專利名稱：作為整聯(lián)蛋白α4的拮抗劑的脲衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的脲衍生物為α4整聯(lián)蛋白的拮抗劑，包括α4β1整聯(lián)蛋白(VLA-4，″極遲出現(xiàn)抗原-4″或CD49d/CD29)和/或α4β7整聯(lián)蛋白(LPAM-1和α4βp)的拮抗劑，這類拮抗劑阻斷了α4β1與其各種配體，如VCAM-1、骨橋蛋白和纖連蛋白的各區(qū)域的結(jié)合，和/或阻斷了α4β7與其各種配體，如MadCAM-1、VCAM-1和纖連蛋白的結(jié)合。
由于具有這種作用機理，本發(fā)明化合物可抑制細胞(如白細胞)的粘著、活化、遷移、增值和分化，并因此可用于治療、預(yù)防和抑制免疫疾病或炎性疾病，以及其它由α4β1和/或α4β7結(jié)合和/或由細胞粘著和活化所介導(dǎo)的疾病，如多發(fā)性硬化、哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、肺炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、器官移植、再狹窄、自體骨髓移植、病毒感染炎性后遺癥、特異性皮炎、心肌炎、腸炎(包括潰瘍性結(jié)腸炎和Crohn氏病)、某些類型的中毒性腎炎和免疫基腎炎、接觸性皮膚過敏、牛皮癬、腫瘤轉(zhuǎn)移、動脈粥樣硬化和腦局部缺血。
本發(fā)明還涉及含這些化合物的組合物，它們的制備方法及使用這些化合物進行治療的方法。本發(fā)明的一個方面提供了一組特別的化合物，它們?yōu)棣?β1和/或α4β7整聯(lián)蛋白與其配體結(jié)合的有效的抑制劑。
許多生理學(xué)過程要求細胞與其它細胞和/或胞外基質(zhì)緊密接觸。這種粘著對于細胞活化、遷移、增值和分化來說是必要的。細胞和細胞以及細胞和基質(zhì)的相互作用由幾種細胞粘著分子(CAM)家族，包括選擇蛋白、整聯(lián)蛋白、鈣粘著蛋白和免疫球蛋白超家族所介導(dǎo)。各種CAM在正常生理學(xué)和病理生理學(xué)過程中發(fā)揮了重要的作用。因此，在不會干擾正常細胞功能的情況下靶向處于某些疾病狀態(tài)的特定CAM和相關(guān)CAM對于抑制細胞-細胞和細胞-基質(zhì)相互作用的有效和安全藥物是相當(dāng)重要的。一種認為對調(diào)節(jié)免疫和炎性響應(yīng)發(fā)揮特別重要作用的粘著分子家族是整聯(lián)蛋白家族。
整聯(lián)蛋白家族由結(jié)構(gòu)和功能上相關(guān)的糖蛋白構(gòu)成，所述糖蛋白由α和β異源二聚的跨膜受體分子組成，幾乎在每種哺乳動物細胞中均能發(fā)現(xiàn)這種跨膜受體分子的各種結(jié)合(關(guān)于這方面的綜述參見E.C.Butcher，Cell，67，1033(1991)；T.A.Springer，Cell，76，301(1994)；D.Cox等人，″The pharmacology of Integrins(整聯(lián)蛋白藥理學(xué))″，MedicinalResearch Rev.，14，195(1995)和V.W.Engleman等人，″Cell AdhesionIntegrins as Pharmaceutical Targets(作為藥物標靶的細胞粘著整聯(lián)蛋白)″Ann.Repts.In Medicinal Chemistry，31卷，J.A.Bristol編；Acad.Press，NY，1996，191頁)。已鑒別出至少14種不同的整聯(lián)蛋白α鏈和8種不同的整聯(lián)蛋白β鏈(A.Sonnenberg，Current Topics in Microbiologyand Immunology(微生物學(xué)和免疫學(xué)的目前論題)，184，7，(1993))。雖然本領(lǐng)域通常按通俗命名法命名，但是該家族的各成員一般根據(jù)它們的異源二聚體的組成命名。因此，稱為α4β1的整聯(lián)蛋白由整聯(lián)蛋白α4鏈結(jié)合整聯(lián)蛋白β1鏈組成，而稱為α4β7的整聯(lián)蛋白由整聯(lián)蛋白α4鏈結(jié)合整聯(lián)蛋白β7鏈組成。并非所有可能的整聯(lián)蛋白α和β鏈的配對均能在自然界觀察到，基于已鑒別出的配對再將整聯(lián)蛋白家族細分(A.Sonnenberg，出處同上；S.A.Mousa等人，Drugs DiscoveryToday(當(dāng)今藥物發(fā)現(xiàn))，2，187(1997))。
一種具體的目標整聯(lián)蛋白亞族包括α4鏈，該鏈可與兩條不同的β鏈，即β1和β7配對。α4β1(″極遲出現(xiàn)抗原-4″或CD49d/CD29)為在除血小板外的所有白細胞(包括樹枝狀細胞和巨噬細胞)上表達的整聯(lián)蛋白，并且為這些細胞類型的細胞-細胞和細胞-基質(zhì)間相互作用的主要介體(參見M.E.″VLA Proteins in the FamilyStructures，F(xiàn)unctions，and their Role on Leukocytes(整聯(lián)蛋白家族中的VLA蛋白結(jié)構(gòu)、功能和它們對白細胞的作用)″Ann.Rev.Immunol.，8，365(1990))。α4β1的配體包括血管細胞粘著分子-1(VCAM-1)、纖連蛋白的CS-1結(jié)構(gòu)域(FN)和骨橋蛋白。VCAM-1為Ig(免疫球蛋白)超家族的成員，在體內(nèi)的發(fā)炎部位的內(nèi)皮細胞上表達(參見R.Lobb等人，″Vascular CellAdhesion Molecule-1(血管細胞粘著分子-1)″，Cellular and MolecularMechanisms of Inflammation(發(fā)炎的細胞和分子機理)，C.G.Cochrane和M.A.Gimbrone編輯；Acad.Press出版，San Diego，1993，151頁)。VCAM-1由血管內(nèi)皮細胞響應(yīng)促炎細胞因子而產(chǎn)生(參見A.J.H.Gearing和W.Newman，″Circulating adhesion molecules in disease(疾病中循環(huán)粘著分子)″，Immunol.Today，14，506(1993))。CS-1結(jié)構(gòu)域為在纖連蛋白區(qū)域中的25個氨基酸序列交替結(jié)合產(chǎn)生(關(guān)于這方面的綜述參見R.O.Hynes″Fibronectins(纖連蛋白)″，Springer-Verlag，NY，1990)。已有人提出了在發(fā)炎情況下α4β1/CS-1相互作用的作用(參見M.J.Elices，″The integrin α4β1(VLA-4)as a therapeutic target(作為藥物標靶的整聯(lián)蛋白α4β1(VLA-4))″，Cell Adhesion and Human disease(細胞粘著和人類疾病)，Ciba Found.Symp.，John Wiley & Sons，NY，1995，79頁)。骨橋蛋白由許多類型的細胞表達，這些細胞包括破骨細胞、成骨細胞、巨噬細胞、活化的T-細胞、平滑肌細胞和上皮細胞(C.M.Giachelli等人，″Molecular and cellular biology of osteopontinPotentialrole in cardiovascular disease(骨橋蛋白的分子和細胞生物學(xué)在心血管疾病中的潛在作用)″，Trends Card.Med.，5，88(1995))。
α4β7(也稱為LPAM-1和α4βp)為一種在白細胞上表達的整聯(lián)蛋白，其為腸胃道中白細胞的傳輸和復(fù)位的重要介體(參見C.M.Parker等人，Proc.Nat.Acad.Sci.USA，89，1924(1992))。α4β7的配體包括粘膜地址素細胞粘著分子-1(MadCAM-1)和在α4β7活化后的VCAM-1和纖連蛋白(Fn)。MadCAM-1為免疫球蛋白超家族的成員，在體內(nèi)的小腸和大腸的腸道粘膜組織(″淋巴集結(jié)″)和在哺乳期乳腺的內(nèi)皮細胞上表達(參見M.J.Briskin等人，Nature，363，461(1993)；A.Hammann等人，J.Immunol.，152，3282(1994))。在體外，MadCAM-1可通過促炎刺激誘導(dǎo)(參見E.E.Sikarosky等人，J.Immunol.，151，5239(1993))。MadCAM-1在淋巴細胞溢出物的部位上選擇性表達，并與整聯(lián)蛋白α4β7特異性結(jié)合。
中和抗-α4抗體或阻斷抑制α4β1和/或α4β7與它們的配體相互作用的肽在對多種發(fā)炎的動物模型和人類進行預(yù)防和治療中已被證明是有效的(X.-D.Yang等人，Proc.Nat.Acad.Sci.USA，90，10494(1993)，P.L.Chisholm等人，Eur.J.Immunol.，23，682(1993)，T.A.Yednock等人，Nature，356，63(1992)，R.R.Lobb等人，J.Clin.Invest.，94，1722(1994)，J.Relton，Drug News Perspect.，14，346(2001)，N.Turbridy等人，Neurology，53，466(1999))。這類抗體作用的基本機理似乎為抑制淋巴細胞和單核細胞與各種CAM與細胞外基質(zhì)和血管內(nèi)皮的組分有關(guān)的相互作用，由此限制白細胞遷移到受傷或發(fā)炎的細胞外部位和/或限制白細胞的引發(fā)和/或活化。
由于發(fā)現(xiàn)了α4β1和α4β7在介導(dǎo)炎性病理生理學(xué)中的重要作用，將它們用作藥物設(shè)計的標靶已受到廣泛的關(guān)注。在確定供進一步開發(fā)的有效和具有選擇性的候選者方面已取得的重要進展強烈地表明α4β1和α4β7應(yīng)為易加工的小分子標靶(S.P.Adams等人，″Inhibitors ofInterin Alpha4 Beta1(VLA-4)(整聯(lián)蛋白α4β1(VLA-4)抑制劑)″，Ann.Repts.In Medicinal Chemistry，34卷，W.K.Hagmann編輯；Acad.Press，NY，1999，179頁)。
仍需要低分子量的依賴于α4β1和α4β7細胞粘著的特異性抑制劑，這類抑制劑具有改進的藥代動力學(xué)和藥效性能，如口服生物利用度和顯著的作用持續(xù)時間。這類化合物將被證明可用于治療、預(yù)防或抑制各種由α4β1和α4β7結(jié)合和細胞粘著和活化所介導(dǎo)的病癥。
具有相應(yīng)結(jié)構(gòu)的化合物已在兩篇專利中被描述為降鈣素模擬物和蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯酶抑制劑。
在專利申請WO9937604(US99/01151)中公開了脲衍生物，該化合物具有以下通式
其中R1為取代的芳基和取代的烷芳基；n和m可為0；Z和X獨立選自NH、O、S或NR基團；R3為2，5-二取代的芳基，其中所述取代基各自獨立為烷基或芳基。
這些化合物與本發(fā)明化合物明顯不同之處在于R3和R1基團的不同，還有作用機理和所要求保護的內(nèi)容不同。
另外，另一篇專利申請WO9911606(US98/17327)公開了具有下式結(jié)構(gòu)的化合物 其中G1可為-NR8R9；G2為CONHR3、H、CH2OH、CH＝CHR3；R8為取代的苯基、萘基和雜環(huán)。
這些化合物也與本發(fā)明所要求保護的化合物不同，其區(qū)別之處在于本發(fā)明中G2總是酰胺、氫、伯醇或烯烴。
WO00/67746、WO00/51974、WO00/43415、WO00/73260、WO98/58902、WO98/04247、WO99/26921、WO98/53818和WO00/71572公開了抑制α4β1和/或α4β7整聯(lián)蛋白與它們的受體結(jié)合的化合物，以及它們在治療或預(yù)防由α4β1和/或α4β7結(jié)合和/或細胞粘著和活化所介導(dǎo)的疾病，如多發(fā)性硬化癥、哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、肺炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、器官移植、再狹窄、自體骨髓移植、病毒感染炎性后遺癥、特異性皮炎、心肌炎、腸炎(包括潰瘍性結(jié)腸炎和Crohn氏病)、某些類型的中毒性腎炎和免疫基腎炎、接觸性皮膚過敏、牛皮癬、腫瘤轉(zhuǎn)移、動脈粥樣硬化和腦局部缺血中的用途。
本發(fā)明提供了式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽 式I其中R1為C3-10烷基、C3-10鏈烯基、C3-10炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-10烷基、環(huán)烷基-C2-10鏈烯基、環(huán)烷基-C2-10炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-10烷基、雜環(huán)基-C2-10鏈烯基、雜環(huán)基-C2-10炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10鏈烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基、雜芳基-C1-10烷基、雜芳基-C2-10鏈烯基或雜芳基C2-10炔基；其中所述烷基、鏈烯基和炔基基團或部分為未取代的或被1至4個取代基取代，這些取代基可相同或不同，并獨立選自Ra；并且其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基基團或部分為未取代的或被1至4個取代基取代，這些取代基可相同或不同，并獨立選自Rb；R2為氫、C1-6烷基、C0-2烷基環(huán)烷基、C0-2烷芳基、C0-2烷基雜芳基、環(huán)烷基-C0-2烷基、芳基-C0-2烷基或雜芳基-C0-2烷基，其中所述芳基和雜芳基基團或部分為未取代的或被1至4個取代基取代，這些取代基可相同或不同，并獨立選自Ra；R3和R4獨立為氫或C1-4烷基；R2和R3可與它們連接的原子一起形成4-8元環(huán)；R5為C1-6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基或雜芳基-C1-4烷基；其中所述烷基基團或部分為未取代的或被1至4個取代基取代，這些取代基可相同或不同，并獨立選自Ra；并且其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基基團或部分為未取代或被1至4個取代基取代，這些取代基可相同或不同，并獨立選自Rb；L1為-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-N(Rc)-、-CH2-、-CH2N(Rc)-、-CON(Rc)-、-CSN(Rc)-、-N(Rc)CO-、-N(Rc)CS-、-S(O)2N(Rc)-或-N(Rc)S(O)2-；L2為共價鍵、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(S)-、-N(Rc)-、-CON(Rc)-、-OC(O)N(Rc)、-CSN(Rc)-、-N(Rc)CO-、-N(Rc)C(O)O-、-N(Rc)CS-、-S(O)2N(Rc)-、N.(Rc)S(O)2-、-N(Rc)CON(Rc)-或-N(Rc)CSN(Rc)-，其中如果存在兩個Rc取代基，則它們可相同或不同；W為O、S、NH、N(Rc)或NCN；X為-(CH2)n芳基-或-(CH2)n雜芳基-；其中所述芳基和雜芳基部分為未取代或被1至4個取代基取代，這些取代基可相同或不同，并獨立選自Rb；Y為單環(huán)芳基或含1或兩個選自N、O和S的雜原子的單環(huán)雜芳基，其中所述芳基和雜芳基部分為未取代或被1至4個取代基取代，這些取代基可相同或不同，并獨立選自Rb；Z為-C(O)ORd、-P(O)2ORd、-S(O)2ORd、-S(O)2N(Rd)(Rd)、-C(O)NH2、-C(O)N(Re)S(O)2Rd、-S(O)2N(Re)C(O)Rd、-5-四唑基或-C(O)Rd；其中如果存在兩個Rd取代基，則它們可相同或不同；Ra為-OH、-ORe、-NO2、鹵素、-S(O)Re、-S(O)2Re、-SRe、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-NReRe、-O(CReRe)mNReRe、-C(O)Re、-CO2Re、-CO2(CReRe)mCONReRe、-OC(O)Re、-CN、-C(O)NReRe、-NReC(O)Re、-OC(O)NReRe、-NReC(O)ORe、-NReC(O)NReRe、-CRe(N-ORe)、-CFH2、-CF2H或-CF3；其中如果存在兩個或多個Re取代基，則它們可相同或不同；Rb為選自-OH、-ORe、-NO2、鹵素、-S(O)Re、-S(O)2Re、-SRe、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-NReRe、-O(CReRe)mNReRe、-C(O)Re、-CO2Re、-CO2(CReRe)mCONReRe、-OC(O)Re、-CN、-C(O)NReRe、-NReC(O)Re、-OC(O)NReRe、-NReC(O)ORe、-NReC(O)NReRe、-CRe(N-ORe)、-CFH2、-CF2H、-CF3、C1-6烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基或雜芳基-C1-4烷基；其中所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基基團或部分為未取代或被1至4個取代基取代，這些取代基可相同或不同，并獨立選自Ra；Rc為氫、C1-10烷基或環(huán)烷基；其中所述烷基或環(huán)烷基基團或部分為未取代或被1至4個取代基取代，這些取代基可相同或不同，并獨立選自Ra；Rd為氫、C1-6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基或雜芳基-C1-4烷基；其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基基團或部分為未取代的或被1至4個取代基取代，這些取代基可相同或不同，并獨立選自Ra；Re為氫或C1-4烷基；n為0至2的整數(shù)；m為1至6的整數(shù)。
本文中所用的烷基基團或部分為直鏈或支鏈的基團或部分，除非另有聲明，否則它們含有1至10個碳原子。C1-10烷基基團或部分一般為C1-6烷基基團或部分。C1-6烷基基團或部分通常為C1-4烷基基團或部分，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基。C3-10烷基基團或部分一般為C3-6烷基基團或部分，如丙基、丁基、戊基或己基。C0-2烷基基團或部分可為鍵、甲基或乙基。烷基基團或部分可為未取代或被1至4個取代基取代，除非另有聲明，否則這些取代基選自Ra。當(dāng)存在兩個或多個取代基時，它們可相同或不同。
本發(fā)明中所用的鏈烯基基團或部分為直鏈或支鏈的基團或部分，除非另有聲明，否則它們含有2至10個碳原子。在這些鏈烯基基團或部分中可存在一個或多個雙鍵，一般含有一個雙鍵。C2-10鏈烯基基團或部分一般為乙烯基或C3-10鏈烯基基團或部分。C3-10鏈烯基基團或部分一般為C3-6鏈烯基基團或部分，如丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。C2-4鏈烯基基團或部分為乙烯基、丙烯基或丁烯基。
本文中所用的炔基基團或部分為直鏈或支鏈的基團或部分，除非另有聲明，否則它們含有2至10個碳原子。在這些炔基基團或部分中可存在一個或多個三鍵，任選存在一個或多個雙鍵，一般存在一個三鍵。C2-10炔基基團或部分一般為乙炔基或C3-10炔基基團或部分。C3-10炔基基團或部分一般為C3-6炔基基團或部分，如丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。C2-4炔基基團或部分為乙炔基、丙炔基或丁炔基。
本文中所用的環(huán)烷基基團或部分一般為3-至10-元基團或部分，優(yōu)選3-至6-元基團或部分，這些基團或部分可為單環(huán)或可由兩個或多個稠合環(huán)構(gòu)成。環(huán)烷基基團或部分的例子包括環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
可由R2和R3構(gòu)成的4-至8-元環(huán)為飽和或不飽和、芳族或非芳族環(huán)，它們一般為5-或6-元環(huán)。一般，唯一存在的雜原子為兩個與R2和R3相連的氮原子。所述環(huán)可為未取代或被1至4個取代基取代，這些取代基可相同或不同，并獨立選自Ra；本文中所用的雜環(huán)基基團或部分一般為非芳族、飽和或不飽和的3-至10-元基團或部分，一般為5-或6-元基團或部分，含有一個或多個雜原子，如1、2或3個選自N、O和S的雜原子。優(yōu)選其不飽和。雜環(huán)基基團或部分可為單環(huán)或可由兩個或多個稠合環(huán)構(gòu)成，其中至少一個環(huán)含有選自N、O和S的雜原子。雜環(huán)基基團和部分的例子包括哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丙基、嗎啉基、硫代嗎啉基、咪唑烷基、奎寧環(huán)基、噻噁烷基、噻唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、1，3-二氧雜環(huán)己烷基和1，4-二氧雜環(huán)己烷基。優(yōu)選的雜環(huán)基團或部分為哌嗪基。
本文中所用的芳基基團或部分一般含有6至10個碳原子。芳基基團或部分可為單環(huán)，如苯基或可由兩個或多個稠合環(huán)構(gòu)成，如萘基，另有聲明除外。芳基基團或部分一般為未取代或被一個或兩個取代基取代。優(yōu)選的芳基基團或部分的取代基一般包括硝基、氯基、甲基和甲氧基。
本文中所用的雜芳基基團或部分一般為5-至10-元基團或部分，如5-或6-元基團或部分，并含有一個或兩個，或可含有三個或多個選自N、O和S的雜原子，另有聲明除外。雜芳基可為單環(huán)，如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基或三唑基，或可由兩個或多個稠合環(huán)構(gòu)成，其中至少一個環(huán)含有選自N、O和S的雜原子，另有聲明除外。稠合雜芳基的例子包括苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基和噌啉基。優(yōu)選的雜芳基基團或部分包括吡啶基和噻吩基。雜芳基可為未取代或被一個或兩個取代基取代。優(yōu)選的雜芳基基團或部分的取代基一般包括硝基、氯基、甲基和甲氧基。
本文中所用的鹵素一般為氟、氯或溴。
優(yōu)選R1為C3-6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基；其中所述烷基基團或部分為未取代；并且其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基基團或部分為未取代或取代的或被1至4個取代基取代，這些取代基可相同或不同，并獨立選自Rb。更優(yōu)選R1為環(huán)己基、環(huán)己基甲基、苯基、芐基、哌啶基、哌啶基甲基、哌嗪基、哌嗪基甲基、噻吩基、噻吩基甲基、叔丁基或環(huán)戊基，其中R1為未取代或被一個或兩個Rb取代，若R1為叔丁基，則其為未取代或被一個或兩個Ra所取代。最優(yōu)選的R1上的取代基Rb包括C1-4烷基、硝基、鹵素和-OC1-4烷基，更優(yōu)選甲基、硝基、氯基或甲氧基。
優(yōu)選L1為-CH2-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-NH-、-CON(Rc)-、或-S(O)2N(Rc)-，后兩個部分中的碳原子和硫原子與Y基團相連。這些優(yōu)選的L1部分一般選自-CH2-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-NH-、-CON(Rc)-和-S(O)2N(Rc)-，更優(yōu)選L1為-CH2-、-S(O)-、-S(O)2-、-CON(Rc)-或-S(O)2N(Rc)-，其中優(yōu)選Rc為氫或C1-4烷基，最優(yōu)選為氫。這些更優(yōu)選的L1部分一般選自-S(O)-、-S(O)2-、-CON(Rc)-和-S(O)2N(Rc)-，其中優(yōu)選Rc為氫或C1-4烷基，最優(yōu)選為氫。
當(dāng)Y為單環(huán)芳基時，優(yōu)選其為苯基。當(dāng)Y為單環(huán)雜芳基時，優(yōu)選其為噻吩基或吡啶基，其中所述噻吩基和吡啶基一般在3-位與其它基團成鍵。最優(yōu)選Y為單環(huán)芳基。取代基L1-R1可在環(huán)的任何位置取代，一般在2、4或6-位取代。Y除了可被L1-R1取代外，還可被一個或多個Rb取代。Y通常不被取代，或被一個或兩個Rb取代，最優(yōu)選不被取代或被一個Rb取代。如果存在Rb，其可在環(huán)上的任何位置取代。優(yōu)選Y上的取代基Rb為Ra，更優(yōu)選為鹵素或-ORe、-OH或-CF3，尤其是氯、溴或-OMe基團。
R2通常為氫、C1-6烷基、環(huán)烷基-C0-2烷基、芳基-C0-2烷基或雜芳基-C0-2烷基，其中所述芳基和雜芳基基團和部分為未取代或被1至4個取代基取代，這些取代基可相同或不同，并獨立選自Ra；優(yōu)選R2為氫、C1-5烷基、環(huán)己基甲基、芐基或環(huán)丙基甲基，更優(yōu)選為氫、C1-5烷基或環(huán)丙基甲基。這些優(yōu)選的R2取代基一般選自氫和C1-4烷基，更常為氫和甲基。優(yōu)選R3為氫或甲基，最優(yōu)選為氫。優(yōu)選R4為氫或甲基，最優(yōu)選為氫。優(yōu)選W為O或S。
Z一般為-C(O)ORd、-C(O)NH2、-C(O)N(Re)S(O)2Rd、-5-四唑基或C(O)Rd，其中如果存在兩個Rd基團，則它們可相同或不同。優(yōu)選Z為-C(O)ORd、-P(O)2ORd、-S(O)2ORd、-S(O)2N(Rd)(Rd)、-S(O)2N(Re)C(O)Rd、5-四唑基或-C(O)Rd，更優(yōu)選為-C(O)ORd，其中優(yōu)選Rd為氫或C1-6烷基。最優(yōu)選的Z基團為C(O)OH和-C(O)OMe。
優(yōu)選X為-CH2-芳基-或-CH2-雜芳基-，最優(yōu)選為芐基。取代基L2-R5可在環(huán)上的任何位置取代，一般在2、4或6-位取代。X除了可被L2-R5基團取代外，還可被一個或多個Rb基團取代。如果存在Rb基團，則其可在環(huán)上的任何位置取代。X一般不為Rb基團所取代，但如果存在該基團，則其一般為鹵素、-C1-6烷基、-OH、-ORe或-CF3，最優(yōu)選為氯、溴、甲基或-OMe。
優(yōu)選L2為共價鍵或-N(Rc)CO-、-OC(O)N(Rc)-、-N(Rc)-或-O-，在前面兩部分氮原子和氧原子與X相連。這些優(yōu)選的L2定義一般選自共價鍵和-N(Rc)CO-、-OC(O)N(Rc)-和-O-，其中Rc一般為氫或C1-4烷基。具體地講，更優(yōu)選L2為-N(Rc)CO-或-OC(O)N(Rc)-、-N(Rc)-或-O-，其中優(yōu)選Rc為氫或C1-4烷基，最優(yōu)選為氫。優(yōu)選R5為芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基或雜芳基-C1-4烷基，更優(yōu)選為芳基或雜芳基，如苯基、吡啶基或1，5-二氮雜萘基，其中所述芳基或雜芳基為未取代或被一個或兩個Rb取代基取代。所述芳基或雜芳基一般在環(huán)上的任何位置，如2和6位被兩個Rb取代基取代。與R5相連的取代基Rb優(yōu)選為鹵素、C1-6烷基、-OH、-CF3或-ORe，更優(yōu)選為氯、溴、甲基或-OMe。最優(yōu)選的R5基團包括2，6-二氯苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，5-二氯吡啶基、甲基、4-甲基哌嗪、2-氰基苯基、2-甲氧基苯基、[2，6]二氮雜萘基、[2，7]二氮雜萘基、3-氰基[1，6]二氮雜萘基。這些最優(yōu)選的R5基團一般選自2，6-二氯苯基、2，6-二甲氧基苯基和3，5-二氯吡啶基。
