專利名稱：用于預(yù)防ii型糖尿病和x綜合征的發(fā)展的抗驚厥劑衍生物的制作方法
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本申請(qǐng)要求2000年7月7日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序號(hào)60/217,141和2001年2月20日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序號(hào)60/270,022的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
背景技術(shù)：
式(I)化合物
在結(jié)構(gòu)上為新的抗癲癇化合物，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中它是高效的抗驚厥劑(MARYANOFF，B.E，NORTEY，S.O.，GARDOCKI，J.F.，SHANK，R.P.AND DODGSON，S.P.J.Med.Chem.1987，30，880-887；MARYANOFF，B.E，COSTANZO，M.J.，SHANK，R.P.，SCHUPSKY，J.J.，ORTEGON，M.E.，AND VAUGHT J.L.Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，3，2653-2656；SHANK，R.P.，GARDOCKI，J.F.，VAUGHT，J.L.，DAVIS，C.B.，SCHUPSKY，J.J.，RAFFA，R.B.，DODGSON，S.J.，NORTEY，S.O.，MARYANOFF，B.E.，Epilepsia 1994，35，450-460；MARYANOFF BE，COSTANZO MJ，NORTEY SO，GRECO MN，SHANK RP，SCHUPSKYJJ，ORTEGON MP，VAUGHT JL.J.Med.Chem.1998，41，1315-1343)。以下三個(gè)美國(guó)專利包含了這些化合物4,513,006號(hào)、5,242,942號(hào)和5,384,327號(hào)。這些化合物之一是稱為托吡酯的2，34，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，它在人類癲癇癥的臨床試驗(yàn)中已經(jīng)證明在治療單純的和復(fù)合的不完全癲癇發(fā)作和繼發(fā)性的普通癲癇發(fā)作中作為輔助治療或作為單獨(dú)治療是有效的(E.FAUGHT，B.J.WILDER，R.E.RAMSEY，R.A.REIFE，L D.KRAMER，G.W.PLEDGER，R.M.KARIM等，Epilepsia 1995，36 (S4)，33；S.K.SACHDEO，R.C.SACHDEO，R.A.REIFE，P.LIM和G.PLEDGER，Epilepsia 1995，36(S4)，33；T.A.GLAUSER，Epilepsia 1999，40(S5)，S71-80；R.C.SACHDEO，Clin.Pharmacokinet.1998，34，335-346)，并且現(xiàn)在在美國(guó)、歐洲和全世界的其它大多數(shù)市場(chǎng)上已經(jīng)上市，以用于治療患有單純的和綜合的不完全癲癇癥患者的癲癇發(fā)作和患有原發(fā)性及繼發(fā)性的普通癲癇發(fā)作的患者的癲癇發(fā)作。
