專利名稱：Ssri和雌激素制劑的聯(lián)合藥物形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用帶有取代基的吲哚化合物與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(S SRI)聯(lián)合用于治療、預(yù)防、抑制或減輕如下病癥的方法抑郁癥、焦慮癥、一般焦慮性障礙(GAD)、熱潮紅、產(chǎn)后抑郁、經(jīng)前綜合癥、肥胖癥、強(qiáng)迫性官能癥、社交恐怖癥、破壞行為疾病、沖動(dòng)控制疾患、邊緣型人格異常、慢性疲勞病癥、早泄、疼痛、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、帶有或不帶有過(guò)動(dòng)癥的注意力不足癥、抽動(dòng)-穢語(yǔ)綜合癥、神經(jīng)性貪食癥或Shy-Drager綜合癥，以及相關(guān)的藥物組合物和藥劑盒。
背景技術(shù)：
EP 0 802 183 A1和美國(guó)專利No.5,780,497描述了下式的帶有取代基的吲哚化合物 或 及其作為雌激素制劑的用途，包括治療骨損失、心血管病、與子宮內(nèi)膜或子宮內(nèi)膜樣組織增生或異常發(fā)育有關(guān)或其造成的相關(guān)疾病，以及與雌激素缺乏有關(guān)的疾病或綜合癥。
EP 0 802 184 A1(1997年10月22日公開(kāi))描述了下式的帶有取代基的吲哚化合物的類似用途。 或 美國(guó)專利No.5,880,137(Miller等)中描述了具有如下通式的類似的吲哚化合物 Filipponi P等環(huán)氯磷酸鹽可以有效預(yù)防絕經(jīng)后骨損失經(jīng)皮激素替代療法的比較研究。J Bone Min Res 10697-703，1995。
發(fā)明詳述本發(fā)明包括治療、預(yù)防、減輕或抑制哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人的如下疾病的方法抑郁癥、焦慮癥、一般焦慮性障礙(GAD)、熱潮紅、產(chǎn)后抑郁、經(jīng)前綜合癥、肥胖癥、強(qiáng)迫性官能癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、社交恐怖癥、破壞行為疾病、沖動(dòng)控制疾患、邊緣型人格異常、慢性疲勞病癥、早泄、疼痛、帶有或不帶有過(guò)動(dòng)癥的注意力不足癥、抽動(dòng)-穢語(yǔ)綜合癥、神經(jīng)性貪食欲癥或Shy-Drager綜合癥，該方法包括給有此需要的哺乳動(dòng)物使用藥學(xué)有效的聯(lián)合藥物形式a)藥學(xué)有效量的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)，或其藥學(xué)有效的鹽；及b)藥學(xué)有效量的如下式I或II的帶有取代基的吲哚化合物及其可接受的藥用鹽。
其中Z是選自如下的部分 或 其中R1選自H、OH或其C1-C12酯(直鏈或支鏈的)或C1-C12(直鏈或支鏈的或環(huán))烷基醚、芐氧基、或鹵素；或C1-C4鹵代醚，包括三氟甲基醚和三氯甲基醚。
R2、R3、R5和R6獨(dú)立地選自H、OH或其C1-C12酯(直鏈或支鏈的)或C1-C12烷基醚(直鏈或支鏈的或環(huán))、鹵素或C1-C4鹵代醚，包括三氟甲基醚和三氯甲基醚、氰基、C1-C6烷基(直鏈或支鏈的)、或三氟甲基，其條件是當(dāng)R1是H時(shí)，R2不是OH；R4選自H、OH或其C1-C12酯(直鏈或支鏈的)或C1-C12烷基醚(直鏈或支鏈的或環(huán))、芐氧基、鹵素、或C1-C4鹵代醚，包括三氟甲基醚和三氯甲基醚、氰基、C1-C6烷基(直鏈或支鏈的)、或三氟甲基；X選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、鹵素；n是1、2或3；Y選自a)如下部分 其中R7和R8獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，或苯基，該苯基任選地被CN、C1-C6烷基(直鏈或支鏈的)、C1-C6烷氧基(直鏈或支鏈的)、鹵素、-OH、-CF3或-OCF3取代；或R7和R8通過(guò)-(CH2)p-結(jié)合，其中p是2至6的整數(shù)，使其成環(huán)，該環(huán)任選地被至多3個(gè)選自如下的取代基取代羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4-烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基及-NO2；b)5員飽和的、不飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，其中最多含有兩個(gè)雜原子，其選自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-，其中m是0-2的整數(shù)，該雜環(huán)任選地被1-3個(gè)取代基取代，其獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；⒘u基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN-、-CONHR1-、-NH2-、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1-、-NHCOR1-、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基；-NO2，及被1-3個(gè)(C1-C4)烷基任選地取代的苯基；c)六員飽和的、不飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，其中最多含有兩個(gè)雜原子，其選自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-，其中m是0-2的整數(shù)，該雜環(huán)任選地被1-3個(gè)取代基取代，其獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；⒘u基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN-、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1-、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基；-NO2，及被1-3個(gè)(C1-C4)烷基任選地取代的苯基；d)七員飽和的、不飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，其中最多含有兩個(gè)雜原子，其選自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-，其中m是0-2的整數(shù)，該雜環(huán)任選地被1-3個(gè)取代基取代，其獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN-、-CONHR1-、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1-、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基；-NO2，及被1-3個(gè)(C1-C4)烷基任選地取代的苯基；或e)含有6-12碳原子的、橋接或稠合的雙環(huán)雜環(huán)，其中最多含有兩個(gè)雜原子，其選自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-和-S(O)m-，其中m是0-2的整數(shù)，該雜環(huán)任選地被1-3個(gè)取代基取代，其獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN-、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1-、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基；-NO2，及被1-3個(gè)(C1-C4)烷基任選地取代的苯基。
本發(fā)明的更優(yōu)選的帶有取代基的吲哚化合物為選自如上通式I或II的化合物及其可接受的藥用鹽，其中R1選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、芐氧基、或鹵素；R2、R3、R5和R6獨(dú)立地選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、鹵素、氰基、C1-C6烷基、或三鹵代甲基，優(yōu)選三氟甲基，其條件是當(dāng)R1是H時(shí)，R2不是OH；R4選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、芐氧基、鹵素、氰基、C1-C6烷基、或三鹵代甲基；X選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、鹵素；