-L2-R5基團的優(yōu)選例子包括2，6-二氯苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，5-二氯吡啶基、2，6-二氯苯氧基、2，6-二甲氧基苯氧基、3，5-二氯吡啶基氧基、2，6-二氯苯甲酰氨基、2，6-二甲氧基苯甲酰氨基、3，5-二氯吡啶-4-甲酰氨基、N，N-二甲基氨基甲酰基、4-甲基哌嗪氨基甲?；?，6-二氯芐基氨基、3，5-二氯吡啶-4-亞甲基氨基、2-氰基苯基、2-甲氧基苯基、[2，6]二氮雜萘基氧基、[2，6]二氮雜萘基氨基、[2，7]二氮雜萘基氧基、[2，7]二氮雜萘基氨基和3-氰基[1，6]二氮雜萘基氨基，尤其是2，6-二氯苯甲酰氨基、2，6-二甲氧基苯甲酰氨基、3，5-二氯吡啶-4-甲酰氨基、2，6-二氯芐基氨基、3，5-二氯吡啶-4-亞甲基氨基、[2，6]二氮雜萘基氧基、[2，6]二氮雜萘基氨基、[2，7]二氮雜萘基氧基和[2，7]二氮雜萘基氨基。通常這些優(yōu)選的例子選自2，6-二氯苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，5-二氯吡啶基、2，6-二氯苯氧基、2，6-二甲氧基苯氧基、3，5-二氯吡啶基氧基、2，6-二氯苯甲酰氨基、2，6-二甲氧基苯甲酰氨基和3，5-二氯吡啶-4-甲酰氨基，尤其是2，6-二氯苯甲酰氨基、2，6-二甲氧基苯甲酰氨基和3，5-二氯吡啶-4-甲酰氨基。
本發(fā)明的式I化合物可包括由它們的不對稱性產(chǎn)生的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。單獨的異構(gòu)體和各種異構(gòu)體的混合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
優(yōu)選的式I化合物中與Z基團鄰位的碳原子具有S-構(gòu)型。
本發(fā)明最優(yōu)選的式I化合物為具有下式Ia的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽 式Ia其中R1、R2、R5、L1、L2、Rb、W和Z如上定義，這些取代基中每一種的優(yōu)選定義也如上所述。A表示-CH-基或氮原子，p為0至4，優(yōu)選0、1或2。
特別優(yōu)選的式Ia的化合物包括(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?-6-甲氧基苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?-6-甲氧基苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲?；?苯基]丙酸(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲基苯基氨基甲?；?苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲基苯基氨基甲?；?苯基]脲基}丙酸(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-羰基)苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-(2-(哌啶-1-羰基)苯基]脲基}丙酸(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[5-甲氧基-2-(哌啶-1-羰基)苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[5-甲氧基-2-(哌啶-1-羰基)苯基]脲基}丙酸(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基異丙基氨基甲?；?-5-甲氧基苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基異丙基氨基甲?；?-5-甲氧基苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基氨基苯基)脲基]丙酸甲酯(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基氨基苯基)脲基]丙酸(S)-2-[3-(4-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-[3-(4-苯磺?；交?脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[4-(4-硝基苯磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[4-(4-硝基苯磺酰基)苯基]脲基}丙酸(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]脲基}丙酸(S)-2-{3-[2-(丁基噻吩-2-基甲基氨磺酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-(3-{2-[(噻吩-2-基甲基)氨磺?；鵠苯基}脲基)丙酸(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基氨磺?；交?脲基]丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?-3-甲基脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-2-[3-(2-芐基氨基甲?；交?脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-2-[3-(2-環(huán)己基氨基甲?；交?脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基氨基甲?；交?脲基]丙酸(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-2-[3-(2-叔丁基氨基甲?；交?脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2，4-二氯-6-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]脲基}丙酸(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲酰基)-6-甲基苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲酰基)苯基]-3-甲基脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲酰基)苯基]-3-甲基脲基}-3-(4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨磺?；?苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨磺酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-2-[3-(2-芐基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-芐基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基硫基苯基)脲基]丙酸甲酯(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基硫基苯基)脲基]丙酸(S)-2-{3-[5-氯-2-(4-氯-苯磺?；?苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-{3-[5-氯-2-(4-氯-苯磺?；?苯基]脲基}-3-(4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺?；?5-氯-苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
(S)-2-[3-(2-苯磺酰基-5-氯-苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-2-{3-[2，4-二溴-6-(環(huán)己基甲基氨基甲酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-{3-[2，4-二溴-6-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲苯-4-磺?；?-5-三氟甲基苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲苯-4-磺酰基)-5-三氟甲基苯基]脲基}丙酸(S)-2-{3-[2-氯-5-(甲苯-4-磺?；?苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-{3-[2-氯-5-(甲苯-4-磺?；?苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-2-{3-[5-氯-2-(2，5-二甲氧基苯磺?；?苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-{3-[5-氯-2-(2，5-二甲氧基苯磺?；?苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺酰基吡啶-3-基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-苯磺酰基吡啶-3-基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-(2′，6′-二甲氧基聯(lián)苯-4-基)丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(2′，6′-二甲氧基聯(lián)苯-4-基)丙酸(S)-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸(S)-2-{3-[5-氯-2-(2，5-二甲氧基苯磺?；?苯基]脲基}-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯(S)-2-{3-[5-氯-2-(2，5-二甲氧基苯磺酰基)苯基]脲基}-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨磺?；?苯基]脲基}-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨磺酰基)苯基]脲基}-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺?；?5-氯-苯基)脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-苯磺酰基-5-氯-苯基)脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲苯-4-磺酰基)吡啶-3-基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲苯-4-磺?；?吡啶-3-基]脲基}丙酸(S)-2-{3-[2-(4-氯-苯磺?；?吡啶-3-基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-{3-[2-(4-氯-苯磺?；?吡啶-3-基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-甲基-3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-甲基-3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-[3-(1苯基甲?；?苯基]脲基}丙酸(S)-2-[3-(2-芐基苯基)-3-甲基脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}-苯基)丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-芐基苯基)-3-甲基脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}-苯基)丙酸(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲酰基)苯基]脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]-3-甲基脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲酰基)苯基]-3-丙基脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲酰基)苯基]-3-環(huán)丙基甲基脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]-3-戊基脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸(S)-2-{3-芐基-3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸(S)-2-{3-環(huán)己基甲基-3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-甲基-3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-甲基-3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸(S)-2-[3-(2-環(huán)戊烷磺?；交?脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-環(huán)戊烷磺?；交?脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-[2-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-[2-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)苯基]脲基}丙酸(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-[2-(7-甲基噻吩并[2，3-b]吡嗪-3-基硫基)苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-[2-(7-甲基噻吩并[2，3-b]吡嗪-3-基硫基)苯基]脲基}丙酸(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(3，5-二氯吡啶-4-基硫基)苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-[2-(3，5-二氯吡啶-4-基硫基)苯基]脲基}丙酸(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-甲基-3-[2-(哌嗪-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-甲基-3-[2-(哌嗪-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-(4-{[1-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-{[1-(2，6-二氯吡啶-3-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二甲氧基吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二溴-吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-[4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-[4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基]丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-基甲基)氨基]苯基}丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-基甲基)氨基]苯基}丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-二甲基氨基甲?；趸交?丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-二甲基氨基甲?；趸交?丙酸4-甲基哌嗪-1-甲酸4-{(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-2-甲氧基羰基乙基}苯酯4-甲基哌嗪-1-甲酸4-{(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-2-羧乙基}苯酯3，5-二氯異煙酸4-{(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-2-甲氧基羰基乙基}苯酯3，5-二氯異煙酸4-{(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-2-羧乙基}苯酯(S)-3-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸
(S)-3-(2′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-(2′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]丙酸(S)-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸(S)-2-[3-(2-芐基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-芐基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-(3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-(4-([2，7]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]丙酸(S)-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氨基)-苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氨基)-苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸(S)-2-[3-(2-芐基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-芐基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]丙酸
(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]丙酸(S)-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-[-4-([2，7]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]丙酸(S)-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸(S)-2-[3-(2-芐基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-芐基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]丙酸(S)-2-[3-(2-芐基苯基)-3-甲基硫脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-芐基苯基)-3-甲基硫脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]-3-甲基硫脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸甲酯(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]-3-甲基硫脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸
(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]硫脲基}丙酸及其藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、L1、L2、W、X、Y、Z、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、n和m如上定義，條件是A)i)當(dāng)Y為2，5二取代的芳基時，則L2不為共價鍵、-O-、-N(Rc)-、-(O)CO-或-OC(O)-；和ii)當(dāng)Y為2，5二取代的芳基以及L2為-C(O)-時，R5可不為C1-6烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基-C1-4烷基；或B)Z為-C(O)ORd基團，其中Rd如上定義；或C)當(dāng)Y被一個或多個除L1-R1外的取代基所取代時，所述取代基可相同或不同，并選自Ra；或D)當(dāng)Y為苯基或吡啶基時，所述R1-L1不為烷基和-CO2R，其中R為具有1-7個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)烷基。
優(yōu)選在上述條件A中，當(dāng)Y為2，5二取代的芳基時，則L2不為共價鍵、-O-、-N(Rc)-、-(O)CO-、-OC(O)-或-C(O)-。在上述條件A(當(dāng)Y為2，5二取代的芳基)中最優(yōu)選的L2基團為-N(Rc)CO-和OC(O)N(Rc)-，其中優(yōu)選Rc為氫或C1-4烷基，最優(yōu)選為氫。按照條件A的最優(yōu)選的化合物為那些其中Y不為2，5-二取代芳基的化合物。按照條件A還優(yōu)選Y帶有兩個Rb基團，其中一個位于3、4或6-位，或Y不帶任何Rb取代基。
在上述條件B中，優(yōu)選Z為-C(O)OH或-C(O)OMe。
在上述條件C中，優(yōu)選Y上的除-L1-R1外的取代基為鹵素或-ORe、-OH或-CF3，尤其是氯、溴或-OMe基團。
按照條件(D)的化合物可用于如治療和預(yù)防腸炎。
在該實施方案中，本發(fā)明的化合物應(yīng)滿足上述A至D要求中的一部分或全部。因此，在該實施方案中，本發(fā)明的化合物可滿足要求A和B，A和C，A和D，B和C，B和D，C和D，A、B和C，A、B和D，C、B和D或A、B、C和D。
本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明化合物的方法。因此其中Z為-COOH基團的式I化合物可通過水解式(II)的酯來制備 其中Rd如上定義，但其不為氫。
所述水解可根據(jù)Rd的性質(zhì)而使用酸或堿，例如氫氧化鋰、鈉或鉀的堿，在各種含水有機溶劑如甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙醚、二噁烷的混合物中及在20℃至100℃下實施。在酸水解的情況下，在酸如三氟乙酸中在室溫下進行所述反應(yīng)。
其中R2和R3為H的式(II)的酯可通過使相應(yīng)的式(III)的胺或其鹽 與相應(yīng)的式(IV)的異氰酸酯(其中W為O)或異硫氰酸酯(其中W為S)反應(yīng)制得 所述反應(yīng)可在該類型反應(yīng)的標準條件下進行。優(yōu)選該反應(yīng)在惰性有機溶劑如二氯甲烷，乙腈，甲苯，二噁烷，四氫呋喃，乙醚中，在室溫至50℃的溫度下實施。
當(dāng)式(IV)的異氰酸酯或異硫氰酸酯不能通過商業(yè)渠道購置時，這些化合物可通過在標準條件下，在堿如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸氫鈉存在下，在惰性溶劑二氯甲烷，四氫呋喃，二噁烷，乙醚或鹵代溶劑如氯仿的含水混合物中，如在0℃至80℃下用三光氣、雙光氣、光氣或硫光氣處理相應(yīng)的胺(V)制得 其中R2如上定義和R3為H的式(II)的酯可通過使相應(yīng)的胺(VI) 與式(VII)的異氰酸酯(其中W為O)或或異硫氰酸酯(W為S)反應(yīng)制得 所述胺(VI)和異氰酸酯或異硫氰酸酯(VII)間的反應(yīng)可在惰性有機溶劑如二氯甲烷、乙腈、二噁烷、四氫呋喃、甲苯中，如在室溫至130℃下進行。
式(VI1)的異氰酸酯或異硫氰酸酯可通過相應(yīng)的胺(III)與三光氣、二光氣或光氣在堿如三乙胺、二異丙基乙胺、DBU存在下，如在惰性有機溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃、二噁烷中，在0℃至室溫下反應(yīng)制得?；蛘?，所述異硫氰酸酯可通過使相應(yīng)的胺(III)與硫光氣在堿如碳酸氫鈉、三乙胺存在下，如在溶劑如氯仿、二噁烷、四氫呋喃的含水混合物中，如在0℃至室溫下反應(yīng)制得。
或者，其中R2和R3如上定義的式(II)的酯可通過使相應(yīng)的胺(VIII)
與相應(yīng)的胺(VI)在三光氣、二光氣、硫光氣或羰基二咪唑和堿如三乙胺，二異丙基乙胺，DBU，碳酸氫鈉存在下，使用惰性有機溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃，二噁烷，乙醚，甲苯，在0℃至100℃下反應(yīng)制得。
另外，式(VI)的胺也可衍生形成脲，這可通過使胺(VI)與氯甲酸4-硝基苯酯在惰性溶劑如二氯甲烷中，在-25℃至約0℃下反應(yīng)來實現(xiàn)。用過量的堿如三乙胺處理所得的氨基甲酸酯，接著加入胺(VIII)得到相應(yīng)的式(II)的酯。
或者，在另一個制備脲的方法中，在室溫至70℃下，將式(VIII)的胺加入到氨基甲酰氯(IX)在惰性有機溶劑(如二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃)的溶液中 式(IX)的氨基甲酰氯可通過使相應(yīng)的胺(VI)(其中R2不為氫)與三光氣、二光氣或光氣，在堿如三乙胺、二異丙基乙胺、DBU存在下，在惰性有機溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃或二噁烷中，在0℃至80℃下反應(yīng)制得。
其中R2和R3不為H的式(VI)和(VII)的胺可分別由相應(yīng)的式(V)和(III)的胺，優(yōu)選在惰性有機溶劑如甲苯、二噁烷、四氫呋喃、丙酮、甲基異丁基酮、二甲基甲酰胺中，通過在堿如三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化銫存在下，在室溫至130℃下使用相應(yīng)的鹵化物、磺酸酯、硫酸酯衍生物進行烷基化制得?；蛘撸墒褂孟鄳?yīng)的醛和硼氫化物，如三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，在溶劑如二氯甲烷、丙酮、乙醇、甲醇、原甲酸三甲酯中，如需要可在酸如乙酸存在下，在室溫至80℃下進行還原烷基化制得。
未能從商業(yè)渠道購得的式(V)的胺可通過使相應(yīng)的式(X)的硝基衍生物的還原反應(yīng)制得
