專利名稱：：包含一種抗寄生蟲藥物和一種選自香芹醇、麝香草酚、丁香酚、樟醇、香芹酚、α-紫羅蘭酮...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物組合物，該藥物組合物包含兩種治療活性物質(zhì)，其中一種對另一種發(fā)揮增效作用；并且涉及該組合物的用途。
背景技術(shù)：
：已知治療藥物的效果取決于所使用的劑量，在部分耐藥的情況下，為了達到預(yù)期的效果，有必要增加治療藥物的劑量。劑量增加導(dǎo)致不良反應(yīng)和急性或慢性毒性的問題，這可能使受治療患者的病癥大大i也復(fù)雜4匕。該部分耐藥可能變成完全耐藥。在這種情況下，增加劑量不再具有任何有益的治療效果；而4又^u見察到毒性效應(yīng)。這種情況下的治療在于改變治療藥物。這個事件鏈本身可重復(fù)并且導(dǎo)致的最嚴重的情形對多種治療藥物的完全耐藥(多藥耐藥)。例如，特別是，免疫抑制的患者會越來越難于治療，而且他們的預(yù)期壽命相應(yīng)地縮短。此外，由于給予高劑量的治療藥物他們的生命質(zhì)量也受到很大的影響。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明旨在通過以下的方式來減輕這些問題，主張耳關(guān)合至少兩種治療活性物質(zhì)，其中一種增強另一種的活性，這不僅可能降4氐每一種治療活性物質(zhì)的劑量，而且可能治療遭受著由耐藥微生物引起的感染的患者。在這點上，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其特征在于該藥物組合物包含至少一種第一治療活性物質(zhì)，所述第一治療活性物質(zhì)選自由香芽醇、麝香草酚、丁香酚、樟醇、香芹酚、a-紫羅蘭酮、P-紫羅蘭酮以及它們的異構(gòu)體、書f生物和混合物組成的纟且；以及至少一種第二治療活性物質(zhì)，所述第二治療活性物質(zhì)是抗寄生蟲藥4勿。所述第一治療物質(zhì)可通過化學合成獲得或從一個植物來源獲得。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物中的抗寄生蟲藥物選自由驅(qū)蟲藥、殺原蟲藥以及它們的混合物組成的組。更優(yōu)選地，該抗寄生蟲藥物選自由沙利諾霉素、氯硝柳胺、吡i奎酮或異p套p林、阿苯達峻、氟苯達哇、曱苯達哇、p塞苯達哇、三氯苯達唑、石克二氯酚、枸櫞酸二乙-友酰胺嗪、^尹維菌素、左旋咪唑、美曲磷酯、niclofan、羥氨喹、哌嗪、噻嘧啶、樸蟯靈、甲硝峻、尼莫唑、氯丙硝唑、塞克硝唑、一奪哨哇、銻酸甲基葡胺、羥乙石黃酸戊烷脒、葡萄糖酸銻鈉、千達唑、二氟曱基鳥氨酸(DFMO)、美拉胂醇、硝呋，塞氧、蘇拉明、阿莫地p奎、青蒿素，青蒿酯以及它們的衍生物、氯喹、強力霉素、氯氟菲醇、曱氟喹、伯氨喹、氯胍、咯萘啶、奎寧、阿托伐醌、阿齊霉素、克拉霉素、克林霉素、復(fù)方-黃胺甲基異噁唑、氨苯砜、去氫依米丁、巴龍霉素、乙胺嘧啶、螺旋霉素、》黃胺嘧、定、^^i若尼。坐、曱羥p查、甲氧千氨。密。定、trimethrexate，以及它們的書亍生物和'混合物纟且成的組。一種更加特別優(yōu)選的抗寄生蟲組合物是一種這樣的組合物其中所述第一治療活性物質(zhì)是麝香草酚并且該抗寄生蟲藥物是沙利諾霉素。另一種更加特別優(yōu)選的抗寄生蟲組合物是一種這樣的抗寄生蟲組合物其中所述第一治療活性物質(zhì)是香殲酚并且該抗寄生蟲藥物是沙利諾霉素。另外一種更加特別優(yōu)選的組合物是一種這樣的抗癡藥物組合物其中所述第一治療活性物質(zhì)選自香芽&>和丁香1^并且抗寄生蟲藥物是一種抗癡藥物，該抗瘧藥物選自甲氟喹、氯p奎和青蒿酯以及它們的混合物。