專利名稱：含抗寄生蟲(chóng)藥物的緩釋注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種獸用制劑，具體地說(shuō)，是一種含抗寄生蟲(chóng)藥物的緩釋注射劑。
本發(fā)明制劑的組成和制備方面的特點(diǎn)如下(1)活性成份是以疏水性固體分散體微粒(載藥微粒)狀態(tài)分散于制劑介質(zhì)中。(2)將不同比重的分散介質(zhì)通過(guò)兩種或兩種以上的組合可以使其比重與載藥微粒的比重近似，從而可在不加入或少加入助懸劑(增稠劑)的情況下，保證制劑的穩(wěn)定性。(3)活性成份與疏水性載體材料形成載藥微粒后，不但可以延緩藥物的釋放，而且可以調(diào)整載藥微粒的比重，使之與分散介質(zhì)的比重相近似，從而保證制劑的穩(wěn)定性。(4)利用氫化蓖麻油(HCO)作為緩釋載體，制備含抗寄生蟲(chóng)藥物載藥微粒的緩釋注射劑，是本發(fā)明的突出特點(diǎn)。含HCO和活性成份的載藥微粒的制備可采用溶劑蒸發(fā)法或熔化分散冷凝法或溶劑-非溶劑法。
本發(fā)明制劑緩釋效果好，如含伊維菌素/HCO載藥微粒的注射劑藥效期可達(dá)80余天，通過(guò)調(diào)整給藥劑量，可以調(diào)整藥物作用的持續(xù)時(shí)間，這些是本發(fā)明制劑的臨床特征。
在以往的藥物制劑制備中，用HCO制備的固體分散體是用于制備供口服使用的制劑，如片劑、顆粒劑或膠囊劑等。而專利WO99/27906和專利EP0535734公開(kāi)了將HCO用于緩釋注射劑的制備，優(yōu)化的制劑配方組成為a.伊維菌素3.15％；b.HCO1.5％；c.疏水性液體介質(zhì)如甘油三乙酸酯40％；d.乙?；瘑胃视王?0％。由于甘油三乙酸酯對(duì)伊維菌素有一定的溶解能力(3％左右)和乙?；瘑胃视王?非離子親油性表面活性劑)對(duì)HCO有很強(qiáng)的分散能力，因此，制劑中的活性成份與HCO被均勻地分散于甘油三乙酸酯和乙?；瘑胃视王ブ校苿┩庥^呈膠體狀態(tài)。
本發(fā)明是將HCO與大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲(chóng)藥或N-苯基吡唑類驅(qū)蟲(chóng)藥或其它驅(qū)蟲(chóng)藥組合成固體分散體微粒(以下簡(jiǎn)稱HCO載藥微粒)，并將HCO載藥微粒分散于水或其它分散介質(zhì)及助劑中，制備成注射劑，該制劑實(shí)質(zhì)上是一種混懸劑。治療藥物被分散于HCO中，兩者組成載藥微粒，由于HCO的強(qiáng)疏水性和緩慢的可生物降解性，因此，用HCO載藥微粒制備的注射劑既具有很好的緩釋作用，又沒(méi)有持久性殘留，載藥微粒本身生物相容性好，對(duì)注射部位刺激性很小。
為使制劑達(dá)到一定的緩釋作用和較好的穩(wěn)定性及較好的生物相容性，除了要求嚴(yán)格控制載藥微粒的組成及粒徑大小外，作為組成制劑的液體分散介質(zhì)同樣對(duì)制劑的緩釋效果、穩(wěn)定性、生物相容性有很大的影響，液體介質(zhì)選擇不當(dāng)時(shí)，載藥微粒中的藥物可能會(huì)被溶出，或部分溶出，這樣對(duì)緩釋效果影響很大，還可能會(huì)導(dǎo)致藥劑分層，甚至于導(dǎo)致載藥微粒解體(如將HCO載藥微粒分散于某些植物油中)。因此，用HCO載藥微粒制備緩釋注射劑時(shí)，選擇合適的液體分散介質(zhì)，對(duì)于保證制劑的穩(wěn)定性、臨床效果和生物相容性同樣是至關(guān)重要的。本發(fā)明特別優(yōu)選以水為主要分散介質(zhì)，并加入適量的非離子表面活性劑等助劑，所制備的制劑生物相容性好，理化性狀穩(wěn)定，緩釋效果好。
制備含HCO載藥微粒的緩釋注射劑，其技術(shù)關(guān)鍵有以下幾個(gè)方面(1)通過(guò)調(diào)整載藥微粒中HCO與藥物的比例調(diào)整制劑的緩釋效果。(2)通過(guò)調(diào)整HCO與藥物的比例，使之在保證期望的緩釋效果的同時(shí)，盡可能地使載藥微粒的比重接近于液體介質(zhì)的比重。(3)根據(jù)載藥微粒的含量，調(diào)整制劑中非離子表面活性劑的含量。(4)在制備過(guò)程中注意各種成份的加入順序，及需要分步加入的成份(如水)必須分步加入，否則，會(huì)給制劑的均質(zhì)化帶來(lái)困難。(5)通過(guò)調(diào)整介質(zhì)的比重近似于載藥微粒的比重，可在不加入非離子表面活性劑的情況下，仍能保證制劑的穩(wěn)定性。制劑介質(zhì)的比重還可通過(guò)加入很少量的有機(jī)介質(zhì)進(jìn)行調(diào)整，如加入比重較小的乙醇、1，2-丙二醇或加入比重較大的丙三醇或甲醛縮甘油。
