專利名稱：：一種抗癌緩釋凝膠注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種抗癌緩釋凝膠注射劑，屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
。具體而言，該發(fā)明涉及一種能將新生血管抑制劑和或緩釋微球穩(wěn)定釋放于實(shí)體腫瘤局部的緩釋凝膠制劑，主要為緩釋凝膠注射劑，該緩釋凝膠制劑在室溫下為水溶液，在熱血動物體內(nèi)可變?yōu)榘牍虘B(tài)或固態(tài)凝膠，其中，新生血管抑制劑部分或全部包裹于緩釋微球中，緩釋微球所包涵的新生血管抑制劑在腫瘤局部緩慢釋放時間進(jìn)一步延長至數(shù)月。(二)
背景技術(shù)：
：癌癥已成為危害人類健康的第一殺手。雖然治療癌癥的方法較多，但多數(shù)病人的生存狀況并沒有得到明顯改善。在各種治療中，化療仍然是常用選擇之一。常規(guī)化療雖然應(yīng)用已久，其對實(shí)體腫瘤的治療效果并不確定，其根本問題在于傳統(tǒng)化療不能在腫瘤部位實(shí)現(xiàn)有效藥物濃度并維持足夠的作用時間。由于化療的效果不僅取決于藥物的敏感性，藥物在腫瘤部位的作用時間和藥物濃度更為重要，而常規(guī)化療不僅不能實(shí)現(xiàn)以上目標(biāo)，而低劑量的不適當(dāng)?shù)幕煵粌H可誘發(fā)腫瘤細(xì)胞耐藥性的產(chǎn)生，還并能刺激腫瘤的擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移?；熕幬锞植繎?yīng)用，特別是局部緩釋，已經(jīng)成為當(dāng)前實(shí)體腫瘤化療的研究方向和熱點(diǎn)，見中國專利(ZL200410035923.7;200410035926;200410035924.1;200410035927.5;200410075840;200410075839.8;ZL200410075837.9;200410036098.2;200510042430;200510042428.3;200510042434.9;2005100434800;200510043481.5)。然而，目前可生物降解的緩控釋制劑多用固態(tài)聚合物如聚乙醇酸、聚乳酸或其共聚物等作為緩釋載體。由于此類高分子載體的疏水性能，這些聚合物在緩釋藥物制備過程中需要有機(jī)溶劑，如二氯甲烷，氯仿，乙酸或二甲基甲酰胺等。為去除有毒的有機(jī)溶劑，必須廣泛干燥。因此，在大多數(shù)情況下，最終緩釋制劑多為固體形狀(例如，微球，片狀或棒狀)，需要較復(fù)雜的植入過程，且易造成組織創(chuàng)傷甚至腫瘤細(xì)胞種植或播散。固體植入劑也不能有效覆蓋腫瘤切除后的不規(guī)則瘤腔，因此對術(shù)后殘留腫瘤細(xì)胞不能有效清除，不能有效控制術(shù)后復(fù)發(fā)。另外，有機(jī)溶劑或高熱過程常導(dǎo)致許多抗癌有效成份降解變性。出此之外，已有的緩釋劑突釋明顯，且釋藥周期較短，對生長緩慢的腫瘤，特別是處于GO期的細(xì)胞作用不理想。因此，研究開發(fā)新的易于操作、環(huán)保、長效且適用廣泛的緩釋制劑便成為目前亟待解決的問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種含新生血管抑制劑的抗癌藥物緩釋劑，具體而言，是一種含新生血管抑制劑的緩釋凝膠注射劑。其中的新生血管抑制劑以微粉和或緩釋微球的形式存在于緩釋凝膠中，該緩釋凝膠制劑在室溫下為水溶液，在熱血動物體內(nèi)可變?yōu)榘牍虘B(tài)或固態(tài)凝膠；流動性好不僅能使緩釋劑有效覆蓋腫瘤切除后的不規(guī)則瘤腔從而對術(shù)后殘留腫瘤細(xì)胞有效清除，對術(shù)后止血及預(yù)防瘤細(xì)胞擴(kuò)散也有較好的預(yù)防效果。半固態(tài)或固態(tài)凝膠，特別是緩釋微球的存在，不僅能延長藥物釋放時間(數(shù)月)，還可維持較高的藥物濃度，并能增加藥物的敏感性；該抗癌藥物緩釋劑不僅具有好的釋藥特性，而且環(huán)保、刺激性小，應(yīng)用方便，效果明顯。研究表明疏水性聚酯與親水性聚乙二醇所形成的兩親性共聚物具有獨(dú)特的溫度敏感性，在常溫下為水溶液，在體溫條件下可變?yōu)榘牍虘B(tài)或固態(tài)凝膠，因此可以將所含的藥用成分緩慢釋放。藥物釋放過程分兩個階段，先是緩釋凝膠的降解吸收，隨后是緩釋微球的降解吸收。由此保障藥物的釋放更加平穩(wěn)、緩慢。此乃本發(fā)明的主要技術(shù)特征之一。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)當(dāng)疏水性聚酯與親水性聚乙二醇所形成的兩親性共聚物水溶液與一定量的新生血管抑制劑混合后可形成具有緩釋功能的注射用水凝膠，該水凝膠在5°C-25°C條件下為透明液態(tài)，在3(TC-37。C左右可變?yōu)椴涣鲃拥陌牍虘B(tài)或固態(tài)水凝膠。但此凝膠化溫度受多種因素影響，其中主要是水凝膠中藥物種類、藥物含量、兩親性共聚物的分子量、兩親性共聚物中疏水性聚酯與親水性聚乙二醇的重量比、聚乙二醇的分子量、聚酯中單體的重量比。本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)，含新生血管抑制劑的水凝膠可將其中的新生血管抑制劑緩慢釋放，其釋放的周期可為數(shù)日到數(shù)月，主要取決于所用兩親性共聚物的分子量、聚酯及聚乙二醇的分子量及其嵌段構(gòu)型、兩親性共聚物中疏水性聚酯與親水性聚乙二醇的重量比、新生血管抑制劑的種類及含量。經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，適合于本發(fā)明的聚酯可為，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-C00H)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-C00H)中的任意一種或多種的共聚物。上述聚酯的平均分子量可為500-30000，其中以800-20000為優(yōu)選，1000-10000為最優(yōu)選。適合于本發(fā)明的上述聚酯中，以PLA和PLGA為優(yōu)選，以PLGA為最優(yōu)選；當(dāng)選用聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)時，乳酸與羥基乙酸的重量比對控制藥物釋放起到重要調(diào)節(jié)作用，二者的重量比可為15-1:1;其中以9-l:l為優(yōu)選，以5-l:l為最優(yōu)選。換言之，乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的共混比例可為95/5到60/40(重量)，優(yōu)選為75/25到40/60(重量)，以75/25到50/50(重量)為最優(yōu)選。共混的方法是任意的。乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為，但不限于，300-30000，但以500-20000為優(yōu)選，以1000-10000為最優(yōu)選。聚乙二醇的平均分子量可為200-20000，其中以300-10000為優(yōu)選，500-3000為最優(yōu)選。聚酯及聚乙二醇的嵌段構(gòu)型可為，但不限于，聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯(PLGA-PEG-PLGA)、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇(PEG-PLA-PEG)、聚乙二醇-乙交酯丙交酯-聚乙二醇(PEG-PLGA-PEG)，其中以PLGA-PEG-PLGA和PEG-PLGA-PEG為優(yōu)選，以PLGA-PEG-PLGA為最優(yōu)選。