專利名稱：：抗癌緩釋凝膠注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種抗癌緩釋凝膠注射劑及其制備方法，屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
。具體而言，該發(fā)明涉及一種能將紫杉烷類藥物和司汀類藥物穩(wěn)定釋放于實體腫瘤局部的緩釋凝膠制劑，主要為緩釋凝膠注射劑，該緩釋凝膠制劑在室溫下為水溶液，在熱血動物體內(nèi)可變?yōu)榘牍虘B(tài)或固態(tài)凝膠。(二)
背景技術(shù)：
：常規(guī)化療雖然應(yīng)用已久，其對實體腫瘤的治療效果并不確定。由于化療的效果取決于藥物在腫瘤部位的作用時間和藥物濃度，而常規(guī)化療不能實現(xiàn)以上目標(biāo)。另外，低劑量的化療藥物還可誘發(fā)腫瘤細(xì)胞耐藥性的產(chǎn)生，不適當(dāng)?shù)幕煵⒛艽碳つ[瘤的擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移?；熕幬锞植繎?yīng)用，特別是局部緩釋能夠在一定程度上解決藥物在腫瘤部位的作用時間和藥物濃度的問題，已經(jīng)成為當(dāng)前實體腫瘤化療的研究方向和熱點。見中國專利(ZL200410035923.7;200410035926;200410035924.1;200410035927.5;200410075840;200410075839.8;ZL200410075837.9;200410036098.2;200510042430;200510042428.3;200510042434.9;2005100434800;200510043481.5;美國專利US5651986，RE37410，ZL)。然而，目前可生物降解的緩控釋制劑多用固態(tài)聚合物如聚乙醇酸、聚乳酸或其共聚物等作為緩釋載體。由于此類高分子載體的疏水性能，這些聚合物在緩釋藥物制備過程中需要有機(jī)溶劑，如二氯甲烷，氯仿，乙酸或二甲基甲酰胺等。為去除有毒的有機(jī)溶劑，必須廣泛干燥。因此，在大多數(shù)情況下，最終緩釋制劑多為固體形狀(例如，微球，片狀或棒狀)，需要較復(fù)雜的植入過程，且易造成組織創(chuàng)傷甚至腫瘤細(xì)胞種植或播散。另外，有機(jī)溶劑或高熱過程常導(dǎo)致許多抗癌有效成份降解變性，固體植入劑也不能有效覆蓋腫瘤切除后的不規(guī)則瘤腔，因此對術(shù)后殘留腫瘤細(xì)胞不能有效清除。除此之外，腫瘤細(xì)胞對單一藥物治療很容易產(chǎn)生耐受，多藥物聯(lián)合可以有效控制其生長(三)
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明基于以上考慮，針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，研究開發(fā)出新的易于操作、療效確切，環(huán)保且適用廣泛的抗癌緩釋制劑。具體而言，本發(fā)明提供一種含紫杉烷類藥物和司汀類藥物的凝膠緩釋注射劑。能將紫杉烷類藥物和司汀類藥物穩(wěn)定釋放于實體腫瘤局部的緩釋注射劑，不僅能延長藥物釋放時間可維持較高的藥物濃度，并能增加藥物的敏感性，而且應(yīng)用方便，治療效果明顯。流動性好的緩釋注射劑不僅能有效覆蓋腫瘤切除后的不規(guī)則瘤腔從而對術(shù)后殘留腫瘤細(xì)胞有效清除，對術(shù)后止血及預(yù)防瘤細(xì)胞擴(kuò)散也有較好的預(yù)防效果。紫杉烷類藥物和司汀類藥物的聯(lián)合有助于相互增效，且可明顯減少腫瘤細(xì)胞對但藥物耐受性的產(chǎn)生。本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)，疏水性聚酯與親水性聚乙二醇所形成的兩親性共聚物具有獨特的溫度敏感性，在常溫下為水溶液，在33。C-40。C可變?yōu)榘牍虘B(tài)或固態(tài)凝膠。當(dāng)與一定量的紫杉烷類藥物和司汀類藥物混合后可形成具有緩釋功能的注射用水凝膠，該水凝膠在5°C-25°C條件下為透明液態(tài)，在35'C-37.5'C左右可變?yōu)椴涣鲃拥陌牍虘B(tài)或固態(tài)水凝膠。本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)，含紫杉烷類藥物和司汀類藥物的水凝膠可將其中的紫杉烷類藥物和司汀類藥物緩慢釋放，其釋放的周期可為數(shù)日到數(shù)月，主要取決于所用聚酯及聚乙二醇的分子量及其嵌段構(gòu)型、兩親性共聚物中疏水性聚酯與親水性聚乙二醇的重量比、紫杉烷類藥物的含經(jīng)過大量實驗研究發(fā)現(xiàn)，適合于本發(fā)明的聚酯可為，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-C00H)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-C00H)中的任意一種或多種的共聚物。其中以PLA和PLGA為優(yōu)選，以PLGA為最優(yōu)選；上述聚酯的平均分子量可為100-36，000，其中以500-20，000為優(yōu)選，1000-10，000為最優(yōu)選。聚乙二醇的平均分子量可為200-26，000，其中以500-18，000為優(yōu)選，800-5，OOO為最優(yōu)選。聚酯及聚乙二醇的嵌段構(gòu)型可為，但不限于，聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乳酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇(PEG-PLA-PEG)、聚乙二醇-聚乳酸共聚物-聚乙二醇(PEG-PLGA-PEG)，其中以PLGA-PEG-PLGA和PEG-PLGA-PEG為優(yōu)選，以PLGA-PEG-PLGA為最優(yōu)選。兩親性共聚物的平均分子量可為200-28，000，其中以300-16，OOO為優(yōu)選，300-8，OOO為最優(yōu)選。兩親性共聚物中聚酯與聚乙二醇的重量比可為1-15:15-1，但以l-9:9-l為優(yōu)選，以1-6:8-l為最優(yōu)選。兩親性共聚物的凝膠化溫度，即變?yōu)椴涣鲃幽z的溫度，可為30。CC-40。C，以34'C-38。C為優(yōu)選，以35'C-37.5'C為最優(yōu)選。