本發(fā)明的制劑組成如下a.活性成份/疏水性載體材料固體分散體微粒；b.分散介質(zhì)；c.必要時(shí)，加入其它助劑(表面活性劑、助懸劑、抗氧化劑等)；d.必要時(shí)，可加入其它驅(qū)蟲(chóng)藥組成復(fù)方制劑。
制備方法如下方法(1)將低沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑溶解的或微粉狀態(tài)的活性化合物(如大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲(chóng)藥或N-苯基吡唑類驅(qū)蟲(chóng)藥)與已融化的氫化蓖麻油(HCO)混勻，在攪拌條件下，迅速降溫至45℃以下，使之固化，之后自然干燥或減壓干燥，除去溶媒，將所得的活性成份/HCO固體分散體粉碎至小于200μm，即得活性成份/固體分散體微粒(載藥微粒)；定量取上述制得的載藥微粒，加非離子表面活性劑，加少量的水稀釋至一定黏度之后，過(guò)膠體磨，進(jìn)一步研磨至載藥微粒小于100μm，之后加入水溶性抗氧劑、防腐劑和注射用水至終體積即得。
方法(2)將過(guò)飽和的活性成份溶液(含或不含助懸劑如聚乙烯吡咯烷酮或甲基纖維素)或含高濃度抗寄生蟲(chóng)藥物的溶液(含或不含助懸劑)或微粉狀態(tài)的活性成份與已融化或溶解的HCO或其它疏水性載體材料均勻混合，加或不加非離子表面活性劑，之后控制一定溫度，在攪拌條件下與水或其它對(duì)活性成份溶解能力差的液體混合，待體系中固體分散體形成后，研磨，加入剩余介質(zhì)，必要時(shí)，加入其它助劑(如非離子表面活性劑、助懸劑、抗氧劑等)，即得含活性成份/疏水性載體材料固體分散體的緩釋注射劑。
所述的抗寄生蟲(chóng)藥物或活性成份包括抗原蟲(chóng)藥物、抗蠕蟲(chóng)藥物和抗外寄生蟲(chóng)藥物；優(yōu)選大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲(chóng)藥(阿維菌素abamectin、伊維菌素ivermectin、愛(ài)瑪菌素emamectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin)、水揚(yáng)酰苯胺類抗寄生蟲(chóng)藥物(優(yōu)選氯氰碘柳胺及其鈉鹽)、有機(jī)磷類抗寄生蟲(chóng)藥物、四咪唑類(如左旋咪唑)、N-苯基吡唑類驅(qū)蟲(chóng)藥(如氟蟲(chóng)腈fipronil)、昆蟲(chóng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑(如殺鈴脲、環(huán)丙氨嗪)、三嗪類藥物(如地克珠利、百球清)。
所述的疏水性載體材料包括動(dòng)物蠟、植物蠟、45℃以下為固體狀態(tài)的烷烴類化合物、45℃以下為固體狀態(tài)的脂肪酸或脂肪酸酯類化合物、45℃以下為固體狀態(tài)的由一元醇或多元醇合成的酯類化合物、氫化植物油、松香及其衍生物、乙基纖維素、聚乙烯、聚乙烯醇縮丁醛；優(yōu)選氫化蓖麻油(Hydrogenated Castor Oil，簡(jiǎn)稱HCO)、巴西蠟、乙基纖維素、松香季戊四醇酯等松香酯類，它們可兩種或兩種以上一起使用。
所述的分散介質(zhì)或制備活性成份過(guò)飽和溶液的溶劑或?qū)钚猿煞萑芙饽芰Σ畹囊后w包括水、親水性有機(jī)液體、酯類化合物，優(yōu)選水、1，2-丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、甲醛縮甘油、二甲基乙酰胺、N-甲基-1-吡咯烷酮、苯甲酸芐酯、甘油三乙酸酯。所述的低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑為丙酮、乙酸乙酯、乙醇等，在制劑制備過(guò)程中，以上介質(zhì)可兩種或兩種以上一起使用。