本發(fā)明還纟是供了一種試劑盒，其特征在于該試劑盒包括至少一個第一容器，所述第一容器包含一種第一治療活性物質(zhì)，所述第一治療活性物質(zhì)選自由香芽醇、麝香草酚、丁香酚、樟醇、香芽酚、cc-紫羅蘭酮、(3-紫羅蘭酮以及它們的異構(gòu)體、衍生物和混合物組成的組，并且包括至少一種第二治療活性物質(zhì)，所述第二治療活性物質(zhì)是一種抗寄生蟲藥物。本發(fā)明還提供了一種用于治療寄生蟲引起的感染的方法，其特征在于同時或順序地給予一個寄生蟲感染的患者至少一種第一治療活性物質(zhì)，所述第一治療活性物質(zhì)選自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、^章醇、香芽酚、a-紫羅蘭酮、P-紫羅蘭酮以及它們的異構(gòu)體、衍生物和混合物組成的組；和至少一種第二治療活性物質(zhì)，所述第二治療活性物質(zhì)是一種抗寄生蟲藥物。優(yōu)選地，在所述方法中，一種同時或順序地給予一種寄生蟲感染的患者在10mg/kg體重/天至100mg/kg體重/天之間的所述第一治療活性物質(zhì)以及在20mg/kg體重/天至100mg/kg體重/天之間的第二治療活性物質(zhì)，所述第二治療活性物質(zhì)是一種抗寄生蟲藥物。優(yōu)選地，在這個方法中，所述第一治療活性物質(zhì)選自由香芹酚、丁香酚和麝香草酚組成的組，所述第二治療活性物質(zhì)是沙利諾霉素。本發(fā)明還l是供一種用于治療瘧疾的方法，其特4正在于同時或順序地給予疾疾患者至少一種選自丁香酚或香芽酚的第一治療活性物質(zhì)和至少一種第二治療活性物質(zhì)，所述第二治療活性物質(zhì)是一種抗癡藥物，該抗癡藥物選自由甲氟喹、青蒿酯、氯喹以及它們的混合物纟且成的纟且。在以下的解釋性i兌明中，可以更好;也理解本發(fā)明，本發(fā)明其^也的目的和優(yōu)勢在下文中會顯得更加清楚。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含作為第一治療活性物質(zhì)的香芹醇、麝香草酚、丁香酚、樟醇、香芽酚、oc-紫羅蘭酮、P-紫羅蘭酮以及它們的衍生物、異構(gòu)體和混合物。所述物質(zhì)必須是純的。所述化合物本身具有熟知的抗樣i生物的特性。麝香草酚、丁香酚、香斧酚、樟醇和香芹醇、oc-紫羅蘭酮和(3-紫羅蘭酮在不同的芳香族植物提取物中以不同的比例存在，也就是說，它們可以從這些植物中純化得到。然而，它們也可以相當簡單地通過化學合成得到。事實上，諸位發(fā)明人現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)所述化合物對多種治療活性物質(zhì)包括已知的抗寄生蟲藥物具有增效作用，這些抗寄生蟲藥物已經(jīng)作為本領(lǐng)域的特效藥物使用。因此，包含在本發(fā)明的藥物組合物中的第二治療活性物質(zhì)是一種抗寄生蟲藥物，該種抗寄生蟲藥物同樣已經(jīng)是已知的并且已經(jīng)作為本領(lǐng)i或的特效藥物^吏用，并且它的活性可以一皮增強。也可以使用任4可其他未來的抗寄生蟲藥物?？捎糜诒景l(fā)明的藥物組合物中并且其效果可通過第一純的治療活性物質(zhì)被增強的、且已經(jīng)作為本領(lǐng)域中特效藥物使用的已知的抗寄生蟲藥物的實例屬于兩個族系驅(qū)蟲藥類和殺原蟲藥類。該驅(qū)蟲藥族系包括滅絳蟲藥如氯硝柳胺和吡喹酮；苯并咪哇如阿笨達哇、氟苯達峻、曱苯達峻、。塞苯達唑、三氯苯達唑以及其他的驅(qū)蟲藥如疏二氯酚、枸櫞g臾二乙碳酰胺。秦、伊維菌素、左旋咪唑、美曲膦脂、niclofan、羥氨喹、哌嗪、噻嘧啶、樸蟯靈。