Y是如下部分 R7和R8獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基，或通過(guò)-(CH2)p-連接，其中p是2至6的整數(shù)，使其成環(huán)，該環(huán)任選地被取代至多3個(gè)選自如下的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基及-NO2。
如上所述連接R7和R8形成的環(huán)，可以包括但不限于氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷(hexamethyleneamine)或氮雜環(huán)辛烷(heptamethyleneamine)環(huán)。
首選的本發(fā)明的帶有取代基的吲哚化合物為選自具有上述通式I或II的化合物及其可接受的藥用鹽，其中R1是OH；R2-R6定義如上；X選自Cl、NO2、CN、CF3、或CH3而Y是如下部分 而R7和R8一起連接為-(CH2)r-，其中r是4至6的整數(shù)，形成環(huán)，該環(huán)任選地被取代至多3個(gè)選自如下的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基及-NO2。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)R7和R8一起連接為-(CH2)p-，其中p是2至6的整數(shù)，優(yōu)選4至6時(shí)，所形成的環(huán)任選地被選自如下的1-3個(gè)取代基取代C1-C3烷基、三氟甲基、鹵素、氫、苯基、硝基、-CN。
本發(fā)明包括所述帶有取代基的吲哚的酚基的硫酸鹽、氨基磺酸鹽和硫酸酯。通過(guò)游離酚化合物與與胺如吡啶、三甲胺、三乙胺等復(fù)合的三氧化硫反應(yīng)，可以容易地制備硫酸鹽。通過(guò)用所需的氨基或烷基氨基或二烷基氨基氨磺酰氯，在適宜的堿如吡啶的存在下，處理此游離的酚化合物，可以容易地制備氨基磺酸鹽。通過(guò)游離的酚與所需的烷磺?；仍谶m宜的堿如吡啶的存在下反應(yīng)，可以制備硫酸酯。此外，本發(fā)明包括在酚上含有磷酸酯及二烷基磷酸酯的化合物。通過(guò)該酚與適當(dāng)?shù)穆却姿狨シ磻?yīng)，可以制備磷酸酯。二烷基磷酸酯可以水解為游離的磷酸鹽。還要求保護(hù)次膦酸酯，其中該酚與所需的二烷基次膦酰氯反應(yīng)，得到該酚的所需二烷基次膦酸酯。
本發(fā)明包括所述帶有取代基的吲哚的可接受的鹽，由與無(wú)機(jī)酸或者有機(jī)酸進(jìn)行加成反應(yīng)來(lái)形成。無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、硝酸，有機(jī)酸如乙酸、丙酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、酒石酸、鄰苯二甲酸、琥珀酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟腦磺酸、苯磺酸，都是可以利用的。已知具有堿性氮原子的化合物可以與很多酸(包括質(zhì)子酸和非質(zhì)子酸)復(fù)合，通常優(yōu)選以酸加成鹽的形式使用本發(fā)明的化合物。此外，本發(fā)明包括本文中所述化合物的季銨鹽。它們可以通過(guò)側(cè)鏈的親核的胺與適宜的反應(yīng)性烷基化試劑如烷基鹵化物或芐基鹵化物反應(yīng)來(lái)制備。
本發(fā)明包括用本文所述的聯(lián)合藥物形式治療疼痛的方法。在此，疼痛包括但不限于神經(jīng)病性疼痛、慢性疼痛、肌與骨骼疼痛、癌癥疼痛、纖維性肌瘤疼痛(fibromyalgia)、心理性疼痛、神經(jīng)性疼痛、面部神經(jīng)痛以及與帶狀皰疹相關(guān)的疼痛。
這些方法各包括給需要的哺乳動(dòng)物使用藥學(xué)有效量的SSRI劑和藥學(xué)有效量的本文中教導(dǎo)的帶有取代基的吲哚化合物之一，或者以上兩種試劑的可接受的藥用鹽。給藥可以是治療性的或預(yù)防性的。用于這些方法的被取代的吲哚化合物中，優(yōu)選的化合物是1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇，也稱為TSE-424，和2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇，亦稱為ERA-923。
本發(fā)明治療方法所用SSRI劑包括但不限于文拉法辛、氟西汀、帕羅西汀、曲舍林或氟伏沙明或其可接受的藥用鹽。
本發(fā)明包括SSRI化合物和下式III或IV的帶有取代基的吲哚化合物或其可接受藥用鹽的第一個(gè)亞類或亞組的聯(lián)合使用方法 或 其中包括R1，R2，R3，R4，R5，R6，n，X和Y的可變?nèi)〈x如上。
在此第一個(gè)亞類化合物中更優(yōu)選的帶有取代基的吲哚化合物，為具有上述通式結(jié)構(gòu)III或IV的化合物及其可接受的藥用鹽，其中R1選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、芐氧基、或鹵素；R2、R3、R5和R6獨(dú)立地選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、鹵素、氰基、C1-C6烷基、或三鹵代甲基，優(yōu)選三氟甲基，其條件是當(dāng)R1是H時(shí)，R2不是OH；R4選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、芐氧基、鹵素、氰基、C1-C6烷基、或三鹵代甲基；X選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、鹵素；Y是如下部分 R7和R8獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基，或通過(guò)-(CH2)p-連接，其中p是2至6的整數(shù)，使其成環(huán)，該環(huán)任選地被取代至多3個(gè)選自如下的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；⒘u基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN，-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基及-NO2。
如上所述連接R7和R8形成的環(huán)，可以包括但不限于氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷或氮雜環(huán)辛烷環(huán)。
此第一個(gè)亞類化合物中首選的帶有取代基的吲哚化合物，為選自具有上述通式I或II的化合物及其可接受的藥用鹽，其中R1是OH；R2-R6定義如上；X選自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；而Y是如下部分 且R7和R8一起連接為-(CH2)r-，其中r是4至6的整數(shù)，形成環(huán)，該環(huán)任選地被取代至多3個(gè)選自如下的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基及-NO2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，此第一個(gè)亞類化合物，當(dāng)R7和R8一起連接為-(CH2)p-，其中p是2至6的整數(shù)，優(yōu)選4至6時(shí)，所形成的環(huán)任選地被選自如下的1-3個(gè)取代基取代C1-C3烷基、三氟甲基、鹵素、氫、苯基、硝基、-CN。
帶有取代基的吲哚的此第一個(gè)亞類中的優(yōu)選化合物如下5-芐氧基-2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-苯基-3-甲基-1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二異丙基氨基-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；
