專利名稱：長效抗寄生蟲藥物注射液的制作方法
該發(fā)明是關(guān)于長效抗寄生蟲藥物注射液的組分和它的制備工藝以及其在綿羊上藥理實驗的結(jié)果。
以前Eu.Pat.413,538、535,734中長效阿維菌素注射液有效血藥濃度可達(dá)42天，U.S.Pat.No.6,054,140、6,174,540、6,193,989、6,214,367、6,552,002、6,617,314、6,627,613等中所述的長效阿維菌素注射液在臨床應(yīng)用中給藥一次能維持有效血藥濃度在30～42天，其中所用溶劑為甘油酯、蓖麻油、芝麻油、大豆油、氫化大豆油、氫化蓖麻油。本專利特點本專利所發(fā)明的長效抗寄生蟲藥物注射液給藥一次能有效血藥濃度可依據(jù)加入的緩釋載體的量的不同達(dá)75天以上。
本發(fā)明為一種新的長效抗寄生蟲藥物緩釋注射液，制備過程為1.用溶劑溶解緩釋載體至澄明，所用溶劑為權(quán)利要求4中所說乙醇，緩釋載體為權(quán)利要求3中所說任何一種。
2.用溶劑溶解藥物活性成分，所用溶劑為權(quán)利要求4中所說乙醇，藥物活性成分為權(quán)利要求2中所述任何一種。
3.用乙醇溶解尼泊金甲酯、尼泊金丙酯至澄明。
4、將1、2、3過濾后合并加入苯甲醇再加三乙酸甘油酯至總量，攪拌均勻。
例一、1、阿維菌素注射液100ml注射液中含阿維菌素0.5g苯甲醇 4ml甘油縮甲醛 至100ml2、長效阿維菌素注射液100ml注射液中含阿維菌素0.5g尼泊金甲酯 0.18g尼泊金丙酯 0.02g乙基纖維素 6g乙醇70ml苯甲醇 2.5ml三乙酸甘油酯至100ml將上述成分照制各過程制得長效阿維菌素注射液。
3、長效依維菌素注射液100ml注射液中含依維菌素1.0g尼泊金甲酯 0.18g尼泊金丙酯 0.02g乙基纖維素 7.5g乙醇70ml苯甲醇 2.5ml三乙酸甘油酯至100ml將上述成分照制備過程制得長效依維菌素注射液例二長效阿維菌素注射液(例一2)在綿羊體內(nèi)的藥動學(xué)研究9月齡健康綿羊，寄生蟲檢查呈陰性，體重為35～55kg，雌雄各半。將其在圈內(nèi)飼養(yǎng)，讓其自由采食，自由飲水，飼養(yǎng)期間對其健康狀況進(jìn)行觀察，無異常。試驗開始前兩周打耳號、分組、采血。檢測結(jié)果表明，所有的試驗動物血液中不含有阿維菌素。將試驗羊隨機分成兩組(每組各6頭，公母各半)；第一組為0.5％阿維菌素長效注射液組，每頭以1mg/kg體重的劑量皮下注射0.5％阿維菌素長效注射液；第二組為1％普通注射液組，每頭綿羊以1mg/kg體重的劑量分別頸部皮下注射。給藥前采一次空白血樣。此后按一定時間間隔采血，分離血漿，于-20℃冰箱保存，待測。
采用中國藥理學(xué)會數(shù)學(xué)藥理學(xué)分會編寫的藥動學(xué)程序“3P87實用藥代動力學(xué)計算程序”對測得的不同時間血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，建立藥動學(xué)模型，求出藥動學(xué)參數(shù)。
試驗組的藥代動力學(xué)結(jié)果，給綿羊皮下注射長效阿維菌素注射液(例一2)和普通阿維菌素注射液(例一1)后，時間-血藥濃度曲線如圖1藥動學(xué)分析結(jié)果表明長效注射液(例一2)和普通注射液(例一1)在綿羊體內(nèi)均呈二室代謝模型。時間-血藥濃度見表1，兩種制劑的藥代動力學(xué)參數(shù)見表2。
統(tǒng)計分析表明長效注射液(例一2)與普通注射液(例一1)在消除半衰期、最大血藥濃度、達(dá)到最大血藥濃度的時間、清除率以及曲線下面積等參數(shù)上有顯著差異(P＜0.05)。長效注射液(例一2)達(dá)到最大血藥濃度的時間tmax＝(57.56±17.67)h比普通注射液(例一1)(13.54±6.54)h長；吸收半衰期t1/2α＝(9.89±4.37)h比普通注射液(例一1)(8.02±3.28)h長，這說明長效注射液(例一2)吸收較慢。血藥檢測結(jié)果表明，長效注射液(例一2)維持有效血藥濃度(0.5ng/ml)的時間長于70d，而普通注射液(例一1)不足28d；長效注射液(例一2)的半衰期t1/2β＝(298.96±20.87)h是普通注射液(例一1)(122.78±17.60)h的2倍多；根據(jù)本專利隨緩釋載體量的增加藥物在體內(nèi)維持有效血藥濃度的時間將延長。
表1阿維菌素注射液(例一1)、長效阿維菌素注射液(例一2)的血藥濃度(μg/mL)
表2給綿羊皮下注射AVM長效注射液和普通注射液的主要藥代動力學(xué)參數(shù)(n＝6)


附圖是長效阿維菌素注射液(例一2)和普通阿維菌素注射液(例一1)的血藥濃度曲線圖。
權(quán)利要求
1.一種長效抗寄生蟲藥物注射液，其特征是該制劑為一種由抗寄生蟲藥物和緩釋載體、、溶劑以及必要的防腐劑和抗氧化劑組成的注射液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗寄生蟲藥物為依維菌素(Ivermectin)及其同系物如阿維菌素(Avermectin)、多拉菌素(Doramectin)、美貝霉素肟(Milbemycin Oxime)、莫西菌素(Moxidectin)、越霉素A(Destomycin A)、潮霉素B(Hygromycin B)等.
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述其外層用作緩釋作用的載體為以不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物，常用的不溶性骨架材料有乙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素和羥甲基纖維素鈉等聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯等纖維素衍生物和卡泊母等，最好為乙基纖維素。用量可以是1～20％，最好1～10％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述所用溶劑為乙醇15～50％(V/V)、三乙酸甘油酯50～5％(V/V)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述必須的防腐劑為苯甲醇和抗氧化劑為尼泊金甲酯和尼泊金丙酯。
全文摘要
該發(fā)明所述為長效抗寄生蟲藥物注射液組分及其制備方法。該注射液的組分包括抗寄生蟲藥物1～5％(W/V)、緩釋載體1～10％(W/V)、乙醇15～50％(V/V)、三乙酸甘油酯50～5％(V/V)以及必要的防腐劑和抗氧化劑。該發(fā)明中藥物在體內(nèi)可維持的有效血藥濃度時間主要取決于緩釋載體的量的大小，隨緩釋載體量的增加一次給藥在綿羊體內(nèi)能維持對常見病原菌的有效血藥濃度達(dá)75天以上，大大減少了給藥次數(shù)。
文檔編號A61K31/7048GK101081300SQ20061004429
公開日2007年12月5日 申請日期2006年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月22日
發(fā)明者殷生章, 郝智慧 申請人:青島康地恩實業(yè)有限公司