該殺原蟲藥族系包括5-硝基咪唑系列如甲硝唑、尼莫唑、氯丙硝唑、塞克硝唑、替哨唑；殺利什曼原蟲藥如銻酸甲基葡胺、羥乙磺酸戊烷脒、葡萄糖酸銻鈉；殺錐蟲藥如芐達唑、二氟甲基鳥氨酸(DMFO)、美拉胂醇、灘吹漆氧、蘇拉明；抗瘧藥如阿莫地喹、青蒿素、氯喹、強力霉素、氯氟菲醇、甲氟喹、伯氨喹、氯胍、咯萘啶、奎寧、青蒿酯。其他殺原蟲藥是沙利諾霉素、阿托伐醌、阿齊霉素、克拉霉素、克林霉素、復(fù)方磺胺曱基異噁唑、氨笨砜、去氫依米丁、巴龍霉素、乙胺嘧咬、螺旋霉素、^黃胺嘧啶、替諾尼唑、甲,至p套、甲氧千氨。密口定、trimethrexate。物具有抗寄生蟲活性，也可以采用它們的書f生物。特別優(yōu)選的是沙利諾霉素、甲氟喹、氯喹和青蒿酯更加特別地是與香芽S^、丁香S^和/或麝香草i^寫關(guān)合應(yīng)用。當然，根據(jù)本發(fā)明該的藥物組合物不僅限于使用上述的那些抗寄生蟲藥。實際上，考慮到本發(fā)明中定義的第一治療活性物質(zhì)所發(fā)揮的增效作用，也可以成功地應(yīng)用其他已知的或未來的抗寄生蟲藥。才艮據(jù)本發(fā)明該的藥物組合物可以配制成適于同時或順序鄉(xiāng)合予所述至少第一和第二治療活性物質(zhì)?？梢哉{(diào)整本發(fā)明的藥物組合物的藥物劑型以適合于它的使用。例如，它能夠以;容液、懸浮液、片劑或其4也形式4吏用。用于腸胃外給藥的組合物通常是藥用無菌溶液或懸浮液，它們在使用前可以任選立即制備。為了制備非水性的溶液或懸浮液，可能使用天然植物油如橄欖油、芝麻油或者石蠟油或者可注射的有4幾酯如油酸乙酯。該無菌水性溶液可以由治療活性物質(zhì)的水溶液組成。該水性溶液適于靜脈給藥，至于pH，可恰當?shù)卣{(diào)整pH和/或例如通過加入足量氯化鈉或葡萄糖將它們制成等滲的。事實上，考慮到抗寄生蟲藥的化學結(jié)構(gòu)，其次考慮到香萍醇、香芽酚、麝香草酚、丁香酚、樟醇、OC-紫羅蘭酮和&-紫羅蘭酮的化學結(jié)構(gòu)，不希望被任何的理論束縛，人們認為香芽醇、香芽酚、麝香草酚、丁香酚、樟醇、a-紫羅蘭酮和(3-紫羅蘭酮以及它們的異構(gòu)體、衍生物和混合物與抗寄生蟲藥相互作用以形成復(fù)合體，該復(fù)合體所具有的一種結(jié)構(gòu)更易于擴散至才幾體的生理體液中并且更易于擴散至靶感染細胞的胞漿內(nèi)。然而，已經(jīng)顯示當本發(fā)明的藥物組合物的不同《且分在去污劑(例如Tween或Triton)或溶劑(例如乙醇或DMSO(二甲基亞石風))存在的情況下混合時，所述第一和第二治療活性物質(zhì)的活性分子與去污劑和溶劑的分子聯(lián)合，但不形成增效復(fù)合體?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當瓊脂水懸浮液作為通過粘度的分散手段使用時，可形成增效復(fù)合體。因此，本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選在無去污劑和無溶劑的情況下制備。例如，通過加入一種非固化濃度(例如，lg至5g瓊脂/L懸浮液)的瓊脂使之變粘稠而制備水性懸浮液。本發(fā)明的藥物組合物能夠治療由耐藥微生物引起的局部或全身感染，其中所述第一和第二治療活性物質(zhì)中的每一種使用的劑量低于單獨使用這些相同的所述第一和第二治療活性物質(zhì)中的一種或另一種來治療由敏感微生物引起的相同感染所需要的劑量。實際上，本發(fā)明的組合物能夠^吏所述第一治療活性物質(zhì)當與所述第二治療活性物質(zhì)聯(lián)合使用時所使用的劑量比所述第一治療活性物質(zhì)單獨應(yīng)用時所需的劑量低大約三倍；所述第二治療活性物質(zhì)當與所述第一治療活性物質(zhì)聯(lián)合使用所使用的劑量比所述第二治療活性物質(zhì)單獨應(yīng)用時所需的劑量4氐大約二到十倍。