本發(fā)明中紫杉烷(Taxanes)類抗癌藥物主要選自下列之一或組合紫杉醇(Paclitaxel)、多西他賽(多烯紫杉醇，Docetaxel，紫杉特爾)、2'-羥基紫杉醇(paclitaxe1-2'-hydroxy)、10-去乙酰紫杉醇(10-deacetyltaxol)、7-表-紫杉醇(7-印i-taxo1)。以紫杉醇、多西他賽為優(yōu)選。以上紫杉烷類藥物還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。紫杉烷類藥物在緩釋凝膠中的含量為O.01%—40%，以1%—30%為佳，以2%—20%為最佳，以上均為重量百分比。上述司汀類藥物包括阿雌莫司汀(Alestramustine)、阿莫司汀(Atrimustine)、氨莫司汀(Ambamustine)、尼莫司汀(ACNU，Nimustine)、苯達(dá)莫司汀(Bendamustine)、二硫莫司汀(Ditiomustine)、波呋莫司汀(Bofumustine)、卡莫司汀(卡氮芥、BCNU、ca歷stine)、依莫司汀(Elmustine)、依考莫司汀(Ecomustine)、力口莫司汀(Galamustine，GCNU)、福莫司汀(Fotemustine)、雌莫司汀(Estramustine)、合莫司汀(hemustine，heCNU)、奈莫司汀(Pentamustine，Neptamustine)、甘露莫司汀(Mannomustine，MCNU)、洛莫司汀(lomustine，CCNU，環(huán)己亞硝脲，羅氮芥)、甲基洛莫司汀(methyl-CCNU)、司莫司汀(Semustine、甲環(huán)亞硝脲、Me-CCNU)、雷莫司汀(Ranimustine)、潑尼莫司fT(Prednimustine)、烏拉莫司fT(Uramustine，UracilMustard)、薩莫司汀(SarCNU)、牛磺莫司汀(Tauromustine)、他莫司汀(Tallimustine)、螺莫司汀(Spiromustine)中的一禾中或其組合。以上司汀類藥物還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。上述司汀類藥物優(yōu)選洛莫司汀、尼莫司汀、卡莫司汀、苯達(dá)莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、甲基洛莫司汀。上述司汀類藥物在緩釋劑中的重量百分比從O.1%-40%，以1%-30%為佳，以3%-20%為最佳紫杉烷類藥物和司汀類藥物的重量百分比可從l:l-9到l-9:1。兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為1200-1600，占兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為4-6:1。紫杉烷類藥物和司汀類藥物及緩釋凝膠的包裝及應(yīng)用取決于生產(chǎn)工藝和臨床應(yīng)用要求。紫杉烷類藥物和司汀類藥物與緩釋凝膠可單獨或組(混)合包裝。組合包裝指單獨生產(chǎn)并分裝后儲存在統(tǒng)一個包裝盒內(nèi)，而混合包裝指紫杉烷類藥物和司汀類藥物均勻分散于緩釋凝膠中。局部放置(或注射)的紫杉烷類藥物和司汀類藥物也可用于對化療和放射治療的增效，特別是與局部應(yīng)用的放射粒子聯(lián)合應(yīng)用，如，但不限于，碘131、碘121、碘125等。緩釋凝膠注射劑的制備有多種方法，以下方法為舉例說明而非限制本發(fā)明。方法一將一定量的兩親性共聚物制與溶液混合制成可注射性水凝膠，然后與一定量的紫杉烷類藥物和司汀類藥物混合成為抗癌緩釋凝膠注射劑，即先成膠后成藥模式。此種方法較適合易于水解變性的藥物。與紫杉烷類藥物和司汀類藥物的混合可在生產(chǎn)車間完成，也可將其單獨分裝運輸儲存，在臨床應(yīng)用前完成。在生產(chǎn)車間完成有利于醫(yī)護(hù)人員操作。所制成的抗癌緩釋凝膠注射劑在-1(TC或以下可儲存l-2年。若在臨床應(yīng)用前進(jìn)行紫杉烷類藥物和司汀類藥物與可注射性水凝膠的混合，最好在注射前1到3天完成并儲存在低溫最好冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用。兩親性共聚物在注射性水凝膠中的含量可為5%到40%，但以10%到30%為優(yōu)選，15%到28%為最優(yōu)選。方法二先將一定量的紫杉烷類藥物和司汀類藥物制成藥物注射液，然后與一定量的兩親性共聚物混合成為抗癌緩釋凝膠注射劑，即先成液后成藥模式。此種方法較適用于水溶性差但穩(wěn)定性好的藥物。與兩親性共聚物的混合可在生產(chǎn)車間完成，也可將其單獨分裝運輸儲存，在臨床應(yīng)用前完成。若在臨床應(yīng)用前進(jìn)行混合，最好在注射前1到3天完成并儲存在低溫最好冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用。兩親性共聚物在注射性水凝膠中的含量可為5%到40%，但以10%到30%為優(yōu)選，15%到28%為最優(yōu)選。方法三先將一定量的兩親性共聚物與一定量的紫杉烷類藥物和司汀類藥物混合，然后加溶媒制成抗癌緩釋注射劑。凝膠過程可在生產(chǎn)車間完成，也可將兩親性共聚物與紫杉烷類藥物可單獨或混合后包裝、運輸、儲存，在臨床應(yīng)用前加溶媒。若在臨床應(yīng)用前加溶媒，最好在注射前充分混合并儲存在低溫最好冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用。具體而言，抗癌緩釋注射劑的制備方法選自下列之一(1)先用溶媒配制兩親性共聚物水溶液，然后加入一定量的紫杉烷類藥物和司汀類藥物，溶解混勻后成為抗癌緩釋凝膠注射劑。在-l(TC或以下儲存?zhèn)溆?。?yīng)用前復(fù)溶、體內(nèi)注射；(2)分別配制兩親性共聚物水溶液和紫杉烷類藥物和司汀類藥物，單獨分裝儲存，注射前將兩親性共聚物水溶液和紫杉烷類藥物和司汀類藥物充分混勻后制成抗癌緩釋凝膠注射劑，然后儲存在低溫或冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用；(3)先配制紫杉烷類藥物和司汀類藥物制成藥物注射液，然后與一定量的兩親性共聚物混合成為抗癌緩釋凝膠注射劑。