例如通過在金屬催化劑如披鈀碳、Raney-Ni的存在下，在溶劑如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃中采用氫進行催化氫化制得，或者通過在酸(在一些情況下使用)如鹽酸、氯化銨存在下，使用金屬如錫、鐵、鋅進行化學(xué)還原制得。
式(X)的硝基衍生物可從商業(yè)渠道購置或為已知的化合物或可由已知的原料，使用制備已知化合物的類似方法制得。
因此，在一個例子中，其中Xa為-CO-或-SO2-的式(XI)的化合物 可通過使相應(yīng)的鹵基衍生物(XII) 與相應(yīng)的式(XIII)的胺反應(yīng)制得 其中R1和Rc如上定義。
該反應(yīng)可采用用于這些類型反應(yīng)的標準條件來實施。優(yōu)選所述反應(yīng)在惰性有機溶劑如二氯甲烷、吡啶、四氫呋喃中，在堿如三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、吡啶、碳酸鉀、氫氧化鈉存在下，在0℃至50℃下實施。
或者，其中Z為-C(O)NH2的式I的化合物可通過在標準條件下得到。例如，可在室溫下用氨在甲醇、乙醇或二噁烷中的飽和溶液處理式(II)的酯得到相應(yīng)的伯酰胺。
或者，其中Z為四唑基的式I的化合物或其中間體可通過在標準條件下，在室溫至140℃下，在惰性有機溶劑如二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、四氫呋喃中，在酸(在一些條件下使用)如氯化銨存在下用疊氮化鈉或疊氮化三丁基錫處理相應(yīng)的式(XIV)的腈衍生物得到 式(XIV)的腈可由相應(yīng)的伯酰胺，通過本領(lǐng)域已知的方法，如Z.Groznka等人，Roczniki Chemii Ann.Soc.Chim.Polonorum(1971)，45,967所描述的方法制得。
其中Z為-C(O)N(Re)SO2Rd基團(其中Rd和Re如上定義)的式I化合物可通過在常規(guī)的偶合條件下偶合式I的羧酸(其中Rd為H)與式(XV)的磺酰胺的衍生物制得 其中Rd和Re如上定義。
該偶合反應(yīng)一般使用眾所周知的偶合劑如碳二亞胺、BOP試劑(六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻)等來實施。合適的碳二亞胺包括例如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)等。另外，可使用眾所周知的偶合促進劑如N-羥基丁二酰亞胺或1-羥基苯并三唑等來促進偶合反應(yīng)。該反應(yīng)一般通過使式I的酸(其中Rd為H)與偶合劑及式(XV)的磺酰胺在惰性有機溶劑如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺中，在堿如三乙胺、二異丙基乙胺存在下，在0℃至室溫下反應(yīng)來實施。
或者，式I的酸(其中Rd為H)可采用本領(lǐng)域已知的方法轉(zhuǎn)化為酰鹵，所得產(chǎn)物再與式(XV)的磺酰胺衍生物偶合。該反應(yīng)可在合適的堿如三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、氫化鈉、氫氧化鈉存在下，在溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃、二噁烷、水中，在0℃至100℃下實施。
其中Z為-C(O)Rd基團(其中Rd如上定義)的式I化合物可通過使Weinreb型的式(XVI)的酰胺 與有機金屬試劑如式RdMgX或RdLi(其中Rd如上定義)的格氏試劑或有機鋰試劑反應(yīng)制得。適用于該反應(yīng)的溶劑有惰性非質(zhì)子有機溶劑如乙醚、四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-78℃至室溫。所述格氏試劑或有機鋰試劑為商業(yè)可得的或可通過本領(lǐng)域已知的方法制得。例如，RdLi可通過用有機堿如丁基鋰處理式RdX(其中X為鹵基)的有機鹵化物制得。
Weinreb型酰胺(XVI)可通過采用本領(lǐng)域已知的方法偶合相應(yīng)的式I的酸(其中Rd為H)與N-甲氧基-N-甲胺制得。
其中W為NCN基的式I化合物可由相應(yīng)的式(XVII)的硫脲 與CNNH2在偶合劑如碳二亞胺存在下反應(yīng)制得。合適的碳二亞胺包括例如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)等。所述反應(yīng)在惰性有機溶劑，如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺，在堿如三乙胺、二異丙基乙胺存在下，在0℃至室溫下進行。
另外，其中W為N(Rc)基團(其中Rc如上定義)的式I化合物可由相應(yīng)的式(XVIII)的碳二亞胺 和式NH(Rc)的胺(其中Rc如上定義)，使用本領(lǐng)域已知的方法，如N.Yamamoto等人在Chem.Lett.(1994)，12，2299中描述的方法制得。
式(XVIII)的碳二亞胺可由相應(yīng)的脲或硫脲衍生物，通過本領(lǐng)域已知的方法，如R.Appel等人在Chem.Ber.(1971)，104，1335中描述的方法制得。
其中R2和R3形成環(huán)的式I的化合物可通過使相應(yīng)的式I的脲(其中R2和R3為H)與雙烷基化劑(如1，2-二溴乙烷、1，3-二溴丙烷)反應(yīng)制得。優(yōu)選所述反應(yīng)在惰性有機溶劑如四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二噁烷，在堿如氫化鈉，在室溫至100℃下進行。
式III的中間體為已知的化合物，或可由已知的原料，通過在文獻(WO98/58902、WO99/10312、WO99/10313、WO99/36393、WO00/43372)中熟知的方法制得。
在前面對式I化合物的合成的任何總體描述中，任何階段的中間體化合物可含有保護基以保護在所描述條件下會發(fā)生反應(yīng)的官能團。這些保護基在式I化合物的合成過程中的適合階段加入或除去，這種保護和脫保護的化學(xué)機理在現(xiàn)有技術(shù)中已有充分的描述(如T.W.Green和P.G.M.Wuts，″Protecting Groups in Organic Synthesis(有機合成中的保護基團)″；John Wiley and Sons，Inc.；第三版，1999)。
當(dāng)需要獲得式I化合物的具體的對映異構(gòu)體時，可使用合適的常規(guī)的拆分對映異構(gòu)體的方法，由相應(yīng)的對映異構(gòu)體的混合物制得。因此如非對映異構(gòu)體衍生物如鹽可通過式I的對映異構(gòu)體的混合物如外消旋體和合適的手性化合物如手性堿反應(yīng)來制備。隨后可通過任何方便的方法，如通過結(jié)晶將所得的非對映異構(gòu)體分離，并通過如用酸(當(dāng)所述非對映異構(gòu)體為鹽時)處理回收所需的對映異構(gòu)體。在另一種拆分方法中，可使用手性高效液相色譜法來分離式I的外消旋體。
或者，如果需要可在上述任何一種方法中使用合適的手性中間體來獲得具體的對映異構(gòu)體。
式I的化合物可通過本領(lǐng)域已知的方法轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選通過用有機或無機酸，如富馬酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或氫氯酸處理而轉(zhuǎn)化為酸加成鹽。其中具有酸性基團的式I化合物還可通過與堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀或有機堿反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽。由此形成的酸或堿加成鹽可按照本領(lǐng)域已知的方法與合適的藥學(xué)上可接受的相反離子相互置換。
藥理學(xué)作用本發(fā)明了提供了一種治療患有可通過拮抗α4β1和/或α4β7整聯(lián)蛋白而改善的病理學(xué)癥狀的患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及本發(fā)明的化合物在制備用于治療可通過拮抗α4β1和/或α4β7整聯(lián)蛋白而得到改善或抑制的病理學(xué)癥狀的藥物中的用途。
本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉這些可通過拮抗α4β1和/或α4β7整聯(lián)蛋白而得到改善的病理學(xué)癥狀。這些癥狀包括如可通過給予已知的抗α4抗體而改善的癥狀。因此本發(fā)明的化合物可用于改善由抗α4抗體所改善的任何病理學(xué)癥狀。
以下測試證明所述化合物的活性。
U-937細胞對人VCAM-1的粘著(α4β1結(jié)合測試)將濃度為2μg/ml的重組人可溶的VCAM-1(R & D Systems Ltd.，UK)在PBS中的溶液固定在微量滴定板上過夜。將未結(jié)合的VCAM-1洗去，室溫下用2.5％的牛血清清蛋白的PBS溶液將涂敷了VCAM-1的板阻斷2小時。用5-羧基熒光素二乙酸鹽(5-CFDA)標記U-937細胞以檢測出結(jié)合到孔上的細胞。將受測化合物和U-937細胞依次加入到所述孔中，在37℃下進行粘著測試1小時。經(jīng)過溫育后，將所述孔清空并洗滌。采用Cytofluor 2300熒光測量系統(tǒng)，根據(jù)各種濃度的受測化合物的每一種的結(jié)合到板上的熒光的量，以及不含受測化合物的對照物的結(jié)合到板上的熒光的量測量對結(jié)合的抑制作用。RPMI 8866細胞對小鼠MAdCAM-1的粘著(α4β7結(jié)合測試)將重組的小鼠MAdCAM-1涂敷在96孔板上過夜。將未結(jié)合的MAdCAM-1洗去，用0.5％BSA阻斷所述板。用BCECF-AM標記細胞，并加入到配體涂敷的孔中。依次將受測化合物和RPMI 8866加入到所述孔中，在室溫下進行粘著測試45分鐘。經(jīng)過溫育后，將所述孔清空并洗滌。采用Cytofluor 2300熒光測量系統(tǒng)，根據(jù)各種濃度的受測化合物的每一種的結(jié)合到板上的熒光的量，以及不含受測化合物的對照物的結(jié)合到板上的熒光的量測量對結(jié)合的抑制作用。
在α4β1和α4β7測試中，本發(fā)明化合物通常具有低于10μM的IC50。實施例的化合物一般具有1μM及以下的IC50。本發(fā)明的最優(yōu)選的化合物在一個或兩個粘著測試中均顯示出低于100nM的IC50值。
以下實施例在α4β1測試中具有1μM至100nM的IC50值6、8、14、19、24、25、26、27、28、29、30、34、46、50、52、56、60、100、104、108、112、114、118、120、126、132、138、142。
以下實施例在α4β1測試中具有低于100nM的IC50值2、20、21、22、23、32、36、38、40、42、44、48、54、58、62、64、66、68、70、72、74、76、77、79、80、81、82、83、84、85、86、88、90、92、94、96、98、102、103、105、106、110、116、122、124、128、130、134、136、140、144、146、147。
以下實施例在α4β7測試中具有10μM至1μM的IC50值23、38、40、74、76、114。
以下實施例在α4β7測試中具有1μM至100nM的IC50值62、64、66、68、70、88、106。
以下實施例在α4β7測試中具有低于100nM的IC50值82、83、90。
式I化合物拮抗α4β1和/或α4β7整聯(lián)蛋白的能力使得它們可抑制細胞(如白細胞)粘著過程，包括細胞活化、遷移、增殖和分化，由此可預(yù)防或逆轉(zhuǎn)免疫和炎性疾病的癥狀，以及其它已知由α4β1和/或α4β7結(jié)合到它們各自的配體所介導(dǎo)的病理學(xué)癥狀。需要治療的患者一般為哺乳動物，尤其是人類。
優(yōu)選所述病理學(xué)癥狀、疾病或病癥選自多發(fā)性硬化、哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、肺炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性皮膚肌炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、器官移植排斥、再狹窄、自體骨髓移植、病毒感染炎性后遺癥、特異性皮炎、心肌炎、腸炎包括潰瘍性結(jié)腸炎和Crohn氏病、某些類型的中毒性腎炎和免疫基腎炎、接觸性皮膚過敏、牛皮癬、腫瘤轉(zhuǎn)移、動脈粥樣硬化和腦局部缺血當(dāng)然，式I化合物的預(yù)防劑量或治療劑量的值隨待治療的癥狀的嚴重性，以及隨具體的式I化合物及其給藥方式而異。還應(yīng)根據(jù)患者個人的年齡、提供和反應(yīng)而不同。通常，日劑量為每千克哺乳動物體重約0.001mg至約100mg，優(yōu)選每千克0.01mg至約50mg，最優(yōu)選每千克0.1至10mg，以單劑量或分劑量形式給藥。另一方面，在一些情況下需要使用超出這些范圍的劑量。
對于哺乳動物、尤其是人類可使用任何適合的給藥途徑，以有效的劑量給予本發(fā)明的化合物。這些途徑如口服途徑、直腸途徑、局部途徑、腸胃外途徑、眼途徑、肺途徑、鼻途徑等。劑型包括片劑、錠劑、分散劑、混懸劑、溶液劑、膠囊劑、霜劑、軟膏劑、氣霧劑等。
本發(fā)明另一方面提供了包含本發(fā)明化合物的藥物組合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。因此，本發(fā)明的治療方法或用途還可涉及包括本發(fā)明任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。
在藥物組合物中的術(shù)語“組合物”將包括含活性成分和構(gòu)成載體的惰性成分(藥學(xué)上可接受的賦形劑)，以及由任何兩種或多種這些成分的組合、絡(luò)合或聚集直接或間接得到的任何產(chǎn)物的產(chǎn)品。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括任何通過混合本發(fā)明化合物、其它活性成分及藥學(xué)上可接受的賦形劑得到的組合物。
“藥學(xué)上可接受的鹽”是指由藥學(xué)上可接受的非毒性堿或酸(包括無機堿或酸和有機堿或酸)制得的鹽。
所述組合物包括適合口服、直腸、局部、腸胃外給藥(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi)給藥)、肺途徑給藥(氣霧劑吸入給藥)或鼻途徑給藥的組合物，然而在任何給定的情況下最優(yōu)選的給藥途徑取決于待治療的癥狀的性質(zhì)和嚴重性以及活性成分的性質(zhì)。它們可方便地以單劑型存在，并可通過藥學(xué)領(lǐng)域所熟知的方法制得。
在具體的應(yīng)用中，本發(fā)明化合物可作為活性成分與藥學(xué)載體按照常規(guī)的制藥配混技術(shù)進行緊密混合。根據(jù)制劑給服形式，如口服或腸胃外(包括靜脈內(nèi))，載體可為各種各樣的形式。在制備用于口服劑型的組合物使，可采用任何常規(guī)的藥用介質(zhì)，例如在口服液體制劑如混懸劑、酏劑和溶液劑的情況下，在采用如水、乙二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑等；或在口服固體制劑如散劑、膠囊劑和片劑的情況下，可采用載體如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、泡騰劑等，固體口服制劑優(yōu)于液體制劑。由于片劑和膠囊劑容易給藥，因此它們代表最佳的口服劑型，在這種情況下顯然使用固體藥用載體。如需要，可通過標準的水或非水技術(shù)來對片劑進行包衣。
用于腸胃外注射的組合物可由適合的鹽制得，這些鹽可經(jīng)冷凍干燥或無須冷凍干燥，并可溶解在熱原無水介質(zhì)或其它適當(dāng)?shù)哪c胃外注射流體中。
為了經(jīng)吸入給藥，本發(fā)明化合物可方便地從加壓的噴霧器的塞子以氣霧劑的形式傳送給藥。所述混合物還可以散劑形式傳送給藥，配制這些散劑并在吸入散劑吸入器的輔助下將粉末組合物吸入。優(yōu)選的用于吸入的傳送系統(tǒng)為定量吸入(MDI)氣霧劑(可配制成式I化合物在適合的推進劑，如氟化碳或烴中的混懸劑或溶劑)和干粉吸入(可配制成式I化合物，在其它賦形劑或沒有賦形劑存在下的干粉形式)氣霧劑。
適合的本發(fā)明化合物的局部制劑包括透皮劑、氣霧劑、霜劑、軟膏劑、洗劑、撲粉等。
實施例本發(fā)明化合物的合成及在合成中所用的中間體的合成將由以下實施例(包括制備實施例(制備1-28))進行舉例說明，但這些實施例并不對本發(fā)明范圍作出任何的限定。
1H核磁共振波譜由Varian Gemini2000(300MHz)光譜儀測定。低分辨率質(zhì)譜(m/z)由Micromass ZMD質(zhì)譜儀(使用ESI)測定。熔點采用Perkin Elmer DSC-7儀器測定。層析分離采用裝備了SymmetryC18(2.1×10mm，3.5mM)柱的Waters2690系統(tǒng)流動相為甲酸(0.46ml)、氨(0.115ml)和隨(1000ml)(A)和甲酸(0.4ml)、氨(0.1ml)、甲醇(500ml)和乙腈(500ml)(B)初始時為0％至95％的B，運行20min，隨后為95％的B，運行4分鐘；兩次注射進樣間的再平衡時間為5min；流速0.4ml/min；注射體積為5μl；二極管陣列檢測器在210nm進行檢測。
制備1(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-異氰酸酯丙酸甲酯0℃下往攪拌著的三光氣(0.24g，0.83mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中緩慢加入(S)-2-氨基-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯鹽酸鹽(1g，2.43mmol)和三乙胺(0.24g，2.43mmol)。將所得的混合液在0℃下攪拌15min。隨后在0℃下加入三乙胺(0.49g，4.86mmol)并將反應(yīng)混合液在0℃下再攪拌30分鐘。室溫下攪拌3小時后，在沒有加熱下減壓除去溶劑。所得的粗產(chǎn)物用乙酸乙酯處理，過濾除去固體物。減壓除去濾液中的溶劑，所得粗制油狀物(0.9g，90％)未經(jīng)進一步純化直接用于下一步中。
制備22-氨基-N-環(huán)己基-N-甲基苯磺酰胺0℃下往攪拌著的環(huán)己基甲胺(0.57g，5mmol)的吡啶(8ml)溶液中緩慢加入2-硝基苯磺酰氯(1.10g，5mmol)，將所得的反應(yīng)混合液溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過夜。減壓除去吡啶，所得的粗制混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用鹽酸溶液(25ml)、水(25ml)、鹽水(25ml)洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，將所得的粗制油狀物(1.40g)溶解在乙醇中，并在催化量的Raney-Ni存在下氫化。經(jīng)Celite過濾除去催化劑，減壓除去溶劑，得到黃色固體(0.80g，60％)。
δ(DMSO-d6)7.45(d，1H)，7.26(t，1H)，6.82(d，1H)，6.60(t，1H)，3.64(m，1H)，2.68(s，3H)，1.70(m，2H)，1.38(m，8H).
制備32-(哌啶-1-磺?；?苯胺按照制備2中描述的相同的方法，由哌啶和2-硝基苯磺酰氯得到題述化合物(0.59g，58％)的棕色固體。
δ(DMSO-d6)7.40(d，1H)，7.35(t，1H)，6.82(d，1H)，6.64(t，1H)，2.90(m，4H)，1.43(m，6H).
制備4甲基[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]胺將制備3所得的化合物(0.5g，2.08mmol)、硫酸二甲酯(0.31g，2.49mmol)和碳酸鉀(4.16g，4.16mmol)在丙酮(4ml)中的混合液加熱回流過夜。減壓除去溶劑，使粗制混合物在水和乙酸乙酯間分配。有機層用硫酸鈉干燥并減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)得到題述化合物(0.26g，50％)的黃色固體。
δ(DMSO-d6)7.42(d，2H)，6.75(m，2H)，6.26(m，1H)，3.05(m，4H)，2.81(d，3H)，1.50(m，6H).
制備5(2-苯磺?；交?甲胺按照制備4中描述的相同的方法，由2-苯磺?；桨返玫筋}述化合物(0.07g，32％)的黃色固體。
δ(DMSO-d6)7.98(d，2H)，7.80(d，1H)，7.65(m，3H)，7.42(t，1H)，6.75(m，2H)，6.34(m，1H)，2.80(d，3H).
制備62-氨基-N-環(huán)己基-N-甲基苯甲酰胺0℃下，將2-硝基苯甲酰氯(1.0g，5.4mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液滴加到攪拌著的環(huán)己基甲胺(0.068g，6mmol)、三乙胺(1.12ml，8mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶在二氯甲烷(4ml)的溶液中。在0℃下1h后，將所述反應(yīng)混合液溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。將所述反應(yīng)混合液用二氯甲烷稀釋，依次用1N鹽酸(10ml)、2N氫氧化鈉(10ml)和鹽水(10ml)洗滌。將有機層干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮得到N-環(huán)己基-N-甲基-2-硝基苯甲酰胺(1.05g，74％)，該產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化直接用于下一步中。
室溫下，在氫氣氣氛中將粗制的N-環(huán)己基-N-甲基-2-硝基苯甲酰胺(1.05g，4mmol)和催化量的Raney-Ni的甲醇(25ml)溶液攪拌過夜。過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液。將所得的粗產(chǎn)物溶解在二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。干燥有機層(硫酸鎂)并減壓除去溶劑得到題述化合物的白色固體(0.89g，96％)δ(CDCl3)7.11(m，2H)，6.64(m，2H)，2.89(s，3H)，1.80-0.90(m，11H).
制備7N-環(huán)己基-N-甲基-2-甲基氨基苯甲酰胺在100℃下加熱N-環(huán)己基-N-甲基胺(0.17g，0.62mmol)和1-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(0.25，0.56mmol)在二噁烷(7.5ml)中的混合液。減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)得到題述化合物的橙色固體(0.28g，97％)。
δ(CDCl3)7.34(m，1H)，7.05(d，1H)，6.64(d，2H)，4.90(bs，1H)，2.92(s，3H)，2.90(m，1H)，2.80(s，3H)，1.80 to 1.00(m，10H).
制備82-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯胺按照制備2中描述的相同的方法，由N-甲基哌嗪和2-硝基苯磺酰氯得到題述化合物的白色固體(2.1g，80％)。
δ(DMSO-d6)7.38(m，2H)，6.84(d，1H)，6.64(t，1H)，6.04(bs，2H)，2.94(m，4H)，2.36(m，4H)，2.14(s，3H).
制備94-(2-氨基苯磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照制備2中描述的相同的方法，由哌嗪-1-甲酸叔丁酯和2-硝基苯磺酰氯得到題述化合物的白色固體(2g，82％)。
δ(DMSO-d6)7.34(m，2H)，6.80(d，1H)，6.58(t，1H)，6.04(bs，2H)，3.29(m，4H)，2.82(m，4H)，1.30(s，9H).
制備104-(2-甲基氨基苯磺?；?哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照制備4中描述的相同的方法，由制備9所得的化合物得到題述化合物的白色固體(0.24g，20％)。
δ(DMSO-d6)7.44(m，2H)，6.72(m，2H)，6.24(m，1H)，3.39(m，4H)，2.92(m，4H)，2.80(d，3H)，1.30(s，9H).
制備11(2-芐基苯基)甲胺按照制備4中描述的相同的方法，由2-芐基胺得到題述化合物的白色固體(0.15g，28％)。
δ(DMSO-d6)7.18(m，6H)，6.58(d，1H)，6.44(m，2H)，5.04(m，1H)，3.74(s，2H)，2.65(d，3H).
制備12N-環(huán)己基-N-甲基-2-丙基氨基苯甲酰胺按照制備7中描述的相同的方法，由N-環(huán)己基-N-甲基胺和1-丙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮得到題述化合物(0.24g，73％)的黃色固體。
δ(DMSO-d6)7.20(t，1H)，6.95(d，1H)，6.60(m，1H)，5.80(m，1H)，5.00(m，1H)，3.00(m，2H)，2.80(s，3H)，1.60(m，10H)，1.05(m，2H)，0.90(m，3H).
制備13N-環(huán)己基-2-(環(huán)丙基甲基氨基)-N-甲基苯甲酰胺按照制備7中描述的相同的方法，由N-環(huán)己基-N-甲基胺和1-環(huán)丙基甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮得到題述化合物的黃色固體(0.29g，75％)。
δ(DMSO-d6)7.20(t，1H)，7.00(d，1H)，6.64(m，2H)，5.10(m，1H)，2.95(m，3H)，2.80(s，3H)，1.70(m，8H)，1.15(m，3H)，0.44(m，2H)，0.18(m，2H).
制備14N-環(huán)己基-N-甲基-2-戊基氨基苯甲酰胺按照制備7中描述的相同的方法，由N-環(huán)己基-N-甲基胺和1-戊基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮得到題述化合物的黃色固體(1g，67％)。
δ(DMSO-d6)7.20(t，1H)，6.95(d，1H)，6.60(m，2H)，5.00(s，1H)，3.05(m，2H)，2.80(s，3H)，1.65(m，10H)，1.30(m，4H)，1.10(m，2H)，0.90(m，3H).
制備15N-環(huán)己基-2-(環(huán)己基甲基氨基)-N-甲基苯甲酰胺按照制備7中描述的相同的方法，由N-環(huán)己基-N-甲基胺和1-環(huán)己基甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮得到題述化合物的橙色固體(0.3g，67％)。
δ(DMSO-d6)7.18(t，1H)，6.94(d，1H)，6.58(m，2H)，5.20(m，1H)，3.04(m，2H)，2.84(m，2H)，2.80(s，3H)，1.64(m，12H)，1.14(m，8H).
制備162-芐基氨基-N-環(huán)己基-N-甲基苯甲酰胺按照制備7中描述的相同的方法，由N-環(huán)己基-N-甲基胺和1-芐基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮得到題述化合物的白色固體(0.35g，82％)。
δ(DMSO-d6)7.32(m，5H)，7.15(t，1H)，7.00(d，1H)，6.58(m，2H)，5.74(m，1H)，4.34(d，2H)，2.82(m，1H)，2.80(s，3H)，1.62(m，8H)，1.02(m，2H).
