凝劑；防腐劑如雙氯苯雙胍己烷，對羥基苯甲酸的甲酯、乙酯、丙酯或丁酯，和乙基汞硫化水楊酸鈉；抗氧化劑如抗壞血酸和維生素E衍生物；味道修飾劑如糖、甜味劑和調味劑。
本發(fā)明的組合物一般含有最多可至液組合物重量30％，優(yōu)選0.5-20％的一種或多種NO-NSAIDs或一種或多種NO-NSAIDs與一種或多種與水不能溶混的溶劑的混合物。表面活性劑或表面活性劑混合物可以以最多可至該組合物的20％，優(yōu)選0.1-10％重量的量存在。
用于制備本發(fā)明脂球制劑的分散技術可為常規(guī)的分散技術如高剪切攪拌、ultraturrax旋渦、超聲處理、高壓均化和微流化。優(yōu)選使用高壓均化或微流化。微球尺寸是組合物和分散相參數(shù)的函數(shù)。作為一個普通規(guī)則，微球的尺寸隨著表面活性劑的量的增加而減少或隨著油相的量的減少而減少。在穩(wěn)定之前的分散期間，微球的尺寸也隨著輸入能量的增加而減少。另外能量輸入也可導致微球尺寸增加，稱為過乳化作用。
本脂球的微球尺寸一般在納米和微米范圍內，更具體地說是從50nm到50μm，優(yōu)選200nm到5μm。對于胃腸外，特別是靜脈內制劑，控制微球尺寸是重要的。對于靜脈內給藥，平均微球尺寸應該在1μm以下，優(yōu)選200-500nm，基本沒有超過5μm的微球存在。
按照本發(fā)明的脂球形式的藥用組合物適宜經(jīng)口、胃腸外、局部、鼻和直腸給予NO-NSAIDs。當用于胃腸外給藥時，制劑必須是無菌的。優(yōu)選通過高壓滅菌(autoclavation)進行滅菌。對于胃腸外給藥制劑中的成分必須是注射級的并且是被批準用于此類給藥的。除非它們包括在貼片中，局部制劑應該優(yōu)選為粘性的和易涂開的。
用于本發(fā)明組合物的NO-NSAIDs的總量優(yōu)選在每單位劑量50-1500mg的范圍內。在另外一個優(yōu)選的實施方案中，用于所述組合物的NO-NSAIDs的量為每單位125-500mg。
本發(fā)明的藥用脂球組合物特別用于治療疼痛和炎癥。措詞“疼痛”打算包括，但不限于，感受傷害的疼痛和神經(jīng)性的疼痛或它們的聯(lián)合；劇烈的、間歇性的和慢性疼痛；癌癥疼痛；類似病因的偏頭痛和頭痛。措詞“炎癥”打算包括，但不限于，類風濕性關節(jié)炎；骨關節(jié)炎；和青少年關節(jié)炎。
制備方法按照本發(fā)明的組合物可以按照以下方法之一進行制備，其中
i)將一種或多種表面活性劑加入到水相中，隨之通過采用常規(guī)的分散技術如高剪切混合、超聲處理或高壓均化將一種或多種NO-NSAIDs分散到水相中；或ii)將一種或多種NO-NSAIDs與一種或多種表面活性劑混合，隨之通過使用常規(guī)的分散技術如高剪切混合、超聲處理或高壓均化將該混合物分散到水相中；或iii)將一種或多種表面活性劑加入到水相中并且將一種或多種NO-NSAIDs與一種或多種親脂性的與水不能溶混的溶劑混合，隨之通過使用常規(guī)的分散技術如高剪切混合、超聲處理或高壓均化將NO-NSAIDs和親脂性的與水不能溶混的溶劑的混合物分散在水相中；iv)將一種或多種NO-NSAIDs與一種或多種表面活性劑及一種或多種親脂性的與水不能溶混的溶劑混合，隨之通過使用常規(guī)的分散技術如高剪切混合、超聲處理或高壓均化將該混合物分散在水相中；v)將一種或多種表面活性劑加入到水相中，并且將一種或多種表面活性劑與一種或多種NO-NSAIDs混合，隨之通過使用常規(guī)的分散技術如高剪切混合、超聲處理或高壓均化將NO-NSAIDs與表面活性劑的混合物分散在水相中；vi)將一種或多種表面活性劑加入到水相中，并且將一種或多種表面活性劑以及一種或多種親脂性的與水不能溶混的溶劑與一種或多種NO-NSAIDs混合，隨之通過使用常規(guī)的分散技術如高剪切混合、超聲處理或高壓均化將NO-NSAIDs、表面活性劑和親脂性的與水不能溶混的溶劑的混合物分散在水相中。
在乳化前可將受熱軟化的NO-NSAIDs加熱到它們的熔點以上以便促進均化，或可將其溶解于一種液態(tài)的NO-NSAID中或另一種親脂性的、與水不能溶混的溶劑中。