兩親性共聚物的平均分子量可為500-28000，其中以600-16000為優(yōu)選，1000-8000為最優(yōu)選；兩親性共聚物中，聚酯與聚乙二醇的重量比可為9-6:1-4，以9-7:l-3為優(yōu)選，以9-7:l-2為最優(yōu)選，換言之，兩親性共聚物中聚乙二醇的重量百分比可為5%-40%，以7%到30%為優(yōu)選，以10%到25%為最優(yōu)選，聚酯的重量百分比可為60%-95%，以70%到93%為優(yōu)選，以75%到90%為最優(yōu)選；兩親性共聚物的凝膠化溫度，即變?yōu)椴涣鲃幽z的溫度，可為3(TC-38'C，以31°036.5'C為優(yōu)選，以32'C-36'C為最優(yōu)選。緩釋凝膠系統(tǒng)中的溶媒為滅菌后可體內(nèi)注射的液體，如，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、細(xì)胞培養(yǎng)液，體液、組織液或各種鹽配制的緩沖液，如，但不限于，磷酸鹽緩沖液。溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，但必須嚴(yán)格按照有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作。新生血管抑制劑和或含新生血管抑制劑微球與緩釋凝膠的包裝及應(yīng)用取決于生產(chǎn)工藝和臨床應(yīng)用要求。新生血管抑制劑和緩釋凝膠可單獨(dú)或組(混)合包裝。組合包裝指單獨(dú)生產(chǎn)并分裝后儲存在統(tǒng)一個包裝盒內(nèi)，而混合包裝指新生血管抑制劑均勻分散于緩釋凝膠中。單獨(dú)或組合包裝與混合包裝的不同之處是，當(dāng)單獨(dú)或組合包裝時新生血管抑制劑在體內(nèi)注射前與緩釋凝膠混合，而混合包裝則是在生產(chǎn)過程中已將新生血管抑制劑均勻分散于緩釋凝膠中，用前只需在室溫下升溫后直接注射。優(yōu)選的一種方式是緩釋凝膠只釋放含新生血管抑制劑的緩釋微球，緩釋微球所用的緩釋輔料以PLGA為優(yōu)選。主藥為含新生血管抑制劑的緩釋微球微球制備方法的制備有多種方法，如，但不限于，復(fù)乳法、0/W法、0/0法、相分離法、噴霧干燥法、低溫噴霧提取法等。1、復(fù)乳法(W/0/W法)準(zhǔn)確稱取緩釋輔料(PLGA等)或添加適量油相表面活性劑，溶于適量的有機(jī)溶劑中形成聚合物溶液。在高速攪拌或超聲震蕩下注入一定濃度的藥物水溶液，均勻分散，形成W/0的初乳液，將此溶液在高速攪拌下或超聲震蕩下注入到外水相中，乳化數(shù)分鐘(130min)，形成W/0/W乳液，在溫和攪拌數(shù)小時(110hr)，揮發(fā)有機(jī)溶劑，固化微球。將微球懸浮液離心或過濾收集，并用二次蒸餾水洗滌數(shù)次后于37'C真空干燥或冷凍干燥后，粉末分裝后在4'C冰箱內(nèi)保存。其中，表面活性劑可為，單不限于，司盤20;有機(jī)溶劑選自，如，單不限于，二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈等的一種或混合液；外水相可以是藥物的飽和溶液，也可以添加O.l10。/。PVA等乳化劑、110%氯化鈉等鹽類、0.0012%吐溫等表面活性劑改善成球性質(zhì)。也可以加入助溶劑、明膠溶液等穩(wěn)定劑提高藥物包封率。2、0/W法準(zhǔn)確稱取緩釋輔料(PLGA等)或添加適量油相表面活性劑，溶于適量的有機(jī)溶劑中形成聚合物溶液。對于不溶性藥物可以用粉碎等方法將藥物顆粒制備成細(xì)粉(微米級)，或者將藥物投入上述聚合物溶液中，用超高速剪切機(jī)(100030000rpm)制備成均勻的混懸液。對于可溶性藥物可以直接將藥物投入上述聚合物溶液中溶解，攪拌或超聲震蕩形成均勻溶液將上述混懸液或溶液在高速攪拌下或超聲震蕩下注入到外水相(可以是藥物的飽和溶液，也可以添加PVA等乳化劑、氯化鈉等鹽類、吐溫等表面活性劑改善成球性質(zhì))中，乳化數(shù)分鐘(130min)，形成0/W乳液，在溫和攪拌數(shù)小時(110hr)，揮發(fā)有機(jī)溶劑，固化微球。將微球懸浮液離心或過濾收集，并用二次蒸餾水洗滌數(shù)次后于37'C真空干燥或冷凍干燥后，粉末分裝后在4"C冰箱內(nèi)保存。3、0/0法一準(zhǔn)確稱取緩釋輔料(PLGA等)或添加適量油相表面活性劑，溶于適量的有機(jī)溶劑中形成聚合物溶液。對于不溶性藥物可以用粉碎等方法將藥物顆粒制備成細(xì)粉(微米級)，或者將藥物投入上述聚合物溶液中，用超高速剪切機(jī)(100030000rpm)制備成均勻的混懸液。對于可溶性藥物可以直接將藥物投入上述聚合物溶液中溶解，攪拌或超聲震蕩形成均勻溶液。將上述混懸液或溶液在高速攪拌下或超聲震蕩下注入到二氯甲烷飽和的二甲基硅油中，高速攪拌下或超聲震蕩數(shù)分鐘(130min)后，投入到足夠量的石油醚中，高速攪拌數(shù)分鐘(130min)，固化微球后將微球懸浮液離心或過濾收集，洗滌數(shù)次除去外油相后，于37'C真空干燥或冷凍干燥后，粉末分裝后在4'C冰箱內(nèi)保存。4、0/0法二準(zhǔn)確稱取緩釋輔料(PLGA等)或添加適量油相表面活性劑，溶于適量的有機(jī)溶劑中形成聚合物溶液。對于不溶性藥物可以用粉碎等方法將藥物顆粒制備成細(xì)粉(微米級)，或者將藥物投入上述聚合物溶液中，用超高速剪切機(jī)(100030000rpm)制備成均勻的混懸液。對于可溶性藥物可以直接將藥物投入上述聚合物溶液中溶解，攪拌或超聲震蕩形成均勻溶液。將上述混懸液或溶液在高速攪拌下或超聲震蕩下注入到液體石蠟等惰性油相中，常溫或加熱攪拌或超聲震蕩數(shù)小時(130hr)，揮發(fā)有機(jī)溶劑，固化微球后，將微球懸浮液離心或過濾收集，洗滌數(shù)次除去外油相后，于37'C真空干燥或冷凍干燥，粉末分裝后在4'C冰箱內(nèi)保存。5、相分離法準(zhǔn)確稱取緩釋輔料(PLGA等)或添加適量油相表面活性劑，溶于適量的有機(jī)溶劑中形成聚合物溶液。對于不溶性藥物可以用粉碎等方法將藥物顆粒制備成細(xì)粉(微米級)，或者將藥物投入上述聚合物溶液中，用超高速剪切機(jī)(100030000rpm)制備成均勻的混懸液。對于可溶性藥物可以直接將藥物投入上述聚合物溶液中溶解，攪拌或超聲震蕩形成均勻溶液。在高速攪拌下或超聲震蕩下將足夠量aio倍)的石油醚等有機(jī)溶劑緩慢加入到上述混懸液或溶液中，繼續(xù)攪拌或超聲震蕩數(shù)十分鐘(30120min)，揮發(fā)有機(jī)溶劑，固化微球后，將微球懸浮液離心或過濾收集，洗滌數(shù)次除去外油相后，于37真空干燥或冷凍干燥，粉末分裝后在4冰箱內(nèi)保存。6、噴霧干燥法準(zhǔn)確稱取緩釋輔料(PLGA等)或添加適量油相表面活性劑，溶于適量的有機(jī)溶劑中形成聚合物溶液。對于不溶性藥物可以用粉碎等方法將藥物顆粒制備成細(xì)粉(微米級)，或者將藥物投入上述聚合物溶液中，用超高速剪切機(jī)(100030000rpm)制備成均勻的混懸液。對于可溶性藥物可以直接將藥物投入上述聚合物溶液中溶解，攪拌或超聲震蕩形成均勻溶液。將上述混懸液或溶液在攪拌下或超聲震蕩下用泵入噴霧干燥機(jī)中進(jìn)行噴霧干燥。噴霧條件進(jìn)口溫度50-7(TC，出口溫度約4(TC。收集干燥后的微球粉末分裝后在4。C冰箱內(nèi)保存。7、低溫噴霧提取法準(zhǔn)確稱取緩釋輔料(PLGA等)或添加適量油相表面活性劑，溶于適量的有機(jī)溶劑中形成聚合物溶液。