在-l(TC或以下儲存?zhèn)溆?。?yīng)用前復(fù)溶后體內(nèi)注射；(4)分別配制紫杉烷類藥物和司汀類藥物水溶液和兩親性共聚物，單獨分裝儲存，在注射前將紫杉烷類藥物和司汀類藥物水溶液和兩親性共聚物充分混勻后制成抗癌緩釋凝膠注射劑，然后儲存在低溫或冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用；(5)將一定量的兩親性共聚物與一定量的紫杉烷類藥物和司汀類藥物混合，然后加溶媒制成抗癌緩釋注射劑。儲存在低溫或冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用；或(6)將一定量的兩親性共聚物與一定量的紫杉烷類藥物和司汀類藥物混合，單獨或混合后包裝、運輸、儲存，在臨床應(yīng)用前加溶媒充分混合并儲存在低溫至冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用。以上方法只是用于說明而非限制本發(fā)明。緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備。然而藥物的種類與含量以及兩親性共聚物的組成與單體的重量比是決定緩釋注射劑的凝膠化溫度和藥物釋放行為的關(guān)鍵因素，須經(jīng)大量試驗和創(chuàng)造性勞動才可獲得。緩釋凝膠的黏度為20cp-3000cp(5。C-3(TC時)，優(yōu)選100cp-2000cp(5°C-30°C時)，最優(yōu)選lOOcp-1000cp(5。C-30。C時)。本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)緩釋凝膠中加入甘露醇、山梨醇等物質(zhì)時，凝膠化溫度和藥物釋放速度可以發(fā)生一定程度的變化，此類可調(diào)節(jié)藥物釋放速度或凝膠化溫度的物質(zhì)稱為調(diào)節(jié)劑。緩釋凝膠中可加入的調(diào)節(jié)劑可為，但不限于，各種糖或鹽、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、吐溫20、吐溫40、吐溫80、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、膠原蛋白、明膠、蛋白膠中的一種或其組合。調(diào)節(jié)劑可為其它藥用輔料，如，但不限于，充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。其在緩釋凝膠中的重量比可為0.01%-15.0%，因具體需要而定。本發(fā)明中可用的紫杉烷類藥物和司汀類藥物很多，但優(yōu)選如下(1)0.1%-40%的紫杉醇、多西他賽、2'-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇與1%-40%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達(dá)莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀或甲基洛莫司汀的組合；(4)10%-20%的紫杉醇、多西他賽、2'-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇與10%-20%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達(dá)莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀或甲基洛莫司汀的組合;或(5)20%-30%的紫杉醇、多西他賽、2'-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇與5%-15%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達(dá)莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀或甲基洛莫司汀的組合。緩釋注射劑的給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、瘤內(nèi)、瘤床、瘤周注射或放置、選擇性動脈注射、血管栓塞、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。以選擇性動脈注射、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為優(yōu)選。本發(fā)明可以用于制備治療人及動物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。上述臟器的腫瘤可為不同的病理類型，淋巴結(jié)的淋巴結(jié)的腫瘤分為何杰金淋巴結(jié)瘤和非何杰金氏淋巴瘤，肺癌包括小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌等，腦腫瘤包括膠質(zhì)瘤等。然而常見的腫瘤包括腦腫瘤、腦膠質(zhì)瘤、腎癌、肝癌、膽囊癌、膽管癌、頭頸部腫瘤、口腔癌、甲狀腺癌、皮膚癌、血管瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、眼睛的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、直腸癌、睪丸癌等實體腫瘤。除上述原發(fā)腫瘤外，其在大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脊髓、脊柱、腎臟、腎上腺、肝、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸等處的轉(zhuǎn)移瘤也使本發(fā)明的適應(yīng)癥。緩釋注射劑可用于腫瘤切除術(shù)后，可有效控制殘存瘤細(xì)胞，因而可控制術(shù)后復(fù)發(fā)；可用于各種原因不能手術(shù)切除的病人；可用于控制轉(zhuǎn)移病灶，如淋巴結(jié)等；用于晚期病人；控制晚期并發(fā)癥；與其抗癌藥物或方法聯(lián)合，如局部注射的的抗癌藥物與其它途徑給藥的化療藥物的聯(lián)合、與放療或免疫治療的聯(lián)合。紫杉烷類藥物的臨床應(yīng)用劑量取決于病人的具體情況，包括年齡、體重、性別、腫瘤類型、腫瘤部位、腫瘤大小及數(shù)目、治療經(jīng)歷?？