本發(fā)明的詳細描述現(xiàn)在通過以下實施例將更詳細地闡述本發(fā)明，這些實施例不能解釋為限制本發(fā)明。
實施例1成分 實施例1.1 實施例1.2實施例1.3 實施例1.4 實施例1.5mg/g mg/gmg/gmg/g mg/g式Ia化合物0.77 1.301.061.06 21.2分餾的椰子油 2.97 4.904.00100.1 79.9Phospholipon 0.76 1.321.0821.6 21.680泊洛沙姆407 1.61 2.812.3045.9 45.9水至1000 至1000 至1000 至1000至1000制備1.水相用超聲棒(Ultra Sonic rod)或高剪切混合器將分餾的大豆磷脂(Phospholipon 80)和泊洛沙姆407(Lutrol F17)分散在水中。
2.油相在加熱到最高可至60℃期間通過用手攪拌將式Ia化合物和椰子油混合。
3.將所述水相和油相傾在一起。通過用超聲棒超聲處理或通過首先用高剪切混合器混合，然后用高壓均化器均化直到平均微滴尺寸為＜300nm(通過在Malvern PCS 4700中的光子關聯(lián)能譜法測量)形成乳劑。
任選使該乳劑高壓滅菌(121℃15分鐘)以防止微生物生長，然后在室溫下儲存至少6個月。
在實施例1.1的脂球中式Ia化合物的口服生物利用度在大鼠中為88％(4ml/kg)，根據(jù)它的代謝物萘普生的相關的生物利用度進行測量(相對于給予的式Ia化合物的劑量分析萘普生血漿水平)。
實施例2成分 實施例2.1 實施例2.2m/ggmg/g式Ia化合物0.871.30分餾的椰子油 3.284.87聚山梨醇酯80 1.382.06羧甲基纖維素鈉，粘性媒介 14.614.9水至1000 至1000制備1.油相在加熱到最高可至60℃期間通過用手攪拌將式Ia化合物和椰子油混合。
2.將聚山梨醇酯加入到該油相中，然后將該混合物加熱到60℃并用高剪切混合器攪拌1分鐘。
3.分批小量加入加熱到60℃的水，同時用高剪切混合器攪拌。水的總量大約為第1步油相的量的兩倍。
4.在60用高剪切混合器攪拌該混合物2分鐘。
5.當冷卻到室溫時用高剪切混合器攪拌2分鐘。
6.加入乳液量的兩倍量的水，然后混合該化合物直到均化。
7.加入1.5％在水中的羧甲基纖維素鈉的懸浮液，粘性媒介。磁力攪拌10分鐘。
平均微滴尺寸為＜2μm，90％的微滴＜5μm(在Coulter LS230中用激光衍射測量)。
在實施例2.1中式Ia化合物的口服生物利用度在大鼠中為95％(4ml/kg)，根據(jù)它的代謝物萘普生的相關的生物利用度進行測量(相對于給予的式Ia化合物的劑量分析萘普生血漿水平)。
實施例3成分 實施例3.1mg/g式Ia化合物187.5聚山梨醇酯80 62.5水750.0制備1.油相在最高60℃下，用高剪切混合器混合式Ia化合物和聚山梨醇酯。
2.分批小量加入加熱到60℃的水，同時用高剪切混合器攪拌。水的總量大約為第1步油相的量的兩倍。
3.在60℃用高剪切混合器攪拌2分鐘。
4.當冷卻到室溫時用高剪切混合器攪拌2分鐘。
5.加入余下的水并用磁力混合直到均化。
平均微滴尺寸為＜2μm，90％的微滴＜5μm(用LS測量)。
實施例4成分 實施例4.1mg/g式Ig化合物0.25分餾的椰子油 0.94Phospholipon 80 0.25泊洛沙姆407 0.54水至1000制備1.水相用適宜的混合設備將分餾的大豆磷脂(Phospholipon 80)和泊洛沙姆407(Lutrol F127)分散在水中。
2.油相在輕柔的攪拌期間混合式Ig化合物和椰子油。
3.攪拌期間將所述水相緩慢地加入到油相中。如用一個超聲棒或均化器均化乳液以排除大微滴的危險。
形成的90％或以上的微滴具有小于0.2μm的微粒尺寸。
實施例5成分 實施例5.1mg/g式Ig化合物 0.413分餾的椰子油 99.6泊洛沙姆40719.8水 至1000成分 實施例5.2mg/g式IL化合物 0.429分餾的椰子油 100泊洛沙姆40719.8水 至1000成分 實施例5.3mg/g式Ic化合物 0.357分餾的椰子油 99.6泊洛沙姆4079.8水 至1000