對于不溶性藥物可以用粉碎等方法將藥物顆粒制備成細(xì)粉(微米級)，或者將藥物投入上述聚合物溶液中，用超高速剪切機(jī)(100030000rpm)制備成均勻的混懸液。對于可溶性藥物可以直接將藥物投入上述聚合物溶液中溶解，攪拌或超聲震蕩形成均勻溶液。將上述混懸液或溶液在攪拌下或超聲震蕩下用泵入噴霧干燥機(jī)中，通過噴霧的方法形成小液滴，在液氮中冷凍，用一低溫有機(jī)共溶劑(例如乙醇)抽提溶解聚合物的有機(jī)溶劑而得到微球。收集干燥后的微球粉末分裝后在4'C冰箱內(nèi)保存。緩釋凝膠注射劑的制備有多種方法，如，但不限于，溶液法、混懸法、冷凍干燥法、鑄造法、專用溶媒法、微球或納米球法。1、溶液法將處方量的水凝膠置于全量的溶媒中，在冰水浴中用磁力攪拌器攪拌溶解，然后加入處方量的主藥，攪拌溶解，定容，分裝入西林瓶中，加塞，扎蓋后在-l(TC保存2、混懸法水凝膠的溶解過程同溶液法，然后加入處方量的主藥，可適當(dāng)加入助懸劑、抗氧劑和金屬絡(luò)合劑等其他穩(wěn)定劑，攪拌使其在水凝膠中均勻的分散(控制好溫度以期達(dá)到合適的黏度)，定容，攪拌均勻，分裝，-l(TC保存。3、冷凍干燥法水凝膠的溶解過程同上，然后加入適量冷凍干燥賦形劑攪拌溶解，再加入處方量的主藥攪拌溶解或懸浮，定容，分裝入西林瓶中，置凍干機(jī)中冷凍干燥，干燥后加塞，扎蓋。樣品4"C保存。4、鑄造法將處方量的水凝膠置于全量的水中，在冰水浴中用磁力攪拌器攪拌溶解，然后加入處方量的主藥單獨(dú)或添加賦形劑攪拌溶解，定容，分裝入聚四氟器皿中，置真空干燥箱中常溫干燥，然后樣品-io保存。5、專用溶媒法將水凝膠按比例溶解后直接分裝，-l(TC保存或者冷凍干燥(加入賦形劑)保存，在臨用時升溫溶解或者復(fù)溶，作為無菌分裝藥物粉末或者微球的專用溶媒，以達(dá)到預(yù)想的緩釋結(jié)果。6、微球或納米球法將水凝膠作為緩釋輔料，按微球或納米球的制備工藝，制備成水凝膠包埋藥物的微球或納米球，冷凍干燥或真空干燥，粉末分裝入西林瓶中，加塞扎蓋，-l(TC保存。緩釋凝膠注射劑優(yōu)選的另一種方式是緩釋凝膠含新生血管抑制劑和含新生血管抑制劑的緩釋微球，緩釋微球所用的緩釋輔料以PLGA為優(yōu)選。緩釋凝膠的制備方法同上，說部同的是緩釋凝膠中又加入了新生血管抑制劑微粉。新生血管抑制劑微粉與緩釋微球中新生血管抑制劑的重量比是任意的。緩釋輔料還可為，單不限于，聚乳酸、乳酸和乙醇酸的共聚物、聚苯丙生以及其組合物，另外還可加入釋放調(diào)節(jié)劑，選自甘露醇、山梨醇、木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、軟骨素、明膠及白蛋白中的一種或其組合。聚乳酸的分子量峰值為500-5000、5000-10000、10000-25000、25000-35000或30000-50000;乳酸和乙醇酸共聚物的分子量峰值為IOOO-IOOOO、10000-25000、25000-40000或40000-60000;聚乳醇和聚乙醇酸的重量百分比為90:10、70-80:20-30、60-40:40-60、75:25、25:75或50:50;聚苯丙生中CPP:SA的重量比為50-10:90-50。上述方法的選用因具體情況而定，其中針對本身溶解性不能滿足制劑規(guī)格要求的藥物和微球優(yōu)選冷凍干燥法、鑄造法、微球或納米球法；兩親性共聚物的平均分子量優(yōu)選1000-8000;兩親性共聚物中聚乙二醇的重量百分比優(yōu)選10%-25%;兩親性共聚物在注射性水凝膠中的含量優(yōu)選15%-28%，如15%，17%，20%，23%，25%(w/w);攪拌一般需要12小時(600轉(zhuǎn)/分)，可適當(dāng)加入助溶劑、抗氧化劑和金屬絡(luò)合劑等其他穩(wěn)定劑；賦形劑可為甘露醇、右旋糖酐、明膠、山梨醇、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、乳糖、牛血清白蛋白、氯化鈉、乳糖酸鈣和PVPkl2等，可為2.5%左右。經(jīng)多次試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，加入甘露醇的樣品不僅成型性較好，而且復(fù)溶也較快，如果在水凝膠的精制過程中加入制劑需要量的甘露醇可以大大減少制劑制備過程中水凝膠的溶解時間。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的又一技術(shù)特征。以上方法只是用于說明而非限制本發(fā)明。緩釋凝膠注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備。然而藥物的種類與含量以及兩親性共聚物的組成與單體的重量比是決定緩釋凝膠注射劑的凝膠化溫度和藥物釋放行為的關(guān)鍵因素，須經(jīng)大量試驗(yàn)和創(chuàng)造性勞動才可獲得。緩釋凝膠的黏度為10cp-3000cp(5。C-3(TC時)，優(yōu)選100cp-2000cp(5°C-30°C時)，最優(yōu)選100cp-1000cp(5。C-3CTC時)。本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)緩釋凝膠中加入甘露醇、山梨醇等物質(zhì)時，凝膠化溫度和藥物釋放速度可以發(fā)生一定程度的變化，此類可調(diào)節(jié)藥物釋放速度或凝膠化溫度的物質(zhì)稱為調(diào)節(jié)劑。緩釋凝膠中可加入的調(diào)節(jié)劑可為，但不限于，各種糖或鹽、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、吐溫20、吐溫40、吐溫80、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、膠原蛋白、明膠、蛋白膠中的一種或其組合。調(diào)節(jié)劑可為其它藥用輔料，如但不限于，充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。其在緩釋凝膠中的重量比可為0.01%-15.0%，因具體需要而定。本發(fā)明中可用的新生血管抑制劑很多，但優(yōu)選下列之一或其組合SU5416、SU6668、TNP-470、阿侖單抗(Campath，Alemtuzumab)、阿西替尼(Axitinib)、艾布里托(Zevalin，Ibritumomab)、貝伐單抗(阿瓦其jf汀，Avastin，Bevacimab)、伯舒替尼(Bosutinib，SKI-606)、達(dá)沙替尼(sprycel，dasatinib)、厄羅替尼(特羅凱，Erlotinib，Tarceva，埃羅替尼)、凡德他尼(Vandetanib)、吉非替尼(易瑞沙，Gefitinib)、卡紐替尼(canertinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、來妥替尼(Lestaurtinib)、雷巾白霉素(Rapamycine)、利妥昔單抗(美羅華，Rituxan，Rituximab)、馬立馬司他(Marimastat)、麥羅塔單抗(Mylotarg，Gemtuzumabozogamicin)、馬賽替尼(Masitinib)、伏他拉尼(Vatalanib)、莫立替尼(Mubritinib)、坦度替尼(Tandutiiiib)、尼羅替尼(nilotiiiib)、尼拉替尼(Neratiiiib)、巾白尼單抗(Vectibix，Panitum麗b)、培立替尼(Pelitinib)、替拉替尼(Telatinib)、曲妥珠單抗(Herc印tin，Trastuzumab)、賽來昔布(西樂葆，Celebrex)、羅非昔布(Refecoxib)、舒尼替尼(sunitinib，sutent)、索拉非尼(sorafenib)、塔斯托單抗(Tositumomab)、恩多斯塔fT(Endostain)、恩、吉斯i荅fT(Engiostatin)、牛寺斯托單抗(Bexxar，Tositumomab)、替匹法尼(Tipifarnib)、西羅莫司(Sirolimus)、西妥昔單抗(Erbitux，Cetuximab)、甲磺酸伊馬替尼(Ematinibmesylate)、來那度胺(Lenalidomide)、沙利度胺(Thalidomide)。