結(jié)果是提供了具有下列優(yōu)點的治療對于敏感微生物在非常低的劑量就有效；對于耐一種治療藥物的樣吏生物有效；對于耐多種治療藥物的孩i生物有效；控制復(fù)發(fā)現(xiàn)象；'控制耐藥微生物選擇現(xiàn)象；在所有這些情況下，本領(lǐng)域的4支術(shù)人員熟知，由于給予非常4氐的劑量，毒性和/或不良作用的風險均下降。此外，由于使用小量的活性物質(zhì)，降^(氐了治療的成本。才艮據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以為脂質(zhì)體形式或者與載體例如環(huán)糊精或聚乙二醇聯(lián)合。本發(fā)明的藥物組合物是總體上解決與樣么生物相關(guān)的問題的一種簡單和有效的方法，該相關(guān)的問題主要包括對治療藥物的耐藥性以及由于高劑量應(yīng)用引起的治療藥物的毒性。事實上，香芹醇、麝香草酚、丁香酚、樟醇、香芹酚、cc-紫羅蘭酮、(3-紫羅蘭酮以及它們的書于生物、混合物和異構(gòu)體是簡單分子，還沒有人描述過它們具有任何毒性，并且將它們加入到第二治療活性物質(zhì)中發(fā)揮的增效作用能夠使所述第二治療活性物質(zhì)使用劑量低得多。于是，在第一個變體中，用于治療寄生蟲感染患者的方法在于給予該患者本發(fā)明的藥物組合物一定的劑量，該劑量由醫(yī)生決定，本發(fā)明的藥物組合物包含合適劑量的至少一種所述第一治療活性物質(zhì)，以及合適劑量的至少一種所述第二治療活性物質(zhì)，即合適的抗寄生蟲藥。在第二個變體中，用于治療寄生蟲感染的患者的方法在于順序纟會予該患者至少一種所述第一治療活性物質(zhì)一定的劑量，該劑量由醫(yī)生決定，隨后給予合適劑量的至少一種所述第二治療活性物質(zhì)，即合適的抗寄生蟲藥，反之亦然。在這點上，本發(fā)明4是出了一種試劑盒，該試劑盒包含至少一個包含一種所述第一治療活性物質(zhì)的第一容器以及至少一個包含一種所述第二治療活性物質(zhì)的第二容器。該試劑盒能夠使衛(wèi)生保健人員按照要求制備用于同時給藥的合適劑量的所需第一治療活性物質(zhì)以及合適劑量的所需抗寄生蟲藥的混合物，或者順序分別給予合適劑量的至少一種所述第一治療活性物質(zhì)，隨后是合適劑量的至少一種所述第二治療活性物質(zhì)，即合適的抗寄生蟲藥，反之亦然。然而，為了能夠形成增效復(fù)合體并在給予患者后立即發(fā)揮作用，優(yōu)選同時^f吏用一種混合物。在下面描述不同的實施方式的多個實例中，本發(fā)明將變得更加清楚，給出實施方式是為了說明的目的而非限制本發(fā)明。具體實施例方式實例1:利用香芹酚或麝香草酚增效沙利諾霉素來治療雞的球蟲病設(shè)計這些體內(nèi)試驗以測定受治療雞的增重、消耗指數(shù)、每日嚢合子排出量以及糞便的外觀。本實-驗的對象為200只22天齡的患亞臨床3求蟲病的雞(平均重量620g),這些雞是乂人一群10,000肉4子雞中抽樣得到的。亞臨床球蟲病在第20天診斷。該實驗動物中的平均嚢合子排出量是50,000個嚢合子/g(OPG)。顯4設(shè)《竟才企查揭示存在兩種艾美^求蟲(E/meWa)屬堆形艾美^求蟲(iz'werz'afifcervw/z'"a)和禽艾美球蟲(￡7wen'"fewe〃fl)。所使用的抗寄生蟲藥是沙利諾霉素，它是這種類型感染應(yīng)用最廣泛的抗寄生蟲藥之一。4艮據(jù)本發(fā)明的兩種抗寄生蟲藥物組合物是通過混合不同濃度的沙利諾霉素與75mg/kg伺料的亞抑制濃度的香芽酚或麝香草酚制備的。才全測了單獨4吏用沙利諾霉素或者單獨使用香齊酚或單獨使用麝香草酚的抗寄生蟲活性?？