制備172-環(huán)戊烷磺?；桨?℃下將環(huán)戊基硫醇(0.36g，3.54mmol)的四氫呋喃(4ml)溶液滴加至攪拌著的NaH(0.14g，4.29mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液中。0℃下30分鐘后，加入氟基硝基苯(0.5g，3.54mmol)的四氫呋喃(4ml)溶液，所得的反應(yīng)混合液在室溫下再攪拌5h。將所述反應(yīng)混合液倒入飽和氯化銨溶液中，用乙酸乙酯(100ml)萃取，用鹽水(10ml)洗滌。干燥有機層(硫酸鎂)并減壓濃縮得到1-環(huán)戊基硫基-2-硝基苯(0.79g，100％)，該產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化直接用于下一步中。
室溫下將所述粗制的1-環(huán)戊基硫基-2-硝基苯(0.79g，3.54mmol)和magnesium monoperoxiftalate在二氯甲烷(41ml)和MeOH(8ml)的混合物中的溶液攪拌過夜。減壓除去溶劑，將所得的粗產(chǎn)物溶解在二氯甲烷(100ml)中，并依次用飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)和鹽水(10ml)洗滌。干燥有機層(硫酸鎂)并減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(己烷∶乙醚，1∶1)得到環(huán)戊烷磺?；?2-硝基苯的白色固體(0.66g，80％)。
δ(DMSO-d6)8.24(m，2H)，4.14(m，1H)，1.92(m，4H)，1.62(m，4H)。
將1-環(huán)戊烷磺酰基-2-硝基苯(0.66g，2.6mmol)和SnCl2(2.4g，10.34mmol)的EtOH(10ml)溶液加熱回流2小時。減壓除去溶劑并將所得的粗產(chǎn)物溶解在AcOEt(100ml)中并依次用2N氫氧化鈉(30ml)和鹽水(10ml)洗滌。干燥有機層(硫酸鎂)并減壓除去溶劑得到題述化合物的白色固體(0.38g，66％)。
δ(DMSO-d6)7.42(d，1H)，7.36(t，1H)，6.82(d，1H)，6.64(t，1H)，3.72(m，1H)，1.90(m，4H)，1.60(m，4H).
制備182-(2-甲基丙烷-2-磺?；?苯胺按照制備17中描述的相同的方法，由叔丁基硫醇和氟基硝基苯得到題述化合物的白色固體(0.2g，95％)。
δ(DMSO-d6)7.28(m，2H)，6.74(d，1H)，6.58(t，1H)，6.16(bs，2H)，1.18(m，9H).
制備19(S)-2-氨基-3-[4-(3-氰基[1，6]二氮雜萘-2-基氨基)苯基]丙酸甲酯鹽酸鹽將(S)-3-(4-氨基苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸甲酯(0.25g，0.84mmol)、2-氯[1，6]二氮雜萘-3-腈(0.15g，0.77mmol)(按照E.M.Hawes等人在J.Med.Chem.1973，16,849中描述的方法制備)和二異丙基乙胺(0.11g，0.84mmol)的EtOH(1ml)溶液加熱回流3小時。減壓除去溶劑，將所得粗產(chǎn)物將所得粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(二氯甲烷∶AcOEt，1∶1)得到(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(3-氰基[1，6]二氮雜萘-2-基氨基)苯基]丙酸甲酯的黃色固體(0.12g，34％)。
將(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(3-氰基[1，6]二氮雜萘-2-基氨基)苯基]丙酸甲酯(0.12g)溶解在二噁烷(2ml)中，并在室溫下用氯化氫在二噁烷中的飽和溶液(2ml)處理2小時。減壓除去溶劑得到題述化合物的白色固體(0.1g，96％)。
δ(DMSO-d6)9.92(bs，1H)，9.29(s，1H)，9.16(s，1H)，8.62(d，1H)，8.56(m，2H)，7.80(d，2H)，7.62(d，1H)，7.26(d，2H)，4.38(m，1H)，3.75(s，3H)，3.15(m，2H).
制備20(S)-3-(4-氨基苯基)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]丙酸甲酯將2-苯磺酰基苯胺(1.88g，8.04mmol)和二光氣(0.48ml，4.02mmol)的二噁烷(25ml)溶液在60℃下加熱16h。減壓除去溶劑。將粗制的異氰酸酯(8.04mmol)的二氯甲烷(14ml)溶液緩慢加入到(S)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯鹽酸鹽(2.31g，8.84mmol)和三乙胺(3.7ml，26.52mmol)的二氯甲烷(14ml)溶液中，將所得的反應(yīng)混合液在室溫下攪拌過夜。將所述反應(yīng)混合液用二氯甲烷(100ml)稀釋，并依次用1N鹽酸(3×50ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(3×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌。干燥有機層(硫酸鎂)并減壓濃縮得到(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯(3.64g，94％)，該產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化直接用于下一步中。
δ(CDCl3)8.82(s，1H)，8.11(m，3H)，7.95(d，1H)，7.83(d，2H)，7.50(m，4H)，7.35(d，2H)，7.18(t，1H)，5.58(d，1H)，4.82(m，1H)，3.77(s，3H)，3.23(m，2H).
在催化量的Raney-Ni存在下將(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯(3.64g，7.53mmol)的乙醇(70ml)溶液氫化。經(jīng)Celite過濾除去催化劑并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物溶解在二氯甲烷(100ml)中，并用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×50ml)洗滌。干燥有機層(硫酸鎂)并減壓濃縮得到題述化合物的黃色固體(3.1g，91％)。
δ(DMSO-d6)8.41(s，1H)，8.01(d，1H)，7.88(m，3H)，7.76(d，1H)，7.61(m，1H)，7.50(m，3H)，7.18(t，1H)，6.84(d，2H)，6.43(d，2H)，4.89(bs，2H)，4.19(m，1H)，3.58(s，3H)，2.73(m，2H).
制備21(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯將2-苯磺?；交惽杷狨?600mg，2.31mmol按照制備20的方法制備)的二氯甲烷(4ml)溶液緩慢加入到L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽(589mg，2.54mmol)和三乙胺(0.64ml，4.62mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中，將所得的反應(yīng)混合液在室溫下攪拌過夜。將所述反應(yīng)混合液用二氯甲烷(50ml)稀釋，并依次用1N鹽酸(2×20ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×20ml)和鹽水(1×20ml)洗滌。干燥有機層(硫酸鎂)并減壓濃縮得到題述化合物的粘稠油狀物(930mg，89％)。
δ(CDCl3)8.78(s，1H)，8.08(d，1H)，7.98(d，1H)，7.82(d，2H)，7.45(m，4H)，7.15(t，1H)，6.98(d，2H)，6.70(d，2H)，5.43(d，1H)，4.77(m，1H)，3.78(s，3H)，3.02(m，2H).
制備223，5-二甲氧基異煙酸在-78℃下及氮氣氣氛中，將3，5-二-甲氧基吡啶(600mg，4.3mmol)(按照Testaferri，L.等人在Tetrahedron，1985，41,1373中描述的方法制備)的THF(2.6ml)溶液加入到LDA[由n-BuLi(1.9ml，2.5M的己烷溶液，4.73mmol)和二異丙基胺(0.6ml，5.16mmol)制得]的THF(2.6ml)溶液中。-78℃下將所得反應(yīng)混合液攪拌30分鐘，經(jīng)插管轉(zhuǎn)移至劇烈攪拌著的碎干冰(30g)的甲苯(100ml)懸浮液中，并溫?zé)嶂潦覝亍＜尤胨?20ml)和1M NaOH(10ml)猝滅反應(yīng)，并分離出水層，用冰醋酸將pH值酸化至4，用10％MeOH的二氯甲烷(3×50ml)溶液萃取。干燥合并的有機層(硫酸鎂)并真空除去溶劑得到題述化合物的白色固體(502mg，63％)。
δ(DMSO-d6)7.90(s，2H)，3.75(s，6H)。
制備23(S)-2-氨基-3-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)丙酸甲酯鹽酸鹽0℃下將三氟甲磺酸酐(3.27ml，19.47mmol)緩慢加入到Boc-L-酪氨酸甲酯(5.0g，16.93mmol)和吡啶(4.11ml，50.79mmol)的二氯甲烷(145ml)溶液中，室溫下將所得的橙色溶液攪拌4小時。加入碳酸氫鈉溶液(150ml)淬滅反應(yīng)，分離出有機層，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100ml)和鹽水(1×100ml)洗滌并干燥(硫酸鎂)。減壓濃縮溶劑得到(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-三氟甲磺?；趸交?丙酸甲酯(6.52g，90％)，該產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化直接用于下一步中。
δ(CDCl3)7.23(m，4H)，5.02(m，1H)，4.60(m，1H)，3.71(s，3H)，3.07(m，2H)，1.40(m，2H).
在干燥的裝備有回流冷凝管(該冷凝管經(jīng)三路閥與真空源和氮氣連接)的100ml的圓底燒瓶中加入(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-三氟甲磺?；趸交?丙酸甲酯(3.26g，7.63mmol)、LiCl(3.56g，83.93mmol)和Pd(PPh3)4(0.44g，0.38mmol)，接著加入36ml無水二噁烷。攪拌所得混合液5min，隨后加入六甲基二錫烷(5.0g，15.26mmol)。將所述反應(yīng)混合液脫氣并在80℃下攪拌20小時。接著將所述混合液冷卻至室溫，用75ml己烷稀釋并攪拌得到沉淀物。懸浮液經(jīng)Celite過濾，并真空濃縮得到膠狀物。剩余物經(jīng)快速層析純化(15∶1至3∶1己烷/EtOAc)得到1.23g(36％)的(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-三甲基甲錫烷基苯基)丙酸甲酯。
δ(CDCl3)7.48(d，2H)，7.10(d，2H)，5.00(d，1H)，4.60(m，1H)，3.63(s，3H)，3.10(m，2H)，1.45(m，9H)，0.30(s，9H).
在干燥的裝備有回流冷凝管(該冷凝管經(jīng)三路閥與真空源和氮氣連接)的25ml的圓底燒瓶中加入2-溴芐腈(557mg，3.06mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)(51mg，0.056mmol)、LiCl(353mg，8.34mmol)和AsPh3(68mg，0.22mmol)，接著加入13ml N-甲基吡咯烷酮。將所述混合液脫氣并攪拌10min。隨后入(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-三甲基甲錫烷基苯基)丙酸甲酯(1.23g，2.78mmol)的N-甲基吡咯烷酮(4.5ml)溶液，并將所述反應(yīng)液在80℃下加熱5h，并在室溫下靜置過夜。所述反應(yīng)混合液用EtOAc(25ml)稀釋，加入10ml飽和氟化鉀溶液淬滅并攪拌20min。將所述反應(yīng)混合液在水(40ml)和EtOAc(100ml)間分配。分離出有機層，用水(6×40ml)洗滌并干燥(硫酸鎂)。減壓除去溶劑，將所得粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(9∶1至7∶3己烷/EtOAc)得到(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2′-氰基-聯(lián)苯-4-基)丙酸甲酯的白色固體(570mg，54％)。
δ(CDCl3)7.78(d，1H)，7.63(d，1H)，7.50(m，4H)，7.24(d，2H)，5.04(d，1H)，4.63(m，1H)，3.75(s，3H)，3.18(m，2H)，1.42(s，9H).
將3ml HCl的二噁烷飽和溶液加入至(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2′-氰基-聯(lián)苯-4-基)丙酸甲酯(513mg，1.35mmol)的二噁烷(4ml)溶液中，將所得的反應(yīng)混合液在室溫下攪拌3小時。真空濃縮溶劑得到題述化合物(425mg，99％)，該產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化直接用于下一步中。
δ(DMSO-d6)8.75(bs，3H)，7.98(d，1H)，7.80(t，1H)，7.60(m，4H)，7.40(d，2H)，4.36(t，1H)，3.71(s，3H)，3.23(m，2H).
制備24(S)-2-氨基-3-(2′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-丙酸甲酯鹽酸鹽(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-三氟甲磺酸基苯基)丙酸甲酯(1.88g，4.39mmol，按照制備23的方法制得)溶解在甘醇二甲醚(58ml)和水(4ml)中。往該溶液中加入2-甲氧基苯基硼酸(2.0g，13.16mmol)、四(三苯基膦)合鈀(O)(2.79g，2.41mmol)和碳酸鉀(2.12g，15.37mmol)。將所述反應(yīng)混合液脫氣，隨后在80℃下加熱6h。將所述混合液用EtOAc(100ml)稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌并用硫酸鎂干燥。將所述混合液過濾并真空濃縮。剩余物經(jīng)硅膠快速層析純化(9∶1至4∶1己烷/EtOAc)得到(S)2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-丙酸甲酯的白色固體(1.1g，65％)。
δ(CDCl3)7.48(d，2H)，7.30(d，2H)，7.15(m，2H)，7.00(m，2H)，5.00(bs，1H)，4.60(m，1H)，3.90(s，3H)，3.80(s，3H)，3.10(d，2H)，1.43(s，9H).
將7ml飽和的HCl二噁烷溶液加入到(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)丙酸甲酯(1.1g，2.83mmol)的二噁烷(4.5ml)溶液中，室溫下將所得的混合液攪拌3h。真空濃縮溶劑得到題述化合物(898mg，99％)，該產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化直接用于下一步中。
制備25(S)-2-氨基-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯在130℃及氮氣氣氛下將(S)-3-(4-氨基-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸甲酯(574mg，1.95mmol)、1-氯-2，6-二氮雜萘(350mg，2.13mmol)(按照Van der Plas，H.C.等人在J.Heterocyclic Chem.1981，18，1349中描述的方法制備)和DIPEA(372μl，2.13mmol)的2-乙氧基乙醇(0.5ml)溶液攪拌過夜。將所述反應(yīng)混合液在EtOAc(70ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)間分配。分離各相，并再次用EtOAc(3×30ml萃取水層。干燥合并的有機萃取液(硫酸鎂)，真空除去溶劑。剩余物經(jīng)快速層析純化(5∶1至1∶1己烷/EtOAc)得到(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯的橙色泡沫體(385mg，47％)。
δ(CDCl3)9.20(s，1H)，8.64(d，1H)，8.21(d，1H)，7.63(m，3H)，7.18(m，4H)，5.00(d，1H)，4.60(m，1H)，3.70(s，3H)，3.08(m，2H)，1.41(s，9H).
將(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯(405mg，0.96mmol)的二氯甲烷(11.5ml)溶液用三氟乙酸(11.5ml)處理并在室溫下攪拌2小時。真空除去揮發(fā)份，剩余物在EtOAc(80ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)間分配。分離各相，水層再次用EtOAc(3×30ml)萃取。將合并的有機萃取液干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)得到題述化合物的深色粘稠油狀物(308mg，100％)。
δ(CDCl3)9.20(s，1H)，8.64(d，1H)，8.22(d，1H)，7.70(m，3H)，7.20(m，4H)，3.78(s，3H)，3.70(m，1H)，3.10(m，1H)，2.85(m，1H).
制備26(S)-2-氨基-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯按照制備25中描述的相同的方法，由(S)-3-(4-氨基-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸甲酯和1-氯-2，7二氮雜萘(按照Failli，A.A.在美國專利4,859,671中描述的方法制得)得到題述化合物橙色粘稠油狀液(42％)。
δ(DMSO-d6)9.81(s，1H)，9.55(s，1H)，8.63(d，1H)，8.16(d，1H)，7.72(m，3H)，7.17(m，3H)，3.64(s，3H)，3.60(m，1H)，2.80(m，2H).
制備27(S)-2-氨基-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]丙酸甲酯往N-(叔丁氧基羰基)酪氨酸甲酯(359mg，1.22mmol)的DMF(2.5ml)溶液中加入1-氯-2，6-二氮雜萘(200mg，1.22mmol)和碳酸銫(416mg，1.28mmol)，將所得反應(yīng)混合液在45℃及氮氣氣氛下攪拌48小時。使所述反應(yīng)混合液在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)間分配，分離出有機層，用水(3×50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空揮發(fā)去溶劑。剩余物經(jīng)快速層析純化(7∶3 to 1∶1己烷/EtOAc)得到(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]丙酸甲酯(280mg，54％)。
δ(CDCl3)9.25(s，1H)，8.77(d，1H)，8.15(d，1H)，8.09(d，1H)，7.42(d，1H)，7.20(m，4H)，5.04(d，1H)，4.60(m，1H)，3.76(s，3H)，3.12(m，2H)，1.42(m，9H).
將(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-([2，6]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]丙酸甲酯(271mg，0.64mmol)的二氯甲烷(7.5ml)溶液用三氟乙酸(7.5ml)處理并在室溫下攪拌2h。真空除去揮發(fā)份，使剩余物在EtOAc(60ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)間分配。分離各相，水層再次用EtOAc(3×25ml)萃取。將合并的有機萃取液干燥(硫酸鎂)真空揮發(fā)得到題述化合物的油狀液(206mg，100％)，該產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化直接用于下一步中。
制備28(S)-2-氨基-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]丙酸甲酯按照制備27中描述的相同的方法，由N-(叔丁氧基羰基)酪氨酸甲酯和1-氯-2，7-二氮雜萘得到題述化合物的粘稠油狀物(76％)。
實施例1(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯室溫下攪拌2-氨基-N-環(huán)己基-N-甲基苯甲酰胺(0.3g，1.27mmol)和由制備1得到的異氰酸酯(0.5g，1.27mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液過夜。真空除去揮發(fā)份，使剩余物在乙酸乙酯(50ml)和水(100ml)間分配。分離各相，將水層再次用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。將合并的有機萃取液依次用飽和碳酸氫鈉(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。所得的粗制油狀物經(jīng)快速層析純化(己烷∶乙酸乙酯1∶1)得到題述化合物的白色固體(0.4g，50％)。
δ(DMSO-d6)10.72(s，1H)，7.90(m，3H)，7.57(m，5H)，7.20(m，5H)，4.47(m，1H)，3.65(s，3H)，3.40(m，1H)，2.90(m，2H)，2.83(s，3H)，1.60(m，8H)，0.90(m，2H).
實施例2(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸室溫下攪拌上述固體(0.4g，0.64mmol)和LiOH·H2O(0.06g，1.54mmol)在四氫呋喃(5ml)和H2O(5ml)中溶液2小時。減壓除去有機溶劑，用5％檸檬酸酸化所得的水溶液直至pH值為6。過濾收集沉淀物，得到題述化合物的淺黃色固體(0.30g，77％)。
m.p.183℃δ(DMSO-d6)12.75(bs，1H)，10.68(s，1H)，7.90(m，3H)，7.58(m，5H)，7.18(m，5H)，4.40(m，1H)，3.38(m，1H)，2.90(m，2H)，2.86(s，3H)，1.54(m，8H)，0.90(m，2H).
實施例3(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲酰基)-6-甲氧基苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯按照實施例1中描述的方法，由制備1的化合物和2-氨基-N-環(huán)己基-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺得到題述化合物白色固體。
m.p.175℃δ(DMSO-d6，外消旋體的混合物)10.70(s，1H)，7.50(m，6H)，7.05(m，4H)，6.60(m，2H)，4.35和4.15(bs，1H，主要/次要)，3.75和3.70(s，3H，主要/次要)，3.47(s，3H)，3.20(m，1H)，2.83(m，2H)，2.70和2.60(s，3H，主要/次要)，1.40(m，8H)，0.90(m，2H)。
實施例4(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?-6-甲氧基苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例3的化合物制得題述化合物(40％)。
m.p.175℃δ(DMSO-d6，外消旋體的混合物)12.80(bs，1H)，10.71(s，1H)，7.47(m，6H)，7.16(m，3H)，7.01(d，1H)，6.73(d，1H)，6.54和6.45(m，1H，主要/次要)，4.34和4.21(bs，1H，主要/次要)，3.79和3.77(s，3H，主要/次要)，2.95(m，2H)，2.80和2.65(s，3H，主要/次要)，1.50(m，8H)，1.00(m，2H)。
實施例5(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲基苯基氨基甲?；?苯基]脲基}丙酸甲酯按照實施例1中描述的方法，由制備1的化合物和2-氨基-N-甲基-N-苯基苯甲酰胺得到題述化合物的白色固體。
δ(CDCl3)8.62(s，1H)，8.10(d，1H)，7.56(d，2H)，7.32(m，4H)，7.20(m，6H)，7.05(d，2H)，6.80(d，1H)，6.65(t，1H)，5.45(d，1H)，4.84(m，1H)，3.79(s，3H)，3.48(s，3H)，3.18(m，2H).
實施例6(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲基苯基氨基甲?；?苯基]脲基}丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例5的化合物制得題述化合物(62％)。
m.p.178℃δ(DMSO-d6)10.66(s，1H)，8.23(s，1H)，7.78(d，1H)，7.52(m，6H)，7.05(m，7H)，6.70(d，1H)，6.55(d，1H)，6.20(t，1H)，4.30(m，1H)，3.32(s，3H)，3.05(m，2H).
實施例7(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-羰基)苯基]脲基}丙酸甲酯按照實施例1中描述的方法，由制備1的化合物和(2-氨基苯基)哌啶-1-基甲酮得到題述化合物的白色固體。
δ(CDCl3)8.10(s，1H)，8.00(d，1H)，7.55(d，2H)，7.30(m，3H)，7.08(m，5H)，6.70(m，1H)，5.54(d，1H)，4.80(m，1H)，3.75(s，3H)，3.52(m，4H)，3.12(m，2H)，1.60(m，6H).
實施例8(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-羰基)苯基]脲基}丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例7的化合物制得題述化合物(45％)。
m.p.191℃δ(DMSO-d6)10.64(s，1H)，8.10(s，1H)，7.84(d，2H)，7.54(m，5H)，7.14(m，4H)，6.98(t，1H)，6.60(m，1H)，4.30(m，1H)，3.40(m，4H)，2.95(m，2H)，1.45(m，6H).
實施例9(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[5-甲氧基-2-(哌啶-1-羰基)苯基]脲基}丙酸甲酯按照實施例1中描述的方法，由制備1的化合物和(2-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基甲酮得到題述化合物的白色固體。
δ(DMSO-d6)10.70(s，1H)，7.60(m，5H)，7.19(m，3H)，7.00(d，1H)，6.75(d，1H)，6.68(m，1H)，4.42(m，1H)，3.80(s，3H)，3.65(s，3H)，3.43(m，2H)，3.10(m，2H)，2.95(m，2H)，1.40(m，6H).
實施例10(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-(3-[5-甲氧基-2-(哌啶-1-羰基)苯基]脲基}丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例9的化合物制得題述化合物(25％)。
m.p.176℃d(DMSO-d6)12.80(bs，1H)，10.70(s，1H)，7.35(m，5H)，7.14(m，3H)，7.05(d，1H)，6.72(d，1H)，6.50(m，1H)，4.34(m，1H)，3.80(s，3H)，3.53(m，2H)，3.05(m，4H)，1.45(m，6H).
實施例11(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基異丙基氨基甲?；?-5-甲氧基苯基]脲基}-3-[4-(2，6二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯按照實施例中描述的方法，由制備1的化合物和2-氨基-N-環(huán)己基-N-異丙基-3-甲氧基苯甲酰胺得到題述化合物的白色固體。
δ(DMSO-d6)10.70(s，1H)，7.59(m，6H)，5.15(m，3H)，6.98(d，1H)，2.65(m，2H)，4.45(m，1H)，3.70(s，3H)，3.62(s，3H)，3.46(m，1H)，3.25(m，1H)，2.90(m，2H)，1.37(m，11H)，0.90(m，5H).