蓮?.01到1000mg/kg體重，以O(shè).l-800mg/kg為優(yōu)選，0.1-500mg/kg為最優(yōu)選。對于以臨床可全身給藥的原料藥制成的緩釋凝膠注射劑，其用藥總量可為其靜脈用藥最大耐受量的數(shù)倍甚至數(shù)十倍。本發(fā)明所制的緩釋注射劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必須嚴(yán)格按照有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)影響藥物和緩釋微球懸浮和注射的關(guān)鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強(qiáng)。這種意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了本發(fā)明的主要指數(shù)特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20。C-30。C時)，優(yōu)選1000cp-3000cp(20。C-3(TC時)，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20。C-3(TC時)。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(2CTC-3CTC時)，優(yōu)選20cp-650cp(20°C-3CTC時)，最優(yōu)選60cp-650cp(20°C-3CTC時)。通過如下試驗和實施例對本發(fā)明的技術(shù)方法作進(jìn)一步的描述具體實施方式本發(fā)明抗癌緩釋注射劑可用下列方法和步驟制備(1)先用溶媒配制兩親性共聚物水溶液，然后加入一定量的抗癌有效成分(紫杉烷類藥物和司汀類藥物)，溶解混勻后成為抗癌緩釋凝膠注射劑。在-l(TC或以下儲存?zhèn)溆?。?yīng)用前復(fù)溶、體內(nèi)注射；(2)分別配制兩親性共聚物水溶液和抗癌有效成分，單獨分裝儲存，注射前將兩親性共聚物水溶液和抗癌有效成分充分混勻后制成抗癌緩釋凝膠注射劑，然后儲存在低溫或冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用；(3)先配制抗癌有效成分制成藥物注射液，然后與一定量的兩親性共聚物混合成為抗癌緩釋凝膠注射劑。在-l(TC或以下儲存?zhèn)溆?。?yīng)用前復(fù)溶后體內(nèi)注射；(4)分別配制抗癌有效成分水溶液和兩親性共聚物，單獨分裝儲存，在注射前將抗癌有效成分水溶液和兩親性共聚物充分混勻后制成抗癌緩釋凝膠注射劑，然后儲存在低溫或冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用；(5)將一定量的兩親性共聚物與一定量的抗癌有效成分混合，然后加溶媒制成抗癌緩釋注射劑。儲存在低溫或冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用；或(6)將一定量的兩親性共聚物與一定量的抗癌有效成分混合，單獨或混合后包裝、運輸、儲存，在臨床應(yīng)用前加溶媒充分混合并儲存在低溫至冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用以上方法中可加入0-15%的調(diào)節(jié)劑。上述方法只是用于說明而非局限本發(fā)明。其中方法"(1)"為優(yōu)選。實施例l.將4、2、l和O.5g兩親性嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)分別放入甲、乙、丙、丁四個容器中，然后分別向甲、乙、丙及丁四個容器中加注射用水6、8、9和9.5毫升，制得40%、20%、10%和5%水凝膠。兩親性嵌段共聚物中聚乙二醇的分子量為800-1200，占兩親性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為6:1。實施例2.測定實施例l中四種水凝膠的凝膠化溫度，結(jié)果表明40%和20%的水凝膠的凝膠化溫度分別為28。C(40%)和35。C(20%)，而10。/。和5。/。的水凝膠的凝膠化溫度10。C-38。C下未測出。實施例3.將4、2、l和O.5g兩親性嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)分別放入甲、乙、丙、丁四個容器中，然后分別向甲、乙、丙及丁四個容器中加注射用水6、8、9和9.5毫升，制得40%、20%、10%和5%水凝膠。兩親性嵌段共聚物中聚乙二醇的分子量為1200-1600，占兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為4:1。實施例4.測定實施例3中四種水凝膠的凝膠化溫度，結(jié)果表明40%和20%的水凝膠的的凝膠化溫度分別為29。C(40%)和36。C(20%)，而10。/。和5。/。的水凝膠的凝膠化溫度10。C-38。C下未測出。以上試驗結(jié)果表明，當(dāng)凝膠水溶液濃度低于5%-10%時，凝膠化反應(yīng)不穩(wěn)定，黏度太低；當(dāng)凝膠水溶液濃度高于30%-40%時，凝膠化反應(yīng)受藥物影響明顯，且黏度太大，不利于注射實施例5.將2.5g兩親性嵌段共聚物(兩親性嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA中聚乙二醇的分子量為1500，占兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為5:1)放入容器中，然后加生理鹽水7.5毫升，制得25%共聚物水凝膠。然后平均分裝到5個分別盛有400、200、100、20和2mg紫杉醇和卡莫司汀(重量各半)的容器中，制得含10%、5%、2.5%、0.5%和0.05%紫杉醇和卡莫司汀的抗癌緩釋凝膠注射劑。測得其凝膠化溫度分別為37.5。C、36。C、35。C、33。C和31。C。實施例6.將2.5g兩親性嵌段共聚物(兩親性嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA中聚乙二醇的分子量為1500，占兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為5:1)放入容器中，然后加生理鹽水7.5毫升，制得25%共聚物水凝膠。