所述的非離子表面活性劑為醫(yī)藥上可用的非離子表面活性劑；優(yōu)選聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(Tween系列)、失水山梨醇脂肪酸酯(Span系列)、蓖麻油聚氧乙烯醚(EL系列)；它們可單一應(yīng)用，可聯(lián)合應(yīng)用。特別選擇Span、Tween系列乳化劑。所述的助懸劑優(yōu)選羧甲基纖維素(鈉)、甲基纖維素、黃原膠、聚乙烯吡咯烷酮。
本發(fā)明優(yōu)選的制劑組成及制備方法為A制劑含伊維菌素/HCO載藥微粒的緩釋注射劑
(1)制劑組成a.伊維菌素0.5-7.5％(W/V)；b.HCO 1-25％(W/V)；c.PVP0-10％(W/V)；d.二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮或1，2-丙二醇或甲醛縮甘油或兩種或兩種以上聯(lián)合使用5-30％(V/V)；e.苯甲醇1％(V/V)；f.水或水/甘油及助劑加至100％(V/V)。
(2)制備方法將伊維菌素和PVP(也可不加入)用1，2-丙二醇或其它溶劑加熱溶解，之后與已經(jīng)融化的HCO混合，加水并研磨，均質(zhì)化后，加入剩余介質(zhì)及助劑至終體積。
B制劑含伊維菌素/HCO載藥微粒的緩釋注射劑(1)制劑組成a.伊維菌素0.5-5％(W/V)；b.HCO 1-15％(W/V)；c.非離子表面活性劑5-20％(V/V)；d.1，2-丙二醇或丙三醇0-30％(V/V)；e.水溶性抗氧劑0.1-0.5％(W/V)；f.苯甲醇1-2％(V/V)；g.水加至100％(V/V)。
(2)制備方法取伊維菌素加1.7-2倍的乙酸乙酯加熱溶解，與已融化的HCO充分混勻，迅速冷至40℃以下，使伊維菌素(IVM)與HCO固化成固體分散體，自然干燥或真空干燥，除去乙酸乙酯，將所獲得的IVM/HCO固體分散體粉碎成200μm以下的顆粒，即得IVM/HCO固體分散體微粉；取IVM/HCO固體分散體微粉，加非離子表面活性劑浸潤(rùn)，加水后過(guò)膠體磨，研磨至IVM/HCO微粉的細(xì)度小于100μm，加水至終體積，即得含IVM/HCO固體分散體微粒的緩釋注射劑。
C制劑含氟蟲(chóng)腈/HCO載藥微粒的緩釋注射劑制備方法1取氟蟲(chóng)腈用丙酮溶解，在攪拌條件下加入到含或不含PVP的水溶液中，使之快速析晶，離心或過(guò)濾，除去水/丙酮，將獲得的氟蟲(chóng)腈微粉分散于已融化的HCO中，冷至半固化時(shí)，加水研磨，之后加(也可不加)非離子表面活性劑，并加剩余介質(zhì)至終體積，即得含氟蟲(chóng)腈微粉的緩釋注射劑。
制備方法2將氟蟲(chóng)腈用少量的可注射使用的溶劑溶解，制成過(guò)飽和溶液或高濃度溶液，再與已融化的HCO混合均勻，之后在控制溫度和攪拌速度的條件下，與水混合使之固化，研磨，均質(zhì)化，加入(也可不加)非離子表面活性劑，再加入剩余介質(zhì)至終體積。
制備方法3用沸點(diǎn)小于100℃的溶劑(如丙酮)溶解氟蟲(chóng)腈制備過(guò)飽和溶液，之后與已熔化的HCO混合均勻，在攪拌條件下冷卻，使之固化，得氟蟲(chóng)腈/HCO固體分散體，自然干燥或真空干燥后粉碎，可得氟蟲(chóng)腈/HCO固體分散體微粒，取該固體分散體微粉，分散子介質(zhì)中即得含氟蟲(chóng)腈/HCO固體分散體微粒的緩釋注射劑。
本發(fā)明特別優(yōu)選的制劑組成和制備方法為A制劑含5％伊維菌素/15-20％HCO載藥微粒的緩釋注射劑(1)制劑組成a.伊維菌素5％(W/V)；b.HCO 15-20％(W/V)；c.PVP3-5％(W/V)；d.1，2-丙二醇或甲醛縮甘油或聯(lián)合使用5-30％(V/V)；e.苯甲醇1％(V/V)；f.硫代硫酸鈉0.2-0.4％(W/V)；g.水及助劑加至100％(V/V)。
(2)制備方法將伊維菌素和PVP(也可不加)用1，2-丙二醇或其它溶劑加熱溶解，之后與已經(jīng)融化的HCO混合，再與水混合并研磨，均質(zhì)化后，加入剩余介質(zhì)及助劑至終體積。