實施例12(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基異丙基氨基甲酰基)-5-甲氧基苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例11的化合物制得題述化合物(40％)。
m.p.181℃δ(DMSO-d6)10.70(s，1H)，7.57(m，6H)，7.17(m，3H)，6.98(d，1H)，6.69(m，1H)，6.51(m，1H)，4.35(m，1H)，3.45(m，1H)，2.95(m，3H)，1.50(m，11H)，1.02(m，5H).
實施例13(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基氨基苯基)脲基]丙酸甲酯按照實施例1中描述的方法，由制備1的化合物和N-苯基苯-1，2-二胺得到題述化合物的白色固體。
δ(DMSO-d6)10.70(s，1H)，8.21(s，1H)，7.95(d，1H)，7.60(m，4H)，7.50(m，1H)，7.35(s，1H)，7.22(d，1H)，7.15(m，5H)，7.20(t，1H)，6.90(t，1H)，6.70(m，3H)，4.52(m，1H)，3.65(s，3H)，3.00(dd，1H)，2.90(dd，1H).
實施例14(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基氨基苯基)脲基]丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例13的化合物制得題述化合物(52％)。
m.p.174℃δ(DMSO-d6)10.65(s，1H)，8.60(bs，1H)，7.90(d，1H)，7.52(m，6H)，7.15(m，6H)，6.90(m，2H)，6.75(m，3H)，4.25(m，1H)，2.94(m，2H).
實施例15(S)-2-[3-(4-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯按照實施例1中描述的方法，由制備1的化合物和4-苯磺酰基苯胺得到題述化合物的白色固體。
δ(DMSO-d6)10.70(s，1H)，9.27(s，1H)，7.90(d，2H)，7.82(d，2H)，7.59(m，10H)，7.18(d，2H)，6.61(d，1H)，4.52(m，1H)，3.70(s，3H)，3.10(m，2H).
實施例16(S)-2-[3-(4-苯磺?；交?脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例15的化合物制得題述化合物(30％)。
m.p.222℃δ(DMSO-d6)10.62(s，1H)，7.90(d，2H)，7.75(d，2H)，7.54(m，12H)，7.18(d，2H)，4.25(m，1H)，3.00(m，2H).
實施例17(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[4-(4-硝基苯磺?；?苯基]脲基}丙酸甲酯按照實施例1中描述的方法，由制備1的化合物和4-(4-硝基苯磺?；?苯胺得到題述化合物的白色固體。
δ(DMSO-d6)10.72(s，1H)，9.38(s，1H)，8.40(d，2H)，8.14(d，2H)，7.85(d，2H)，7.58(m，7H)，7.20(d，2H)，6.64(d，1H)，4.56(m，1H)，3.65(s，3H)，3.00(m，2H).
實施例18(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[4-(4-硝基苯磺?；?苯基]脲基}丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例17的化合物制得題述化合物(45％)。
m.p.223℃d(DMSO-d6)10.71(s，1H)， 9.52(s，1H)，8.40(d，2H)，8.16(d，2H)，7.85(d，2H)，7.60(m，7H)，7.20(d，2H)，6.52(d，1H)，4.38(m，1H)，3.00(m，2H).
實施例19-23按照實施例1和實施例2中描述的方法，由制備1的題述化合物并分別使用相應(yīng)的反應(yīng)劑合成這些化合物。ESI/MS數(shù)據(jù)、HPLC保留時間和產(chǎn)率見表1。
表1 實施例24(S)-2-[3-(2-芐基氨基甲?；交?脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸a)室溫下往2-氨基-N-芐基苯甲酰胺(0.23g，1mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入由制備1得到的異氰酸酯(0.39g，1mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液。48小時后，過濾所述反應(yīng)混合液，將所得的固體物溶解在二氯甲烷(50ml)中，依次用1M鹽酸溶液和鹽水(2×50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮；
b)將由a)得到的粗產(chǎn)物溶解在四氫呋喃(6ml)和水(6ml)中。隨后加入LiOH(0.024g，1mmol)，室溫下攪拌所述反應(yīng)混合液3小時。減壓除去四氫呋喃并加入濃鹽酸(0.3ml)后，得到粗制酸的白色固體。過濾并經(jīng)快速層析純化(氯仿∶甲醇10∶1)得到題述化合物的白色固體(0.25g，41％)。
m.p.165℃δ(DMSO-d6)12.70(bs，1H)，10.69(s，1H)，10.03(s，1H)，9.20(t，1H)，8.18(d，1H)，7.52(m，7H)，7.28(m，8H)，6.94(t，1H)，4.49(d，2H)，4.27(m，1H)，3.01(m，1H)，2.88(m，1H).
實施例25(S)-2-[3-(2-環(huán)己基氨基甲?；交?脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸按照實施例24中描述的方法，由制備1的化合物和2-氨基-N-環(huán)己基苯甲酰胺得到題述化合物的白色固體。
m.p.178℃δ(DMSO-d6)10.67(s，1H)，9.86(s，1H)，8.37(d，1H)，8.13(d，1H)，7.52(m，7H)，7.29(m，3H)，6.93(t，1H)，4.25(m，1H)，3.75(m，1H)，3.04(m，1H)，2.84(m，1H)，1.78(m，4H)，1.59(m，1H)，1.29(m，5H).
實施例26(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基氨基甲?；交?脲基]丙酸按照實施例24中描述的方法，由制備1的化合物和2-氨基-N-苯基苯甲酰胺得到題述化合物的白色固體。
m.p.184℃δ(DMSO-d6)10.66(s，1H)，10.40(s，1H)，9.26(s，1H)，8.12(d，1H)，7.72(m，2H)，7.61(m，1H)，7.55(m，4H)，7.45(m，1H)，7.34(m，4H)，7.22(m，2H)，7.10(t，1H)，7.02(t，1H)，4.26(m，1H)，3.03(m，1H)，2.83(m，1H).
實施例27(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸按照實施例24中描述的方法，由制備1的化合物和2-氨基-N-環(huán)己基甲基苯甲酰胺得到題述化合物的白色固體。
m.p.201℃δ(DMSO-d6)10.65(s，1H)，9.99(s，1H)，8.59(m，1H)，8.15(d，1H)，7.48(m，6H)，7.31(t，2H)，7.21(m，2H)，6.92(t，1H)，4.19(m，1H)，3.06(m，3H)，2.86(m，1H)，1.65(m，6H)，1.13(m，3H)，0.92(m，2H).
實施例28(S)-2-(3-(2-叔丁基氨基甲酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸按照實施例24中描述的方法，由制備1的化合物和2-氨基-N-叔丁基苯甲酰胺得到題述化合物的白色固體。
m.p.191℃δ(DMSO-d6)10.66(s，1H)，9.57(s，1H)，7.99(d，1H)，7.92(s，1H)，7.55(m，7H)，7.29(t，1H)，7.23(m，2H)，6.92(t，1H)，4.23(m，1H)，3.02(m，1H)，2.83(m，1H)，1.37(s，9H).
實施例29(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2，4-二氯-6-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]脲基}丙酸按照實施例24中描述的方法，由制備1的化合物和2-氨基-3，5-二氯-N-環(huán)己基-N-甲基苯甲酰胺得到題述化合物的白色固體。
m.p.202℃δ(DMSO-d6，mixture of rotamers)12.85(bs，1H)，10.68 and 10.65(s，1H，minor/major)，8.24(m，1H)，7.66(s，1H)，7.51(m，5H)，7.28(m，1H)，7.17(m，2H)，6.56(m，1H)，4.21(m，1H)，3.59(m，1H)，2.90(m，2H)，2.80 and 2.65(s，3H，minor/major)，1.80-0.80(m，10H).
實施例30(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?-6-甲基苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸按照實施例24中描述的方法，由制備1的化合物和2-氨基-N-環(huán)己基-3，N-二甲基苯甲酰胺得到題述化合物的白色固體。
m.p.193℃δ(DMSO-d6，mixture of rotamers)12.70(bs，1H)，10.69(s，1H)，7.75(m，1H)，7.56(m，5H)，7.18(m，4H)，6.95(m，1H)，6.49(m，1H)，4.35(m，1H)，3.36(m，1H)，3.00(m，2H)，2.82 and 2.75(s，3H，minor/major)，2.12(s，3H)，1.75-0.70(m，10H).
實施例31(S)-2-3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]-3-甲基脲基}-3-[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯將制備7得到的化合物(0.15g，0.63mmol)和由制備1得到的異氰酸酯(0.25g，0.63mmol)的乙腈(5ml)溶液在70℃下加熱4h。真空除去揮發(fā)份，使剩余物在乙酸乙酯(10ml)和水(25ml)間分配。分離各相，將水層再次用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。將合并的有機萃取液依次用飽和碳酸氫鈉(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。所得的粗制油狀物經(jīng)快速層析純化(己烷∶乙酸乙酯1∶1)得到題述化合物的黃色固體(0.1g，25％)。
δ(DMSO-d6)10.70(s，1H)，7.59(m，5H)，7.18(m，7H)，4.30(m，2H)，3.10(s，3H)，2.98(s，3H)，2.95(m，2H)，1.55(m，8H)，0.85(m，2H).
實施例32(S)-2-3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]-3-甲基脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例31的化合物制得題述化合物(0.06g，62％)。
m.p.201℃δ(DMSO-d6)10.67(s，1H)，7.60(m，5H)，7.40(m，2H)，7.25(m，5H)，4.28(m，2H)，3.00(m，8H)，1.76(m，2H)，1.16(m，3H)，1.35(m，3H)，1.00(m，2H).
實施例33(S)-2-{3-[4-(4-氯-苯磺?；?噻吩-3-基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯按照實施例31中描述的方法，由制備1的化合物和4-(4-氯-苯磺?；?噻吩-3-基胺得到題述化合物的白色固體。
δ(CDCl3)8.15(s，1H)，8.07(d，1H)，7.77(d，2H)，7.72(d，1H)，7.60(d，2H)，7.40(m，6H)，7.18(d，2H)，5.55(d，1H)，4.82(m，1H)，3.79(s，3H)，3.17(m，2H).
實施例34(S)-2-{3-[4-(4-氯-苯磺酰基)噻吩-3-基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例33的化合物制得題述化合物(40％)。
m.p.202℃δ(DMSO-d6)10.70(s，1H)，8.45(d，1H)，8.23(s，1H)，8.07(d，2H)，7.89(d，1H)，7.56(m，8H)，7.23(d，2H)，4.32(m，1H)，3.05(m，1H)，2.86(m，1H).
實施例35(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯0℃下往攪拌著的三光氣(0.084g，0.28mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中緩慢加入2-苯磺?；桨?0.2g，0.87mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，將所得混合液在0℃下攪拌15min。隨后在0℃下滴加入三乙胺(0.17g，1.74mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，室溫下攪拌所述反應(yīng)液3小時。往該溶液中緩慢加入(S)-2-氨基-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯鹽酸鹽(0.35g，0.87mmol)和三乙胺(0.9g，0.87mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，室溫下攪拌所得的反應(yīng)混合液過夜。減壓除去揮發(fā)份，剩余物經(jīng)柱層析純化(Flash Biotage，二氯甲烷∶乙酸乙酯3∶1)得到題述化合物的白色固體(0.26g，50％)。
δ(DMSO-d6)10.75(s，1H)，8.50(s，1H)，8.16(d，1H)，7.92(m，4H)，7.60(m，9H)，7.25(m，3H)，4.40(m，1H)，3.70(s，3H)，3.08(dd，1H)，2.90(dd，1H).
實施例36(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例35的化合物制得題述化合物(0.15g，58％)。
m.p.227℃δ(DMSO-d6)10.75(s，1H)，8.49(s，1H)，8.06(d，1H)，7.99(d，1H)，7.92(d，2H)，7.83(d，1H)，7.59(m，9H)，7.28(d，2H)，7.22(t，1H)，4.31(m，1H)，3.06(dd，1H)，2.86(dd，1H).
實施例37(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯按照實施例35中描述的方法，由制備3的化合物和(S)-2-氨基-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯鹽酸鹽得到題述化合物的白色固體。
δ(DMSO-d6)10.75(s，1H)，8.46(s，1H)，8.05(d，1H)，7.92(d，1H)，7.55(m，7H)，7.20(m，3H)，4.42(m，1H)，3.68(s，3H)，3.10(dd，1H)，2.90(m，5H)，1.40(m，6H).
實施例38(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例37的化合物制得題述化合物(20％)。
m.p.225℃δ(DMSO-d6)12.72(bs，1H)，10.71(s，1H)，7.92(m，2H)，7.55(m，7H)，7.25(d，2H)，7.16(t，1H)，4.33(m，1H)，3.07(dd，1H)，2.87(m，5H)，1.43(m，4H)，1.35(m，2H).
實施例39(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨磺?；?苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯按照實施例35中描述的方法，由制備2的化合物和(S)-2-氨基-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯鹽酸鹽得到題述化合物的白色固體。
δ(DMSO-d6)10.70(s，1H)，8.35(s，1H)，8.06(d，1H)，7.90(d，1H)，7.70(d，1H)，7.52(m，6H)，7.22(d，2H)，7.10(t，2H)，4.45(m，1H)，3.68(s，3H)，3.52(m，1H)，3.10(dd，1H)，2.85(dd，1H)，2.60(s，3H)，1.52(m，4H)，1.15(m，6H).
實施例40(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨磺酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例39的化合物制得題述化合物(52％)。
m.p.185℃δ(DMSO-d6)10.70(s，1H)，8.32(s，1H)，7.89(d，2H)，7.71(d，1H)，7.56(m，4H)，7.49(m，2H)，7.24(d，2H)，7.11(t，1H)，4.34(m，1H)，3.47(m，1H)，3.07(dd，1H)，2.82(dd，1H)，2.52(s，3H)，1.45(m，3H)，1.20(m，4H)，1.02(m，3H).
實施例41(S)-2-[3-(2-芐基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯按照實施例35中描述的方法，由2-芐基苯胺和(S)-2氨基-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯鹽酸鹽得到題述化合物的白色固體。
δ(DMSO-d6)10.72(s，1H)，8.10(s，1H)，7.65(m，6H)，7.19(m，7H)，6.95(m，4H)，4.55(m，1H)，3.91(s，2H)，3.68(s，3H)，3.00(m，2H).
實施例42(S)-2-[3-(2-芐基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例41的化合物制得題述化合物(43％)。
m.p.232℃d(DMSO-d6)10.68(s，1H)，8.18(s，1H)，7.74(d，1H)，7.54(m，6H)，7.15(m，8H)，6.92(m，1H)，6.70(d，1H)，4.30(m，1H)，3.92(dd，2H)，3.00(m，2H).
實施例43(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基硫基苯基)脲基]丙酸甲酯按照實施例35中描述的方法，由2-苯基硫基苯胺和(S)-2-氨基-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯鹽酸鹽得到題述化合物的白色固體。
δ(DMSO-d6)10.71(s，1H)，8.45(s，1H)，8.10(d，1H)，7.60(m，6H)，7.32(m，5H)，7.15(m，4H)，7.00(t，1H)，4.45(m，1H)，3.64(s，3H)，3.00(m，2H).
實施例44(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基硫基苯基)脲基]丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例43的化合物制得題述化合物(60％)。
m.p.220℃δ(DMSO-d6)10.70(s，1H)，8.42(s，1H)，8.15(d，1H)，7.58(m，6H)，7.32(m，5H)，7.12(m，4H)，7.00(t，1H)，4.28(m，1H)，3.00(dd，1H)，2.86(dd，1H).
實施例45(S)-2-{3-[5-氯-2-(4-氯-苯磺?；?苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯按照實施例35中描述的方法，由5-氯-2-(4-氯苯磺?；?苯胺和(S)-2-氨基-3-[4-(2，6二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯鹽酸鹽得到題述化合物的白色固體。
δ(DMSO-d6)10.72(s，1H)，7.33(bs，1H)，8.48(s，1H)，8.25(s，1H)；7.95(m，4H)，7.60(m，5H)，7.28(m，4H)，4.32(m，1H)，3.70(s，3H)，3.02(dd，1H)，2.90(dd，1H).
實施例46(S)-2-{3-[5-氯-2-(4-氯-苯磺?；?苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例45的化合物制得題述化合物(80％)。
m.p.239℃δ(DMSO-d6)10.70(s，1H)，8.60(s，1H)，8.12(m，6H)，7.61(m，7H)，7.25(m，3H)，4.21(m，1H)，3.10(dd，1H)，2.85(dd，1H).
實施例47(S)-2-[3-(2-苯磺?；?5-氯-苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯按照實施例35中描述的方法，由2-苯磺?；?5-氯苯胺和(S)-2-氨基-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯鹽酸鹽得到題述化合物的白色固體。
δ(DMSO-d6)10.74(s，1H)，8.60(s，1H)，8.35(d，1H)，7.92(m，4H)，7.60(m，7H)，7.26(m，4H)，4.40(m，1H)，3.70(s，3H)，3.10(dd，1H)，2.90(dd，1H).
實施例48(S)-2-[3-(2-苯磺?；?5-氯-苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例47的化合物制得題述化合物(25％)。
m.p.242℃δ(DMSO-d6)10.72(s，1H)，8.58(s，1H)，7.80(m，4H)，7.53(m，7H)，7.15(m，4H)，4.30(m，1H)，3.00(m，2H).
實施例49(S)-2-{3-[2，4-二溴-6-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯按照實施例35中描述的方法，由2-氨基-3，5-二溴-N-環(huán)己基-N-甲基-苯甲酰胺和(S)-2-氨基-3-[4-(2，6二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯鹽酸鹽得到題述化合物的白色固體。
δ(CDCl3，外消旋體的混合物)7.98(m，1H)，7.67(m，3H)，7.24(m，7H)，6.76(m，1H)，4.32(m，1H)，3.67 and 3.53(s，3H，主要/次要)，3.49(m，1H)，3.04(m，2H)，2.86和2.58(s，3H，主要/次要)，1.80-0.80(m，10H)。
實施例50(S)-2-{3-[2，4-二溴-6-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例49的化合物制得題述化合物(65％)。
m.p.193℃δ(DMSO-d6，外消旋體的混合物)12.85(bs，1H)，10.70(s，1H)，8.19和8.13(s，1H，主要/次要)，7.9l(s，1H)，7.57(m，6H)，7.18(m，2H)，6.62(m，1H)，4.40(m，1H)，4.19(m，1H)，2.98(m，2H)，2.76 and 2.64(s，3H，主要/次要)，1.80-0.80(m，10H)。
實施例51(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-3-[2-(甲苯-4-磺?；?-5-三氟甲基苯基]脲基}丙酸甲酯60℃下將2-(甲苯-4-磺?；?-5-三氟甲基苯胺(0.2g，0.63mmol)和二光氣(0.061g，0.31mmol)的二噁烷(2ml)溶液加熱16h。減壓除去溶劑。將所述粗制的異氰酸酯緩慢加入到(S)-2-氨基-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯鹽酸鹽(0.25g，0.63mmol)和三乙胺(0.063g，0.63mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中，將所得的反應(yīng)混合液在室溫下攪拌過夜。過濾收集所得的沉淀物，用二氯甲烷洗滌數(shù)次，真空干燥得到題述化合物的白色固體(0.36g，82％)。
δ(DMSO-d6)10.74(s，1H)， 8.65(s，1H)，8.42(d，1H)，8.30(d，1H)，8.20(d，1H)，7.86(d，2H)，7.65(d，2H)，7.58(m，6H)，7.30(m，4H)，4.40(m，1H)，3.70(s，3H)，3.00(m，2H)，2.39(s，3H).
實施例52(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲苯-4-磺?；?-5-三氟甲基苯基]脲基}丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例51的化合物制得題述化合物(60％)。
m.p.233℃δ(DMSO-d6)10.72(s，1H)，8.65(s，1H)，8.32(s，1H)，8.20(d，1H)，7.88(d，2H)，7.56(m，7H)，7.32(d，2H)，7.25(d，2H)，4.20(m，1H)，3.10(dd，1H)，2.90(dd，1H)，2.37(s，3H).
實施例53(S)-2-{3-[2-氯-5-(甲苯-4-磺?；?苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯按照實施例51中描述的方法，由2-氯-5-(甲苯-4-磺?；?苯胺和(S)-2-氨基-3-[4-(2，6-二氯苯甲?；?苯基]丙酸甲酯鹽酸鹽得到題述化合物的白色固體。
δ(DMSO-d6)10.78(s，1H)，8.61(s，1H)，8.40(d，2H)，7.95(m，2H)，7.82(m，2H)，7.70(d，2H)，7.60(m，3H)，7.30(m，5H)，4.35(m，1H)，3.70(s，3H)，3.10(dd，1H)，2.90(dd，1H)，2.40(s，3H).
實施例54(S)-2-{3-[2-氯-5-(甲苯-4-磺酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例53的化合物制得題述化合物(32％)。
m.p.241℃δ(DMSO-d6)10.70(s，1H)，8.59(s，1H)，8.19(bs，1H)，7.92(m，4H)，7.70(d.2H)，7.60(m，5H)，7.28(m，5H)，4.18(m，1H)，3.10(dd，1H)，2.90(dd，1H)，2.40(s，3H).
實施例55(S)-2-{3-[5-氯-2-(2，5-二甲氧基苯磺?；?苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯按照實施例51中描述的方法，由5-氯-2-(2，5二甲氧基苯磺酰基)苯胺和(S)-2-氨基-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯鹽酸鹽得到題述化合物的白色固體.
δ(DMSO-d6)10.68(s，1H)，8.65(s，1H)，8.34(d，1H)，8.18(s，1H)，7.90(d，1H)，7.73(s，1H)，7.52(m，5H)，7.20(m，5H)，4.38(m，1H)，3.89(s，3H)，3.62(s，3H)，3.58(s，3H)，2.95(m，2H).
實施例56(S)-2-{3-[5-氯-2-(2，5-二甲氧基苯磺?；?苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例55的化合物制得題述化合物(43％)。
m.p.180℃δ(DMSO-d6)10.65(s，1H)，8.57(s，1H)，8.34(s，1H)，7.95(bs，1H)，7.85(d，1H)，7.75(s，1H)，7.45(m，5H)，7.15(m，5H)，4,24(m，1H)，3.73(s，3H)，3.62(s，3H)，2.95(m，2H).
實施例57(S)-2-[3-(2-苯磺?；拎?3-基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯按照實施例51中描述的方法，由2-苯磺?；拎?3-基胺和(S)-2-氨基-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯鹽酸鹽得到題述化合物的白色固體。
δ(DMSO-d6)10.75(s，1H)，8.92(s，1H)，8.48(d，1H)，8.35(d，1H)，8.22(s，1H)，7.98(m，2H)，7.60(m，9H)，7.23(m，2H)，4.44(m，1H)，3.68(s，3H)，3.00(m，2H).