5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-丁基-甲基氨基-1-基乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-二甲基氨基)乙氧基]芐基}-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1{4-[2-(順-2，6-二甲基哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-{4-[2-(1，3，3-三甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚；(1S，4R)-5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基{4-[2-(2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-[3，4-亞甲二氧基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-[4-異丙氧基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-[4-甲基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-5-芐氧基-2-(3-芐氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-3-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；
5-芐氧基-2-(4-芐氧基-3-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(3-甲氧基-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-3-甲基-1H-吲哚；5-芐氧基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚；(2-{4-[5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]苯氧基}-乙基)-環(huán)己基-胺；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-芐基}-1H-吲哚；1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-5-芐氧基-2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚；4-{3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚}；4-{3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-2-基}-苯酚；3-甲基-2-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇；4-{5-甲氧基-3-甲基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚-2-基}-苯酚；2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基)-1H-吲哚-5-醇；5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)芐基]-1H-吲哚；1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚；2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇；1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；4-{5-氟-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-2-基}-苯酚；1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-醇；2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇；1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；1-[4-(2-氮雜環(huán)辛烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二甲基-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇；2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二乙基-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇；1-[4-(2-二丙基氨基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；1-[4-(2-二丁基氨基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；1-[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；1-{4-[2-(丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-芐基}-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚-5-醇；2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚-5-醇；2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]芐基}-1H-吲哚-5-醇；1-{4-[2-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；1-{4-[2-(順-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；2-(4-羥基-苯基)-1-{4-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；(1S，4R)-1-{4-[2-(2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-芐基}-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(1，3，3-三甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛-6-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚-5-醇；2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇；1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；2-(3-甲氧基-4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇；2-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇；2-(4-異丙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇；1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-異丙氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；2-(4-環(huán)戊基氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇；3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-三氟甲基苯基)-1H-吲哚-5-醇；3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-2-對(duì)甲苯基-1H-吲哚-5-醇；2-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇；2-(2，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇；2-(3-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇；1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(3-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；2-(3-氟-4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇；2-(3-氟-4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇；2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1 H-吲哚-5-醇；3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1 