最初發(fā)現(xiàn)式(I)化合物在小鼠的傳統(tǒng)最大電擊療法驚厥(MES)試驗(yàn)中具有抗驚厥的活性(SHANK，R.P.，GARDOCKI，J.F.，VAUGHT，J.L.，DAVIS，C.B.，SCHUPSKY，J.J.，RAFFA，R.B.，DODGSON，S.J.，NORTEY，S.O.，和MARYANOFF，B.E.，Epilepsia 1994，35，450-460)。后來(lái)的研究顯示式(I)化合物在大鼠的MES試驗(yàn)中也是高效的。也發(fā)現(xiàn)托吡酯在幾個(gè)嚙齒動(dòng)物的癲癇癥模型中(J.NAKAMURA，S.TAMURA，T.KANDA，A.ISHII，K.ISHIHARA，T.SERIKAWA，J.YAMADA，和M.SASA，Eur.J.Pharmacol.1994，254，83-89)和在一個(gè)誘發(fā)的癲癇癥動(dòng)物模型中(A.WAUQUIER和S.ZHOU，Epilepsy Res.1996，24，73-77)有效地抑制癲癇發(fā)作。
最近發(fā)現(xiàn)更多的式(I)化合物對(duì)以下疾病或癥狀有效如WIPO出版物WO00/61140公開的，對(duì)維持體重減輕有效；如美國(guó)專利6,071,537號(hào)(WO 9800130)公開的，對(duì)肥胖的治療有效；如WIPO出版物WO00/61139公開的，對(duì)降低血糖水平有效；如WIPO出版物WO00/61137公開的，對(duì)降血脂有效。Thakur等在WIPO出版物WO99/44581中公開的，托吡酯治療糖尿病的用途。
II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病或NIDDM)為一種代謝疾病，包括葡萄糖代謝的失調(diào)(dysregulation)和胰島素的抵抗，和涉及眼、腎、神經(jīng)和血管的長(zhǎng)期并發(fā)癥。II型糖尿病通常在成年期(中年或以后)發(fā)展并且被描述為身體不能產(chǎn)生足夠的胰島素(不正常的胰島素分泌)或不能有效地使用胰島素(在靶器官或組織中對(duì)胰島素作用的抵抗)。更詳細(xì)地說(shuō)，患II型糖尿病的患者的胰島素相對(duì)缺乏。即是，在這些患者中，在絕對(duì)期血漿胰島素水平正常至偏高，雖然它們低于預(yù)期存在的血漿葡萄糖水平。
II型糖尿病的特征在于以下臨床體征或癥狀持久升高的血漿葡萄糖濃度或高血糖癥；多尿(癥)；煩渴和/或多食癥；慢性微脈管并發(fā)癥如視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病；和微脈管并發(fā)癥如高脂血和高血壓，其可以導(dǎo)致失明、晚期腎病、肢切斷術(shù)和心肌梗塞。
X綜合征，也稱為胰島素抵抗綜合征(IRS)、代謝綜合征或代謝X綜合征，是對(duì)于II型糖尿病和包括不能耐受葡萄糖、高胰島素血癥和胰島素抵抗、高甘油三酯血癥、高血壓和肥胖癥的心血管疾病的發(fā)展存在危險(xiǎn)因素的疾病。
II型糖尿病的診斷包括癥狀評(píng)估和測(cè)量尿和血液中的葡萄糖。對(duì)于正確的診斷，血糖水平的測(cè)定是必須的。更具體地說(shuō)，禁食血糖水平測(cè)定是采用的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)方法?？墒钦J(rèn)為口服葡萄糖耐受試驗(yàn)(OGTT)比禁食血糖水平更靈敏。II型糖尿病與削弱的口服葡萄糖耐受性(OGT)有關(guān)。因此，OGTT可以幫助II型糖尿病的診斷，雖然對(duì)于糖尿病的診斷通常不是必須的(Emancipator K，Am J Clin Pathol 1999 Nov；112(5)665-74；2型糖尿病，Decision Resources Inc.，March 2000)。所述OGTT允許評(píng)估胰腺的β-細(xì)胞分泌功能和胰島素敏感性，后者幫助診斷II型糖尿病并評(píng)估該疾病發(fā)展的嚴(yán)重性(如Caumo A，Bergman RN，CobelliC，.J Clin Endocrinol Metab 2000，85(11)4396-402)。更詳細(xì)地說(shuō)，在確定具有不能診斷為糖尿病的多重臨界禁食血糖水平的患者高血糖癥的輕重程度中所述OGTT是非常有益的。另外，所述OGTT用于測(cè)試患有II型糖尿病癥狀的患者，異常的碳水化合物代謝的可能診斷必須確診或排除。