B制劑；含3％伊維菌素/3-6％HCO載藥微粒的緩釋注射劑(1)制劑組成a.伊維菌素3％(W/V)；b.HCO 3-6％(W/V)；c.非離子表面活性劑2-20％(V/V)；d.水溶性抗氧劑0.1-0.5％(W/V)；e.苯甲醇1-2％(V/V)；f.水加至100％(V/V)。
(2)制備方法取伊維菌素(IVM)加1.7-2倍的乙酸乙酯加熱溶解，與已融化的HCO充分混勻，迅速冷至40℃以下，使伊維菌素和HCO固化成固體分散體，自然干燥或真空干燥，除去乙酸乙酯，將所獲得的IVM/HCO固體分散體粉碎成200μm以下的顆粒，即得IVM/HCO固體分散體微粉；取IVM/HCO固體分散體微粉，加非離子表面活性劑浸潤(rùn)，加水后過(guò)膠體磨，研磨至IVM/HCO微粉的細(xì)度小于100μm，加水至終體積，即得含IVM/HCO固體分散體微粒的緩釋注射劑。
HCO與IVM等疏水性抗寄生蟲(chóng)藥物有良好的“親和性”，因此，本發(fā)明特別選擇HCO為載體材料制備含抗寄生蟲(chóng)藥物的固體分散體微粒，微粒中抗寄生蟲(chóng)藥物含量為5-80％(W/W)，HCO含量為20-95％(W/W)；組成固體分散體微粒的抗寄生蟲(chóng)藥物可以是一種或一種以上；含HCO的固體分散體微粒中尚可加入乙基纖維素或松香季戊四醇酯；可由含不同抗寄生蟲(chóng)藥物的HCO固體分散體微粒組合成復(fù)方緩釋制劑。
本發(fā)明所述的含抗寄生蟲(chóng)藥物的緩釋制劑既可注射，又可口服，用于防治動(dòng)物寄生蟲(chóng)，其推薦使用劑量如下含伊維菌素或其它大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲(chóng)藥的緩釋注射劑，選擇皮下注射，每公斤體重0.4-4.2mg(有效成份)；含氟蟲(chóng)腈/HCO固體分散體微粒的緩釋注射劑，選擇皮下注射，每公斤體重0.5-15mg(有效成份)；下面用實(shí)例予以說(shuō)明本發(fā)明制劑，但實(shí)例不限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍與核心內(nèi)容依據(jù)權(quán)利要求書(shū)加以確定。
實(shí)例1(1)取100g伊維菌素和0.5g BHT/BHA，加入170ml乙酸乙酯，回流使之溶解，之后加入到200g已融化的HCO中，在攪拌條件下，迅速降溫，使之固化，得HCO/伊維菌素固體分散體。
(2)將上述制得的HCO/伊維菌素固體分散體真空干燥，并粉碎至100μm以下，得HCO/伊維菌素(2∶1)固體分散體微粒。
(3)定量稱取HCO/伊維菌素(2∶1)固體分散體微粒300g，加入350gTween-80和350g司盤(pán)-80，調(diào)勻后加注射用水1-1.5L，混勻，過(guò)膠體磨，得乳膏狀物。
(4)向制得的膏狀物中加入含硫代硫酸鈉和三氯叔丁醇的水溶液至4L，即得含伊維菌素2.5％的緩釋注射劑。
上述操作均應(yīng)在無(wú)菌條件下進(jìn)行，所用試劑及藥品均應(yīng)符合注射液的制備要求。
實(shí)例2將實(shí)例1的制劑用于綿羊體內(nèi)線蟲(chóng)和癢螨的防治。選擇自然感染線蟲(chóng)和癢螨的羊220只，其中對(duì)照羊20只，其余各組均為40只羊，用藥組1注射1ml/50kgb.w.實(shí)例1的制劑；用藥組2注射2ml/50kg b.w.實(shí)例1的制劑；用藥組3注射3ml/50kgb.w.實(shí)例1的制劑；用藥組4注射4ml/50kg b.w.實(shí)例1的制劑；第5組注射常規(guī)1％伊維菌素注射液10ml/50kg，以上6組實(shí)驗(yàn)羊混群飼養(yǎng)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明(1)以上5組用藥羊于給藥后第3天開(kāi)始不啃咬，20天左右患處長(zhǎng)出新毛，對(duì)照組沒(méi)有一只痊愈。(2)于給藥后第20天每組取5只羊進(jìn)行剖解，檢查寄生于胃腸道的血矛線蟲(chóng)、奧斯特線蟲(chóng)、類圓線蟲(chóng)、古柏線蟲(chóng)、毛首線蟲(chóng)的幼蟲(chóng)和成蟲(chóng)，結(jié)果表明，對(duì)照組檢出五種線蟲(chóng)總數(shù)為1261條/5只羊，用藥組未檢出蟲(chóng)體。