辜纳x活性根據(jù)這種類型感染的常規(guī)標準進行測定增重、消耗指數(shù)、每天嚢合子排出量以及糞便的外觀。在第5天(停止治療后立即測定)和第15天(停止治療后10天)測定這些標準。將樣本分成7個組，每組28只雞第1組未感染、未治療動物(健康對照)。第22天的平均體重750g。第2組感染、未治療的動物(感染對照)。第3組用劑量為40mg/kg飼料的沙利諾霉素治療的受感染動物。第4組用75mg/kg伺料的香芽酚治療的受感染動物。第5組用75mg/kg飼料的麝香草酚治療的受感染動物。第6組用75mg/kg飼料的香芽酚增效的40mg/kg飼料的沙利諾霉素治療的受感染動物。第7組用75mg/kg飼料的麝香草酚增效的40mg/kg飼料的沙利i若霉素治療的受感染動物。所4吏用的工業(yè)U青力卩工的)飼一十不包含4壬4可*1寄生蟲藥。在5天的治療過程中，將4吏用的抗寄生蟲藥與這種伺料混合。在整個實馬全過禾呈中，動物都可以自由地進食飼泮牛。單獨使用香齊酚和單獨使用麝香草酚進行比較的檢測結(jié)果。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>表1顯示與單獨使用沙利諾霉素、單獨使用香芽酚或單獨4吏用寄生蟲活性。事實上，對于沙利諾霉素的抗寄生蟲活性有相當大的提高這點上，香芽酚和麝香草酚對沙利諾霉素的增效作用得到了出乎意料的體內(nèi)結(jié)果。的確，與未感染且未治療的對照相比，單獨卩吏用沙利諾霉素、單獨使用香芽酚或單獨4吏用麝香草酚治療的所有受感染動物除了有一個4交小的增重以外，在停止治療15天后仍然腹瀉。另一方面，當該動物用本發(fā)明的組合物進行治療時，它們的增重、消耗指數(shù)和糞便外觀與那些未感染未治療對照動物中觀察到的相同。實例2:丁香酚和香芽酚固有的抗癡作用和青蒿酯的增效作用體外試驗IC5。(寄生蟲生長50。/。被抑制所需的濃度)的測定本實馬全是在疰疾病原、體鐮4犬癡原、蟲(尸/oywoJ/Y/ww)(一種也稱為癡疾的寄生蟲病)的4種克隆(命名為3d7、HB3、Dd2和7G8)中進行的。這些克隆是實驗室參照模型，通常用來篩查4元疰活性的藥物。鐮狀癥原蟲生長在人的紅細胞上。該試驗在96孔板中進行，其中受感染的紅細胞(用山梨糖醇同步化)在37°C在氣體控制(5%C02、1%02,、94%N2)的孵箱中接受不同的治療達72小時。在SybrGreen存在的情況下，通過定量熒光DNA來測定病原體的生長情況。;險測了最有效的抗寄生蟲藥之一，青蒿酯。通過將不同濃度的青蒿酯與亞抑制濃度的香芽酚或丁香酚(分別為0.05mM和0.2mM)混合來制備根據(jù)本發(fā)明的抗寄生蟲藥物組合物。這些濃度比單獨使用香芽酚或丁香酚時的ICso低2至6倍(耳又決于克隆)。才艮據(jù)本發(fā)明的這個藥物組合物—皮命名為青蒿酯P丁香酚或青蒿酯P香芽酚，字母P表示利用丁香酚或香芽酚的增效作用。每一種情況下，；險測單獨4吏用青蒿酯或單獨1"吏用香芽酚或單獨ICso是用HaraldNoedl，sHNNonLinV1.051Beta庫欠<?；跓晒?lt;直測定的。表2和3給出了測定不同組合物的ICso值的檢測結(jié)果。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表2和表3清楚地表明香芽酚和丁香酚在相當?shù)偷臐舛认戮哂酗@著的固有抗寄生蟲活性。這些表還表明，與本試驗中使用的亞抑制濃度的單獨使用青蒿酯、單獨使用香芽酚或單獨使用丁香酚相比，本發(fā)明的組合物對這些不同壽t感性的克隆均具有顯著的抗瘧活性。事實上，可以看到通過4吏用0.05mM濃度的香岸酚和0.2mM濃度的丁香酚(香芹酚和丁香酚的濃度較單獨使用香芹酚或丁香酚的ICso低大約2-6倍)，使產(chǎn)生50%的抑制所需要的青蒿酯的濃度減少了幾乎一半。