因此，具有低于診斷II型糖尿病所要求的血糖水平的禁食血糖水平，但是具有在正常人和糖尿病患者之間的OGTT期間的血漿葡萄糖的個(gè)體被診斷為削弱的葡萄糖耐受性。認(rèn)為削弱的葡萄糖耐受性是先兆糖尿病，削弱的葡萄糖耐受性(通過(guò)OGTT定義)是II型糖尿病發(fā)展的一個(gè)重要預(yù)報(bào)(Haffner SM，Diabet Med 1997 Aug14 Suppl 3S12-8)。
II型糖尿病是一種與胰腺功能降低和/或其它與涉及胰島素-相關(guān)過(guò)程有關(guān)的進(jìn)行性疾病，由于血漿葡萄糖水平的增加而惡化。因此，II型糖尿病通常具有延長(zhǎng)的先兆糖尿病階段并且各種病理生理學(xué)機(jī)制可以導(dǎo)致病理性高血糖癥和削弱的葡萄糖耐受性，例如，在先兆糖尿病階段葡萄糖利用和效用，胰島素作用和/或胰島素產(chǎn)生的異常性(Goldberg RB，Med Clin North Am 1998 Jul；82(4)805-21)。
與葡萄糖不耐受性有關(guān)的前驅(qū)糖尿病階段也可與易患腹部肥胖、胰島素抵抗、高血脂和高血壓，即是X綜合征的素質(zhì)有關(guān)(Groop L，F(xiàn)orsblom C，Lehtovirta M，Am J Hypertens 1997 Sep；10(9 Pt 2)172S-180S；Haffner SM，J Diabetes Complications 1997 Mar-Apr；11(2)69-76；Beck-Nielsen H，Henriksen JE，Alford F，Hother-Nielson O，Diabet Med1996 Sep；13(9 Suppl 6)S78-84)。
因此，對(duì)于II型糖尿病和削弱的葡萄糖耐受性的發(fā)病機(jī)理，缺乏碳水化合物代謝是關(guān)鍵(Dinneen SF，Diabet Med 1997 Aug；14 Suppl 3S19-24)。事實(shí)上，存在從削弱的葡萄糖耐受性和削弱的禁食葡萄糖到確定的II型糖尿病的連續(xù)過(guò)程(Ramlo-Halsted BA，Edelman SV，PrimCare 1999 Dec；26(4)771-89)。
早期干預(yù)處于發(fā)展為II型糖尿病的危險(xiǎn)中的個(gè)體可以預(yù)防或延緩向II型糖尿病的發(fā)展和相關(guān)的并發(fā)癥和/或X綜合征，所述干涉集中于降低病理性高血糖癥或削弱的葡萄糖耐受性。因此，通過(guò)有效地治療削弱的口服葡萄糖耐受性和/或升高的葡萄糖水平，人們可以預(yù)防或抑制所述疾病向II型糖尿病或X綜合征的發(fā)展。
對(duì)于II型糖尿病和/或X綜合征的治療，許多典型的處方抗糖尿病藥，如磺脲和噻唑烷二酮，具有增加體重的不需要的副作用。由于代謝作用增強(qiáng)和內(nèi)分泌失調(diào)，前驅(qū)糖尿病或診斷的II型糖尿病或X綜合征的患者體重增加導(dǎo)致有害的作用，并且肥胖本身是II型糖尿病的發(fā)展和進(jìn)行性惡化的一個(gè)關(guān)鍵危險(xiǎn)因素。因此，有一種維持或降低體重的抗糖尿病劑的迫切需求。
發(fā)明公開 目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)下式(I)化合物
其中X為O或CH2，而R1、R2、R3、R4和R5如下文所定義， 用于預(yù)防II型糖尿病和X綜合征的發(fā)展。
優(yōu)選實(shí)施方案詳述 本發(fā)明的氨基磺酸酯具有下式(I)
其中 X為CH2或氧； R1為氫或烷基；和 R2、R3、R4和R5獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基，并且當(dāng)X為CH2時(shí)，R4和R5可為連接形成一個(gè)苯環(huán)的鏈烯基，而當(dāng)X為氧時(shí)，R2和R3和/或R4和R5可以一起為下式(II)的亞甲二氧基基團(tuán)