H-吲哚-5-醇；3-氯-2-(4-羥基-苯基)-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇；3-氯-2-(4-羥基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇；3-氯-2-(4-羥基-苯基)-1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇；3-氯-2-(4-羥基-2-甲基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇；2-(4-羥基-苯基)-3-乙基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇；5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-3-甲腈；1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-1H-吲哚-3-甲腈；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-氯-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-氯-1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(2-甲基-4-芐氧基-苯基)-3-氯-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-乙基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-氰基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-氰基-1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)芐基]-1H-吲哚；1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇的二丙酸酯；1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇的二新戊酸酯；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)芐基]-3-甲基-1H-吲哚；2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-{4-[3-(哌啶-1-基)-丙氧基]-芐基}-1H-吲哚-5-醇；2-(4-羥基-苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；2-(4-羥基-苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-[2-甲氧基-4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚；2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇；或其可接受的藥用鹽。
此第一個(gè)亞類或亞組的化合物可以通過(guò)1997年10月22日公開(kāi)的EP 0 802 183 A1以及美國(guó)專利No.5,780,497描述的方法來(lái)制備(將其主題引入本文作為參考)，或者通過(guò)本領(lǐng)域其它已知方法制備。在制備上述化合物中用作中間體的芳氧基-烷基-二烷基胺或芳氧基-烷基-環(huán)胺，可以按照1999年4月22日公開(kāi)的WO 99/19293進(jìn)行制備和使用，也將其主題引入本文作為參考。
用于本發(fā)明的第二個(gè)亞類或亞組的帶有取代基的吲哚化合物，包括下式(V)或(VI)的化合物或其可接受的藥用鹽 或 其中包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y的可變?nèi)〈x如上。
在此第二個(gè)亞類或亞組中優(yōu)選的帶有取代基的吲哚化合物如下(E)-N，N-二乙基-3-{4-[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；1(E)-N-叔-丁基-3-{4-[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-吡咯烷基-3-{4-[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-N，N-二甲基-3-{4-[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-N，N-二丁基-3-{4-[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-N-丁基，N′-甲基-3-{4-[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-(4-嗎啉基)-3-{4-[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-3-{4-[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-N，甲基-3-{4-[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-N，N-二丁基-3-{4-[5-羥基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；
(E)-N-丁基，N′-甲基-3-{4-[5-羥基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；及其可接受的藥用鹽和酯。
此第二個(gè)亞類或亞組的帶有取代基的吲哚化合物可以通過(guò)1997年10月22日公開(kāi)的EP 0 802 184 A1中描述的方法制備并將其引入本文作為參考，或通過(guò)本領(lǐng)域已知的其它方法制備。
用本發(fā)明的第三個(gè)亞類的帶有取代基的吲哚化合物，包括式VII和VIII的化合物或其可接受的藥用鹽 其中n是1、2或3，而包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y的可變?nèi)〈x如上。
在此第三個(gè)亞類帶有取代基的吲哚的優(yōu)選化合物為2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(3-N，N-二甲基-1-基-丙-1-炔基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇；2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇；及2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-炔基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇；或其可接受的藥用鹽或酯。
此第三個(gè)亞類或亞組的帶有取代基的吲哚化合物可以通過(guò)美國(guó)專利No.5,880,137(Miller等)中描述的方法制備并將其引入本文作為參考，或通過(guò)本領(lǐng)域已知的其它方法制備。
在本發(fā)明的第一個(gè)、第二個(gè)和第三個(gè)各亞類的帶有取代基的吲哚化合物中，將具有上述通式結(jié)構(gòu)I至VIII的優(yōu)選化合物進(jìn)行進(jìn)一步選擇，其中R1選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、鹵素；R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、鹵素、氰基、C1-C6烷基、或三鹵代甲基，優(yōu)選三氟甲基，其條件是當(dāng)R1是H時(shí)，R2不是OH；X選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、鹵素；Y是如下部分 R7和R8獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基，或通過(guò)-(CH2)p-連接，其中p是2至6的整數(shù)，使其成環(huán)，該環(huán)任選地被取代至多3個(gè)選自如下的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基及-NO2；及其可接受的藥用鹽。
如上所述連接R7和R8形成的環(huán)，可以包括但不限于氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷或氮雜環(huán)辛烷環(huán)。