然后平均分裝到5個分別盛有400、200、100、20和2mg厄洛替尼和尼莫司汀(重量各半)的容器中，制得含10%、5%、2.5%、0.5%和0.05%紫杉醇和尼莫司汀的抗癌緩釋凝膠注射劑。測得其凝膠化溫度分別為37。C、36.5°C、34°C、33.5。C和32。C。實施例7.測定實施例5和6的不同濃度藥物小鼠體內(nèi)(皮下)釋藥周期，結(jié)果發(fā)現(xiàn)10%、5%、2.5%、0.5%和0.05%紫杉醇和卡莫司汀體內(nèi)釋放的平均時間(以血液中可測到時間估計)分別為66±8、57±6、51±6、45±5和42±4天;含10%、5%、2.5%、0.5%和0.05%紫杉醇和尼莫司汀的抗癌緩釋凝膠注射劑的體內(nèi)釋放的平均時間分別為66士10、54±8、48±6、44±8和38±4天。實施例8.按照方法"(1)"制得的抗癌緩釋凝膠注射劑應(yīng)用較方便，結(jié)合實施例l-6制得多種抗癌緩釋凝膠注射劑，經(jīng)測定凝膠化溫度和體內(nèi)釋放發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選的抗癌緩釋凝膠注射劑還包括下列之一-:(1)10%--30%的嵌段共聚物水溶液，含o.005%-30%紫杉醇和尼莫司?。?2)10%--30%的嵌段共聚物水溶液，含o.05%-30%紫杉醇和卡莫司汀；(3)12%--28%的嵌段共聚物水溶液，含o.05%-30%紫杉醇和福莫司?。?4)12%--26%的嵌段共聚物水溶液，含o.01%-25%紫杉醇和洛莫司汀；(5)11%--30%的嵌段共聚物水溶液，含o.01%-25%紫杉醇和苯達(dá)莫司汀;(6)12%--30%的嵌段共聚物水溶液，含o.01%-25%紫杉醇和雷莫司??；(7)10%--32%的嵌段共聚物水溶液，含o.01%-25%多西他賽和尼莫司汀;(8)13%--28%的嵌段共聚物水溶液，含o.1%-25%加莫司汀和多西他賽；(9)14%--29%的嵌段共聚物水溶液，含o.1%-20%多西他賽和卡莫司??；(10)12%-28%的嵌段共聚物水溶液，含0.2%-22%多西他賽和洛莫司汀。上述抗癌緩釋凝膠注射劑的凝膠化溫度為32。C-37.5。C，動物體內(nèi)釋放時間為2-8周。當(dāng)凝膠水溶液濃度低于5%-12%時，凝膠化反應(yīng)不穩(wěn)定，黏度太低；當(dāng)凝膠水溶液濃度高于30%-40%時，凝膠化反應(yīng)受藥物影響明顯，且黏度太大，不利于注射。以上兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為IOOO，占兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為6:1。實施例9按照方法"(1)"制得的抗癌緩釋凝膠注射劑應(yīng)用較方便，結(jié)合實施例l-6制得多種抗癌緩釋凝膠注射劑，經(jīng)測定凝膠化溫度和體內(nèi)釋放發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選的抗癌緩釋凝膠注射劑還包括下列之一、(1)20%-25%的嵌段共聚物水溶液，含o.5%--20%卡莫司汀和紫杉醇；(2)20%-26%的嵌段共聚物水溶液，含o.5%--10%紫杉醇和尼莫司??；(3)20%-28%的嵌段共聚物水溶液，含o.5%--20%紫杉醇和洛莫司汀；(4)20%-26%的嵌段共聚物水溶液，含o.1%--20%紫杉醇和苯達(dá)莫司汀;(5)18%-30%的嵌段共聚物水溶液，含o.1%--20%紫杉醇和福莫司??；(6)18%-30%的嵌段共聚物水溶液，含o.1%--20%紫杉醇和雷莫司汀；(7)18%-28%的嵌段共聚物水溶液，含o.1%--20%多西他賽和尼莫司汀;(8)18%-26%的嵌段共聚物水溶液，含o.5%--20%多西他賽和卡莫司汀;(9)18%-28%的嵌段共聚物水溶液，含o.5%--20%多西他賽和雷莫司汀;(10)18%--26%的嵌段共聚物水溶液，含O.6%-20多西他賽和洛莫司??；(11)16%--26%的嵌段共聚物水溶液，含2%-20%多西他賽和加莫司??；(12)16%--30%的嵌段共聚物水溶液，含5%-25%多西他賽和螺莫司??；(13)16%--28%的嵌段共聚物水溶液，含5%-20%多西他賽和雌莫司汀；(14)16%--25%的嵌段共聚物水溶液，含l0%-20%多西他賽和司莫司??；(15)18%--28%的嵌段共聚物水溶液，含5%-15%多西他賽和阿莫司??；(16)18%--25%的嵌段共聚物水溶液，含2%-18%羥基紫杉醇和尼莫司汀;(17)18%--26%的嵌段共聚物水溶液，含5%-15%羥基紫杉醇和卡莫司汀;(18)18%--28%的嵌段共聚物水溶液，含5%-10%表紫杉醇和卡莫司汀。上述抗癌緩釋凝膠注射劑的凝膠化溫度為32。C-37.5。C，動物體內(nèi)釋放時間為2-8周。當(dāng)凝膠水溶液濃度低于5%-12%時，凝膠化反應(yīng)不穩(wěn)定，黏度太低；當(dāng)凝膠水溶液濃度高于30%-40%時，凝膠化反應(yīng)受藥物影響明顯，且黏度太大，不利于注射。以上兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為1500，占兩親性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為4:1。實施例IO.按照方法"(1)"制得的抗癌緩釋凝膠注射劑應(yīng)用較方便，結(jié)合實施例l-6制得多種抗癌緩釋凝膠注射劑，經(jīng)測定凝膠化溫度和體內(nèi)釋放發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選的抗癌緩釋凝膠注射劑的含藥濃度、成分組成和重量百分比如下(1)lmg紫杉醇和10mg尼莫司汀、300mg兩親性嵌段共聚物和700ul注射用水配制而成；(2)5mg紫杉醇和5mg尼莫司汀、280mg兩親性嵌段共聚物和720ul蒸餾水配制而成；(3)15mg紫杉醇和5mg尼莫司汀、250mg兩親性嵌段共聚物和750ul生理鹽水配制而成；(4)20mg紫杉醇和5mg卡莫司汀、230mg兩親性嵌段共聚物和770ul注射用水配制而成；(5)10mg紫杉醇和10mg卡莫司汀、220mg兩親性嵌段共聚物和780ul磷酸鹽緩沖液配制而成；(6)5mg紫杉醇和15mg卡莫司汀、260mg兩親性嵌段共聚物和740ul生理鹽水配制而成；(7)3mg紫杉醇和17mg卡莫司汀、280mg兩親性嵌段共聚物、20