以上血管抑制劑還包括它們的鹽，如，但不限于，甲磺酸、硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等上述新生血管抑制劑在緩釋凝膠中的重量百分比為O.005%—40%，以0.1%—20%為優(yōu)選，以0.2%—10%為最優(yōu)選，以上均為重量百分比。緩釋凝膠注射劑的給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置、選擇性動脈注射、血管栓塞、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。以選擇性動脈注射、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為優(yōu)選。本發(fā)明可以用于制備治療人及動物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋凝膠注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。上述臟器的腫瘤可為不同的病理類型，淋巴結(jié)的淋巴結(jié)的腫瘤分為何杰金淋巴結(jié)瘤和非何杰金氏淋巴瘤，肺癌包括小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌等，腦腫瘤包括膠質(zhì)瘤等。然而常見的腫瘤包括腦腫瘤、腦膠質(zhì)瘤、腎癌、肝癌、膽囊癌、膽管癌、頭頸部腫瘤、口腔癌、甲狀腺癌、皮膚癌、血管瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、眼睛的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、直腸癌、睪丸癌等實(shí)體腫瘤。除上述原發(fā)腫瘤外，其在大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脊髓、脊柱、腎臟、腎上腺、肝、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸等處的轉(zhuǎn)移瘤也使本發(fā)明的適應(yīng)癥。緩釋凝膠注射劑可用于腫瘤切除術(shù)后，可有效控制殘存瘤細(xì)胞，因而可控制術(shù)后復(fù)發(fā);可用于各種原因不能手術(shù)切除的病人；可用于控制轉(zhuǎn)移病灶，如淋巴結(jié)等；用于晚期病人;控制晚期并發(fā)癥；與其抗癌藥物或方法聯(lián)合，如局部注射的的抗癌藥物與其它途徑給藥的化療藥物的聯(lián)合、與放療、粒子植入內(nèi)放療或免疫治療的聯(lián)合。新生血管抑制劑的臨床應(yīng)用劑量取決于病人的具體情況，包括年齡、體重、性別、腫瘤類型、腫瘤部位、腫瘤大小及數(shù)目、治療經(jīng)歷。可從0.01到1000mg/kg體重，以0.l-800mg/kg為優(yōu)選，0.l-500mg/kg為最優(yōu)選。對于以臨床可全身給藥的原料藥制成的緩釋凝膠注射劑，其用藥總量可為其靜脈用藥最大耐受量的數(shù)倍甚至數(shù)十倍。本發(fā)明所制的緩釋凝膠注射劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。具體實(shí)施例方式本發(fā)明抗癌緩釋凝膠注射劑可用下列方法和步驟制備(1)先用溶媒配制兩親性共聚物水溶液，然后加入一定量的新生血管抑制劑和或緩釋微球，溶解混勻后成為抗癌緩釋凝膠注射劑。在-l(TC或以下儲存?zhèn)溆?。?yīng)用前復(fù)溶、體內(nèi)注射；(2)分別配制兩親性共聚物水溶液和新生血管抑制劑和或緩釋微球，單獨(dú)分裝儲存，注射前將兩親性共聚物水溶液和新生血管抑制劑和或緩釋微球充分混勻后制成抗癌緩釋凝膠注射劑，然后儲存在低溫或冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用；(3)先配制新生血管抑制劑和或緩釋微球制成藥物注射液，然后與一定量的兩親性共聚物混合成為抗癌緩釋凝膠注射劑。在-l(TC或以下儲存?zhèn)溆谩?yīng)用前復(fù)溶后體內(nèi)注射；(4)分別配制新生血管抑制劑水溶液和兩親性共聚物，單獨(dú)分裝儲存，在注射前將新生血管抑制劑水溶液和兩親性共聚物充分混勻后制成抗癌緩釋凝膠注射劑，然后儲存在低溫或冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用；(5)將一定量的兩親性共聚物與一定量的新生血管抑制劑和或緩釋微球混合，然后加溶媒制成抗癌緩釋凝膠注射劑。儲存在低溫或冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用；或(6)將一定量的兩親性共聚物與一定量的新生血管抑制劑和或緩釋微球混合，單獨(dú)或混合后包裝、運(yùn)輸、儲存，在臨床應(yīng)用前加溶媒充分混合并儲存在低溫至冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用。以上方法中可加入0-15%的調(diào)節(jié)劑和或?qū)傩詸C(jī)賦形劑，如，但不限于，干露醇。上述方法只是用于說明而非局限本發(fā)明。實(shí)施例l.將4、2、l和O.5g兩親性嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)分別放入甲、乙、丙、丁四個容器中，然后分別向甲、乙、丙及丁四個容器中加注射用水6、8、9和9.5毫升，制得40%、20%、10%和5%水凝膠。兩親性嵌段共聚物中聚乙二醇的分子量為800-1200，占兩親性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為6:1。微球的制備用復(fù)乳法或0/W法制備，緩釋微球中的輔料為聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的共混比例可為75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為15，000-38，000，共聚物與吉非替尼的重量比為9:1。實(shí)施例2.測定實(shí)施例l中四種水凝膠的凝膠化溫度，結(jié)果表明40%和20%的水凝膠的凝膠化溫度分別為31。C(40%)和35。C(20%)，而10。/。和5。/。的水凝膠的凝膠化溫度10。C-38卩下未測出。將5%緩釋微球(W/W)加入水凝膠后再測定實(shí)施例l中四種水凝膠的凝膠化溫度，結(jié)果表明40%和20%的水凝膠的凝膠化溫度分別為331:(40%)和37.5°C(20%)，而10%和5%的水凝膠的凝膠化溫度10°C-39°C下未測出。實(shí)施例3.將4、2、l和O.5g兩親性嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)分別放入甲、乙、丙、丁四個容器中，然后分別向甲、乙、丙及丁四個容器中加注射用水6、8、9和9.5毫升，制得40%、20%、10%和5%水凝膠。兩親性嵌段共聚物中聚乙二醇的分子量為1200-1600，占兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為4:1。