首選的本發(fā)明的帶有取代基的吲哚化合物為上述具有通式I至VIII的化合物及其可接受的藥用鹽，其中R1是OH；R2-R6定義如上；X選自Cl、NO2、CN、CF3、或CH3；而Y是如下部分 且R7和R8一起連接為-(CH2)r-，其中r是4至6的整數(shù)，形成環(huán)，該環(huán)任選地被至多3個(gè)選自如下的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基及-NO2。
在本發(fā)明的帶有取代基的吲哚的另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)R7和R8一起連接為-(CH2)p-，其中p是2至6的整數(shù)，優(yōu)選4至6時(shí)，所形成的環(huán)任選地被選自如下的1-3個(gè)取代基取代C1-C3烷基、三氟甲基、鹵素、氫、苯基、硝基、-CN。
本發(fā)明包括所述帶有取代基的吲哚的酚基的硫酸鹽、氨基磺酸鹽和硫酸酯。通過(guò)游離酚化合物與與胺如吡啶、三甲胺、三乙胺等復(fù)合的三氧化硫反應(yīng)，可以容易地制備硫酸鹽。通過(guò)用所需的氨基或烷基氨基或二烷基氨基氨磺酰氯，在適宜的堿如吡啶的存在下，處理此游離的酚化合物，可以容易地制備氨基磺酸鹽。通過(guò)游離的酚與所需的烷磺?；?，在適宜的堿如吡啶的存在下反應(yīng)，可以制備硫酸酯。此外，本發(fā)明包括在酚上含有磷酸酯及二烷基磷酸酯的化合物。通過(guò)該酚與適當(dāng)?shù)穆却姿狨シ磻?yīng)，可以制備磷酸酯。二烷基磷酸酯可以水解為游離的磷酸鹽。還要求保護(hù)次膦酸酯，其中該酚與所需的二烷基次膦酰氯反應(yīng)，得到該酚的所需二烷基次膦酸酯。
本發(fā)明包括所述帶有取代基的吲哚的可接受的鹽，由與無(wú)機(jī)酸或者有機(jī)酸進(jìn)行加成反應(yīng)來(lái)形成。無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、硝酸，有機(jī)酸如乙酸、丙酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、酒石酸、鄰苯二甲酸、琥珀酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟腦磺酸、苯磺酸，都是可以利用的。已知具有堿性氮原子的化合物可以與很多酸(包括質(zhì)子酸和非質(zhì)子酸)復(fù)合，通常優(yōu)選以酸加成鹽的形式使用本發(fā)明的化合物。此外，本發(fā)明包括本文中所述化合物的季銨鹽。它們可以通過(guò)側(cè)鏈的親核的胺與適宜的反應(yīng)性烷基化試劑如烷基鹵化物或芐基鹵化物反應(yīng)來(lái)制備。
應(yīng)理解這些化合物的劑量、給藥方案和給藥方式應(yīng)隨患病程度和所治療的個(gè)體而變化，并應(yīng)按照醫(yī)生的判斷。本文中一種或多種SSRI和帶有取代基的吲哚化合物的給藥優(yōu)選以低劑量開(kāi)始，并逐步增加至獲得所需的效果。
這些化合物的有效給藥可以以約0.1mg/天至約500mg/天的有效劑量進(jìn)行。優(yōu)選給藥量為約1mg/天至約200mg/天，以單劑量或以兩個(gè)或多個(gè)均分劑量進(jìn)行。這樣的劑量可以以用于使本文中的活性化合物進(jìn)入患者血流的任何方式進(jìn)行給藥，包括口服、非腸道(包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)和皮下注射)及透皮給藥。出于公開(kāi)的目的，將透皮給藥理解為包括通過(guò)體表和包括上皮和粘膜組織的身體通道的內(nèi)層的給藥。這樣的給藥可以用存在于洗劑、霜?jiǎng)⑴菽瓌?、貼劑、混懸劑、溶液劑和栓劑(直腸和陰道內(nèi))中的本發(fā)明化合物或其可接受的藥用鹽進(jìn)行。
當(dāng)本發(fā)明制劑和方法中的活性組分是1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇(亦稱為TSE-424)或其可接受的藥用鹽時(shí)，口服給藥的優(yōu)選日劑量是約0.1至約50mg，優(yōu)選約2.5至約40mg每天。
當(dāng)本發(fā)明的制劑和方法中的活性組分是2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇(亦稱為ERA-923)或其可接受的藥用鹽時(shí)，口服給藥的優(yōu)選日劑量是約0.1至約200mg，優(yōu)選約2.5至約100mg每天。
含有本發(fā)明活性化合物的口服制劑可以包括任何常規(guī)使用的口服形式，包括片劑、膠囊、頰部給藥劑型、錠劑、糖錠劑和口服液體、混懸劑和溶液劑。膠囊可以含有活性化合物(一種或多種)與惰性填充劑和/或稀釋劑的混合物，所謂惰性填充劑和/或稀釋劑如可接受的藥用淀粉(如玉米、馬鈴薯和番薯淀粉)、糖、人工甜味劑、粉狀纖維素如結(jié)晶及微晶纖維素、面粉、明膠、樹(shù)膠等?？衫玫钠瑒┛梢酝ㄟ^(guò)常規(guī)壓制、濕法制粒或干法制粒方法，并利用可接受的藥用稀釋劑、粘結(jié)劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、助懸劑或穩(wěn)定劑來(lái)制備，上述輔劑包括但不限于，硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、檸檬酸鈉、復(fù)合硅酸鹽、碳酸鈣、甘油、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、滑石、干淀粉和砂糖。本文中的口服制劑可以標(biāo)準(zhǔn)的延遲或緩釋制劑來(lái)改變活性化合物(一種或多種)的吸收。栓劑可以用常規(guī)的材料制備，包括可可脂(為了改變栓劑的熔點(diǎn)，其中加入或不加蠟)及甘油。也可以使用水溶性栓劑基質(zhì)，如多種分子量的聚乙二醇。
這些方法中的SSRI化合物可以以本領(lǐng)域已知的方案和劑量給藥。例如，文拉法辛鹽酸鹽，其以名稱Effexor由Wyeth-AyerstLaboratories銷售，推薦的首次劑量為75mg每天，并可以逐步增加至225mg、平均給藥劑量是約140至約180mg每天。氟西汀鹽酸鹽，由Eli Lilly的Dista Products Division以商標(biāo)名Prozac銷售，日劑量可以是約20至約80mg。帕羅西汀鹽酸鹽，由SmithKline Beecham，Inc.以Paxil名稱提供，推薦的日劑量為20至50mg。曲舍林鹽酸鹽，以Zoloft由Pfizer，Inc.銷售，可以以首次劑量25mg每天給藥，且日劑量可以增加為50至200mg。氟伏沙明馬來(lái)酸鹽，以商品名Luvox由Solvay Pharmaceuticals，Inc.銷售，可以以首次劑量50mg給藥，且日劑量可以增加為100至300mg/天。
在這些方法中，所述兩組化合物的聯(lián)合給藥可以由醫(yī)務(wù)人員根據(jù)患者的癥狀以及所預(yù)防或治療的疾病來(lái)確定。這兩類化合物可以同時(shí)開(kāi)始給藥，或者可以將其中一類藥引入另一類藥的正在進(jìn)行的給藥方案中。
優(yōu)選，本文中所述方法的藥物組合物以單元?jiǎng)┝啃问教峁?，片劑或膠囊。在此類形式中，該組合物被均分為單元?jiǎng)┝?，其中含有適量的活性組分；單元?jiǎng)┝啃问娇梢允墙?jīng)包裝的組合物，例如，經(jīng)包裝的散劑、小瓶、安瓿、裝有液體的注射器或小藥囊。例如，該單元?jiǎng)┝啃问奖旧砜梢允悄z囊或片劑，或其可以是存在于包裝之中的適當(dāng)數(shù)量的任何此類組合物。
本發(fā)明制劑的帶有取代基的吲哚化合物(一種或多種)和SSRI(一種或多種)可以以獨(dú)立的劑量單元給藥，例如，獨(dú)立的藥丸、片劑、散劑等，或者混合為一種制劑。當(dāng)這些制劑的吲哚化合物和SSRI的最佳劑量確定時(shí)，可以優(yōu)選將二者制備為單一制劑以便于給藥。應(yīng)理解本文中的制劑可以含有或不含有其它藥物活性化合物。
本發(fā)明還包括為用于本文中治療方案和方法而設(shè)計(jì)的藥物制劑的藥劑盒和包裝。這些藥劑盒優(yōu)選為在給藥特定時(shí)期或周期內(nèi)每天口服給藥而設(shè)計(jì)，優(yōu)選按照醫(yī)囑每天口服給藥的數(shù)量，并將它們組合在一起以便指明該治療方案或周期中每天服用的單一口服制劑或口服制劑的聯(lián)合形式。優(yōu)選各藥劑盒包括特定的每天服用的口服片劑，在一些實(shí)施方案中一個(gè)口服片劑含有已說(shuō)明的各個(gè)聯(lián)合日劑量，在另一些實(shí)施方案中以獨(dú)立的制劑或組合物進(jìn)行獨(dú)立化合物的給藥。首選包裝或藥劑盒中裝有日程表或一周內(nèi)每天的安排表，指明在適當(dāng)?shù)奶鞌?shù)或時(shí)刻所使用的適當(dāng)組合物。