實施例58(S)-2-[3-(2-苯磺?；拎?3-基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例57的化合物制得題述化合物(71％)。
m.p.181℃δ(DMSO-d6)10.69(s，1H)，8.94(s，1H)，8.43(d，1H)，8.19(s，1H)，8.03(m，3H)，7.68(m，9H)，7.27(d，2H)，4.30(m，1H)，3.00(m，2H).
實施例59(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(2′，6′-二甲氧基聯(lián)苯-4-基)丙酸甲酯按照實施例51中描述的方法，由2-苯磺?；桨泛?S)-2-氨基-3-(2′，6′-二甲氧基聯(lián)苯-4-基)丙酸甲酯鹽酸鹽得到題述化合物的白色固體。
δ(CDCl3)8.68(s，1H)，8.04(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.46(m，4H)，7.27(m，6H)，6.63(d，2H)，5.53(d，1H)，4.81(m，1H)，3.78(s，3H)，3.72(s，6H)，3.19(d，2H).
實施例60(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-(2′，6′-二甲氧基聯(lián)苯-4-基)丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例59的化合物制得題述化合物(92％)。
m.p.119℃δ(DMSO-d6)12.70(bs，1H)，8.55(s，1H)，8.15(d，1H)，8.00(m，3H)，7.82(d，1H)，7.56(m，4H)，7.24(m，6H)，6.71(d，2H)，4.34(m，1H)，3.68(s，6H)，3.17(m，1H)，2.93(m，1H).
實施例61(S)-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基)-2-(3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸甲酯按照實施例51中描述的方法，由制備3的化合物和(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯三氟乙酸鹽得到題述化合物的白色固體。
δ(DMSO-d6)10.82(s，1H)，8.81(s，2H)，8.42(s，1H)，8.08(d，1H)，7.92(d，1H)，7.63(m，4H)，7.28(m，3H)，4.42(m，1H)，3.68(s，3H)，2.98(m，6H)，1.43(m，6H).
實施例62(S)-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例61的化合物制得題述化合物(92％)。
m.p.223℃δ(DMSO-d6)10.84(s，1H)，8.80(s，2H)，8.39(s，1H)，7.90(d，2H)，7.56(m，4H)，7.20(m，3H)，4.38(m，1H)，2.95(m，6H)，1.42(m，6H).
實施例63(S)-2-{3-[5-氯-2-(2，5-二甲氧基苯磺?；?苯基]脲基}-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯按照實施例51中描述的方法，由5-氯-2-(2，5二甲氧基苯磺?；?苯胺和(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯三氟乙酸鹽得到題述化合物的白色固體。
δ(DMSO-d6)10.85(s，1H)，8.82(s，2H)，8.62(s，1H)，8.36(d，1H)，8.12(s，1H)，7.84(d，1H)，7.70(s，1H)，7.56(d，2H)，7.23(m，5H)，4.38(m，1H)，8.83(s，3H)，3.60(s，3H)，3.56(s，3H)，2.85(m，2H).
實施例64(S)-2-{3-[5-氯-2-(2，5-二甲氧基苯磺?；?苯基]脲基}-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例63的化合物制得題述化合物(91％)。
m.p.168℃δ(DMSO-d6)10.82(s，1H)，8.78(s，2H)，8.58(s，1H)，8.18(s，1H)，7.89(d，1H)，7.72(s，1H)，7.50(d，2H)，7.15(m，5H)，4.28(m，1H)，3.80(s，3H)，3.65(s，3H)，2.94(m，2H).
實施例65(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨磺?；?苯基]脲基}-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯按照實施例51中描述的方法，由制備2的化合物和(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯三氟乙酸鹽得到題述化合物的白色固體。
δ(DMSO-d6)10.90(s，1H)，8.60(s，2H)，8.39(s，1H)，8.15(d，1H)，7.86(d，1H)，7.70(d，1H)，7.56(m，3H)，7.24(d，2H)，7.12(t，1H)，4.43(m，1H)，3.66(s，3H)，3.62(m，1H)，3.00(m，2H)，2.62(s，3H)，1.50(m，4H)，1.20(m，6H).
實施例66(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨磺酰基)苯基]脲基}-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例65的化合物制得題述化合物(85％)。
m.p.214℃δ(DMSO-d6)10.90(s，1H)，8.68(s，2H)，8.30(s，1H)，7.90(m，2H)，7.64(d，1H)，7.56(m，3H)，7.24(d，2H)，7.15(t，1H)，4.38(m，1H)，3.60(m，1H)，3.00(m，2H)，2.64(s，3H)，1.52(m，4H)，1.20(m，6H).
實施例67(S)-2-[3-(2-苯磺?；?5-氯-苯基)脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯按照實施例51中描述的方法，由2-苯磺酰基-5-氯苯胺和(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯三氟乙酸鹽得到題述化合物的白色固體。
δ(DMSO-d6)10.90(s，1H)，9.40(bs，1H)，8.82(s，2H)，8.60(s，1H)，8.38(d，1H)，8.00(m，4H)，7.62(m，5H)，7.30(m，3H)，4.42(m，1H)，3.70(s，3H)，3.00(m，2H).
實施例68(S)-2-[3-(2-苯磺?；?5-氯-苯基)脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例67的化合物制得題述化合物(73％)。
m.p.204℃δ(DMSO-d6)12.80(bs，1H)，10.90(s，1H)，8.80(s，2H)，8.58(s，1H)，8.25(d，1H)，8.00(m，4H)，7.64(m，5H)，7.28(m，3H)，4.38(s，1H)，3.00(m，2H).
實施例69(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯按照實施例51中描述的方法，由2-苯磺?；桨泛?S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯三氟乙酸鹽得到題述化合物的白色固體。
δ(DMSO-d6)10.90(s，1H)，8.84(d，2H)，8.52(s，1H)，8.20(d，1H)，7.90(m，4H)，7.60(m，6H)，7.26(m，3H)，4.40(m，1H)，3.70(s，3H)，3.00(m，2H).
實施例70(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例69的化合物制得題述化合物(56％)。
m.p.214℃δ(DMSO-d6)10.90(s，1H)，8.80(d，2H)，8.48(s，1H)，7.92(m，5H)，7.50(m，6H)，7.26(m，3H)，4.30(m，1H)，3.00(m，2H).
實施例71(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲苯-4-磺酰基)吡啶-3-基]脲基}丙酸甲酯按照實施例51中描述的方法，由2-(甲苯-4-磺?；?吡啶-3-基胺和(S)-2-氨基-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯鹽酸鹽得到題述化合物的白色固體。
δ(CDCl3)9.32(s，1H)，8.78(d，1H)，8.20(d，1H)，7.96(d，2H)，7.58(m，4H)，7.30(m，7H)，5.43(d，1H)，4.81(m，1H)，3.79(s，3H)，3.18(m，2H).
實施例72(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲苯-4-磺?；?吡啶-3-基]脲基}丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例71的化合物制得題述化合物(75％)。
m.p.180℃δ(DMSO-d6)10.71(s，1H)，8.91(s，1H)， 8.44(d，1H)，8.19(s，1H)，8.11(m，1H)，7.97(m，2H)，7.57(m，8H)，7.26(d，2H)，4.35(m，1H)，3.08(m，1H)，2.93(m，1H).
實施例73(S)-2-{3-[2-(4-氯-苯磺酰基)吡啶-3-基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯按照實施例51中描述的方法，由2-(4-氯-苯磺?；?吡啶-3-胺和(S)-2-氨基-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯鹽酸鹽得到題述化合物的白色固體。
δ(CDCl3)9.42(s，1H)，8.77(d，1H)，8.20(d，1H)，7.88(d，2H)，7.62(d，2H)，7.27(m，9H)，5.40(d，1H)，4.83(m，1H)，3.79(s，3H)，3.19(m，2H)，2.41(s，3H).
實施例74(S)-2-{3-[2-(4-氯-苯磺酰基)吡啶-3-基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例73的化合物制得題述化合物(84％)。
m.p.181℃δ(DMSO-d6)10.85(s，1H)，9.07(s，1H)，8.58(d，1H)，8.32(s，1H)，8.25(s，1H)，8.00(d，2H)，7.62(m，8H)，7.41(d，2H)，4.45(m，1H)，3.25(m，1H)，3.05(m，1H)，2.51(s，3H).
實施例75(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-甲基-3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸甲酯0℃下將三光氣(0.04g，0.13mmol)加入到制備4的化合物(0.11g，0.42mmol)的二氯甲烷(2ml)和二異丙基乙胺(0.16g，1.26mmol)溶液中。0℃下攪拌30分鐘后，加入(S)-2-氨基-3-[4-(2，6二氯苯甲酰氨基)-苯基]丙酸甲酯鹽酸鹽(0.17g，0.42mmol)和二異丙基乙胺(0.22g，1.68mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。將所述反應(yīng)混合液溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。將所述反應(yīng)混合液用乙酸乙酯稀釋，并依次用5％檸檬酸(10ml)、水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌；用硫酸鈉干燥、過濾并減壓揮發(fā)。所得的粗制油狀物經(jīng)快速層析純化(己烷∶乙酸乙酯1∶3)得到題述化合物(0.11g，43％)的白色固體。
δ(CDCl3)8.32(d，1H)，7.95(d，1H)，7.55(m，4H)，7.38(m，4H)，6.93(m，3H)，4.63(m，1H)，4.42(d，1H)，3.72(s，3H)，3.15(s，3H)，3.10(m，6H)，1.60(m，4H)，1.22(m，2H).
實施例76(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-甲基-3-[2-(哌啶-1-磺?；?-苯基]脲基}丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例75的化合物制得題述化合物(0.06g，55％)。
δ(DMSO-d6)10.72(s，1H)，7.94(d，1H)，7.58(m，8H)，7.15(m，3H)，4.25(s，1H)，3.08(s，3H)，2.93(m，6H)，1.37(m，4H)，1.10(m，2H).
實施例77(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-[3-(1-苯基甲?；?苯基]脲基}丙酸按照實施例24中描述的方法，由1-(3-氨基苯基)-1-苯基甲酮和(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯鹽酸鹽得到題述化合物的白色固體。
δ(DMSO-d6)10.95(s，1H)，9.00(s，1H)，8.80(s，2H)，7.70(m，10H)，7.25(m，3H)，6.50(d，1H)，4.50(m，1H)，3.00(m，2H).
實施例78(S)-2-[3-(2-芐基苯基)-3-甲基脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}-苯基)丙酸甲酯按照實施例31中描述的方法，由制備11的化合物和(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯鹽酸鹽得到題述化合物的白色固體。
δ(DMSO-d6)10.79(s，1H)，8.74(s，2H)，7.44(d，2H)，7.32 to 6.82(m，12H)，4.36(m，1H)，3.68(m，2H)，3.56(s，3H)，2.84(m，2H)，2.72(s，3H).
實施例79(S)-2-[3-(2-芐基苯基)-3-甲基脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}-苯基)丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例78的化合物制得題述化合物(14％)。
m.p.153℃δ(DMSO-d6)10.89(s，1H)，8.80(s，2H)，7.52(d，2H)，7.29 to 7.02(m，12H)，4.30(m，1H)，3.76(m，2H)，2.95(m，2H)，2.81(s，3H).
實施例80-86按照實施例31和實施例32中描述的方法，由制備6、7、12、13、14、15和16的化合物和(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯鹽酸鹽合成這些化合物。ESI/MS數(shù)據(jù)、HPLC保留時間和產(chǎn)率見表2。
表2 實施例87(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-甲基-3-[2(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸甲酯。
按照實施例51中描述的方法，由制備4的化合物和(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯鹽酸鹽得到題述化合物的白色固體。
δ(DMSO-d6)10.92(s，1H)，8.82(s，2H)，7.86(d，1H)，7.58(m，5H)，7.18(m，3H)，4.34(m，1H)，3.64(s，3H)，3.15(s，3H)，2.94(m，6H)，1.40(m，6H).
實施例88(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-甲基-3-[2(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例87的化合物制得題述化合物(20％)。
m.p.167℃δ(DMSO-d6)10.88(s，1H)，8.80(s，2H)，7.86(d，1H)，7.58(m，5H)，7.16(m，3H)，4.24(m，1H)，3.15(s，3H)，2.98(m，6H)，1.44(m，6H).
實施例89(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸甲酯按照實施例51中描述的方法，由制備8的化合物和(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯鹽酸鹽得到題述化合物的白色固體。
δ(DMSO-d6)10.94(s，1H)，8.82(s，2H)，8.38(s，1H)，8.05(d，1H)，7.86(d，1H)，7.64(m，4H)，7.22(m，3H)，4.42(m，1H)，3.64(s，3H)，2.95(m，6H)，2.26(m，4H)，2.12(s，3H).
實施例90(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例89的化合物制得題述化合物(46％)。
m.p.189℃δ(DMSO-d6)10.94(s，1H)，8.78(s，2H)，8.38(s，1H)，7.94(d，1H)，7.58(m，5H)，7.18(m，3H)，4.02(m，1H)，2.90(m，6H)，2.26(m，4H)，2.14(s，3H).
實施例91(S)-2-[3-(2-環(huán)戊烷磺?；交?脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸甲酯按照實施例51中描述的方法，由制備17的化合物和(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯鹽酸鹽得到題述化合物的白色固體。
δ(DMSO-d6)10.90(s，1H)，8.80(s，2H)，8.48(s，1H)，8.12(d，1H)，7.88(d，1H)，7.72(d，1H)，7.58(m，3H)，7.22(m，3H)，4.42(m，1H)，3.62(s，3H)，3.66(m，1H)，2.96(m，2H)，1.90 to 1.42(m，8H).
實施例92(S)-2-[3-(2-環(huán)戊烷磺?；交?脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例91的化合物題述化合物(35％)。
m.p.233℃δ(DMSO-d6)10.88(s，1H)，8.82(s，2H)，8.44(s，1H)，7.94(d，1H)，7.74(d，1H)，7.58(m，4H)，7.20(m，3H)，4.26(m，1H)，3.66(m，1H)，2.96(m，2H)，1.96 to 1.42(m，8H).
實施例93(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-[2-(2-甲基丙烷-2-磺?；?苯基]脲基}丙酸甲酯按照實施例51中描述的方法，由制備18的化合物和(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯鹽酸鹽得到題述化合物的白色固體。
δ(DMSO-d6)10.82(s，1H)，8.74(s，2H)，8.68(s，1H)，8.18(d，1H)，7.84(d，1H)，7.56(m，4H)，7.18(m，3H)，4.38(m，1H)，3.58(s，3H)，2.94(m，2H).
實施例94(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(2-甲基丙烷-2-磺?；?苯基]脲基}丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例93的化合物制得題述化合物(38％)。
m.p.228℃δ(DMSO-d6)10.90(s，1H)，8.80(s，2H)，8.72(s，1H)，8.02(d，1H)，7.96(m，1H)，7.62(m，4H)，7.22(m，3H)，4.38(m，1H)，2.94(m，2H).
實施例95(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(7-甲基噻吩并[2，3-b]吡嗪-3-基硫基)苯基]脲基}丙酸甲酯按照實施例51中描述的方法，由2-(7-甲基噻吩并[2，3-b]吡嗪-基硫基)苯胺和(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯鹽酸鹽得到題述化合物的白色固體。
δ(DMSO-d6)10.94(s，1H)，8.82(s，2H)，8.58(s，1H)，8.18(m，3H)，7.54(m，5H)，7.10(m，3H)，4.52(m，1H)，3.62(s，3H)，3.00(m，2H)，2.82(s，3H).
實施例96(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-[2-(7-甲基噻吩并[2，3-b]吡嗪-3-基硫基)苯基]脲基}丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例95的化合物制得題述化合物(60％)。
m.p.193℃δ(DMSO-d6)10.94(s，1H)，8.81(s，2H)，8.58(s，1H)， 8.16(m，3H)，7.56(m，4H)，7.20(m，4H)，4.42(m，1H)，2.94(m，2H)，2.78(s，3H).
實施例97(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-[2-(3，5-二氯吡啶-4-基硫基)苯基]脲基}丙酸甲酯按照實施例51中描述的方法，由2-(3，5-二氯吡啶-4-基硫基)苯胺和(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯鹽酸鹽得到題述化合物的白色固體。
δ(DMSO-d6)10.96(s，1H)，8.80(s，2H)，8.70(s，2H)，8.52(s，1H)，7.72(d，1H)，7.60(d，2H)，7.24(m，4H)，6.92(m，2H)，4.54(m，1H)，3.68(s，3H)，3.00(m，2H).
實施例98(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-[2-(3，5-二氯吡啶-4-基硫基)苯基]脲基}丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例97的化合物制得題述化合物(40％)。
m.p.211℃δ(DMSO-d6)10.94(s，1H)，8.78(s，2H)，8.64(s，2H)，8.50(s，1H)，7.70(d，1H)，7.58(d，2H)，7.18(m，4H)，6.86(m，2H)，4.46(m，1H)，3.02(m，2H).
實施例99(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯按照實施例51中描述的方法，由制備3的化合物和制備19的化合物得到題述化合物的白色固體。
δ(DMSO-d6)8.46(s，1H)，8.82(d，2H)，8.54(d，1H)，8.42(s，1H)，8.12(d，1H)，7.89(d，1H)，7.58(m，5H)，7.25(m，3H)，4.45(m，1H)，3.64(s，3H)，3.00(m，6H)，1.40(m，6H).
實施例100(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例99的化合物制得題述化合物(23％)。
m.p.＞300℃δ(DMSO-d6)11.32(s，1H)，9.00(s，1H)，8.78(s，1H)，8.62(bs，1H)，8.52(d，1H)，8.40(s，1H)，8.02(d，2H)，7.72(d，2H)，7.58(m，3H)，7.14(m，3H)，4.05(m，1H)，3.00(m，6H)，1.38(m，6H).
實施例101(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-甲基-3-[2(哌嗪-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸甲酯在60℃下將制備10的化合物(0.24g，0.62mmol)和二光氣(0.061g，0.31mmol)的二噁烷(2ml)溶液加熱16小時。減壓除去溶劑。將所述粗制的異氰酸酯緩慢加入到(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯鹽酸鹽(0.25g，0.63mmol)和三乙胺(0.063g，0.63mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中，將所得的反應(yīng)混合液在室溫下攪拌過夜。過濾收集沉淀物，用二氯甲烷洗滌數(shù)次，真空干燥。所得的固體在室溫下用飽和氯化氫的二噁烷(2ml)溶液處理2小時。減壓除去溶劑得到題述化合物的白色固體(0.1g，25％)。
δ(DMSO-d6)10.82(s，1H)，8.78(s，2H)，7.45(m，4H)，7.16(d，2H)，6.90(d，1H)，6.64(m，2H)，6.25(m，1H)，4.18(m，1H)，3.45(s，3H)，3.23(m，4H)，2.78(m，9H).
實施例102(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-甲基-3-[2-(哌嗪-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸按照與實施例2類似的水解方法，由實施例101的化合物制得題述化合物(10％)。
m.p.171℃δ(DMSO-d6)10.78(s，1H)，8.78(s，2H)，7.44(m，4H)，6.98(d，2H)，6.74(m，2H)，6.28(m，1H)，6.10(d，1H)，3.80(m，1H)，3.25(m，4H)，2.74(m，9H).
實施例103(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-{(1-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸往2-氯-6-甲基煙酸(75mg，0.44mmol)的二氯甲烷(1.5mi)懸浮液中加入草酰氯(42μl，0.484mmol)和一滴DMF，室溫下攪拌所得的溶液4小時。真空除去溶劑得到固體物，將所述固體物溶解在二氯甲烷(2ml)中。將該溶液緩慢加入到攪拌著的制備20的胺(200mg，0.44mmol)、Et3N(0.18ml，1.32mmol)和催化量的4-DMAP的二氯甲烷(3ml)的溶液中，室溫下攪拌所述反應(yīng)混合液過夜。隨后將所述反應(yīng)混合液用二氯甲烷(50ml)稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×30ml)和鹽水(30ml)洗滌。將有機層干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。剩余物經(jīng)快速層析純化(8∶2至7∶3 DCM/EtOAc)得到(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-(4-{[1-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)甲?；被鶀苯基)丙酸甲酯(147mg，55％)。
室溫下將上述固體物(147mg，0.242mmol)和LiOH(7.0mg，0.30mmol)的四氫呋喃(2.5ml)和水(2.5ml)的溶液攪拌2小時。減壓除去有機溶劑，將所得水溶液用乙酸酸化至pH值為4。過濾收集沉淀物得到題述化合物(120mg，84％)。
m.p.210℃δ(DMSO-d6)12.85(bs，1H)，10.57(s，1H)，8.50(s，1H)，8.08(d，1H)，7.92(m，4H)，7.84(d，1H)，7.59(m，6H)，7.41(d，1H)，7.26(m，3H)，4.30(m，1H)，3.07(m，1H)，2.86(m，1H)，2.52(s，3H).
實施例104(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-(4-{[1-(2，6-二氯吡啶-3-基)-甲酰基]氨基}苯基)丙酸按照與實施例103類似的方法，由2，6-二氯煙酸和制備20的胺制得題述化合物(37％)。
m.p.207℃δ(DMSO-d6)12.90(bs，1H)，10.67(s，1H)，8.49(s，1H)，8.17(d，1H)，8.05(d，1H)，7.95(m，4H)，7.84(d，1H)，7.73(d，1H)，7.62(m，3H)，7.53(m，3H)，7.24(m，3H)，4.28(m，1H)，3.06(dd，1H)，2.87(dd，1H).
實施例105(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二甲氧基吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸按照實施例103中描述的方法，由制備22的酸和制備20的胺制得題述化合物(39％)。
m.p.196℃δ(DMSO-d6)12.80(bs，1H)，10.41(s，1H)，8.48(s，1H)，8.21(s，2H)，7.92(m，4H)，7.85(d，1H)，7.61(m，6H)，7.23(m，3H)，4.29(m，1H)，3.88(s，6H)，3.06(m，1H)，2.82(m，1H).
實施例106(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二溴-吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸按照實施例103中描述的方法，由3，5-二溴異煙酸(按照Gu，Y.G.和Bayburt，E.K.在Tetrahedron Lett.，1996，37，2565中描述的方法制得)和制備20的胺制得題述化合物。
m.p.231℃δ(DMSO-d6)12.90(bs，1H)，10.87(s，1H)，8.88(s，2H)，8.49(s，1H)，8.08(d，1H)，7.92(m，3H)，7.85(d，1H)，7.59(m，6H)，7.30(m，3H)，4.31(m，1H)，3.05(m，1H)，2.87(m，1H).