微球的制備用復(fù)乳法或0/W法制備，緩釋微球中的輔料為聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的共混比例可為75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為25，000-35，000，共聚物與厄羅替尼的重量比為7:3。實(shí)施例4.測定實(shí)施例3中四種水凝膠的凝膠化溫度，結(jié)果表明40%和20%的水凝膠的的凝膠化溫度分別為29。C(40%)和36。C(20%)，而10。/。和5。/。的水凝膠的凝膠化溫度10。C-38。C下未測出。將5%緩釋微球(W/W)加入水凝膠后再測定實(shí)施例3中四種水凝膠的凝膠化溫度，結(jié)果表明40。/。和20。/。的水凝膠的凝膠化溫度分別為32。C(40%)和36.5°C(20%)，而10%和5%的水凝膠的凝膠化溫度1(TC-39°C下未測出。以上試驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)凝膠水溶液濃度低于5%-10%時，凝膠化反應(yīng)不穩(wěn)定，黏度太低；當(dāng)凝膠水溶液濃度高于30%-40%時，凝膠化反應(yīng)受藥物影響明顯，且黏度太大，不利于注射。當(dāng)緩釋微球存在時，凝膠化溫度有所升高。實(shí)施例5.將2.5g兩親性嵌段共聚物(兩親性嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA中聚乙二醇的分子量為1500，占兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為5:1)放入容器中，然后加生理鹽水7.5毫升，制得25%共聚物水凝膠。然后平均分裝到5個容器中(分別盛有200mg吉非替尼微粉和含200mg吉非替尼的緩釋微球、100mg吉非替尼微粉和含100mg吉非替尼的緩釋微球、50mg吉非替尼微粉和含50mg吉非替尼的緩釋微球、10mg吉非替尼微粉和含10mg吉非替尼的緩釋微球、lmg吉非替尼微粉和含lmg吉非替尼的緩釋微球)，制得含20%、10%、5%、1%和0.1%吉非替尼的抗癌緩釋凝膠注射劑。測得其凝膠化溫度分別為38。C、37。C、36。C、33。C和32。C。緩釋微球中的輔料為聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的共混比例可為75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為20000-30000。實(shí)施例6.將2.5g兩親性嵌段共聚物(兩親性嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA中聚乙二醇的分子量為1500，占兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為5:1)放入容器中，然后加生理鹽水7.5毫升，制得25%共聚物水凝膠。然后平均分裝到5個分別盛有400、200、100、20和2mg厄羅替尼緩釋微球的容器中，制得含20%、10%、5%、1%和O.1%厄羅替尼的抗癌緩釋凝膠注射劑。測得其凝膠化溫度分別為38。C、37.5°C、36°C、33.5。C和32。C。緩釋微球中的輔料為聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的共混比例可為75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為15000-28000。實(shí)施例7.測定實(shí)施例5和6的不同濃度吉非替尼和厄羅替尼的小鼠體內(nèi)(皮下)釋藥周期，結(jié)果發(fā)現(xiàn)20%、10%、5%、1%和0.1%吉非替尼體內(nèi)釋放的平均時間(以血液中可測到時間估計)分別為160±38、135±36、105±26、85±15和64±14天；20%、10%、5%、1%和0.1%厄羅替尼的體內(nèi)釋放的平均時間分別為142士30、125±28、108±26、92±8和78±14天。實(shí)施例8.將2.5g兩親性嵌段共聚物(兩親性嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA中聚乙二醇的分子量為1600，占兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為6:1)放入容器中，然后加生理鹽水7.5毫升，制得25%共聚物水凝膠。然后平均分裝到5個分別盛有400、200、100、20和2mg蘇尼替尼緩釋微球的容器中，制得含20%、10%、5%、1%和O.1%蘇尼替尼的抗癌緩釋凝膠注射劑。測得其凝膠化溫度分別為37。C、36.5°C、36°C、34.5。C和31。C。緩釋微球中的輔料為聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的共混比例可為75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為28000-42000。實(shí)施例9.將2.5g兩親性嵌段共聚物(兩親性嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA中聚乙二醇的分子量為1400，占兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為4:1)放入容器中，然后加生理鹽水7.5毫升，制得25%共聚物水凝膠。然后平均分裝到5個分別盛有400、200、100、20和2mg索拉非尼緩釋微球的容器中，制得含20%、10%、5%、1%和0.1%索拉非尼的抗癌緩釋凝膠注射劑。測得其凝膠化溫度分別為37。C、36.5°C、35°C、34°C和32。C。緩釋微球中的輔料為聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的共混比例可為75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為18000-32000。實(shí)施例IO.按照方法"(1)"制得的抗癌緩釋凝膠注射劑應(yīng)用較方便，結(jié)合實(shí)施例l-6制得多種抗癌緩釋凝膠注射劑，經(jīng)測定凝膠化溫度和體內(nèi)釋放發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選的抗癌緩釋凝膠注射劑還包括下列之一(1)18%的嵌段共聚物水溶液，含0.01%-20%凡德他尼或替匹法尼；(2)19%的嵌段共聚物水溶液，含0.05%-10%西羅莫司或雷帕霉素；(3)20%的嵌段共聚物水溶液，含O.05%-30%來那度胺或艾沙替康；(4)21%的嵌段共聚物水溶液，含O.01%-25%尼拉替尼或厄羅替尼；(5)22%的嵌段共聚物水溶液，含O.01%-25%拉帕替尼或伏他拉尼；(6)20%的嵌段共聚物水溶液，含O.01%-25%培立替尼或沙利度胺；(7)22%的嵌段共聚物水溶液，含O.01%-25%伊馬替尼或伯舒替尼；(8)18%的嵌段共聚物水溶液，含O.1%-25%馬賽替尼或達(dá)薩替尼；(9)19%的嵌段共聚物水溶液，含O.1%-20%替拉替尼或卡那替尼；(10)18%的嵌段共聚物水溶液，含O.2%-25%索拉非尼或尼羅替尼；(11)20%的嵌段共聚物水溶液，含O.25%-25%特奧斯塔或帕尼托馬；(12)22%的嵌段共聚物水溶液，含O.5n/。-25y。馬立馬司他或SU5416;(13)23%的嵌段共聚物水溶液，含O.75"/。-25"/。SU6668或蘇尼替尼；(14)22%的嵌段共聚物水溶液，含l。/。-28。/。