本發(fā)明還提供了含如上所定義的式I或II化合物或其可接受的藥用鹽以及選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或其可接受的藥用鹽的產(chǎn)品，該產(chǎn)品以聯(lián)合制劑形式同時(shí)、分別或依次給藥用于治療哺乳動(dòng)物患有的抑郁癥，焦慮癥，一般焦慮性障礙(GAD)，熱潮紅，產(chǎn)后抑郁，經(jīng)前綜合癥，肥胖癥，強(qiáng)迫性官能癥，創(chuàng)傷后精神緊張性障礙，社交恐怖癥，破壞性異常疾病，沖動(dòng)控制疾患，邊緣型人格異常，慢性疲勞病癥，早泄，疼痛，帶有或不帶有過(guò)動(dòng)癥的注意力不足癥，抽動(dòng)-穢語(yǔ)綜合癥，神經(jīng)性貪食癥，或Shy-Drager綜合癥。
本發(fā)明優(yōu)選的聯(lián)合形式包括與文拉法辛或其可接受的藥用鹽聯(lián)合包裝和/或使用的1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇或其可接受的藥用鹽的藥物組合物。另一種包括與文拉法辛或其可接受的藥用鹽聯(lián)合包裝和/或使用的2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇或其可接受的藥用鹽。
優(yōu)選以膜包衣片或膠囊的形式用于本發(fā)明的固體口服劑型，含有本文中公開(kāi)的帶有取代基的吲哚藥物活性劑以及與其混合的載體或賦形劑體系，該體系含有如下組分a)填充劑和崩解劑組分，其占制劑總重量的約5％至約82％，優(yōu)選該制劑的約30％至約80％，其中制劑總重量的約4％至約40％含有一種或多種藥學(xué)可接受的崩解劑；b)任選地存在的濕潤(rùn)劑，其占該組合物重量的約0.2％至約5％，例如，選自如下的濕潤(rùn)劑十二烷基硫酸鈉，聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯烷基醚，脫水山梨醇脂肪酸酯，聚乙二醇，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，琥珀辛酯鈉，季銨化合物，脂肪酸的糖酯及甘油脂肪酸酯；
c)潤(rùn)滑劑，其占該組合物重量的約0.2％至約10％，例如，選自如下硬脂酸鎂或其它硬脂酸金屬鹽(例如，硬脂酸鈣或硬脂酸鋅)，脂肪酸酯(例如，硬脂基富馬酸鈉)，脂肪酸(例如，硬脂酸)，脂肪醇，二十二烷酸甘油酯，礦物油，石蠟，氫化植物油，亮氨酸，聚乙二醇，十二烷基硫酸金屬鹽和氯化鈉；以及d)任選地存在的助流劑，其占該組合物的約0.1％至約10％(wt)，該助流劑選自本領(lǐng)域已知的助流劑，包括二氧化硅、滑石、硬脂酸金屬鹽、硅酸鈣或十二烷基硫酸金屬鹽。
雖然本發(fā)明描述的制劑可以以無(wú)包衣或不包囊的固體形式使用，但是優(yōu)選最終組合物是包衣的或包囊的。此藥物組合物可以任選地進(jìn)行膜包衣，該包衣優(yōu)選占總組合物重量的約0.3％至約8％。用于本發(fā)明制劑的膜包衣是本領(lǐng)域已知的并一般由聚合物(通常是聚合物的纖維素類型)、著色劑以及增塑劑組成。在膜包衣制劑中可以含有其它組分如濕潤(rùn)劑、糖、矯味劑、油和潤(rùn)滑劑，以便給此膜包衣賦予特定的性質(zhì)。本文中的組合物和制劑還可以以固體的形式進(jìn)行混合加工，再填充到膠囊中，例如明膠膠囊。
上述填充劑組分可以是固體口服制劑領(lǐng)域已知的填充劑或粘合劑組分。藥用可接受的填充劑或粘結(jié)劑選自本領(lǐng)域已知的，其包括但不限于乳糖，微晶纖維素，蔗糖，甘露醇，磷酸鈣，碳酸鈣，粉狀纖維素，麥芽糖糊精，山梨醇，淀粉，或木糖醇。
與填充劑組分的上述物質(zhì)聯(lián)合或取而代之，本發(fā)明制劑使用崩解劑。這些崩解劑可以選自本領(lǐng)域已知的，包括預(yù)凝膠淀粉和淀粉乙醇酸鈉。其它可以利用的崩解劑包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉、藻酸、藻酸鈉、粘土(例如，膠體鎂鋁硅酸鹽或黃原膠)、纖維素絮片、離子交換樹(shù)脂或泡騰體系，如使用食品酸的體系(如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、乳酸、己二酸、抗壞血酸、天門冬氨酸、異抗壞血酸、谷氨酸和琥珀酸)和堿金屬碳酸鹽組分(如碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鉀、碳酸銨等)。用于本文中的崩解劑(一種或多種)應(yīng)占該組合物重量的約4％至約40％，優(yōu)選約15％至約35％，更優(yōu)選約20％至約35％。在本發(fā)明的制劑中一些組分可以是多功能的，例如，同時(shí)作為填充劑和崩解劑，這樣的組分可以稱為填充崩解劑，即使其本身性質(zhì)可能是多功能的，在特定的制劑中其功能也可以是單一的。
本文中藥物制劑和載體或賦形劑體系還優(yōu)選含有抗氧劑或抗氧劑的混合物，首選抗壞血酸?？梢允褂玫钠渌寡鮿┌箟难徕c和棕櫚酸抗壞血酸酯，優(yōu)選其與一定量的抗壞血酸聯(lián)合使用。優(yōu)選的抗氧劑(一種或多種)的含量是約0.5％至約15％重量，首選約0.5％至約5％重量。
本發(fā)明的制劑是含有藥學(xué)有效量的藥物活性劑以及載體或賦形劑體系的藥物制劑，其中載體或賦形劑體系含有a)填充劑和崩解劑組分，其占該制劑的約50％至約87％，其中該制劑的約4％至約40％為一種或多種崩解劑；b)濕潤(rùn)劑，其占該制劑的約0.5％至約2.7％；c)潤(rùn)滑劑，其占該制劑的約0.2％至約5.5％；及d)助流劑，其占該制劑的約0.1％至約5.5％。
上述制劑中所列百分率指上述a)至d)組分占總重量的重量百分率。上述制劑還優(yōu)選含有任選地存在的抗氧劑組分，優(yōu)選抗壞血酸，其濃度占該制劑重量的約0.5％至約5.5％。這些制劑還優(yōu)選置于藥用可接受的膠囊如凝膠膠囊中，或用占該制劑重量的約0.3％至約8％的包衣進(jìn)行膜包衣。
在本文中描述的一種或多種化合物或其可接受的藥用鹽作為活性成分的藥物組合物中，本發(fā)明還包括藥用載體或賦形劑體系。這些藥物載體或賦形劑體系可以含有(重量)a)填充劑和崩解劑組分，其占該制劑的約54％至約80％，其中崩解劑(一種或多種)占總制劑約4％至約40％重量；b)濕潤(rùn)劑，占該制劑的約0.55％至約2.5％；c)潤(rùn)滑劑，占該制劑的約0.2％至約5.5％；及d)助流劑，占該制劑的約0.1％至約5.0％。
更優(yōu)選的上述載體或賦形劑體系還任選地并優(yōu)選含有抗氧劑組分，優(yōu)選抗壞血酸，其濃度為約0.1％至約5.0％重量。
在本發(fā)明的載體或賦形劑體系中，含有a)如上所述的填充劑和崩解劑組分，占該制劑的約50％至約87％，其中崩解劑(一種或多種)占該制劑的約25％至約35％重量；b)濕潤(rùn)劑，占該制劑的約0.55％至約2.7％；c)潤(rùn)滑劑，占該制劑的約0.2％至約5.5％；
d)助流劑，占該制劑的約0.1％至約5.5％；及e)抗氧劑組分，優(yōu)選抗壞血酸，其濃度為約0.1％至約5.5％重量。
實(shí)施例1.TSE-424乙酸酯-快速溶解制劑
*組成中的量以TSE-424游離堿的準(zhǔn)確療效進(jìn)行調(diào)節(jié)。
用乳糖進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)節(jié)。
上述表1中給出的制劑通過(guò)如下方法制備將顆粒形式的部分賦形劑混合，并在最后的混合步驟中以干粉形式再加入一部分。這些制劑的溶解曲線表明在30分鐘內(nèi)幾乎釋放了90％的藥物。因此，崩解劑和水溶性稀釋劑的獨(dú)特組合，加上在該組合物中顆粒狀及粉末狀固體的混合確保了藥物的最快釋放。
如表1所述制劑的濕法制?？梢赃M(jìn)行如下將藥物與抗壞血酸及部分乳糖、微晶纖維素、預(yù)凝膠淀粉和淀粉乙醇酸鈉混合。將十二烷基硫酸鈉溶解于水中并用于粉末混合物在高剪切混合器中制粒。在流化床干燥器中干燥顆粒至水分含量為2-3％。通過(guò)裝備有鋒利葉片的磨并用20或30目篩控制干燥顆粒的粒徑。將二氧化硅和剩余的乳糖、微晶纖維素、預(yù)凝膠淀粉和淀粉乙醇酸鈉與研磨后的顆粒在滾筒型混合器中混合。通過(guò)向該滾筒混合器中加入硬脂酸鎂并混合來(lái)制備最終的混合物。在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)用適當(dāng)尺寸的模具壓片。在常規(guī)包衣鍋中涂覆包衣混懸液獲得適宜的膜包衣，以此方式進(jìn)行包衣。
實(shí)施例2.改良的TSE-424制劑％w/w
a組成中的量以TSE-424游離堿的準(zhǔn)確療效進(jìn)行調(diào)節(jié)。用乳糖進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)節(jié)。
b在制備過(guò)程中使用但是不出現(xiàn)在最終產(chǎn)品中。
實(shí)施例3.ERA-923制劑％w/w
a鹽酸鹽單水合物形式。用量基于確切的療效調(diào)節(jié)(理論值＝89.34％)。
b用于制備過(guò)程中但不出現(xiàn)在最終產(chǎn)品中。