mg甘露醇和700ul注射用水配制而成；(8)lmg尼莫司汀和19mg多西他賽、260mg兩親性嵌段共聚物、30mg甘露醇、710ul蒸餾水配制而成；(9)5mg尼莫司汀和15mg多西他賽、230mg兩親性嵌段共聚物、40mg甘露醇和730ul生理鹽水配制而成；(10)10mg尼莫司汀和10mg多西他賽、200mg兩親性嵌段共聚物、50mg甘露醇和750ul注射用水配制而成；(11)15g尼莫司汀和5mg多西他賽、260mg兩親性嵌段共聚物和740ul磷酸鹽緩沖液配制而成；(12)18mg尼莫司汀禾B2mg多西他賽、200mg兩親性嵌段共聚物、20mg山梨醇和780ul生理鹽水配制而成；(13)3mg卡莫司汀和17mg多西他賽、230mg兩親性嵌段共聚物、70mg甘露醇和700ul生理鹽水配制而成；(14)5mg卡莫司汀和15mg多西他賽、200mg兩親性嵌段共聚物、10mg甘露醇和790ul注射用水配制而成；(15)10mg卡莫司汀和10mg多西他賽、220mg兩親性嵌段共聚物和780ul磷酸鹽緩沖液配制而成；(16)15mg卡莫司汀和5mg多西他賽、200mg兩親性嵌段共聚物、10mg山梨醇和790ul生理鹽水。(17)20mg卡莫司汀和5mg多西他賽、230mg兩親性嵌段共聚物、90mg甘露醇和680ul生理鹽水配制而成；(18)25mg卡莫司汀和5mg多西他賽、230mg兩親性嵌段共聚物、20mg甘露醇和750ul注射用水配制而成；(19)10mg洛莫司汀和10mg多西他賽、220mg兩親性嵌段共聚物、20mg甘露醇和760咖l磷酸鹽緩沖液配制而成；或(20)10mg福莫司汀和10mg多西他賽、250mg兩親性嵌段共聚物、60mg山梨醇、690ul生理鹽水。以上兩親性嵌段共聚物為聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇，其中聚乙二醇的分子量為800-1200，占兩親性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為4-6:1。研究表明，上述抗癌緩釋凝膠注射劑的凝膠化溫度為3(TC-37。C，動物體內(nèi)釋放時間為2-8周。實施例ll.按照方法"(1)"制得的抗癌緩釋凝膠注射劑應(yīng)用較方便，結(jié)合實施例l-6制得多種抗癌緩釋凝膠注射劑，經(jīng)測定凝膠化溫度和體內(nèi)釋放發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選的抗癌緩釋凝膠注射劑還包括如下含藥濃度、成分組成和重量百分比(1)300mg兩親性嵌段共聚物和700ul注射用水配制而成的緩釋凝膠，含5%卡莫司汀或尼莫司汀與1%紫杉醇、多西他賽、2'-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇的組合；(2)280mg兩親性嵌段共聚物和720ul蒸餾水配制而成的緩釋凝膠，含10%卡莫司汀或尼莫司汀與5%紫杉醇、多西他賽、2'-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇的組合；(3)250mg兩親性嵌段共聚物和750ul生理鹽水配制而成的緩釋凝膠，含15%卡莫司汀或尼莫司汀與10%紫杉醇、多西他賽、2'-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇的組合(4)230mg兩親性嵌段共聚物和770ul注射用水配制而成的緩釋凝膠，含20%卡莫司汀或尼莫司汀與5%紫杉醇、多西他賽、2'-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇的組合；(5)300mg兩親性嵌段共聚物和700ul注射用水配制而成的緩釋凝膠，含2%卡莫司汀或尼莫司汀與2%紫杉醇、多西他賽、2'-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇的組合；(6)280mg兩親性嵌段共聚物和720ul蒸餾水配制而成的緩釋凝膠，含1%卡莫司汀或尼莫司汀與0.5%紫杉醇、多西他賽、2'-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇的組合(7)250mg兩親性嵌段共聚物和750ul生理鹽水配制而成的緩釋凝膠，含1%卡莫司汀或尼莫司汀與O.1%紫杉醇、多西他賽、2'-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇的組合;或(8)230mg兩親性嵌段共聚物和770ul注射用水配制而成的緩釋凝膠，含O.5%卡莫司汀或尼莫司汀與0.05%紫杉醇、多西他賽、2'-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇的組合。研究表明，上述抗癌緩釋凝膠注射劑的凝膠化溫度為3rC-37.5'C，動物體內(nèi)釋放時間為3-8周。當(dāng)凝膠水溶液濃度低于5%-12%時，凝膠化反應(yīng)不穩(wěn)定，黏度太低；當(dāng)凝膠水溶液濃度高于30%-40%時，凝膠化反應(yīng)受藥物影響明顯，且黏度太大，不利于注射。兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為1000-1800為宜，以1200-1600為優(yōu)選，占兩親性嵌段共聚物重量的14%到18%為宜，以15%-16%為優(yōu)；乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為6-9:1?？拱┚忈屇z注射劑的治療效果可通過如下試驗和治療實施例進(jìn)一步說明實施例12、含紫杉烷類藥物和司汀類藥物的體內(nèi)抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個胰腺癌腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表l)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表l)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>以上結(jié)果表明，紫杉烷類藥物(紫杉醇)及所用司汀類藥物(卡莫司汀、尼莫司汀、福莫司汀、苯達(dá)莫司汀)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。