TNP-470或卡紐替尼；(15)18%的嵌段共聚物水溶液，含1%-15%吉非替尼或來妥替尼；(16)25%的嵌段共聚物水溶液，含1%-18%凡德他尼或替匹法尼；(17)20%的嵌段共聚物水溶液，含5%-15%拉帕替尼或培立替尼；(18)22%的嵌段共聚物水溶液，含1%-10%培立替尼或阿瓦斯??；(19)23%的嵌段共聚物水溶液，含1%-15%莫立替尼或厄羅替尼；或(20)25%的嵌段共聚物水溶液，含1%-10%索拉非尼或坦度替尼。上述抗癌緩釋凝膠注射劑中的藥物為微粉，其凝膠化溫度為3(TC-36.5。C，動物體內(nèi)釋放時間為2-8周。當(dāng)凝膠水溶液濃度低于5%-12%時，凝膠化反應(yīng)不穩(wěn)定，黏度太低；當(dāng)凝膠水溶液濃度高于30%-40%時，凝膠化反應(yīng)受藥物影響明顯，且黏度太大，不利于注射。以上兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為IOOO，占兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為5:1。實(shí)施例ll按照方法"(1)"制得的抗癌緩釋凝膠注射劑應(yīng)用較方便，結(jié)合實(shí)施例l-6制得多種抗癌緩釋凝膠注射劑，經(jīng)測定凝膠化溫度和體內(nèi)釋放發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選的抗癌緩釋凝膠注射劑還包括下列之一(1)18%的嵌段共聚物水溶液，含0.01%-20%凡德他尼或替匹法尼；(2)19%的嵌段共聚物水溶液，含0.05%-10%西羅莫司或雷帕霉素；(3)20%的嵌段共聚物水溶液，含O.05%-30%來那度胺或艾沙替康；(4)21%的嵌段共聚物水溶液，含O.01%-25%尼拉替尼或厄羅替尼；(5)22%的嵌段共聚物水溶液，含O.01%-25%拉帕替尼或伏他拉尼；(6)20%的嵌段共聚物水溶液，含O.01%-25%培立替尼或沙利度胺；(7)22%的嵌段共聚物水溶液，含O.01%-25%伊馬替尼或伯舒替尼；(8)18%的嵌段共聚物水溶液，含O.1%-25%馬賽替尼或達(dá)薩替尼；(9)19%的嵌段共聚物水溶液，含O.1%-20%替拉替尼或卡那替尼；(10)18%的嵌段共聚物水溶液，含O.2%-22%索拉非尼或尼羅替尼；(11)20%的嵌段共聚物水溶液，含O.25%-25%特奧斯塔或帕尼托馬；(12)22%的嵌段共聚物水溶液，含O.5n/。-25y。馬立馬司他或SU5416;(13)23%的嵌段共聚物水溶液，含O.75。/。-25。/。SU6668或煙曲霉素；(14)22%的嵌段共聚物水溶液，含l。/。-28。/。TNP-470或卡紐替尼；(15)18%的嵌段共聚物水溶液，含1%-15%吉非替尼或來妥替尼；(16)25%的嵌段共聚物水溶液，含1%-18%凡德他尼或替匹法尼；(17)20%的嵌段共聚物水溶液，含5%-15%拉帕替尼或培立替尼；(18)22%的嵌段共聚物水溶液，含1%-10%培立替尼或阿瓦斯丁；(19)23%的嵌段共聚物水溶液，含1%-15%莫立替尼或厄羅替尼；或(20)25%的嵌段共聚物水溶液，含1%-10%索拉非尼或坦度替尼。上述抗癌緩釋凝膠注射劑中的藥物為緩釋微球，其凝膠化溫度為33'C-38.5'C，動物體內(nèi)釋放時間為6-14周，較微粉凝膠注射劑釋藥時間明顯延長。當(dāng)凝膠水溶液濃度低于5%-12%時，凝膠化反應(yīng)不穩(wěn)定，黏度太低；當(dāng)凝膠水溶液濃度高于30%-40%時，凝膠化反應(yīng)受藥物影響明顯，且黏度太大，不利于注射。以上兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為1500，占兩親性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為4:1。緩釋微球中的輔料為聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的共混比例可為75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為15，000-38，000。實(shí)施例12.按照方法"(1)"制得的抗癌緩釋凝膠注射劑應(yīng)用較方便，結(jié)合實(shí)施例l-6制得多種抗癌緩釋凝膠注射劑，經(jīng)測定凝膠化溫度和體內(nèi)釋放發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選的抗癌緩釋凝膠注射劑的含藥濃度、成分組成和重量百分比如下(1)0.1%凡德他尼或替匹法尼，由lmg凡德他尼或替匹法尼、300mg兩親性嵌段共聚物和700ul注射用水配制而成；(2)1%西羅莫司或雷帕霉素，720ul蒸餾水配制而成；(3)2%來那度胺或艾沙替康，750ul生理鹽水配制而成；(4)4%吉非替尼或伯舒替尼，770ul注射用水配制而成；(5)5%拉帕替尼或伏他拉尼，780ul磷酸鹽緩沖液配制而成；(6)7%培立替尼或阿西替尼，740ul生理鹽水配制而成；(7)0.5%伊馬替尼或艾布里托，由5mg伊馬替尼或艾布里托、280mg兩親性嵌段共聚物、200mg甘露醇和700ul注射用水配制而成；(8)0.1%司馬斯尼或達(dá)薩替尼，由lmg司馬斯尼或達(dá)薩替尼、260mg兩親性嵌段共聚物、30mg甘露醇、710ul蒸餾水配制而成；(9)0.3%阿瓦斯丁或卡那替尼，由3mg阿瓦斯丁或卡那替尼、230mg兩親性嵌段共聚物、40mg甘露醇和730ul生理鹽水配制而成；(10)0.5%索拉非尼或蘇尼替尼，由5mg索拉非尼或蘇尼替尼、200mg兩親性嵌段共聚物、50mg甘露醇和750ul注射用水配制而成；(11)0.8%特奧斯塔或帕尼托馬，由8mg特奧斯塔或帕尼托馬、260mg兩親性嵌段共聚物和740ul磷酸鹽緩沖液配制而成；(12)1。/。馬立馬司他或SU5416，由10mg馬立馬司他或SU5416、200mg兩親性嵌段共聚物、20mg山梨醇和780ul生理鹽水配制而成；(13)1.25。/。SU6668或煙曲霉素，由12.5mgSU6668或煙曲霉素、230mg兩親性嵌段共聚物、70mg甘露醇和700ul生理鹽水配制而成；(14)1.5%TNP-470，15mgTNP-470、由200mg兩親性嵌段共聚物、10mg甘露醇和790ul注射用水配制而成；(15)2%卡紐替尼或厄羅替尼，由20mg卡紐替尼或厄羅替尼、220mg兩親性嵌段共聚物和由10mg西羅莫司或雷帕霉素、由20mg來那度胺或艾沙替康、由40mg吉非替尼或伯舒替尼、由50mg拉帕替尼或伏他拉尼、由70mg培立替尼或阿西替尼、280mg兩親性嵌段共聚物和250mg兩親性嵌段共聚物和230mg兩親性嵌段共聚物和220mg兩親性嵌段共聚物和260mg兩親性嵌段共聚物和780ul磷酸鹽緩沖液配制而成；(16)5%凡德他尼或替匹法尼，由50mg凡德他尼或替匹法尼、200mg兩親性嵌段共聚物、10mg山梨醇和790ul生理鹽水配制而成；(17)10%拉帕替尼或培立替尼，由100mg拉帕替尼或培立替尼、230mg兩親性嵌段共聚物、90mg甘露醇和780ul生理鹽水配制而成；(18)15%達(dá)薩替尼或阿瓦斯丁，由150mg達(dá)薩替尼或阿瓦斯丁、230mg兩親性嵌段共聚物、20mg甘露醇和750ul注射用水配制而成；(19)20%吉非替尼或厄羅替尼，由200mg吉非替尼或厄羅替尼、220mg兩親性嵌段共聚物、20mg甘露醇和760uml磷酸鹽緩沖液配制而成；或(20)25%索拉非尼或蘇尼替尼，由250mg索拉非尼或蘇尼替尼、250mg兩親性嵌段共聚物、60mg山梨醇、690ul生理鹽水配制而成。上述抗癌緩釋凝膠注射劑中的藥物為藥物微粉和緩釋微球，其凝膠化溫度為32'C-37.5°C，動物體內(nèi)釋放時間為5-14周。