應(yīng)該注意，在本實例中，4艮據(jù)本發(fā)明的增效的青蒿酯的抗瘧作用僅比單獨使用青蒿酯高兩倍，因為這4種克隆對單獨的青蒿酯已經(jīng)敏感，盡管如此，增凌文作用仍然導(dǎo)^^元癥活性的加4咅。實例3:丁香酚的固有抗瘧作用和氯喹的增效作用。體外試驗IC5Q(寄生蟲生長的50%被抑制所需的濃度)的測定本實驗是在與實例2相同的鐮狀瘧原蟲克隆(3d7，HB3，Dd2和7G8)中進行的，前兩個克隆(3d7和HB3)對氯p奎每文感而另外兩個(Dd2和7G8)對氯喹耐藥。檢測了應(yīng)用最廣泛的抗寄生蟲藥之一，氯喹。根據(jù)本發(fā)明的抗寄生蟲藥物組合物是通過將不同濃度的氯會與亞抑制濃度的0.2mM的丁香酚混合制備的，這個濃度比單獨使用丁香酚的ICs。低2至6倍(耳又決于克隆)。該藥物組合物命名為氯p查P丁香酚，字母P表示利用丁香酚的增效作用。每一種情況下，4全測單獨<吏用氯會或單獨使用丁香酚，或者4吏用本發(fā)明的組合物的抗寄生蟲活性。用如實例2中的方法測定IC50。表4給出了檢測不同組合物的IC50值的檢測結(jié)果。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>寄生蟲活性。表4還表明與單獨使用氯奮或單獨使用丁香酚相比，本發(fā)明的組合物對這些不同每文感性的克隆均具有顯著的抗瘧活性。事實上，可以看到通過使用0.2mM的丁香酚(這個濃度比單獨使用丁香酚的IC5o低大約2-6倍)，對于兩種敏感克隆(3d7和HB3)而言，產(chǎn)生50。/。抑制的氯p套濃度幾乎下降了一半，對于兩種耐藥克隆(Dd2和7G8)則降^f氐了近20倍。實例4:丁香酚的固有抗瘧作用和曱氟喹的增效作用。體外試驗IC5。(寄生蟲的生長50%被抑制所需的濃度)的測定本實驗是用與實例2和3中相同的鐮狀瘧原蟲克隆(3d7,HB3，Dd2和7G8)進行的，前兩個克隆(3d7和HB3)對曱氟奮每文感而另外兩個(Dd2和7G8)對曱氟喹耐受。才全測了應(yīng)用最廣泛的抗寄生蟲藥之一，曱氟喹。根據(jù)本發(fā)明的抗寄生蟲藥物組合物是將不同濃度的甲氟喹與亞抑制濃度的0.2mM(濃度比單獨使用丁香酚的ICs。低2至6倍(取決于克隆))的丁香酚混合而制備的。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物命名為曱氟喹P丁香酚，字母P表示利用丁香酚的增效作用。每一種情況下，測定單獨-使用曱氟P套或單獨^吏用丁香酚，或者4吏用本發(fā)明的組合物的抗寄生蟲活性。用如實例2和3中的方法進4亍測定IC50。表5給出了檢測不同組合物的ICs。值的檢測結(jié)果。表5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>表5清楚地顯示了丁香酚在相當^^的濃度下就具有顯著的固有抗寄生蟲活性。表5也顯示與單獨4吏用曱氟p奎或單獨^吏用丁香酚相比，本發(fā)明的組合物對這些不同壽1感性的克隆都具有顯著抗瘧活性。事實上，可以看到通過4吏用0.2mM的丁香酚(該濃度比單獨使用丁香酚的ICso低大約2至6倍)，對兩種敏感克隆(3d7和HB3)而言，產(chǎn)生50%抑制的甲氟喹濃度降低了幾乎3倍，對兩種耐藥克隆(Dd2和7G8)則降低了5至10倍。實例5:丁香酚的固有抗疾作用和青蒿酯的增效作用。體內(nèi)試驗這里，在腦型疰(神經(jīng)癡)的動物才莫型中，進4亍香芽酚的固有抗疰活性以及通過香芽酚增效的青蒿酯的抗癥活性的體內(nèi)研究。用于這種類型感染的參照模型使用感染了柏格(氏)鼠瘧原蟲ANKA(戶/wwoJ/wm6wg/ze/ANKAX—種引起腦型疰的病原體)的CBA/J小鼠。