(3)藥物對(duì)照組(第5組)在第35天又有5只羊發(fā)生啃咬，于第50天共有25只羊發(fā)生啃咬，鏡檢均檢出活螨；1、2、3、4組羊均未發(fā)生啃咬和檢出活螨；第1組于第59天有3只羊發(fā)生啃咬，檢出活螨；第2組于第65天有2只羊發(fā)生啃咬，檢出活螨；第3組于第80天有2只羊發(fā)生啃咬，檢出活螨；第4組于第98天有3只羊發(fā)生啃咬，檢出活螨。由此可見(jiàn)，a)實(shí)例1制劑具有很好的緩釋作用；b)隨著用藥劑量的增加，持效期延長(zhǎng)。(4)于第95天每組取出5只羊剖解，除第1組和第5組及對(duì)照組外，其余各組(2、3、4組)均未檢出線蟲(chóng)蟲(chóng)體。
實(shí)例3將實(shí)例2的用藥組羊于用藥后第1、2、3、4、5、6、20、40、60、80、95、110天取血樣，分析血漿中伊維菌素含量，每組取3只羊，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，用藥組血藥高峰時(shí)間為2-6天，血藥高峰濃度分別為第1組11-18ng/ml，第2組21-25ng/ml，第3組20-35ng/ml，第4組26-35ng/ml，第5組130-150ng/ml；于第60天第1組與第5組血藥濃度降至2ng/ml以下，第4組于第95天血藥濃度仍維持在2.5-3.5ng/ml。根據(jù)臨床推測(cè)，防治線蟲(chóng)和癢螨的有效血藥該濃度為2ng/ml左右，也有文獻(xiàn)報(bào)道，有效血藥濃度為0.5ng/ml左右，并且不同寄生蟲(chóng)對(duì)伊維菌素的敏感程度不同，因此，達(dá)到95％以上驅(qū)蟲(chóng)效果，其有效血藥濃度不同。
實(shí)例4、制備含7％伊維菌素/14％HCO固體微粒的緩釋注射劑取1kg伊維菌素、2kgHCO，用二甲基乙酰胺或1，2-丙二醇加熱至95℃溶解，待溶液溫度降至室溫并凝固時(shí)，加入6L水，研磨，然后加Tween-80和Span-80，研磨并攪拌2-4小時(shí)，之后加水至終體積即得。也可先加入乳化劑，之后加水，攪拌均質(zhì)化，再加入剩余介質(zhì)至終體積。
實(shí)例5、制備含5％伊維菌素/5％HCO固體微粒的緩釋注射劑取1kg伊維菌素，加入1，2-丙二醇，90℃溶解，加入1kgHCO，融化后，于室溫待其剛剛凝固時(shí)，加入水和甘油三乙酸酯，研磨，之后加入Tween-80和Span-80，攪拌2-4小時(shí)后加水至終體積即得。
實(shí)例6、制備含3％伊維菌素/6％HCO固體微粒的緩釋注射劑取已超微粉碎(小于2μm)的伊維菌素1kg，加入到已冷卻至60℃左右的2kgHCO液中，即刻加入1，2-丙二醇/水(1∶1)溶液5升，研磨，加入OP-10，加水至終體積即得。
實(shí)例7、制備含伊維菌素6％/EC6％-HCO6％的緩釋注射劑取伊維菌素3g、EC(RT10)3g，加10ml二甲基乙酰胺，加熱溶解，加入3gHCO，融化、均質(zhì)化后加入20ml水，研磨，均質(zhì)化，加入一定量的甘油或一定量的OP-10，加水至終體積即得。
實(shí)例8、制備含伊維菌素5％/HCO10-20％的緩釋注射劑取伊維菌素5g，PVP-K30加1，2-丙二醇，于90℃溶解，加入5-20gHCO，融化并均質(zhì)化后，在攪拌條件下，加入30-40ml水，研磨，均質(zhì)化，加入剩余介質(zhì)及助劑至終體積即得。
本制劑緩釋效果優(yōu)秀，綿羊皮下注射本劑1-2mg(伊維菌素)/kg b.w，藥物持效期可達(dá)50-100天。
實(shí)例9、制備含殺鈴脲的緩釋注射劑取2g殺鈴脲，加2ml二甲基乙酰胺，加熱溶解，加2mlOP-10，再加入1g HCO，熔化后加入15ml水，均質(zhì)化即得。
實(shí)例10、制備含殺鈴脲的緩釋注射劑取1g HCO，加2mlOP-10，加熱熔化，之后加入2g殺鈴脲微粉，均質(zhì)化，再加10ml水，均質(zhì)化即得。
權(quán)利要求