將ERA-923片劑壓制為最高重量640mg，以獲得目的劑量(不超過(guò)100mg)。然后可以進(jìn)行片劑的膜包衣。
實(shí)施例4.5％顆粒水平的TSE-424配制占本發(fā)明的一種活性藥劑的約2％至約8％重量(優(yōu)選約5％)的顆粒的優(yōu)選的載體或賦形劑體系，可以用下列重量百分?jǐn)?shù)的載體或賦形劑組分來(lái)制備乳糖約32％至約38％，微晶纖維素約32％至約38％，預(yù)凝膠淀粉約12％至約16％，抗壞血酸約1％至約2％，十二烷基硫酸鈉約1％至約2％，淀粉乙醇酸鈉約4％至約8％，二氧化硅約0.1％至約0.2％及硬脂酸鎂約0.3％至約0.7％。
用TSE-424作為活性組分、5％顆粒水平的本發(fā)明制劑，用如下所示的顆粒部分組分和干粉部分組分來(lái)制備。
批號(hào)No. 組分 Mg/Unit顆粒部分1 TSE-424乙酸酯 5.002 乳糖NF 26.603 微晶纖維素NF 25.004 預(yù)凝膠淀粉NF 10.005 抗壞血酸USP1.506 十二烷基硫酸鈉NF 1.507 淀粉乙醇酸鈉NF 4.008 純水USP適量73.60干粉部分9 乳糖NF(快速流動(dòng)) 9.7510 微晶纖維素NF 10.0011 預(yù)凝膠淀粉NF 4.0012 淀粉乙醇酸鈉NF2.0013 膠體二氧化硅NF0.1514 硬脂酸鎂NF0.50100.00將White Opadry I(YS-1-18027-A)包衣膜涂覆于片劑上，將其進(jìn)行壓制TSE-424劑量片劑重量，mg涂覆的膜包衣mg/片劑5mg100 6.010mg 200 8.020mg 400 13.0
權(quán)利要求
1.一種治療哺乳動(dòng)物的如下疾病的方法抑郁癥，焦慮癥，一般焦慮性障礙(GAD)，熱潮紅，產(chǎn)后抑郁，經(jīng)前綜合癥，肥胖癥，強(qiáng)迫性官能癥，創(chuàng)傷后精神緊張性障礙，社交恐怖癥，破壞行為疾病，沖動(dòng)控制疾患，邊緣型人格異常，慢性疲勞病癥，早泄，疼痛，帶有或不帶有過(guò)動(dòng)癥的注意力不足癥，抽動(dòng)-穢語(yǔ)綜合癥，神經(jīng)性貪食癥或Shy-Drager綜合癥，該方法包括給有此需要的哺乳動(dòng)物使用藥學(xué)有效量的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或其可接受的藥用鹽，藥學(xué)有效量的如下式I或II的化合物或者其可接受的藥用鹽 其中Z是選自如下的部分 或 其中R1選自H、OH或其C1-C12酯或C1-C12烷基醚、芐氧基、或鹵素；或C1-C4鹵代醚，包括三氟甲基醚和三氯甲基醚；R2、R3、R5和R6獨(dú)立地選自H、OH或其C1-C12酯或C1-C12烷基醚、鹵素或C1-C4鹵代醚、氰基、C1-C6烷基、或三氟甲基，其條件是當(dāng)R1是H時(shí)，R2不是OH；R4選自H、OH或其C1-C12酯或C1-C12烷基醚、鹵素、或C1-C4鹵代醚、芐氧基、氰基、C1-C6烷基或三氟甲基；X選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、鹵素；n是1、2或3；Y選自a)如下部分 其中R7和R8獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基或苯基，該苯基任選地被CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、-OH、-CF3或-OCF3取代；或R7和R8通過(guò)-(CH2)p-結(jié)合，其中p是2至6的整數(shù)，使其成環(huán)，該環(huán)任選地被至多3個(gè)選自如下的取代基取代羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基及-NO2；b)5員飽和的、不飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，其中最多含有兩個(gè)雜原子，其選自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-，其中m是0-2的整數(shù)，該雜環(huán)任選地被1-3個(gè)取代基取代，其獨(dú)立地選自羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C2-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN-、-CONHR1-、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基；-NO2，及被1-3個(gè)(C1-C4)烷基任選地取代的苯基；c)六員飽和的、不飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，其中最多含有兩個(gè)雜原子，其選自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-，其中m是0-2的整數(shù)，該雜環(huán)任選地被1-3個(gè)取代基取代，其獨(dú)立地選自羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C2-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN-、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基；-NO2，及被1-3個(gè)(C1-C4)烷基任選地取代的苯基；d)七員飽和的、不飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，其中最多含有兩個(gè)雜原子，其選自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-，其中m是0-2的整數(shù)，該雜環(huán)任選地被1-3個(gè)取代基取代，其獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C2-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺?；⒘u基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1、NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基；-NO2，及被1-3個(gè)(C1-C4)烷基任選地取代的苯基；或e)含有6-12碳原子的、橋接或稠合的雙環(huán)雜環(huán)，其中最多含有兩個(gè)雜原子，其選自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-和-S(O)m-，其中m是0-2的整數(shù)，該雜環(huán)任選地被1-3個(gè)取代基取代，其獨(dú)立地選自羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C2-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基；-NO2，及被1-3個(gè)(C1-C4)烷基任選地取代的苯基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中在通式I或II的化合物或其可接受的藥用鹽中R1選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、芐氧基、或鹵素；R2、R3、R5和R6獨(dú)立地選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、鹵素、氰基、C1-C6烷基、或三鹵代甲基，其條件是當(dāng)R1是H時(shí)，R2不是OH；R4選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、芐氧基、鹵素、氰基、C1-C6烷基、或三鹵代甲基；X選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、鹵素；Y是如下部分 R7和R8獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基，或通過(guò)-(CH2)p-連接，其中p是2至6的整數(shù)，使其成環(huán)，該環(huán)任選地被取代至多3個(gè)選自如下的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基及-NO2。
3.權(quán)利要求2的方法，其中在式I或II的化合物中，所述通過(guò)-(CH2)p-連接R7和R8形成的環(huán)選自氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷或氮雜環(huán)辛烷。