應(yīng)用腹腔進入對小鼠進行感染和治療。在該沖莫型中，到感染后4或5天(D4或D5)開始出現(xiàn)首次臨床體征。表現(xiàn)出這些體征的動物在接下來的兩天內(nèi)死亡(D6和D7)。試驗是在5組每組各10只的小鼠中進行的，具體如下第1組未感染、未治療對照第2組每隔12小時每天兩次用香芹酚(60mg/kg體重)治療的感染小鼠第3組每隔12小時每天兩次用香芹酚(40mg/kg體重)治療的感染小鼠第4組每天一次用青蒿酯(40mg/kg體重)治療的感染小鼠第5組每天一次用青蒿酯(40mg/kg體重)和每天兩次用香芹酚(40mg/kg體重)治療的感染小鼠。感染后第5天(D5)開始治療，持續(xù)3天(D5，D6，D7)。表6示出了該實驗的結(jié)果。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>*N/A:不適用的表6清楚地顯示，每天兩次以60mg/kg動物體重的劑量單獨給予香芽酚可以保護80%的受治療動物，因此證實以這個劑量(120mg/kg體重/24h)單獨使用香芽酚具有顯著的抗瘧活性。每天兩次以40mg/kg的劑量使用香芽酚進行治療不能提供任何保護，但輕微地延長了受治療動物的存活時間，這表明所使用劑量(80mg/kg體重/24h)有部分治療效果。單獨使用青蒿酯(40mg/kg體重/24h)也不能提供任何保護，但延長了受感染動物的存活時間，乂人而表明有部分治療凌文果。過了腦型瘧的孵育期即過了D12后，每天一次青蒿酯(40mg/kg)與每天兩次香芽酚(40mg/kg)聯(lián)用可保護100%的動物。這些凄t-悟清楚i也顯示以每天兩次以60mg/kg的劑量單獨4吏用香芽酚表現(xiàn)出顯著的抗瘧活性。這些數(shù)據(jù)也清楚地顯示與單獨使用青蒿酯或單獨使用香芹酚相比，本發(fā)明的組合物表現(xiàn)出顯著的抗瘧活性。當然，本發(fā)明決不^^限于本文描述的實施方式，給出這些實施方式僅僅是為了說明的目的而非限制本發(fā)明。相反，本發(fā)明包括在本發(fā)明的4青神下實施的在此所描述的手賴二的所有技術(shù)等同替代以及它們的組合。權(quán)利要求1.一種藥物組合物，其特征在于該藥物組合物包含至少一種第一治療活性物質(zhì)，所述第一治療活性物質(zhì)選自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、樟醇、香芹酚、α-紫羅蘭酮、β-紫羅蘭酮以及它們的異構(gòu)體、衍生物和混合物組成的組；以及至少一種第二治療活性物質(zhì)，所述第二治療活性物質(zhì)是一種抗寄生蟲藥物。2.才艮據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述第一治療活性物質(zhì)是通過化學合成獲得的或是從一種天然化合物中獲得的。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項所述的組合物，其特征在于所述抗寄生蟲藥物選自由驅(qū)蟲藥、殺原蟲藥以及它們的混合物組成的組。4.4艮據(jù)斥又利要求3所述的組合物，其特;f正在于所述抗寄生蟲藥物選自由沙利諾霉素、氯硝柳胺、吡壹酮或異p奎啉、阿苯達唑、氟苯達峻、甲苯達峻、p塞苯達唑、三氯苯達哇、石克二氯酚、枸櫞酸二乙碳酰胺漆、伊維菌素、左旋咪唑、美曲膦脂、niclofan,羥氨喹、哌嗪、噻嘧啶、樸蟯靈、曱硝哇、尼莫唑、氯丙硝哇、塞克硝唑、替哨唑、銻酸甲基葡胺、羥乙^t酸戊烷脒、葡萄糖酸銻鈉、千達唑、二氟甲基鳥氨酸(DFMO)、美拉胂醇、硝呋噻氧、蘇拉明、阿莫地喹、青蒿素、青蒿酯以及它們的衍生物、氯喹、強力霉素、氯氟菲醇、甲氟喹、伯氨喹、氯胍、咯萘啶、奎寧、阿一托伐醌、阿齊霉素、克^立霉素、克一木霉素、復(fù)方》黃胺曱基異噁唑、氨苯砜、去氫依米丁、巴龍霉素、乙胺嘧啶、螺旋霉素、磺胺嘧啶、替諾尼唑、曱羥喹、甲氧芐氨嘧啶、trimethrexate以及它們的彩f生物和混合物纟且成的纟且。