其中 R6和R7可相同或不同并且為氫、低級(jí)烷基或烷基并連接形成一個(gè)環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
R1特別為氫或大約1到4個(gè)碳原子的烷基，如甲基、乙基和異丙基。貫穿本說(shuō)明書的烷基包括直鏈和支鏈烷基。對(duì)于R2、R3、R4、R5、R6和R7烷基基團(tuán)具有大約1到3個(gè)碳原子并包括甲基、乙基、異丙基和正丙基。當(dāng)X為CH2時(shí)，R4和R5可結(jié)合形成一個(gè)稠合到含有X的6-元環(huán)上的苯環(huán)，即R4和R5通過(guò)鏈三烯基團(tuán)＝C-CH＝CH-CH＝來(lái)限定。
一組特殊的式(I)化合物為其中X為氧而R2和R3及R4和R5一起為式(II)的亞甲二氧基基團(tuán)的化合物，其中R6和R7皆為氫、皆為烷基或聯(lián)合形成一個(gè)螺環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，特別是其中R6和R7皆為烷基如甲基。第二組化合物為其中X為CH2而R4和R5連接形成一個(gè)苯環(huán)的化合物。第三組的式(I)化合物為其中R2和R3皆為氫的化合物。
可通過(guò)以下方法合成式(I)化合物 (a)在大約-20到25℃的溫度下，在堿如叔丁醇鉀或氫化鈉的存在下，在溶劑如甲苯、THF或二甲基甲酰胺中，使式RCH2OH的醇與式ClSO2NH2或ClSO2NHR1的氯代氨基磺酸酯反應(yīng)，其中R為下式(III)的基團(tuán)
(b)于大約-40℃到25℃的溫度下，在堿如三乙胺或吡啶的存在下，在溶劑如乙醚或二氯甲烷中，使式RCH2OH的醇與式SO2Cl2的磺酰氯反應(yīng)產(chǎn)生式RCH2OSO2Cl的氯代硫酸酯。
然后于大約40℃到25℃的溫度下，在溶劑如二氯甲烷或乙腈中，式RCH2OSO2Cl的氯代硫酸酯可以與式R1NH2的胺反應(yīng)產(chǎn)生式(I)化合物。T.Tsuchiya等在Tetrahedron Lett.，1978，3365中也描述了(b)的反應(yīng)條件。
(c)按照M.Hedayatullah在Tetrahedron Lett.1975，2455中所述，在溶劑如二氯甲烷或乙腈中，使氯代硫酸酯RCH2OSO2Cl與金屬疊氮化物如疊氮化鈉反應(yīng)產(chǎn)生一種式RCH2OSO2N3的疊氮基硫酸酯。然后通過(guò)催化氫化作用，如用貴金屬和H2或通過(guò)與金屬銅在如甲醇的溶劑中加熱將該疊氮基硫酸酯還原為其中R1為氫的式(I)化合物。
所述式RCH2OH的原料可以從商業(yè)上獲得或按照本領(lǐng)域已知的方法獲得。例如，其中R2和R3與R4和R5相同并且具有式(II)的式RCH2OH的原料可以通過(guò)R.F.Brady在Carbohydr.Res.1970，14，35的方法或通過(guò)在大約25℃的溫度下、在如鹵化碳如二氯甲烷的溶劑中、在質(zhì)子酸如鹽酸或路易斯酸如氯化鋅的存在下，使R6COR7酮的三甲基甲硅烷基烯醇醚或醛與果糖反應(yīng)獲得。G.L.Larson等在J.Org.Chem.1973，38，3935中描述了所述三甲基甲硅烷基烯醇醚反應(yīng)。
另外，式RCOOH和RCHO的羧酸和醛可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的還原技術(shù)還原為式RCH2OH的化合物，如按照H.O.House在“現(xiàn)代合成反應(yīng)(Modern Synthetic Reactions)”，第二版，45-144頁(yè)(1972)中所述，在大約0到100℃的溫度下、在諸如二甘醇二甲醚、THF或甲苯的溶劑中，與氫化鋁鋰、氫硼化鈉或硼烷-THF復(fù)合物反應(yīng)。