1.一種含抗寄生蟲(chóng)藥物的緩釋注射劑，其特征在于抗寄生蟲(chóng)藥物與疏水性載體材料組合成固體分散體微粒存在于制劑中。所述的疏水性載體材料包括動(dòng)物蠟、植物蠟、45℃以下為固體狀態(tài)的烷烴類化合物、45℃以下為固體狀態(tài)的脂肪酸或脂肪酸酯類化合物、45℃以下為固體狀態(tài)的由一元醇或多元醇合成的酯類化合物、氫化植物油、松香及其衍生物、乙基纖維素、聚乙烯、聚乙烯醇縮丁醛；優(yōu)選氫化蓖麻油(Hydrogenated Castor Oil，簡(jiǎn)稱HCO)、巴西蠟、乙基纖維素、松香季戊四醇酯等松香酯類，它們可兩種或兩種以上一起使用。所述的抗寄生蟲(chóng)藥物包括抗原蟲(chóng)藥物、抗蠕蟲(chóng)藥物和抗外寄生蟲(chóng)藥物；優(yōu)選大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲(chóng)藥(阿維菌素abamectin、伊維菌素ivermectin、愛(ài)瑪菌素emamectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin)、水揚(yáng)酰苯胺類抗寄生蟲(chóng)藥物(優(yōu)選氯氰碘柳胺及其鈉鹽)、有機(jī)磷類抗寄生蟲(chóng)藥物、四咪唑類(如左旋咪唑)、N-苯基吡唑類驅(qū)蟲(chóng)藥(如氟蟲(chóng)腈fipronil)、昆蟲(chóng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑(如殺鈴脲、環(huán)丙氨嗪)、三嗪類藥物(如地克珠利、百球清)。
2.按權(quán)利要求1所述的緩釋注射劑，其特征在于特別選擇HCO為載體制備含抗寄生蟲(chóng)藥物的固體分散體微粒，微粒中抗寄生蟲(chóng)藥物含量為5-80％(W/W)，HCO含量為20-95％(W/W)；組成固體分散體微粒的抗寄生蟲(chóng)藥物可以是一種或一種以上；含HCO的固體分散體微粒中尚可加入乙基纖維素或松香季戊四醇酯或聚乙烯吡咯烷酮；可由含不同抗寄生蟲(chóng)藥物的HCO固體分散體微粒組合成復(fù)方緩釋制劑。
3.按權(quán)利要求1和2所述的制劑，其特征在于選擇的制劑組成和制備方法為制劑組成a.抗寄生蟲(chóng)藥物/HCO或其它疏水性載體材料固體分散體微粒；b.分散介質(zhì)；c.必要時(shí)，加入其它助劑(表面活性劑、助懸劑、抗氧化劑等)；d.必要時(shí)，可加入其它驅(qū)蟲(chóng)藥組成復(fù)方制劑。制備方法方法(1)將低沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑溶解的或微粉狀態(tài)的抗寄生蟲(chóng)藥物(如大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲(chóng)藥或N-苯基吡唑類驅(qū)蟲(chóng)藥)與已融化的氫化蓖麻油(HCO)混勻，在攪拌條件下，迅速降溫至45℃以下，使之固化，之后自然干燥或減壓干燥，除去溶媒，將所得的抗寄生蟲(chóng)藥物/HCO固體分散體粉碎至小于200μm，即得抗寄生蟲(chóng)藥物/固體分散體微粒(載藥微粒)；定量取上述制得的載藥微粒，加非離子表面活性劑，加少量的水稀釋至一定黏度之后，過(guò)膠體磨，進(jìn)一步研磨至載藥微粒小于100μm，之后加入水溶性抗氧劑、防腐劑和注射用水至終體積即得。方法(2)將過(guò)飽和的抗寄生蟲(chóng)藥物溶液(含或不含助懸劑如聚乙烯吡咯烷酮或甲基纖維素)或含高濃度抗寄生蟲(chóng)藥物的溶液(含或不含助懸劑)或微粉狀態(tài)的抗寄生蟲(chóng)藥物與已融化或溶解的HCO或其它疏水性載體材料均勻混合，加或不加非離子表面活性劑，控制一定溫度，在攪拌條件下與水或其它對(duì)抗寄生蟲(chóng)藥物溶解能力差的液體混合，抗寄生蟲(chóng)藥物即與HCO或其它疏水性載體材料凝聚一起形成固體分散體顆粒。通過(guò)以下兩種途徑將獲得的固體分散體進(jìn)一步制備成制劑。A、將上述含固體分散體顆粒的液體均質(zhì)化，使固體分散體顆粒達(dá)到一定的細(xì)度(小于100μm)后，加入剩余介質(zhì)和助劑，即得。B、或?qū)⑸鲜龊腆w分散體顆粒的液體過(guò)濾或離心，水洗固體物1-2次，定量取固體物與水混合，研磨(如過(guò)膠體磨)至固體物達(dá)到一定細(xì)度(小于100μm)時(shí)，加入分散介質(zhì)和助劑即得混懸注射劑。