5.4艮據(jù)^又利要求1至4中任一項所述的組合物，其特征在于所述第一治療活性物質(zhì)是麝香草酚并且所述抗寄生蟲藥物是沙利諾霉素。6.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的組合物，其特征在于所述第一治療活性物質(zhì)是香芽酚并且所述抗寄生蟲藥物是沙利諾雪去母百。7.才艮據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的組合物，其特4i在于所述第一治療活性物質(zhì)選自香芽酚和丁香酚并且所述抗寄生蟲藥物選自由青蒿酯、甲氟喹、氯喹以及它們的混合物組成的組。8.沖艮據(jù)前述4壬一項—又利要求中所述的組合物，其特4正在于所述第一和第二治療活性物質(zhì)懸浮在一種瓊脂水溶液中。9.一種試劑盒，其特征在于所述試劑盒包一舌至少一個第一容器，所述第一容器包含一種第一治療活性物質(zhì)，所述第一治療活性物質(zhì)選自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、樟醇、香芽酚以及它們的異構(gòu)體、4汙生物和混合物組成的纟且；以及至少一個第二容器，所述第二容器包含一種第二治療活性物質(zhì)，所述第二治療活性物質(zhì)是一種抗寄生蟲藥物。10.—種治療由寄生蟲所引起的感染的方法，其特;f正在于同時或順序地給予一個患有寄生蟲感染的患者至少一種第一治療活性物質(zhì)，所述第一治療活性物質(zhì)選自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、樟醇、香芹酚、CX-紫羅蘭酮、(3-紫羅蘭酮以及它們的異構(gòu)體、衍生物和混合物組成的組；以及至少一種第二治療活性物質(zhì)，所述第二治療物質(zhì)是一種抗寄生蟲藥物。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于同時或順序地給予一個患有寄生蟲感染的患者在10mg/kg體重/天至100mg/kg體重/天之間的所述第一治療活4生物質(zhì)，以及在20mg/kg體重/天至100mg/kg體重/天之間的所述第二治療活性物質(zhì)，所述第二治療活性物質(zhì)是一種抗寄生蟲藥物。12.根據(jù)權(quán)利要求10或11中任一項所述的方法，其特征在于所述第一治療活性物質(zhì)選自香芽酚、丁香酚或麝香草酚并且所述第二治療活性物質(zhì)是沙利諾霉素。13.才艮據(jù)權(quán)利要求10或11中任一項所述的方法，其特4正在于所述第一治療活性物質(zhì)選自香芽酚和丁香酚并且所述第二治療活性物質(zhì)是一種抗瘧藥物，該抗瘧藥物選自氯喹、甲氟喹、青蒿酉旨以及它們的混合物。全文摘要本發(fā)明涉及一種藥物組合物，該藥物組合物包含至少一種第一活性治療物質(zhì)，所述第一活性治療物質(zhì)選自香芹醇、麝香草酚、丁香酚、樟醇、香芹酚、α-紫羅蘭酮、β-紫羅蘭酮以及它們的異構(gòu)體、衍生物和混合物；并且包含至少一種第二活性治療物質(zhì)，所述第二活性治療物質(zhì)為抗寄生蟲藥物，特別是抗瘧藥物。本發(fā)明應(yīng)用于藥學領(lǐng)域。文檔編號A61P31/12GK101175532SQ200680016160公開日2008年5月7日申請日期2006年5月15日優(yōu)先權(quán)日2005年5月13日發(fā)明者阿德南·雷梅爾申請人:先進科學發(fā)展公司