4.權(quán)利要求1的方法，使用通式I或II的化合物或其可接受的藥用鹽，其中R1是OH；R2-R6定義如權(quán)利要求1；X選自Cl、NO2、CN、CF3、或CH3而Y是如下部分 而R7和R8一起連接為-(CH2)r-，其中r是4至6的整數(shù)，形成環(huán)，該環(huán)任選地被至多3個(gè)選自如下的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基及-NO2。
5.權(quán)利要求1的方法，其中式I或II化合物是1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇，2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇；或其可接受的藥用鹽。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，SSRI選自文拉法辛、氟西汀、帕羅西汀、曲舍林或氟伏沙明或其可接受的藥用鹽。
7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述病癥是抑郁癥。
8.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述病癥是疼痛。
9.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述病癥是一般焦慮性障礙。
10.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述病癥是焦慮癥。
11.一種治療哺乳動(dòng)物如下疾病的方法抑郁癥，焦慮癥，一般焦慮性障礙(GAD)，熱潮紅，產(chǎn)后抑郁，經(jīng)前綜合癥，肥胖癥，強(qiáng)迫性官能癥，創(chuàng)傷后精神緊張性障礙，社交恐怖癥，破壞行為疾病，沖動(dòng)控制疾患，邊緣型人格異常，慢性疲勞病癥，早泄，疼痛，帶有或不帶有過(guò)動(dòng)癥的注意力不足癥，抽動(dòng)-穢語(yǔ)綜合癥，神經(jīng)性貪食癥或Shy-Drager綜合癥，所述方法包括給需要的哺乳動(dòng)物使用藥學(xué)有效量的SSR I或其可接受的藥用鹽，以及藥學(xué)有效量的式III或IV的化合物或其可接受的藥用鹽 或 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，n，X和Y如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所定義。
12.一種治療哺乳動(dòng)物如下疾病的方法抑郁癥，焦慮癥，一般焦慮性障礙(GAD)，熱潮紅，產(chǎn)后抑郁，經(jīng)前綜合癥，肥胖癥，強(qiáng)迫性官能癥，創(chuàng)傷后精神緊張性障礙，社交恐怖癥，破壞行為疾病，沖動(dòng)控制疾患，邊緣型人格異常，慢性疲勞病癥，早泄，疼痛，帶有或不帶有過(guò)動(dòng)癥的注意力不足癥，抽動(dòng)-穢語(yǔ)綜合癥，神經(jīng)性貪食癥或Shy-Drager綜合癥，該方法包括給需要的哺乳動(dòng)物使用藥學(xué)有效量的SSRI或其可接受的藥用鹽，以及藥學(xué)有效量的式(V)或(VI)的化合物或其可接受的藥用鹽 或 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，X和Y如權(quán)利要求1所定義。
13.一種治療哺乳動(dòng)物如下疾病的方法抑郁癥，焦慮癥，一般焦慮性障礙(GAD)，熱潮紅，產(chǎn)后抑郁，經(jīng)前綜合癥，肥胖癥，強(qiáng)迫性官能癥，創(chuàng)傷后精神緊張性障礙，社交恐怖癥，破壞行為疾病，沖動(dòng)控制疾患，邊緣型人格異常，慢性疲勞病癥，早泄，疼痛，帶有或不帶有過(guò)動(dòng)癥的注意力不足癥，抽動(dòng)-穢語(yǔ)綜合癥，神經(jīng)性貪食癥或Shy-Drager綜合癥，所述方法包括給需要的哺乳動(dòng)物使用藥學(xué)有效量的SSRI或其可接受的藥用鹽，及藥學(xué)有效量的式VII和VIII的化合物或其可接受的藥用鹽 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，n，X和Y如權(quán)利要求1所定義。
14.一種治療哺乳動(dòng)物的如下疾病的方法抑郁癥，焦慮癥，一般焦慮性障礙(GAD)，熱潮紅，產(chǎn)后抑郁，經(jīng)前綜合癥，肥胖癥，強(qiáng)迫性官能癥，創(chuàng)傷后精神緊張性障礙，社交恐怖癥，破壞行為疾病，沖動(dòng)控制疾患，邊緣型人格異常，慢性疲勞病癥，早泄，疼痛，帶有或不帶有過(guò)動(dòng)癥的注意力不足癥，抽動(dòng)-穢語(yǔ)綜合癥，神經(jīng)性貪食癥或Shy-Drager綜合癥，所述方法包括給需要的哺乳動(dòng)物使用藥學(xué)有效量的1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇及藥學(xué)有效量的SSRI，或其可接受的藥用鹽。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述SSRI選自文拉法辛、氟西汀、帕羅西汀、曲舍林或氟伏沙明或其可接受的藥用鹽。
16.一種治療哺乳動(dòng)物如下疾病的方法抑郁癥，焦慮癥，一般焦慮性障礙(GAD)，熱潮紅，產(chǎn)后抑郁，經(jīng)前綜合癥，肥胖癥，強(qiáng)迫性官能癥，創(chuàng)傷后精神緊張性障礙，社交恐怖癥，破壞行為疾病，沖動(dòng)控制疾患，邊緣型人格異常，慢性疲勞病癥，早泄，疼痛，帶有或不帶有過(guò)動(dòng)癥的注意力不足癥，抽動(dòng)-穢語(yǔ)綜合癥，神經(jīng)性貪食癥或Shy-Drager綜合癥，所述方法包括給需要的哺乳動(dòng)物使用藥學(xué)有效量的2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇及藥學(xué)有效量的SSRI，或其可接受的藥用鹽。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述SSRI選自文拉法辛、氟西汀、帕羅西汀、曲舍林或氟伏沙明或其可接受的藥用鹽。
18.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所定義的式I或II化合物或其可接受的藥用鹽，以及選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或其可接受的藥用鹽。
19.一種產(chǎn)品，其中包括權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所定義的式I或II的化合物或其可接受的藥用鹽，以及選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或其可接受的藥用鹽，其以聯(lián)合制劑的形式同時(shí)、分別或依次給藥，用于治療哺乳動(dòng)物的抑郁癥，焦慮癥，一般焦慮性障礙(GAD)，熱潮紅，產(chǎn)后抑郁，經(jīng)前綜合癥，肥胖癥，強(qiáng)迫性官能癥，創(chuàng)傷后精神緊張性障礙，社交恐怖癥，破壞行為疾病，沖動(dòng)控制疾患，邊緣型人格異常，慢性疲勞病癥，早泄，疼痛，帶有或不帶有過(guò)動(dòng)癥的注意力不足癥，抽動(dòng)-穢語(yǔ)綜合癥，神經(jīng)性貪食癥或Shy-Drager綜合癥。
20.權(quán)利要求19的產(chǎn)品，其中SSRI選自文拉法辛、氟西汀、帕羅西汀、曲舍林或氟伏沙明或其可接受的藥用鹽。
21.權(quán)利要求19或20的產(chǎn)品，其中所述病癥是抑郁癥。
22.權(quán)利要求19或20的產(chǎn)品，其中所述病癥是疼痛。
23.權(quán)利要求19或20的產(chǎn)品，其中所述病癥是一般焦慮性障礙。
24.權(quán)利要求19或20的產(chǎn)品，其中所述病癥是焦慮癥。
全文摘要
本發(fā)明包括治療抑郁癥、焦慮癥、一般焦慮性障礙(GAD)、熱潮紅、產(chǎn)后抑郁、經(jīng)前綜合癥、肥胖癥、強(qiáng)迫性官能癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、社交恐怖癥、破壞行為疾癥、沖動(dòng)控制疾患、邊緣型人格異常、慢性疲勞病癥、早泄、疼痛、帶有或不帶有過(guò)動(dòng)癥的注意力不足癥、抽動(dòng)－穢語(yǔ)綜合癥、神經(jīng)性貪食癥或Shy－Drager綜合癥的方法，該方法包括使用選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑及式(I)或(II)的化合物其中Z是選自如上的部分其中R
文檔編號(hào)A61K31/56GK1452497SQ01815252
公開(kāi)日2003年10月29日 申請(qǐng)日期2001年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月6日
發(fā)明者S·N·詹金斯 申請(qǐng)人:惠氏公司