當(dāng)凝膠水溶液濃度低于5%-12%時，凝膠化反應(yīng)不穩(wěn)定，黏度太低；當(dāng)凝膠水溶液濃度高于30%-40%時，凝膠化反應(yīng)受藥物影響明顯，且黏度太大，不利于注射。緩釋微球中的輔料為聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的共混比例可為75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為15000-38000。以上兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為1300-1500，占兩親性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為4:1。實(shí)施例13.按照方法"(1)"制得的抗癌緩釋凝膠注射劑應(yīng)用較方便，結(jié)合實(shí)施例l-6制得多種抗癌緩釋凝膠注射劑，經(jīng)測定凝膠化溫度和體內(nèi)釋放發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選的抗癌緩釋凝膠注射劑還包括如下含藥濃度、成分組成和重量百分比(1)1%凡德他尼或替匹法尼，由10mg凡德他尼或替匹法尼、300mg兩親性嵌段共聚物和700ul注射用水配制而成；(2)5%西羅莫司或雷帕霉素，由50mg西羅莫司或雷帕霉素、280mg兩親性嵌段共聚物和720ul蒸餾水配制而成；(3)5%來那度胺或艾沙替康，由50mg來那度胺或艾沙替康、250mg兩親性嵌段共聚物和750ul生理鹽水配制而成；(4)8%吉非替尼或厄羅替尼，由80mg吉非替尼或厄羅替尼、230mg兩親性嵌段共聚物和770ul注射用水配制而成；(5)10%拉帕替尼或伏他拉尼，由100mg拉帕替尼或伏他拉尼、220mg兩親性嵌段共聚物和780ul磷酸鹽緩沖液配制而成；(6)2%培立替尼，由20mg培立替尼、260mg兩親性嵌段共聚物和740ul生理鹽水配制而成(7)5%伊馬替尼，由50mg伊馬替尼、280mg兩親性嵌段共聚物、200mg甘露醇和700ul注射用水配制而成；(8)2%司馬斯尼或達(dá)薩替尼，由20mg司馬斯尼或達(dá)薩替尼、260mg兩親性嵌段共聚物、30mg甘露醇、710ul蒸餾水配制而成；(9)3%阿瓦斯丁或卡那替尼，由30mg阿瓦斯丁或卡那替尼、230mg兩親性嵌段共聚物、40mg甘露醇和730ul生理鹽水配制而成；(10)2.5%索拉非尼或蘇尼替尼，由25mg索拉非尼或蘇尼替尼、200mg兩親性嵌段共聚物、50mg甘露醇和750ul注射用水配制而成；(11)5%特奧斯塔或帕尼托馬，由20mg特奧斯塔或帕尼托馬、260mg兩親性嵌段共聚物和740ul磷酸鹽緩沖液配制而成；(12)5。/。馬立馬司他或SU5416，由50mg馬立馬司他或SU5416、200mg兩親性嵌段共聚物、20mg山梨醇和780ul生理鹽水配制而成；(13)5。/。SU6668或煙曲霉素，由50mgSU6668或煙曲霉素、230mg兩親性嵌段共聚物、70mg甘露醇和700ul生理鹽水配制而成；(14)5%TNP-470，由50mgTNP-470、200mg兩親性嵌段共聚物、10mg甘露醇和790ul注射用水配制而成；(15)8%吉非替尼或厄羅替尼，由80mg吉非替尼或厄羅替尼、220mg兩親性嵌段共聚物和780ul磷酸鹽緩沖液配制而成；(16)10%凡德他尼或替匹法尼，由100mg凡德他尼或替匹法尼、200mg兩親性嵌段共聚物、10mg山梨醇和790ul生理鹽水。(17)2%拉帕替尼或培立替尼，由20mg拉帕替尼或培立替尼、230mg兩親性嵌段共聚物、90mg甘露醇和780ul生理鹽水配制而成；(18)5%達(dá)薩替尼或阿瓦斯丁，由50mg達(dá)薩替尼或阿瓦斯丁、230mg兩親性嵌段共聚物、20mg甘露醇和750ul注射用水配制而成；(19)15%吉非替尼或厄羅替尼，由150mg吉非替尼或厄羅替尼、220mg兩親性嵌段共聚物、20mg甘露醇和760uml磷酸鹽緩沖液配制而成；或(20)20%索拉非尼或蘇尼替尼，由200mg索拉非尼或蘇尼替尼、250mg兩親性嵌段共聚物、60mg山梨醇、690ul生理鹽水。研究表明，上述抗癌緩釋凝膠注射劑的主藥為微球，其凝膠化溫度為33。C-37.5。C，動物體內(nèi)釋放時間為6-12周。以上兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為1300-1600，占兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為6:1。緩釋微球中的輔料為聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的共混比例可為50/50(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為15000-38000?？拱┚忈屇z注射劑的治療效果可通過如下試驗(yàn)和治療實(shí)施例進(jìn)一步說明實(shí)施例14以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2X105個前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至1厘米直徑后將其分成4組，分別瘤內(nèi)注射O.lml實(shí)施例5中的含20。/。、10%、0.1%和0.05%吉非替尼的抗癌緩釋凝膠注射劑。每天測定腫瘤體積，結(jié)果表明，吉非替尼抗癌緩釋凝膠注射劑可顯著抑制腫瘤生長，其抑瘤作用呈明顯劑量依賴性。20%濃度仍然安全。瘤內(nèi)注射緩釋凝膠注射劑操作最方便、容易。實(shí)施例15以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2X105個甲狀腺腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至O.5厘米直徑后將其分成4組，分別瘤內(nèi)注射O.5ml實(shí)施例6中的含20。/。、10%、0.1%和0%厄羅替尼的抗癌緩釋凝膠注射劑。每天測定腫瘤體積，結(jié)果表明，厄羅替尼抗癌緩釋凝膠注射劑可顯著抑制腫瘤生長，其抑瘤作用呈明顯劑量依賴性。20%濃度仍然安全。瘤內(nèi)注射緩釋凝膠注射劑的效果好、操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。實(shí)施例16、含新生血管抑制劑緩釋凝膠注射劑的體內(nèi)抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2X105個胰腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長20天后將其分為以下ll組(見表l)。第一組為對照，第2到11組為治療組，藥物選自實(shí)施例10，經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為O.lml，相當(dāng)于5-25mg/只。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表l)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>以上結(jié)果表明，新生血管抑制齊L緩釋凝膠注射劑在該濃度下對胰腺腫瘤腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用。實(shí)施例17、新生血管抑制劑緩釋凝膠注射劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2X105個肝腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長21天后將其分為以下ll組(見表2)。