實施例13、紫杉烷類藥物和司汀類藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細(xì)胞包括腦腫瘤(CNS-1、C6、9L)、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將紫杉烷類藥物(紫杉醇)和司汀類藥物按IOyg/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時后計數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤細(xì)胞生長抑制效果見表2所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用紫杉j院類藥物(紫杉醇)及司汀類藥物(尼莫司汀、福莫司汀、苯達(dá)莫司汀)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。實施例14、紫杉烷類藥物及司汀類藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X1()5個肝腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表3)。第一組為對照，第2到10組為治療組，緩釋劑經(jīng)瘤內(nèi)注射。司汀類藥物劑量均為5mg/kg，紫杉烷類藥物劑量為15mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大/、比較治療效果(見表3)。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用紫杉烷類藥物(多西他賽)及司汀類藥物(-f莫司汀、尼莫司汀、福莫司汀、苯達(dá)莫司汀)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。實施例15、紫杉烷類藥物和司汀類藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X1()5個腦腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組(紫杉烷類藥物或司汀類藥物)和聯(lián)合治療組(紫杉烷類藥物和司汀類藥物)。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。司汀類藥物劑量均為5mg/kg，紫杉烷類藥物劑量為25mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表4)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用紫杉烷類藥物(紫杉醇)及司汀類藥物(苯達(dá)莫司汀、洛莫司汀、薩莫司汀、雷莫司汀)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。實施例16、紫杉烷類藥物和司汀類藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X1()5個肺癌腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。司汀類藥物劑量均為2.5mg/kg，紫杉烷類藥物劑量為20mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表5)。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用紫杉烷類藥物(紫杉醇)及司汀類藥物(洛莫司汀、薩莫司汀、雷莫司汀、雌莫司汀)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。實施例17、紫杉烷類藥物和司汀類藥物的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X1()5個乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。緩釋劑經(jīng)瘤內(nèi)注射。司汀類藥物劑量均為25mg/kg，紫杉烷類藥物劑量為5mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表6)。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用紫杉烷類藥物(紫杉醇)及司汀類藥物(苯達(dá)莫司汀、洛莫司汀、薩莫司汀、雷莫司汀)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。實施例18、含紫杉烷類藥物和司汀類藥物(緩釋注射劑)的體內(nèi)抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X1()5個前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表7)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射?？就┝繛?mg/kg，其余均為O.lmg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表7)。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>以上結(jié)果表明，卡莫司汀與紫杉烷類藥物(紫杉醇、多西fli賽、羥基紫杉醇、表紫杉醇)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。實施例19、含紫杉烷類藥物和司汀類藥物的體內(nèi)抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X1()5個腦腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表8)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射?？就┝繛?mg/kg，其余均為O.5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表8)。