式1化合物也可以通過(guò)美國(guó)專利4,513,006號(hào)、5,242,942號(hào)和5,384,327號(hào)公開的方法制備，所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
式(I)化合物包括各種單一的異構(gòu)體以及其外消旋物，如，在6元環(huán)上的R2、R3、R4和R5的各種α和β連接(即在繪圖平面的上方或下方)。最好，所述亞甲二氧基基團(tuán)(II)的氧連接在該6元環(huán)的同側(cè)。
闡述以下實(shí)施例以幫助理解本發(fā)明，但并不打算和不應(yīng)該解釋為以任何方式限制此后在權(quán)利要求書中闡述的本發(fā)明。
實(shí)施例1 眾所周知，當(dāng)允許隨意進(jìn)食時(shí)，ob/ob小鼠反常地發(fā)展為高血水平的胰島素(高胰島素血癥)、葡萄糖(高血糖癥)、皮膚損害和高水平的糖基化血色素，所有這些都是II型糖尿病的特征癥狀(R.R.HENRY，Ann.Intern.Med.1996，124，97-103；G.W.EDELSON，Clin.Podiatr.Med.Surg.1998，15，41-48；P.R.JOHNSON，M.R.GREENWOOD，B.A.HORWITZ and J.S.STERN，Annu.Rev.Nutr.1991，11，325-353)?；谒鰋b/ob小鼠模型的知識(shí)，設(shè)計(jì)了兩種研究以測(cè)定式(I)化合物在這些小鼠模型中的作用。
在第一個(gè)研究中，將均勻群體的小鼠分成三組；在一個(gè)對(duì)照組小鼠中，在整個(gè)120-天的研究期間未將托吡酯加入到飼料中。在第二組中，前84天將托吡酯按照足以產(chǎn)生20mg/kg日劑量的量加入到飼料中，隨后36天以180mg/kg的日劑量加入到飼料中。第三組在整個(gè)120天接受60mg/kg的日劑量。在120-天的時(shí)間結(jié)束后，處死所述小鼠，收集血液并準(zhǔn)備用于隨后分析血漿中的葡萄糖、胰島素和甘油三酯。
該結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析顯示在兩組用托吡酯處理過(guò)的小鼠中葡萄糖顯著低于對(duì)照組(表1)。在兩組用托吡酯處理過(guò)的小鼠中胰島素水平也較低，但是僅在第一組中所述差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是顯著的(表1)。
表1.在ob/ob小鼠中托吡酯對(duì)血糖、胰島素和甘油三酯的影響
用研究者的雙尾t檢驗(yàn)(two-tailed t-test)計(jì)算P值。所有的P值都是從托吡酯(TPM)-治療組與對(duì)照組的比較獲得*。在開始給予托吡酯時(shí)和在研究結(jié)束時(shí)(用在飼料中的托吡酯治療120天后)的體重在對(duì)照組與托吡酯治療組中是類似的在第一天(day-1)對(duì)照組為48.2±1.1g和在第一天TPM 2組為48.4±0.9g；在第119天對(duì)照組為62.7±1.4g和在第119天TPM 2組為62.2±1.2g；對(duì)照組和TPM 2組從第一天到第119天增加的體重也類似。在括號(hào)中的百分率差異為相對(duì)于對(duì)照組的值。
在第二個(gè)研究中，將均勻群體的小鼠分成兩組。在一個(gè)對(duì)照組小鼠中，在整個(gè)118-天的研究期間未將托吡酯加入到飼料中。在第二組中，將托吡酯按照足以產(chǎn)生60mg/kg日劑量的量加入到飼料中達(dá)6天，然后以180mg/kg的日劑量加入達(dá)112天。在給藥期間每周兩次檢查小鼠皮膚的損害。當(dāng)皮膚損害明顯時(shí)，在損害的數(shù)量和大小的基礎(chǔ)上評(píng)估嚴(yán)重性，并在中等到嚴(yán)重的范圍內(nèi)打分(表2)。對(duì)于對(duì)照組小鼠中的四只，它們的健康惡化到死亡或必須處以安樂(lè)死。