第一組為對照，第2到11組為治療組，緩釋凝膠注射劑選自實(shí)施例IO，經(jīng)瘤內(nèi)放置。新生血管抑制劑劑量均為O.2ml/只，相當(dāng)于O.25mg-12.5mg/只。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表2)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>以上結(jié)果表明，所用新生血管抑制劑緩釋凝膠注射劑在該濃度時對多肝癌腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用。實(shí)施例18、新生血管抑制劑緩釋凝膠注射劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2X105肺癌腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長21天后將其分為以下ll組(見表3)。第一組為對照，第2到11組為治療組，緩釋凝膠注射劑選自實(shí)施例12，經(jīng)瘤內(nèi)放置。新生血管抑制劑劑量均為O.5ml/只，相當(dāng)于0.5mg-35mg/只。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果，按照下式計算腫瘤抑制率腫瘤抑制率(％)=((對照組腫瘤體積-治療組腫瘤體積)/對照組腫瘤體積)X100(%)表3<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>實(shí)施例19新生血管抑制劑緩釋凝膠注射劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2X10"食道癌腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長21天后將其分為以下ll組(見表4)。第一組為對照，第2到11組為治療組，緩釋凝膠注射劑選自實(shí)施例ll，經(jīng)瘤內(nèi)放置。新生血管抑制劑劑量均為0.2ml/只，相當(dāng)于2mg-20mg/只。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較腫瘤抑制率(見表4)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>實(shí)施例20、新生血管抑制劑緩闊降劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2X1()5個乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長21天后將其分為以下ll組(見表5)。第一組為對照，第2到11組為治療組，緩釋凝膠注射劑選自實(shí)施例12，經(jīng)瘤內(nèi)放置。新生血管抑制劑劑量均為0.2ml/只，相當(dāng)于2mg-20mg/只。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較腫瘤抑制率(見表5)。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>實(shí)施例21、新生血管抑制劑緩釋劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2X1()5個胃癌腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長21天后將其分為以下ll組(見表6)。第一組為對照，第2到11組為治療組，緩釋凝膠注射劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。新生血管抑制劑劑量均為O.25ml/只，相當(dāng)于12.5mg-20mg/只。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較腫瘤抑制率(見表6)。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>實(shí)施例22、新生血管抑制劑緩釋劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2X1()5個卵巢癌腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長21天后將其分為以下ll組(見表7)。第一組為對照，第2到11組為治療組，緩釋注射劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。新生血管抑制劑劑量均為O.25ml/只，相當(dāng)于12.5mg-20mg/只。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較腫瘤抑制率(見表7)。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>總之，所用新生血管抑制劑緩釋凝f皮注射劑對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用。治療效果與計量成正比。上述實(shí)施例及以下實(shí)施例只是對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，并非對其內(nèi)容和使用作任何限制。本發(fā)明所公開和保護(hù)的內(nèi)容見權(quán)利要求。權(quán)利要求1.一種含新生血管抑制劑的抗癌緩釋凝膠注射劑，其特征在于抗癌緩釋凝膠注射劑在低于體溫的環(huán)境中為可流動性液體，在熱血動物體內(nèi)可自動轉(zhuǎn)變成不流動的且可生物降解吸收的水不溶性凝膠，后者能將所含新生血管抑制劑在腫瘤局部緩慢釋放并維持有效藥物濃度數(shù)周到數(shù)月；抗癌緩釋凝膠注射劑的黏度為10cp-3000cp(5℃-30℃時)，由抗癌有效量的新生血管抑制劑、兩親性嵌段共聚物、溶媒和一定量的藥物釋放調(diào)節(jié)劑組成；其中，新生血管抑制劑部分或全部包裹于緩釋微球中，新生血管抑制劑在抗癌緩釋凝膠注射劑中的重量百分比為0.005％-40％；溶媒為滅菌后可體內(nèi)注射的水溶液，選自蒸餾水、注射用水、生理沖液、細(xì)胞培養(yǎng)液，體液、組織液、緩沖液或磷酸鹽緩沖液。其中，溶媒在兩親性嵌段共聚物與溶媒組成的水凝膠中的百分比為60％-99％。全文摘要一種抗癌緩釋凝膠注射劑，包括含血管抑制劑的緩釋微球、兩親性嵌段共聚物、溶媒和釋放調(diào)節(jié)劑；其中，兩親性嵌段共聚物和不含有機(jī)溶劑的溶媒的混合物具有溫敏的凝膠化特性，注射劑體內(nèi)注射后可轉(zhuǎn)變成不流動的且可生物降解吸收的水不溶性凝膠，后者能將所含藥物在腫瘤局部緩慢釋放數(shù)周到數(shù)月。瘤內(nèi)或瘤周注射能夠明顯降低藥物的全身反應(yīng)，可用于治療不同階段的腫瘤。血管抑制劑選自SU5416、SU6668、伯舒替尼、達(dá)沙替尼、厄羅替尼、凡德他尼、吉非替尼、卡紐替尼、拉帕替尼、來妥替尼、馬賽替尼、伏他拉尼、莫立替尼、坦度替尼、尼羅替尼、馬立馬司他、尼拉替尼、培立替尼、替拉替尼、舒尼替尼、索拉非尼、替匹法尼、西羅莫司、伊馬替尼、來那度胺和沙利度胺等。文檔編號A61K47/34GK101336890SQ20081030183公開日2009年1月7日申請日期2008年5月30日優(yōu)先權(quán)日2008年5月30日發(fā)明者毛海婷,王明華申請人:濟(jì)南基福醫(yī)藥科技有限公司