4.按權(quán)利要求3所述的制劑，其特征在于所述的分散介質(zhì)或制備活性成份過(guò)飽和溶液的溶劑或?qū)辜纳x(chóng)藥物溶解能力差的液體包括水、親水性有機(jī)液體、酯類化合物；優(yōu)選水、1，2-丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、甲醛縮甘油、二甲基乙酰胺、N-甲基-1-吡咯烷酮、苯甲酸芐酯、甘油三乙酸酯；所述的低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑為乙醇、丙酮、乙酸乙酯。在制劑制備過(guò)程中，以上介質(zhì)或溶劑可兩種或兩種以上一起使用。
5.按權(quán)利要求3所述的制劑，其特征在于所述的非離子表面活性劑為醫(yī)藥上可用的非離子表面活性劑；優(yōu)選聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(Tween系列)、失水山梨醇脂肪酸酯(Span系列)、蓖麻油聚氧乙烯醚(EL系列)；它們可單一應(yīng)用，可聯(lián)合應(yīng)用。特別選擇Span、Tween系列乳化劑。所述的助懸劑優(yōu)選羧甲基纖維素(鈉)、甲基纖維素、黃原膠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
6.按權(quán)利要求1-3所述的制劑，其特征在于優(yōu)選的制劑組成及制備方法如下A制劑含伊維菌素/HCO載藥微粒的緩釋注射劑(1)制劑組成a.伊維菌素0.5-7.5％(W/V)b.HCO 1-25％(W/V)；c.PVP0-10％(W/V)；d.二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮或1，2-丙二醇或甲醛縮甘油或兩種或兩種以上聯(lián)合使用5-30％(V/V)；e.苯甲醇1％(V/V)；f.水或水/甘油及助劑加至100％(V/V)。(2)制備方法將伊維菌素和PVP(也可不加入)用1，2-丙二醇或其它溶劑溶解，之后與已經(jīng)融化的HCO混合，加水并研磨，均質(zhì)化后，加入剩余介質(zhì)及助劑至終體積。B制劑含伊維菌素/HCO載藥微粒的緩釋注射劑(1)制劑組成a.伊維菌素0.5-5％(W/V)；b.HCO 1-15％(W/V)；c.非離子表面活性劑5-20％(V/V)；d.1，2-丙二醇或丙三醇0-30％(V/V)；e.水溶性抗氧劑0.1-0.5％(W/V)；f.苯甲醇1-2％(V/V)；g.水加至100％(V/V)。(2)制備方法取伊維菌素加1.7-2倍的乙酸乙酯溶解，與已融化的HCO充分混勻，迅速冷至40℃以下，使伊維菌素(IVM)與HCO固化成固體分散體，自然干燥或真空干燥，除去乙酸乙酯，將所獲得的IVM/HCO固體分散體粉碎成200μm以下的顆粒，即得IVM/HCO固體分散體微粉；取IVM/HCO固體分散體微粉，加非離子表面活性劑浸潤(rùn)，加水后過(guò)膠體磨，研磨至IVM/HCO微粉的細(xì)度小于100μm，加水至終體積，即得含IVM/HCO固體分散體微粒的緩釋注射劑。C制劑含氟蟲(chóng)腈/HCO載藥微粒的緩釋注射劑制備方法1取氟蟲(chóng)腈用丙酮溶解，在攪拌條件下加入到含或不含PVP的水溶液中，使之快速析晶，離心或過(guò)濾，除去水/丙酮，將獲得的氟蟲(chóng)腈微粉分散于已融化的HCO中，冷至半固化時(shí)，加水研磨，之后加(也可不加)非離子表面活性劑，并加剩余介質(zhì)至終體積，即得含氟蟲(chóng)腈微粉的緩釋注射劑。制備方法2將氟蟲(chóng)腈用少量的可注射使用的溶劑溶解，制成過(guò)飽和溶液或高濃度溶液，再與已融化的HCO混合均勻，之后在控制溫度和攪拌速度的條件下，與水混合使之固化，研磨，均質(zhì)化，加入(也可不加)非離子表面活性劑，再加入剩余介質(zhì)至終體積。制備方法3用沸點(diǎn)小于100℃的溶劑(如丙酮)溶解氟蟲(chóng)腈制備過(guò)飽和溶液，之后與已熔化的HCO混合均勻，在攪拌條件下冷卻，使之固化，得氟蟲(chóng)腈/HCO固體分散體，自然干燥或真空干燥后粉碎，可得氟蟲(chóng)腈/HCO固體分散體微粒，取該固體分散體微粉，分散于介質(zhì)中即得含氟蟲(chóng)腈/HCO固體分散體微粒的緩釋注射劑。