這四只對(duì)照組小鼠中的三只有損害(兩只小鼠劃分為嚴(yán)重而一只小鼠劃分為中度)。除了這四只不能存活118-天的對(duì)照小鼠外，到該研究結(jié)束其它小鼠出現(xiàn)了從中度到重度的皮膚損害(表2)。比較起來(lái)用托吡酯治療的九只小鼠均未出現(xiàn)皮膚損害(表2)。在118-天的時(shí)期結(jié)束后，處死所有的存活小鼠，收集血液并準(zhǔn)備用于隨后的血漿葡萄糖、胰島素和糖基化的血色素的分析。在第二個(gè)研究中，在托吡酯-治療的小鼠中血糖水平顯著低于對(duì)照組小鼠(P＜0.05，在研究結(jié)束時(shí)對(duì)于對(duì)照組為276±49mg/dL平均值±SEM，n＝7和對(duì)于托吡酯-治療組為131±13mg/dL平均值±SEM，n＝9；兩組間差異為52％)，但是在兩組間胰島素水平?jīng)]有差異。在存活的對(duì)照組小鼠中糖基化的血色素顯著高于托吡酯-治療組小鼠(6.09±0.8(n＝7)對(duì)3.16±0.1(n＝9)，平均值±SEM，P＜0.01，用托吡酯治療降低了48％)。在研究2的整個(gè)118天中，兩組小鼠的平均體重沒有差異，即，在第一天對(duì)照組體重為43.6±0.8g(n＝7)和托吡酯-治療組為42.8±1.1g(n＝9)；在第118天對(duì)照組為55.2±2.4g和在第118天托吡酯-治療組為55.1±1.3g。整個(gè)研究中兩組的體重增加類似。因此，托吡酯對(duì)所述疾病的生物學(xué)標(biāo)記的有益影響不會(huì)亞于因體重降低可能產(chǎn)生的潛在有益作用。所述數(shù)據(jù)暗示托吡酯改變代謝和內(nèi)分泌活性以改善ob/ob小鼠的糖尿病綜合征、這些活性不依賴于托吡酯對(duì)體重的影響。
表2.對(duì)照組和托吡酯-治療組ob/ob小鼠的皮膚損害 對(duì)照組托吡酯組(180mg/kg/天)
對(duì)于每只小鼠按照以下給皮膚損害打分未觀察到。輕微一個(gè)或兩個(gè)小的損害(最長(zhǎng)的尺寸小于5mm)。中等一個(gè)或多個(gè)損害(最長(zhǎng)的尺寸大于5mm但小于8mm)。嚴(yán)重多個(gè)損害(最長(zhǎng)的尺寸大于8mm)。天數(shù)指在118-天期間的日子。
因此，當(dāng)在4個(gè)月內(nèi)給予ob/ob小鼠混合進(jìn)食物中的托吡酯時(shí)，葡萄糖和胰島素的血液水平，以及糖基化血色素的水平顯著低于未給予托吡酯的對(duì)照組ob/ob小鼠。而且，以180mg/kg的劑量接受托吡酯的小鼠沒有一只出現(xiàn)皮膚損害，而對(duì)照組ob/ob小鼠出現(xiàn)損害。這些結(jié)果證明即使在不影響體重時(shí)，托吡酯在肥胖的糖尿病動(dòng)物模型中減少或預(yù)防II型糖尿病的所有特征癥狀的出現(xiàn)。這些結(jié)果也暗示托吡酯可降低細(xì)胞對(duì)胰島素的抵抗。眾所周知這是II型糖尿病的一個(gè)重要因素(R.R.HENRY，Ann.Intern.Med.1996，124，97-103；J.D.McGARRY，Am.J.Clin.Nutr.1998，67，500S-504S；J.M.OLEFSKY and J.J.NOLAN，Am.J.Clin.Nutr.1995，61，980S-986S)。
X綜合征，也稱為胰島素抵抗綜合征(IRS)、代謝綜合征或代謝X綜合征，是一種存在發(fā)生II型糖尿病和心血管疾病包括葡萄糖無(wú)耐受力、高胰島素血癥多和胰島素抵抗和脂血紊亂(dyslipidemia)(如高甘油三酸酯)的危險(xiǎn)因素的疾病。當(dāng)在4個(gè)月內(nèi)給予ob/ob小鼠混合進(jìn)食物中的托吡酯時(shí)，葡萄糖、胰島素和甘油三酸酯的血液水平顯著低于未給予托吡酯的對(duì)照組ob/ob小鼠。這些結(jié)果證明托吡酯可減少或預(yù)防與X綜合征 有關(guān)的病理生理學(xué)征兆并因此防止其發(fā)展。