成分 實施例5.4mg/g式If化合物0.419分餾的椰子油 99.6泊洛沙姆407 19.8水至1000制備1.油相通過攪拌分別將釋放NO的化合物Ig、IL、Ic和If與椰子油混合。如果需要加熱到最高可至40℃。
2.水相用高剪切混合器將泊洛沙姆407分散于水中。
3.將所述水相和油相混合在一起。首先通過用高剪切混合器混合，然后用高壓均化器均化形成乳液。
微滴尺寸平均為0.13-0.15μm，99％的微滴＜0.23-0.25μm(在CoulterLS230中用激光衍射測量)。
式Ig化合物和式IL化合物在脂球中的口服生物利用度在小種豬中(5ml/kg)分別為85％和104％，相對于在靜脈內給予雙氯芬酸后的全身暴露表達為全身暴露于雙氯芬酸(它們的活性代謝物)。
式Ic化合物和式If化合物在脂球中的口服生物利用度在小豬(minipig)中(5ml/kg)分別為82％和80％，相對于在靜脈內給予酮洛芬后的全身暴露表達為全身暴露到酮洛芬(它們的活性代謝物)中。
實施例6成分 實施例6.1mg/g式Ia化合物20.8式Ia的3H-標記化合物 7×10-8泊洛沙姆407 4.16水至1000制備1.水相將泊洛沙姆407溶解于冷水中過夜。
2.油相通過加入更多的乙醇將溶解于乙醇中的式Ia化合物和式Ia的3H-標記化合物混合，然后蒸發(fā)乙醇。
3.將所述水相和油相混合在一起。通過用一個超聲棒超聲處理形成乳液。
在用人的皮膚進行的體外滲入研究中，達到在0.20-0.72μg/cm2/h之間的一個穩(wěn)態(tài)流量。
實施例7成分 實施例7.1mg/g式Ia化合物 20.8分餾的椰子油 78.2泊洛沙姆407 19.8水 至1000制備1.油相通過攪拌將釋放NO的化合物與椰子油混合。最高加熱到60℃。在加熱到最高可至60℃期間將泊洛沙姆407溶解于油混合物中。
2.將水和油相傾在一起。首先通過用高剪切混合器混合，然后用高壓均化器均化使形成乳液。
為了防止微生物生長任選對乳液進行熱處理(在121℃加熱≤15分鐘)。
微滴尺寸平均為＜0.5μm，99％的微滴＜2μm(在Coulter LS230中用激光衍射測量)。
權利要求
1.一種脂球形式的藥用組合物，該組合物包含(a)一種或多種釋放NO的NSAIDs；(b)一種或多種表面活性劑；和(c)一種水相，其中釋放NO的NSAIDs是一種親脂性的核心，被一層或多層表面活性劑所包圍，釋放NO的NSAIDs和表面活性劑分散在一種水相中。
2.一種按照權利要求1的藥用組合物，其中釋放NO的NSAID是一種式I化合物 其中X為間隔基，而M選自以下任意一個基團 和
3.一種按照權利要求2的藥用組合物，其中釋放NO的NSAID的間隔基X選自一個直鏈、支鏈或環(huán)狀的亞烷基基團-(CH2)-n，其中n為一個2到10的整數(shù)；-(CH2)m-O-(CH2)p-，其中m和p為2到10的整數(shù)；和-CH2-pC6H4-CH2-。
4.一種按照前述權利要求中任意一項的藥用組合物，其中釋放NO的NSAID選自以下任意一種化合物
5.一種按照權利要求4的藥用組合物，其中釋放NO的NSAID為式Ia化合物。
6.一種按照權利要求4的藥用組合物，其中釋放NO的NSAID為式Ic、If、Ig或IL化合物。
7.一種按照前述權利要求中任意一項的藥用組合物，其中所述的表面活性劑選自磷脂如天然產(chǎn)生的磷脂；合成的或半合成的磷脂；乙氧基化的磷脂；半乳糖脂和其它的醣脂類；膽汁酸和它們的鹽；類固醇及其酯；乙氧基化的類固醇；脂肪酸和它們的鹽；脂肪酸的甘油單酯或二酯；脂肪酸酯和醇；乙氧基化的脂肪酸、醚和酯；乙氧基化的蓖麻油；乙氧基化的山梨聚糖酯；聚丙烯-聚乙烯嵌段共聚物如泊洛沙姆和poloxamines；或這些表面活性劑的兩種或多種混合物。
8.一種按照權利要求7的藥用組合物，其中所述表面活性劑為天然產(chǎn)生的、合成的或半合成的磷脂之一；聚丙烯-聚乙烯嵌段共聚物；乙氧基化的山梨聚糖酯；或這些表面活性劑的兩種或多種混合物。
9.一種按照權利要求7的藥用組合物，其中所述表面活性劑為一種聯(lián)合泊洛沙姆的天然產(chǎn)生的大豆磷脂。
10.一種按照權利要求7的藥用組合物，其中所述表面活性劑為聚山梨醇酯80。