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>以上結(jié)果表明，卡莫司汀與紫杉烷類藥4勿(紫杉醇、多西他賽、羥基紫杉醇、表紫杉醇)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。實施例20、含紫杉烷類藥物和司汀類藥物的體內(nèi)抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X1()5個腦腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表9)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射?？就┝繛?mg/kg，其余均為1.5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表9)。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>以上結(jié)果表明，卡莫司汀與紫杉烷類藥物(凡德他尼、紫杉醇、卡紐替尼、拉帕替尼)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。實施例21、含紫杉烷類藥物和司汀類藥物的體內(nèi)抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X1()5個腎癌腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表1O)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射?？就┝繛?mg/kg，其余均為2.5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1O)。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>14天后將其分為以下10組(見表12)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射?？就┝繛閘mg/kg，其余均為0.2mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表12)。表12<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>以上結(jié)果表明，卡莫司汀與紫杉烷類藥物(舒尼替尼、索拉非尼、替匹法尼、西羅莫司)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用?？傊米仙纪轭愃幬锛案鞣N司汀類藥物單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用，各種司汀類藥物單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時也可表現(xiàn)出顯著的增效作用。因此，本發(fā)明所述的有效成分為紫杉烷類藥物和任意一種或數(shù)種司汀類藥物的組合。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋凝膠注射劑克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足，具有意想不到的效果。上述實施例及以下實施例只是對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，并非對其內(nèi)容和使用作任何限制本發(fā)明所公開和保護(hù)的內(nèi)容見權(quán)利要求。權(quán)利要求1.一種抗癌緩釋凝膠注射劑，其特征在于抗癌緩釋凝膠注射劑含抗癌有效量的抗癌有效成分、兩親性嵌段共聚物、溶媒和一定量的藥物釋放調(diào)節(jié)劑；其中，兩親性嵌段共聚物和溶媒的混合物具有溫度敏感的凝膠化特性，在低于體溫的環(huán)境中為可流動性液體，在熱血動物體內(nèi)可自動轉(zhuǎn)變成不流動的且可生物降解吸收的水不溶性凝膠，后者能將所含抗癌有效成分在腫瘤局部緩慢釋放并維持有效藥物濃度數(shù)周到數(shù)月；抗癌緩釋注射劑的黏度為10cp-3000cp(5℃-30℃時)，其中，抗癌有效成分為紫杉烷類藥物和司汀類藥物；兩親性嵌段共聚物選自聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇或聚乙二醇-乙交酯丙交酯聚-乙二醇；溶媒選自蒸餾水、注射用水、生理沖液、細(xì)胞培養(yǎng)液，體液、組織液、緩沖液、磷酸鹽緩沖液。其中，溶媒在兩親性嵌段共聚物與溶媒組成的水凝膠中的百分比為60％-99％；藥物釋放調(diào)節(jié)劑選自甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、吐溫20、吐溫40、吐溫80、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、膠原蛋白、明膠、蛋白膠中的一種或其組合，藥物釋放調(diào)節(jié)劑在緩釋注射劑的重量百分比為0-15％。全文摘要一種抗癌緩釋凝膠注射劑及其制備方法，包含紫杉醇、多西他賽、羥基紫杉醇、表紫杉醇或去乙酰紫杉醇等紫杉烷類藥物和司汀類藥物、兩親性嵌段共聚物和溶媒，該劑的混合物具有溫度敏感的凝膠化特性，在室溫下為可流動性液體，在熱血動物體內(nèi)可自動轉(zhuǎn)變成不流動的且可生物降解吸收的水不溶性凝膠。司汀類藥物為阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯達(dá)莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、薩莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀或螺莫司汀，該劑在腫瘤局部緩慢釋放并維持有效藥物濃度數(shù)周到數(shù)月，既能殺傷腫瘤細(xì)胞又能有效抑制腫瘤血管，降低藥物全身毒性，并可增強(qiáng)放化療(尤其放射粒子)的治療效果。文檔編號A61K9/00GK101336891SQ200810301839公開日2009年1月7日申請日期2008年5月30日優(yōu)先權(quán)日2008年5月30日發(fā)明者孫啟明,孫忠先申請人:濟(jì)南基福醫(yī)藥科技有限公司