實施例107(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基]丙酸甲酯將2，6-二氯苯甲醛(112mg，0.64mmol)和制備20的胺(300mg，0.66mmol)的EtOH(2ml)溶液在50℃下加熱1h。隨后將所述反應(yīng)混合液冷卻至0℃，加入NaBH3CN(166mg，2.64mmol)。室溫下攪拌所述反應(yīng)混合液2小時，隨后使其在DCM(50ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)間分配。分離有機層，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×30ml)和鹽水(30ml)洗滌并干燥(硫酸鎂)。真空除去溶劑，剩余物經(jīng)快速層析純化(4∶1至1∶1己烷/EtOAc)得到題述化合物(280mg，71％)。
δ(CDCl3)8.70(d，1H)，8.04(d，1H)，7.98(d，1H)，7.81(d，2H)，7.46(m，5H)，7.20(m，4H)，6.98(d，2H)，6.75(d，2H)，5.23(d，1H)，4.68(m，1H)，4.58(s，2H)，3.77(s，3H)，3.02(m，2H).
實施例108(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-[4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基]丙酸按照實施例2中描述的方法，由實施例107的化合物水解制得題述化合物(78％)。
m.p.116℃δ(DMSO-d6)12.72(bs，1H)，8.47(s，1H)，7.94(m，4H)，7.81(d，1H)，7.52(m，6H)，7.39(m，1H)，7.21(t，1H)，7.03(d，2H)，6.66(d，2H)，5.67(m，1H)，4.37(d，2H)，4.18(m，1H)，2.94(dd，1H)，2.71(dd，1H).
實施例109(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-基甲基)氨基]苯基}丙酸甲酯按照實施例107中描述的方法，由3，5-二氯吡啶-4-甲醛(按照Stewart A.O.等人在WO99/62908中描述的方法制得)和制備20的胺制得題述化合物(50％)。
δ(CDCl3)8.78(s，1H)，8.46(s，2H)，8.08(d，1H)，7.96(d，1H)，7.83(d，2H)，7.45(m，4H)，7.22(d，1H)，7.16(t，1H)，7.00(d，2H)，6.69(d，2H)，5.22(d，1H)，4.71(m，1H)，4.59(s，2H)，3.76(s，3H)，3.01(d，2H).
實施例110(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-基甲基)氨基]苯基}丙酸按照實施例2中描述的方法，由實施例109的化合物水解制得題述化合物(80％)。
m.p.194℃δ(DMSO-d6)12.75(bs，1H)，8.64(s，2H)，8.47(s，1H)，7.97(m，4H)，7.81(d，1H)，7.52(m，4H)，7.21(t，1H)，7.04(d，2H)，6.64(d，2H)，5.90(t，1H)，4.39(d，2H)，4.18(m，1H)，2.96(m，1H)，2.73(m，1H).
實施例111(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-(4-二甲基氨基甲?；趸交?丙酸甲酯將制備21的化合物(300mg，0.66mmol)、二甲氨基甲酰氯(0.12ml，1.32mmol)和催化量的4-DMAP的吡啶(1ml)溶液在70℃下加熱過夜。真空除去溶劑，將剩余物溶解在二氯甲烷(40ml)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×30ml)洗滌并干燥(硫酸鎂)。減壓除去溶劑，將所得粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(1∶1至3∶7己烷/EtOAc)得到題述化合物的油狀物(281mg，81％)。
δ(CDCl3)8.72(s，1H)，8.07(d，1H)，7.96(d，1H)，7.82(d，2H)，7.50(m，4H)，7.10(m，5H)，5.50(d，1H)，4.79(m，1H)，3.74(s，3H)，3.07(bs，5H)，2.97(s，3H).
實施例112(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-(4-二甲基氨基甲?；趸交?丙酸按照實施例2中描述的方法，由實施例111的化合物水解得到題述化合物(77％)。
m.p.115℃δ(DMSO-d6)12.86(bs，1H)，8.49(s，1H)，8.08(d，1H)，8.00(d，1H)，7.97(d，2H)，7.82(d，1H)，7.66(m，1H)，7.48(m，3H)，7.28(d，2H)，7.20(m，1H)，7.07(d，2H)，4.31(m，1H)，3.07(m，1H)，3.04(s，3H)，2.91(s，3H)，2.88(m，1H).
實施例1134-甲基哌嗪-1-甲酸4-(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-2-甲氧基羰基乙基}苯酯按照實施例111中描述的方法，由4-甲基-1-哌嗪碳酰氯鹽酸鹽和制備21的化合物制得題述化合物(83％)。
δ(CDCl3)8.71(s，1H)，8.07(s，1H)，7.98(s，1H)，7.83(d，2H)，7.50(m，4H)，7.10(m，5H)，5.55(d，1H)，4.79(m，1H)，3.79(s，3H)，3.70(bs，4H)，3.12(m，2H)，2.60(bs，4H)，2.42(s，3H).
實施例1144-甲基哌嗪-1-甲酸4-{(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-2-羧乙基}苯酯按照實施例2中描述的方法，由實施例113的化合物水解得到題述化合物(42％)。
m.p.160℃δ(DMSO-d6)8.46(s，1H)，8.06(d，1H)，7.89(m，3H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.48(m，3H)，7.23(m，3H)，7.05(m，2H)，4.28(m，1H)，3.55(m，2H)，3.41(m，2H)，3.05(m，1H)，2.87(m，1H)，2.39(bs，4H)，2.22(s，3H).
實施例1153，5-二氯異煙酸4-{(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-2-甲氧基羰基乙基}苯酯按照實施例111中描述的方法，由3，5-二氯異煙酰氯和制備21的化合物制得題述化合物(82％)。
δ(CDCl3)8.82(s，1H)，8.63(s，2H)，8.08(d，1H)，7.96(d，1H)，7.82(d，2H)，7.50(m，4H)，7.20(m，5H)，5.43(d，1H)，4.81(m，1H)，3.78(s，3H)，3.18(m，2H).
實施例1163，5-二氯異煙酸4-{(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-2-羧乙基}苯酯按照實施例2中描述的方法，由實施例115的化合物水解制得題述化合物(44％)。
m.p.186℃δ(DMSO-d6)8.91(s，2H)，8.50(s，1H)，7.96(m，4H)，7.83(d，1H)，7.54(m，6H)，7.28(m，3H)，4.31(m，1H)，3.16(m，1H)，2.93(m，1H).
實施例117(S)-3-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯將制備3的化合物(72mg，0.30mmol)和二光氣(18μl，0.15mmol)在二噁烷(1ml)中的溶液在60℃下加熱16h。減壓除去溶劑。將粗制的異氰酸酯溶解在二氯甲烷(1ml)中，將該溶液緩慢加入到制備23的化合物(95mg，0.30mmol)和三乙胺(0.10ml，0.7mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中，將所得的反應(yīng)混合液在室溫下攪拌過夜。將所述反應(yīng)混合液在二氯甲烷(25ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)中分配。分離出有機層，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×20ml)和鹽水(20ml)洗滌。真空除去溶劑，所得的剩余物經(jīng)快速層析純化(8∶2至6∶4己烷/EtOAc)得到題述化合物(129mg，79％)。
δ(CDCl3)8.70(s，1H)，8.18(d，1H)，7.70(m，3H)，7.50(m，5H)，7.30(d，2H)，7.14(t，1H)，5.38(d，1H)，4.84(m，1H)，3.78(s，3H)，3.20(m，2H)，3.02(m，4H)，1.63(m，4H)，1.44(m，2H).
實施例118(S)-3-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸按照實施例2中描述的方法，由實施例117的化合物水解制得題述化合物(80％)。
m.p.140℃δ(DMSO-d6)12.95(bs，1H)，8.43(d，1H)，8.01(d，1H)，7.95(m，2H)，7.79(t，1H)，7.60(m，6H)，7.44(m，2H)，7.16(t，1H)，4.43(m，1H)，3.21(m，2H)，2.94(m，4H)，1.42(m，4H)，1.30(m，2H).
實施例119(S)-3-(2′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯按照實施例117中描述的方法，由制備24的化合物制得題述化合物(34％)。
δ(CDCl3)8.63(s，1H)，8.17(d，1H)，7.68(d，1H)，7.50(m，3H)，7.30(m，2H)，7.10(m，5H)，5.25(d，1H)，4.83(m，1H)，3.81(s，3H)，3.77(s，3H)，3.20(m，2H)，2.98(m，4H)，1.60(m，4H)，1.40(m，2H).
實施例120(S)-3-(2′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸按照實施例2中描述的方法，由實施例119的化合物水解制得題述化合物(82％)。
m.p.177℃δ(DMSO-d6)12.89(bs，1H)，8.43(s，1H)，7.94(m，2H)，7.64(d，1H)，7.54(t，1H)，7.34(m，2H)，7.25(m，4H)，7.18(m，2H)，7.01(t，1H)，4.38(m，1H)，3.74(s，3H)，3.35(bs，4H)，3.11(m，1H)，2.83(m，1H)，1.43(bs，4H)，1.32(bs，2H).
實施例121(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯按照實施例117中描述的方法，由制備25的化合物和2-苯磺酰基苯基異氰酸酯(按照制備20中的方法制得)得到題述化合物(73％)。
δ(CDCl3)9.18(s，1H)，8.81(s，1H)，8.64(d，1H)，8.18(m，2H)，7.94(d，1H)，7.85(d，2H)，7.68(m，3H)，7.50(m，4H)，7.20(m，5H)，5.61(d，1H)，4.85(m，1H)，3.78(s，3H)，3.16(m，2H).
實施例122(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]丙酸按照實施例2中描述的方法，由實施例121的化合物水解制得題述化合物(89％)。
m.p.192℃δ(DMSO-d6)12.85(bs，1H)，9.37(s，1H)，9.24(s，1H)，8.69(d，1H)，8.53(s，1H)，8.42(d，1H)，8.12(m，2H)，7.98(m，3H)，7.87(m，3H)，7.58(m，4H)，7.30(m，4H)，4.33(m，1H)，3.08(dd，1H)，2.88(dd，1H).
實施例123(S)-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸甲酯按照實施例117中描述的方法，由制備25的化合物和2-(哌啶-1-磺?；?苯基異氰酸酯制得題述化合物(57％)。
δ(CDCl3)9.35(s，1H)，9.22(s，1H)，8.70(d，1H)，8.42(m，2H)，8.10(m，2H)，7.98(d，1H)，7.86(d，2H)，7.65(d，1H)，7.59(t，1H)，7.20(m，4H)，4.44(m，1H)，3.67(s，3H)，2.95(m，6H)，1.42(m，3H)，1.30(m，3H).
實施例124(S)-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸按照實施例2中描述的方法，由實施例123的化合物水解制得題述化合物(87％)。
m.p.207℃δ(DMSO-d6)9.33(s，1H)，9.22(s，1H)，8.87(d，1H)，8.43(m，2H)，8.14(d，1H)，7.93(m，2H)，7.83(m，2H)，7.65(d，1H)，7.54(t，1H)，7.30(m，3H)，7.15(t，1H)，4.35(m，1H)，3.08(dd，1H)，2.95(m，5H)，1.45(m，3H)，1.26(m，3H).
實施例125(S)-2-[3-(2-芐基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯將制備11的化合物(123mg，0.622mmol)和二光氣(38μl，0.311mmol)的二噁烷(2ml)溶液在60℃下加熱16h。減壓除去溶劑。將所述粗產(chǎn)物溶解在ACN(2ml)中，并將所得混合液加入到制備25的化合物(182mg，0.566mmol)和三乙胺(196μl，1.42mmol)的ACN(2ml)的溶液中，將所得的反應(yīng)混合液在70℃下加熱3h。真空濃縮反應(yīng)液，剩余物經(jīng)快速層析純化(30％至100％EtOAc/己烷)得到題述化合物(48mg，16％)。
δ(DMSO-d6)9.19(s，1H)，8.63(d，1H)，8.22(m，1H)，7.69(d，1H)，7.58(t，2H)，7.21(m，11H)，6.93(t，2H)，4.68(m，1H)，4.49(d，1H)，3.93(m，1H)，3.72(m，1H)，3.70(s，3H)，2.95(s，3H)，2.85(m，2H).
實施例126(S)-2-[3-(2-芐基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]丙酸按照實施例2中描述的方法，由實施例125的化合物水解制得題述化合物(72％)。
m.p.141℃δ(DMSO-d6)12.85(bs，1H)，9.31(s，1H)，9.24(s，1H)，8.68(d，1H)，8.40(d，1H)，8.15(d，1H)，7.75(m，2H)，7.21(m，12H)，5.24(m，1H)，4.29(m，1H)，3.75(m，2H)，3.00(m，2H)，2.83(s，3H).
實施例127(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯按照實施例117中描述的方法，由制備26的化合物和2-苯磺?；交惽杷狨?按照制備20的方法制得)得到題述化合物(86％)。
δ(CDCl3)9.83(s，1H)，9.58(d，1H)，8.66(d，1H)，8.52(s，1H)，8.21(m，2H)，7.91(m，6H)，7.72(d，1H)，7.60(m，4H)，7.27(m，3H)，7.15(d，1H)，4.39(m，1H)，3.65(s，3H)，3.00(m，2H).
實施例128(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]丙酸按照實施例2中描述的方法，由實施例127的化合物水解制得題述化合物(84％)。
m.p.184℃δ(DMSO-d6)9.85(s，1H)，9.59(s，1H)，8.66(d，1H)，8.53(s，1H)，8.17(d，1H)，8.09(d，1H)，7.98(m，3H)，7.84(m，3H)，7.69(d，1H)，7.58(m，4H)，7.27(m，3H)，7.13(d，1H)，4.32(m，1H)，3.08(m，1H)，2.88(m，1H).
實施例129(S)-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氨基)-苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸甲酯按照實施例117中描述的方法，由制備25的化合物和2-(哌啶-1-磺?；?制得題述化合物(78％)。
δ(CDCl3)9.97(s，1H)，8.65(s，1H)，8.60(d，1H)，8.28(d，1H)，8.17(d，1H)，7.77(d，2H)，7.70(d，1H)，7.60(d，1H)，7.51(t，1H)，7.22(m，3H)，7.17(d，1H)，7.08(d，1H)，5.65(d，1H)，4.82(d，1H)，3.78(s，3H)，3.17(m，2H)，2.95(m，4H)，1.60(m，3H)，1.32(m，3H).
實施例130(S)-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氨基)-苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸按照實施例2中描述的方法，由實施例129的化合物水解制得題述化合物(90％)。
m.p.179℃δ(DMSO-d6)9.83(s，1H)，9.56(s，1H)，8.65(d，1H)，8.44(s，1H)，8.16(d，1H)，7.93(m，2H)，7.76(m，2H)，7.66(m，2H)，7.54(t，1H)，7.24(d，2H)，7.14(m，2H)，4.34(m，1H)，3.11(m，1H)，2.93(m，5H)，1.45(m，4H)，1.30(m，2H).
實施例131(S)-2-[3-(2-芐基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯按照實施例125中描述的方法，由制備26的化合物制得題述化合物(14％)。
δ(CDCl3)9.42(s，1H)，8.63(d，1H)，8.21(m，1H)，7.55(m，4H)，7.20(m，10H)，6.90(t，2H)，4.68(m，1H)，4.49(d，1H)，3.92(m，1H)，3.72(m，1H)，3.71(s，3H)，2.97(s，3H)，2.90(m，2H).
實施例132(S)-2-[3-(2-芐基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]丙酸按照實施例2中描述的方法，由實施例131的化合物水解制得題述化合物(72％)。
m.p.157℃δ(DMSO-d6)12.73(bs，1H)，9.84(s，1H)，9.54(s，1H)，8.66(d，1H)，8.17(d，1H)，7.69(m，3H)，7.10(m，12H)，5.29(m，1H)，4.34(m，1H)，3.71(m，1H)，3.54(m，1H)，2.94(m，2H)，2.85(s，3H).
實施例133(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]丙酸甲酯按照實施例117中描述的方法，由制備27的化合物和2-苯磺?；交惽杷狨?按照制備20的方法制得)得到題述化合物(98％)。
δ(CDCl3)9.28(s，1H)，8.78(m，2H)，8.13(m，3H)，7.98(d，1H)，7.83(d，2H)，7.50(m，5H)，7.23(m，4H)，7.12(t，1H)，5.70(d，1H)，4.85(m，1H)，3.79(s，3H)，3.20(d，2H).
實施例134(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]丙酸按照實施例2中描述的方法，由實施例133的化合物水解制得題述化合物(95％)。
m.p.136℃δ(DMSO-d6)9.44(s，1H)，8.78(d，1H)，8.53(s，1H)，8.11(m，3H)，7.98(m，3H)，7.86(d，1H)，7.60(m，5H)，7.41(m，2H)，7.27(m，3H)，4.33(m，1H)，3.19(m，1H)，2.92(m，1H).
實施例135(S)-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯按照實施例117中描述的方法，由制備27的化合物和2-(哌啶-1-磺?；?苯基異氰酸酯制得題述化合物(91％)。
δ(CDCl3)9.29(s，1H)，8.78(d，1H)，8.64(s，1H)，8.19(m，2H)，8.05(d，1H)，7.68(d，1H)，7.50(t，1H)，7.43(d，1H)，7.22(m，5H)，5.63(d，1H)，4.89(m，1H)，3.79(s，3H)，3.20(d，2H)，2.99(m，4H)，1.60(m，4H)，1.40(m，2H).
實施例136(S)-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸按照實施例2中描述的方法，由實施例135的化合物水解制得題述化合物(90％)。
m.p.140℃δ(DMSO-d6)12.80(bs，1H)，9.44(s，1H)，8.78(d，1H)，8.45(s，1H)，8.16(d，1H)，8.10(d，1H)，7.95(m，2H)，7.68(m，2H)，7.56(t，1H)，7.36(m，2H)，7.10(m，3H)，4.40(m，1H)，3.14(m，1H)，2.94(m，5H)，1.46(m，4H)，1.32(m，2H).
實施例137(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]丙酸甲酯按照實施例117中描述的方法，由制備28的化合物和2-苯磺?；交惽杷狨?按照制備20的方法制得)得到題述化合物(98％)。
δ(CDCl3)9.84(s，1H)，8.80(s，2H)，8.18(m，2H)，7.99(d，1H)，7.87(d，2H)，7.72(d，1H)，7.50(m，4H)，7.23(m，5H)，7.17(t，1H)，5.68(d，1H)，4.83(m，1H)，3.79(s，3H)，3.20(d，2H).
實施例138(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]丙酸按照實施例2中描述的方法，由實施例137的化合物水解制得題述化合物(85％)。
m.p.164℃δ(DMSO-d6)9.71(s，1H)，8.82(d，1H)，8.54(s，1H)，8.13(d，2H)，7.97(m，3H)，7.87(m，2H)，7.64(m，1H)，7.59(m，4H)，7.41(d，2H)，7.28(d，2H)，7.23(t，1H)，4.35(m，1H)，3.17(m，1H)，2.94(m，1H).
實施例139(S)-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸甲酯按照實施例117中描述的方法，由制備28的化合物和2-(哌啶-1-磺?；?苯基異氰酸酯制得題述化合物(93％)。
δ(CDCl3)9.81(s，1H)，8.79(d，1H)，8.68(s，1H)，8.20(m，2H)，7.68(d，2H)，7.54(t，1H)，7.23(m，5H)，7.15(t，1H)，5.52(d，1H)，4.89(m，1H)，3.79(s，3H)，3.21(m，2H)，3.00(m，4H)，1.60(m，4H)，1.40(m，2H).
實施例140(S)-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸按照實施例2中描述的方法，由實施例139的化合物水解制得題述化合物(85％)。
m.p.159℃δ(DMSO-d6)9.68(s，1H)，8.81(d，1H)，8.45(s，1H)，8.14(d，1H)，7.96(d，2H)，7.89(d，1H)，7.65(d，1H)，7.53(m，2H)，7.38(d，2H)，7.24(d，2H)，7.15(t，1H)，4.38(m，1H)，3.16(m，1H)，2.92(m，5H)，1.46(m，4H)，1.33(m，2H).
實施例141(S)-2-[3-(2-芐基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]丙酸甲酯按照實施例125中描述的方法，由制備28的化合物制得題述化合物(35％)。
δ(CDCl3)9.80(s，1H)，8.78(d，1H)，8.07(m，1H)，7.53(d，1H)，7.24(m，7H)，7.04(m，7H)，4.70(m，1H)，4.47(d，1H)，3.95(m，1H)，3.73(m，1H)，3.70(s，3H)，3.02(s，3H)，2.90(m，2H).
實施例142(S)-2-[3-(2-芐基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]丙酸按照實施例2中描述的方法，由實施例141的化合物水解制得題述化合物(84％)。
m.p.128℃δ(DMSO-d6)12.82(bs，1H)，9.68(s，1H)，8.82(d，1H)，8.11(bs，1H)，7.89(d，1H)，7.53(d，1H)，7.22(m，13H)，5.50(m，1H)，4.38(m，1H)，3.65(m，2H)，3.05(m，2H)，2.84(s，3H).
實施例143(S)-2-[3-(2-芐基苯基)-3-甲基硫脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸甲酯室溫下將(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯(0.25g，0.62mmol)加入到硫代羰基二咪唑(0.12，0.68mmol)和三乙胺(0.062，0.62mmol)的四氫呋喃(3ml)溶液內(nèi)，并攪拌2h。接著減壓除去溶劑，加入制備11的化合物的乙腈(3ml)溶液，在80℃下攪拌3h。減壓除去溶劑，剩余物經(jīng)快速層析純化(己烷∶AcOEt，1∶1)得到題述化合物的黃色固體(0.23g，62％)。
δ(DMSO-d6)10.94(s，1H)，8.82(s，2H)，7.60 to 6.68(m，14H)，5.03(m，1H)，3.70(dd，2H)，3.58(s，3H)，3.02(m，2H).
實施例144(S)-2-[3-(2-芐基苯基)-3-甲基硫脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸往上述固體物的甲醇/四氫呋喃(1ml/1ml)混合溶液中加入氫氧化鈉(2M，1ml)水溶液，并在室溫下攪拌2h。減壓除去有機溶劑，所得的水溶液用鹽酸(2M，1ml)酸化。過濾收集沉淀物得到題述化合物的黃色固體(0.09g，40％)。
m.p.198℃δ(DMSO-d6)10.92(s，1H)，8.78(s，2H)，7.58 to 6.82(m，14H)，4.84(m，1H)，3.72(dd，2H)，3.00(m，2H).