11.一種按照權利要求1-10中任意一項的藥用組合物，其中釋放NO的NSAID的親脂性核心還包含一種或多種親脂性的、與水不能溶混的溶劑。
12.一種按照權利要求11的藥用組合物，其中親脂性的與水不能溶混的溶劑為植物油；分餾的油；海洋動物油、中鏈或長鏈脂肪酸的酯、化學修飾的或制備的材料；或兩種或多種以上與水不能溶混的溶劑的混合物。
13.一種按照權利要求11的藥用組合物，其中親脂性的、與水不能溶混的溶劑為分餾的椰子油。
14.一種按照前述權利要求中任意一項的藥用組合物，其中所述水相含有水和一種或多種緩沖劑；鹽；pH調節(jié)劑；張力修飾劑；與水可以溶混的溶劑；密度修飾劑；粘性修飾劑；防腐劑；抗氧化劑；和調味劑。
15.一種按照前述權利要求中任意一項的藥用組合物，其中所述釋放NO的NSAID或釋放NO的NSAID與水不能溶混的溶劑的量至多為所述組合物的30％重量。
16.一種按照權利要求15的藥用組合物，其中所述釋放NO的NSAID或釋放NO的NSAID與水不能溶混的溶劑的量為該組合物的0.5-20％重量。
17.一種按照前述權利要求中任意一項的藥用組合物，其中所述表面活性劑的量至多為該組合物的20％重量。
18.一種按照權利要求17的藥用組合物，其中所述表面活性劑的量為該組合物的0.1-10％重量。
19.一種按照前述權利要求中任意一項的藥用組合物，所述組合物經(jīng)口、直腸、胃腸外、鼻或局部給予人或動物。
20.按照權利要求1-18的藥用組合物用于治療的用途。
21.按照權利要求20的用途，該用途為治療疼痛。
22.按照權利要求20的用途，該用途為治療炎癥。
23.一種治療疼痛的方法，該方法包括用按照權利要求1-18中任意一項的藥用組合物治療患有所述疾病的患者。
24.一種治療炎癥的方法，該方法包括用按照權利要求1-18中任意一項的藥用組合物治療患有所述疾病的患者。
25.一種制備按照權利要求1-20中任意一項的組合物的方法，其中i)將一種或多種表面活性劑加入到水相中，然后通過使用常規(guī)的分散技術如高剪切混合、超聲處理或高壓均化將一種或多種NO-NSAIDs分散到水相中；或ii)將一種或多種NO-NSAIDs與一種或多種表面活性劑混合，隨后通過使用常規(guī)的分散技術如高剪切混合、超聲處理或高壓均化將該混合物分散到水相中；或iii)將一種或多種表面活性劑加入到水相中并且將一種或多種NO-NSAIDs與一種或多種親脂性的與水不能溶混的溶劑混合，隨后通過使用常規(guī)的分散技術如高剪切混合、超聲處理或高壓均化將NO-NSAIDs和親脂性的與水不能溶混的溶劑的混合物分散在水相中；或iv)將一種或多種NO-NSAIDs與一種或多種表面活性劑及一種或多種親脂性的與水不能溶混的溶劑混合，隨后通過使用常規(guī)的分散技術如高剪切混合、超聲處理或高壓均化將該混合物分散在水相中；或v)將一種或多種表面活性劑加入到水相中，并且將一種或多種表面活性劑與一種或多種NO-NSAIDs混合，隨后通過使用常規(guī)的分散技術如高剪切混合、超聲處理或高壓均化將NO-NSAIDs與表面活性劑的混合物分散在水相中；或vi)將一種或多種表面活性劑加入到水相中，并且將一種或多種表面活性劑以及一種或多種親脂性的與水不能溶混的溶劑與一種或多種NO-NSAIDs混合，隨后通過使用常規(guī)的分散技術如高剪切混合、超聲處理或高壓均化將NO-NSAIDs、表面活性劑和親脂性的與水不能溶混的溶劑的混合物分散在水相中。
26.一種按照權利要求25的方法，其中釋放NO的NSAIDs在分散到水相中之前被加熱到其熔點以上。
全文摘要
一種脂球形式的新藥用組合物，該組合物包含(a)一種或多種釋放NO的NSAIDs；(b)一種或多種表面活性劑；和(c)一種水相，并且本發(fā)明涉及制備此類組合物的方法和此類組合物在疼痛和炎癥的治療中的用途。
文檔編號A61P29/00GK1496253SQ02806527
公開日2004年5月12日 申請日期2002年3月13日 優(yōu)先權日2001年3月15日
發(fā)明者B·西克曼, B·托林, B 西克曼 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司