7.按權(quán)利要求6所述的制劑，其特征在于特別優(yōu)選的制劑組成和制備方法為A制劑含5％伊維菌素/15-20％HCO載藥微粒的緩釋注射劑(1)制劑組成a.伊維菌素5％(W/V)；b.HCO 15-20％(W/V)；c.PVP3-5％(W/V)；d.1，2-丙二醇或甲醛縮甘油或聯(lián)合使用5-30％(V/V)；e.苯甲醇1％(V/V)；f.硫代硫酸鈉0.2-0.4％(W/V)；g.水及助劑加至100％(V/V)。(2)制備方法將伊維菌素和PVP用1，2-丙二醇或其它溶劑在加熱條件下溶解，之后與已經(jīng)融化的HCO混合，再與水混合并研磨，均質(zhì)化后，加入剩余介質(zhì)及助劑至終體積。B制劑含3％伊維菌素/3-6％HCO載藥微粒的緩釋注射劑(1)制劑組成a.伊維菌素3％(W/V)；b.HCO 3-6％(W/V)；c.非離子表面活性劑2-20％(V/V)；d.水溶性抗氧劑0.1-0.5％(W/V)；e.苯甲醇1-2％(V/V)；f.水加至100％(V/V)。(2)制備方法取伊維菌素(IVM)加1.7-2倍的乙酸乙酯加熱溶解，與已融化的HCO充分混勻，迅速冷至40℃以下，使伊維菌素和HCO固化成固體分散體，自然干燥或真空干燥，除去乙酸乙酯，將所獲得的IVM/HCO固體分散體粉碎成200μm以下的顆粒，即得IVM/HCO固體分散體微粉；取IVM/HCO固體分散體微粉，加非離子表面活性劑浸潤(rùn)，加水后過(guò)膠體磨，研磨至IVM/HCO微粉的細(xì)度小于100μm，加水至終體積，即得含IVM/HCO固體分散體微粒的緩釋注射劑。
8.按權(quán)利要求3、6和7所述的制劑，其特征在于所述的含抗寄生蟲(chóng)藥物的緩釋制劑既可注射，也可口服。用于防治動(dòng)物寄生蟲(chóng)，其推薦使用劑量如下含伊維菌素或其它大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲(chóng)藥/HCO固體分散體微粒的緩釋注射劑，選擇皮下注射，每公斤體重0.4-4.2mg(有效成份)；含氟蟲(chóng)腈/HCO固體分散體微粒的緩釋注射劑，選擇皮下注射，每公斤體重0.5-15mg(有效成份)；
9.特別優(yōu)選1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、甲醛縮甘油、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、甘油三乙酸酯和水用于制備權(quán)利要求1和3所述的制劑；特別選擇大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲(chóng)藥或N-苯基吡唑類驅(qū)蟲(chóng)藥與HCO或松香季戊四醇酯組合成固體分散體微粒，并將固體分散體微粒分散于可注射使用的介質(zhì)中，制備成緩釋注射劑。
全文摘要
本發(fā)明是一種含抗寄生蟲(chóng)藥物的緩釋注射劑。制劑中的活性成份以固體分散體微粒狀態(tài)存在；固體分散體微粒是由活性成份與疏水性載體材料組成，優(yōu)選大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲(chóng)藥與氫化蓖麻油(HCO)組成固體分散體微粒；優(yōu)選溶劑－非溶劑法或熔化分散冷凝法制備HCO/活性成份固體分散體微粒；組成制劑的分散介質(zhì)優(yōu)選水、1.2－丙二醇、丙三醇、甘油三乙酸酯等介質(zhì)。必要時(shí)制劑中需加入非離子表面活性劑、助懸劑等助劑。本發(fā)明制劑緩釋效果優(yōu)良。
文檔編號(hào)A61K31/70GK1461640SQ0215342
公開(kāi)日2003年12月17日 申請(qǐng)日期2002年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月31日
發(fā)明者王玉萬(wàn), 潘貞德, 戴曉曦, 薛彥 申請(qǐng)人:王玉萬(wàn)