實施例145(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]-3-甲基硫脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸甲酯按照實施例143中描述的方法，由制備7的化合物和(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯鹽酸鹽得到題述化合物的淺黃色固體。
δ(DMSO-d6，外消旋體的混合物)10.94(s，1H)，8.82(s，2H)，7.60至7.05(m，9H)，5.15和4.92(m，1H主要/次要)，3.62(s，3H)，3.15(m，6H)，2.84和2.72(s，3H主要/次要)，1.84至0.78(m，10H)。
實施例146(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]-3-甲基硫脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸按照與實施例144類似的方法，由實施例145的化合物水解制得題述化合物(43％)。
m.p.175℃δ(DMSO-d6，外消旋體的混合物)10.92(s，1H)，8.78(s，2H)，7.60至6.95(m，9H)，5.00和4.96(m，1H主要/次要)，3.15(m，6H)，2.82和2.72(s，3H次要/主要)，1.84至0.80(m，10H)。
實施例147(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]硫脲基}丙酸將制備3化合物的異硫氰酸酯(0.85g，3mmol)加入到(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸(0.78g，2mmol)的吡啶/水(1/1，20ml)溶液中，并在室溫下攪拌3h。減壓除去有機溶劑所得的水溶液用鹽酸(2M，5ml)酸化并用AcOEt(50ml)萃取。干燥有機層(硫酸鎂)并減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(AcOEt∶AcOH，99∶1)得到題述化合物(0.66g，80％)淺黃色固體。
m.p.170℃δ(DMSO-d6)10.94(s，1H)，9.26(s，1H)，9.02(d，1H)，8.78(s，2H)，7.75(m，2H)，7.62(m，3H)，7.34(m，3H)，5.02(m，1H)，3.15(m，2H)，2.92(m，4H)，1.42(m，6H).
以下實施例舉例說明本發(fā)明的藥物組合物及它們的制備方法。
實施例148藥物組合物的制備片劑配方
使用混合設(shè)備將15g本發(fā)明化合物與340.8g乳糖和85.2g微晶纖維素混合。使用滾筒式壓縮機將所得混合物壓縮得到餅狀壓縮物。使用錘磨機將所述餅狀壓縮物粉碎，并將粉碎物過20目的篩。將4.5g輕質(zhì)硅酸酐和4.5g硬脂酸鎂加入經(jīng)過篩的物質(zhì)并混合。用裝備有模/沖壓系統(tǒng)，直徑為7.5mm的制片機將所述混合產(chǎn)物制片，由此得到3,000個片劑，每個重150mg。
實施例149藥物組合物的制備包衣片劑配方
使用流化床造粒機將15g本發(fā)明化合物與285.6g乳糖和122.4g玉米淀粉混合。另一方面，將22.5g聚乙烯基吡咯烷酮溶解在127.5g水中制得粘合溶液。使用流化床造粒機將粘合溶液噴灑在上述混合物上以得到顆粒。將4.5g硬脂酸鎂加入所得的顆粒中并混合。用裝備有模/沖壓雙凹形系統(tǒng)，直徑為6.5mm的制片機將所述混合產(chǎn)物制片，由此得到3,000個片劑，每個重150mg。另一方面，通過將6.9g羥丙基甲基纖維素2910、1.2g聚乙二醇6000、3.3g二氧化鈦和2.1g經(jīng)純化的滑石粉混懸在72.6g水中制得包衣溶液。使用High Coated將3,000片按上述方式制得的片劑用所述包衣溶液包衣得到薄膜包衣的片劑，各重154.5mg。
實施例150藥物組合物的制備液體吸入劑配方
將40mg本發(fā)明化合物溶解在90ml生理鹽水中，用相同的生理鹽水將所述溶液調(diào)節(jié)至總體積為100ml，將1ml等分試樣加入到1ml容量的安瓿瓶中，隨后在115℃下滅菌30分鐘得到液體吸入劑。
實施例151藥物組合物的制備粉末吸入劑配方
將20g本發(fā)明化合物與400g乳糖均勻混合，將200mg混合物裝入專用的粉末吸入器中，得到粉末吸入劑。
實施例152藥物組合物的制備吸入氣霧劑配方
通過將0.04480g本發(fā)明化合物溶解在2.0160g乙醇中制得活性成分的濃縮物。將該濃縮物加入到適當(dāng)?shù)奶畛湓O(shè)備中。將該活性成分濃縮物裝入氣霧劑容器中，將該容器的頂部空間用氮氣或HFC-134A蒸氣吹掃(吹掃成分不應(yīng)含有多于1ppm的氧)，用閥門密封。隨后在加壓下往密封容器中加入11.2344gHFC-134A推進劑。
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽 式I其中R1為C3-10烷基、C3-10鏈烯基、C3-10炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-10烷基、環(huán)烷基-C2-10鏈烯基、環(huán)烷基-C2-10炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-10烷基、雜環(huán)基-C2-10鏈烯基、雜環(huán)基-C2-10炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10鏈烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基、雜芳基-C1-10烷基、雜芳基-C2-10鏈烯基或雜芳基C2-10炔基；其中所述烷基、鏈烯基和炔基基團或部分為未取代的或被1至4個取代基取代，這些取代基可相同或不同，并獨立選自Ra；并且其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基基團或部分為未取代的或被1至4個取代基取代，這些取代基可相同或不同，并獨立選自Rb；R2為氫、C1-6烷基、C0-2烷基環(huán)烷基、C0-2烷芳基、C0-2烷基雜芳基、環(huán)烷基-C0-2烷基、芳基-C0-2烷基或雜芳基-C0-2烷基，其中所述芳基和雜芳基基團或部分為未取代的或被1至4個取代基取代，這些取代基可相同或不同，并獨立選自Ra；R3和R4獨立為氫或C1-4烷基；R2和R3可與它們連接的原子一起形成4-8元環(huán)；R5為C1-6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基或雜芳基-C1-4烷基；其中所述烷基基團或部分為未取代的或被1至4個取代基取代，這些取代基可相同或不同，并獨立選自Ra；并且其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基基團或部分為未取代的或被1至4個取代基取代，這些取代基可相同或不同，并獨立選自Rb；L1為-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-N(Rc)-、-CH2-、-CH2N(Rc)-、-CON(Rc)-、-CSN(Rc)-、-N(Rc)CO-、-N(Rc)CS-、-S(O)2N(Rc)-或-N(Rc)S(O)2-；L2為共價鍵、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(S)-、-N(Rc)-、-CON(Rc)-、-OC(O)N(Rc)、-CSN(Rc)-、-N(Rc)CO-、-N(Rc)C(O)O-、-N(Rc)CS-、-S(O)2N(Rc)-、N.(Rc)S(O)2-、-N(Rc)CON(Rc)-或-N(Rc)CSN(Rc)-，其中如果存在兩個Rc取代基，則它們可相同或不同；W為O、S、NH、N(Rc)或NCN；X為-(CH2)n芳基-或-(CH2)n雜芳基-；其中所述芳基和雜芳基部分為未取代的或被1至4個取代基取代，這些取代基可相同或不同，并獨立選自Rb；Y為單環(huán)芳基或含1或兩個選自N、O和S的雜原子的單環(huán)雜芳基，其中所述芳基和雜芳基部分為未取代的或被1至4個取代基取代，這些取代基可相同或不同，并獨立選自Rb；Z為-C(O)ORd、-P(O)2ORd、-S(O)2ORd、-S(O)2N(Rd)(Rd)、-C(O)NH2、-C(O)N(Re)S(O)2Rd、-S(O)2N(Re)C(O)Rd、-5-四唑基或-C(O)Rd；其中如果存在兩個Rd取代基，則它們可相同或不同；Ra為-OH、-ORe、-NO2、鹵素、-S(O)Re、-S(O)2Re、-SRe、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-NReRe、-O(CReRe)mNReRe、-C(O)Re、-CO2Re、-CO2(CReRe)mCONReRe、-OC(O)Re、-CN、-C(O)NReRe、-NReC(O)Re、-OC(O)NReRe、-NReC(O)ORe、-NReC(O)NReRe、-CRe(N-ORe)、-CFH2、-CF2H，Ra或-CF3；其中如果存在兩個或多個Re取代基，則它們可相同或不同；Rb為選自-OH、-ORe、-NO2、鹵素、-S(O)Re、-S(O)2Re、-SRe、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-NReRe、-O(CReRe)mNReRe、-C(O)Re、-CO2Re、-CO2(CReRe)mCONReRe、-OC(O)Re、-CN、-C(O)NReRe、-NReC(O)Re、-OC(O)NReRe、-NReC(O)ORe、-NReC(O)NReRe、-CRe(N-ORe)、-CFH2、-CF2H，Ra、-CF3、C1-6烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基或雜芳基-C1-4烷基；其中所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基基團或部分為未取代的或被1至4個取代基取代，這些取代基可相同或不同，并獨立選自Ra；Rc為氫、C1-10烷基或環(huán)烷基；其中所述烷基或環(huán)烷基基團或部分為未取代的或被1至4個取代基取代，這些取代基可相同或不同，并獨立選自Ra；Rd為氫、C1-6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基或雜芳基-C1-4烷基；其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基基團或部分為未取代的或被1至4個取代基取代，這些取代基可相同或不同，并獨立選自Ra；Re為氫或C1-4烷基；n為0至2的整數(shù)；m為1至6的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為C3-6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基；其中所述烷基基團或部分為未取代的。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中L1為-CH2-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-NH-、-CON(Rc)-或-S(O)2N(Rc)-。
4.權(quán)利要求的化合物3，其中L1為-CH2-、-S(O)-、-S(O)2-、-CON(Rc)-或-S(O)2N(Rc)-。
5.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中Y為苯基、噻吩基或吡啶基。
6.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R2為氫、C1-5烷基、環(huán)己基甲基、芐基或環(huán)丙基甲基。
7.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R3為氫或甲基，R4為氫或甲基且W為S或O。
8.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中Z為-C(O)ORd、-P(O)2ORd、-S(O)2ORd、-S(O)2N(Rd)(Rd)、-S(O)2N(Re)C(O)Rd、5-四唑基或-C(O)Rd。
9.權(quán)利要求的化合物8，其中Z為-COOH或-C(O)O-甲基。
10.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中X為-CH2-芳基-或-CH2-雜芳基-。
11.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中L2為共價鍵或-N(Rc)CO-、-OC(O)N(Rc)-、-N(Rc)-或-O-。
12.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R5為芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基或雜芳基-C1-4烷基。
13.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中-L2-R5表示3，5-二氯吡啶-4-甲酰氨基、N，N-二甲基氨基甲酰基、4-甲基哌嗪氨基甲?；?、2，6-二氯芐基氨基、3，5-二氯吡啶-4-亞甲基氨基、2-氰基苯基、2-甲氧基苯基、[2，6]二氮雜萘基氧基、[2，6]二氮雜萘基氨基、[2，7]二氮雜萘基氧基、[2，7]二氮雜萘基氨基和3-氰基[1，6]二氮雜萘基氨基。
14.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中式I化合物中與Z基團鄰位的碳原子具有S-構(gòu)型。
15.權(quán)利要求14的化合物，所述化合物具有式Ia的結(jié)構(gòu) 式Ia其中R1、R2、R5、L1、L2、Rb、W和Z如權(quán)利要求1至13中任一項的定義，A表示-CH-基或氮原子，p為0至4。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中式Ia的化合物為(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲酰基)-6-甲氧基苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲酰基)-6-甲氧基苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲基苯基氨基甲酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲基苯基氨基甲酰基)苯基]脲基}丙酸(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-羰基)苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-(2-(哌啶-1-羰基)苯基]脲基}丙酸(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[5-甲氧基-2-(哌啶-1-羰基)苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[5-甲氧基-2-(哌啶-1-羰基)苯基]脲基}丙酸(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基異丙基氨基甲?；?-5-甲氧基苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基異丙基氨基甲?；?-5-甲氧基苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基氨基苯基)脲基]丙酸甲酯(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基氨基苯基)脲基]丙酸(S)-2-[3-(4-苯磺?；交?脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-[3-(4-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[4-(4-硝基苯磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[4-(4-硝基苯磺?；?苯基]脲基}丙酸(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]脲基}丙酸(S)-2-{3-[2-(丁基噻吩-2-基甲基氨磺酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-(3-{2-[(噻吩-2-基甲基)氨磺酰基]苯基}脲基)丙酸(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基氨磺酰基苯基)脲基]丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?-3-甲基脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-2-[3-(2-芐基氨基甲?；交?脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-2-[3-(2-環(huán)己基氨基甲?；交?脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基氨基甲?；交?脲基]丙酸(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲酰基)苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-2-[3-(2-叔丁基氨基甲酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2，4-二氯-6-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]脲基}丙酸(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?-6-甲基苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]-3-甲基脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]-3-甲基脲基}-3-(4-(2，6-二氯苯甲酰基)苯基]丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨磺?；?苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨磺?；?苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-2-[3-(2-芐基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-芐基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基硫基苯基)脲基]丙酸甲酯(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-[3-(2-苯基硫基苯基)脲基]丙酸(S)-2-{3-[5-氯-2-(4-氯-苯磺?；?苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-{3-[5-氯-2-(4-氯-苯磺?；?苯基]脲基}-3-(4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺酰基-5-氯-苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-苯磺酰基-5-氯-苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-2-{3-[2，4-二溴-6-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-{3-[2，4-二溴-6-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲苯-4-磺酰基)-5-三氟甲基苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲苯-4-磺?；?-5-三氟甲基苯基]脲基}丙酸(S)-2-{3-[2-氯-5-(甲苯-4-磺?；?苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-{3-[2-氯-5-(甲苯-4-磺?；?苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-2-{3-[5-氯-2-(2，5-二甲氧基苯磺?；?苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-{3-[5-氯-2-(2，5-二甲氧基苯磺?；?苯基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺?；拎?3-基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-苯磺?；拎?3-基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-(2′，6′-二甲氧基聯(lián)苯-4-基)丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-(2′，6′-二甲氧基聯(lián)苯-4-基)丙酸(S)-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸(S)-2-{3-[5-氯-2-(2，5-二甲氧基苯磺?；?苯基]脲基}-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯(S)-2-{3-[5-氯-2-(2，5-二甲氧基苯磺酰基)苯基]脲基}-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨磺酰基)苯基]脲基}-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨磺?；?苯基]脲基}-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺?；?5-氯-苯基)脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-苯磺酰基-5-氯-苯基)脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲苯-4-磺?；?吡啶-3-基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-[2-(甲苯-4-磺?；?吡啶-3-基]脲基}丙酸(S)-2-{3-[2-(4-氯-苯磺?；?吡啶-3-基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-{3-[2-(4-氯-苯磺?；?吡啶-3-基]脲基}-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]丙酸(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-甲基-3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)苯基]-2-{3-甲基-3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-[3-(1苯基甲?；?苯基]脲基}丙酸(S)-2-[3-(2-芐基苯基)-3-甲基脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}-苯基)丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-芐基苯基)-3-甲基脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}-苯基)丙酸(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]-3-甲基脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]-3-丙基脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)丙酸(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]-3-環(huán)丙基甲基脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]-3-戊基脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸(S)-2-{3-芐基-3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲酰基)苯基]脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸(S)-2-{3-環(huán)己基甲基-3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-甲基-3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-甲基-3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸(S)-2-[3-(2-環(huán)戊烷磺?；交?脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-環(huán)戊烷磺酰基苯基)脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-[2-(2-甲基丙烷-2-磺?；?苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-[2-(2-甲基丙烷-2-磺?；?苯基]脲基}丙酸(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-[2-(7-甲基噻吩并[2，3-b]吡嗪-3-基硫基)苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(7-甲基噻吩并[2，3-b]吡嗪-3-基硫基)苯基]脲基}丙酸(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-[2-(3，5-二氯吡啶-4-基硫基)苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-[2-(3，5-二氯吡啶-4-基硫基)苯基]脲基}丙酸(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-甲基-3-[2-(哌嗪-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)-2-{3-甲基-3-[2-(哌嗪-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-(4-{[1-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-{[1-(2，6-二氯吡啶-3-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二甲氧基吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二溴-吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-[4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基]丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-基甲基)氨基]苯基}丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-{4-[(3，5-二氯吡啶-4-基甲基)氨基]苯基}丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-(4-二甲基氨基甲?；趸交?丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-二甲基氨基甲?；趸交?丙酸4-甲基哌嗪-1-甲酸4-{(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-2-甲氧基羰基乙基}苯酯4-甲基哌嗪-1-甲酸4-{(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-2-羧乙基}苯酯3，5-二氯異煙酸4-{(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-2-甲氧基羰基乙基}苯酯3，5-二氯異煙酸4-{(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-2-羧乙基}苯酯(S)-3-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸(S)-3-(2′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-(2′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]丙酸(S)-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸(S)-2-[3-(2-芐基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-芐基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-(3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-(4-([2，7]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]丙酸(S)-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氨基)-苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氨基)-苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸(S)-2-[3-(2-芐基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-芐基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氨基)苯基]丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]丙酸(S)-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-[4-([2，6]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸(S)-2-[3-(2-苯磺酰基苯基)脲基]-3-[-4-([2，7]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-苯磺?；交?脲基]-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]丙酸(S)-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基}丙酸甲酯(S)-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]脲基}丙酸(S)-2-[3-(2-芐基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-芐基苯基)-3-甲基脲基]-3-[4-([2，7]二氮雜萘-1-基氧基)苯基]丙酸(S)-2-[3-(2-芐基苯基)-3-甲基硫脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸甲酯(S)-2-[3-(2-芐基苯基)-3-甲基硫脲基]-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲酰基)苯基]-3-甲基硫脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸甲酯(S)-2-{3-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?苯基]-3-甲基硫脲基}-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲?；鵠氨基}苯基)丙酸，或(S)-3-(4-{[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲酰基]氨基}苯基)-2-{3-[2-(哌啶-1-磺?；?苯基]硫脲基}丙酸；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.一種制備權(quán)利要求1至16中任一項所定義的式I化合物的方法，其中Z基團為-COORd基團，R3為H和R2為H，所述方法包括使式(III)的胺 其中Rd、R4、R5、L2和X如權(quán)利要求1至16中任一項的定義，與相應(yīng)的式(IV)的異氰酸酯或異硫氰酸酯反應(yīng) 其中W為O或S，R1、L1和Y如權(quán)利要求1至16中任一項的定義。
18.一種制備權(quán)利要求1至16中任一項所定義的式I化合物的方法，其中Z基團為-COORd基團，R3為H和R2如權(quán)利要求1至16中任一項的定義，所述方法包括使式(VI)的胺 其中R1、R2、L1和Y如權(quán)利要求1至16中任一項的定義，與式(VII)的異氰酸酯或異硫氰酸酯反應(yīng) 其中W為O或S，R4、R5、Rd和L2如權(quán)利要求1至16中任一項的定義。
19.一種制備權(quán)利要求1至16中任一項所定義的式I化合物的方法，其中Z基團為-COORd基團，R2和R3如權(quán)利要求1至16中任一項的定義，所述方法包括使式(VIII)的胺 其中R3、R4、R5、Rd、X和L2如權(quán)利要求1至16中任一項的定義，與式(IX)的氨基甲酰氯反應(yīng) 其中R1、R2、L1和Y如權(quán)利要求1至16中任一項的定義。
20.權(quán)利要求1至16中任一項的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療可通過拮抗α4β1和/或α4β7整聯(lián)蛋白而改善的病理學(xué)癥狀的藥物中的用途。
21.權(quán)利要求20的用途，其中所述藥物用于治療可通過抑制或預(yù)防由α4β1和/或α4β7整聯(lián)蛋白所介導(dǎo)的細胞粘著過程而改善的病理學(xué)癥狀。
22.權(quán)利要求20或21的用途，其中所述藥物用于預(yù)防或治療可通過拮抗α4β1和/或α4β7整聯(lián)蛋白而改善的免疫或炎性疾病或病癥。
23.權(quán)利要求20至22中任一項的用途，其中所述病理學(xué)癥狀或疾病為多發(fā)性硬化、哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、肺炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性皮膚肌炎(Polydermatomyositis)、膿毒性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、器官移植排斥、再狹窄、自體骨髓移植、病毒感染炎性后遺癥、特異性皮炎、心肌炎、腸炎包括潰瘍性結(jié)腸炎和Crohn氏病、某些類型的中毒性腎炎和免疫基腎炎、接觸性皮膚過敏、牛皮癬、腫瘤轉(zhuǎn)移、動脈粥樣硬化和腦局部缺血。
24.一種藥物組合物，所述藥物組合物包括有效量的權(quán)利要求1至16中任一項的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。
25.用于治療患有可通過拮抗α4β1和/或α4β7整聯(lián)蛋白而改善的病理學(xué)癥狀的患者的方法的權(quán)利要求1至16中任一項所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
26.一種治療患有可通過拮抗α4β1和/或α4β7整聯(lián)蛋白而改善的病理學(xué)癥狀的患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求1至16中任一項的式I的化合物。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述病理學(xué)癥狀可通過抑制或預(yù)防由α4β1和/或α4β7整聯(lián)蛋白所介導(dǎo)的細胞粘著過程而得到改善。
28.權(quán)利要求26或27中任一項的方法，其中所述病理學(xué)疾病為可通過拮抗α4β1和/或α4β7整聯(lián)蛋白而改善的免疫或炎性疾病或病癥。
29.權(quán)利要求26至28中任一項的方法，其中所述病理學(xué)癥狀或疾病為多發(fā)性硬化、哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、肺炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性皮膚肌炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、器官移植排斥、再狹窄、自體骨髓移植、病毒感染炎性后遺癥、特異性皮炎、心肌炎、腸炎包括潰瘍性結(jié)腸炎和Crobn氏病、某些類型的中毒性腎炎和免疫基腎炎、接觸性皮膚過敏、牛皮癬、腫瘤轉(zhuǎn)移、動脈粥樣硬化或腦局部缺血。
全文摘要
新型的通式I的α4β1整聯(lián)蛋白和/或α4β7整聯(lián)蛋白的拮抗劑其中R1、R2、R5、L1、L2、Rb、W和Z如權(quán)利要求1至13中任一項的定義，A表示－CH－基或氮原子，p為0至4。
文檔編號A61K31/4375GK1531425SQ02806525
公開日2004年9月22日 申請日期2002年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月19日
發(fā)明者J·M·斯門尼斯馬約爾加, J·巴赫塔納, J·M·翁托里亞翁托里亞, E·納瓦羅羅梅羅, J M 斯門尼斯馬約爾加, 唄蘼廾仿, 翁托里亞翁托里亞, 賬 申請人:阿爾米雷爾普羅迪斯制藥有限公司