實(shí)施例2 六到七周齡的雌性C57 BLK S/J-m+/+Leprdb小鼠(db/db)和雜交的同窩出生的小鼠購(gòu)自The Jackson Laboratory(Bar Harbor，ME)。當(dāng)?shù)竭_(dá)時(shí)，隔離所述小鼠5天并成對(duì)地關(guān)在含有

草墊的鞋形籠(shoe-box)中(Shepherd Speciality papers，Inc.，Kalamazoo，MI)。在21到23℃的環(huán)境溫度下、按照12小時(shí)-12小時(shí)的光照-黑暗時(shí)間表飼養(yǎng)所述小鼠并使其隨意地接近水和食物。該食物包含NIH(National Institutesof Health)Rat和Mouse/Auto 6F誘導(dǎo)肥胖大鼠食物(Reduced Fat Diet)，編號(hào)為5K52(PMI Nutrition International Inc.，Brentwood，MO)。
用作對(duì)照并且用于受試化合物的媒介物為溶于水中的0.5％甲基纖維素。當(dāng)給予小鼠時(shí)，所述化合物充分地溶解或均勻地懸浮在該媒介物中。
將所述db/db小鼠隨機(jī)分為五組，每組八只，為雜交的同窩出生的小鼠。所述組如下一組媒介物對(duì)照組和四組托吡酯組，這四組中每組接受四個(gè)劑量之一的托吡酯(TPM)(分別為10、30、100或300mg/kg)。在光照-黑暗循環(huán)的光照部分的第8小時(shí)期間，每天一次通過(guò)管飼法口服給予托吡酯或媒介物。
在給予最后的劑量之后的18小時(shí)和24小時(shí)之間，用CO2/O2(70∶30)使所述小鼠麻痹并且將來(lái)自眼眶后竇穿刺的血液收集到2ml肝素化的有彈簧蓋(snap-top)的聚丙烯試管中，然后放置在冰中。通過(guò)離心(1600g 15分鐘)將血漿與血液細(xì)胞分開。對(duì)于不立即分析的樣品，將該血漿轉(zhuǎn)移到96孔平板中并在-70℃冷凍。
用血液臨床實(shí)驗(yàn)室的標(biāo)準(zhǔn)程序分析葡萄糖和甘油三酯。明確地說(shuō)，用一臺(tái)自動(dòng)化的Hitachi 717自動(dòng)分析儀(BoehringerMannheim/Hitachi 717 Autoanalyzer，Boehringer Mannheim LaboratorySystems Division，Indianapolis，IN)分析樣品。用方差單向分析(ANOVA)進(jìn)行藥物治療組的數(shù)據(jù)與媒介物組的數(shù)據(jù)比較的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，用Dunnett’s Multiple Comparisons(多重比較)檢驗(yàn)。
按照上述程序，在口服給藥11天后，測(cè)定托吡酯對(duì)雌性糖尿病db/db小鼠和同窩出生小鼠的血漿葡萄糖和甘油三酯水平的影響，結(jié)果列于表3和4中。體重列于表5中?？s寫N代表每個(gè)研究組的動(dòng)物數(shù)量。
表3血漿葡萄糖
表4血漿甘油三酯
表5體重
結(jié)果顯示，10、30、100和300mg/kg/天劑量水平的托吡酯以劑量-依賴方式分別降低血糖27％(相對(duì)于對(duì)照組P＜0.05)、35％(相對(duì)于對(duì)照組P＜0.01)、37％(相對(duì)于對(duì)照組P＜0.01)和61％(相對(duì)于對(duì)照組P＜0.01)。以100和300mg/kg/天給予托吡酯相對(duì)于糖尿病對(duì)照組也顯著降低(P＜0.01)血漿甘油三酯水平達(dá)42％。該結(jié)果證明托吡酯顯著改善了純合糖尿病小鼠的糖尿病病情并且托吡酯的此種活性不依賴于體重的減輕。
實(shí)施例3 六周齡的雄性Zucker糖尿病肥胖(ZDF/Gmi-Fa)大鼠購(gòu)自GeneticModels，Inc.Indianapolis，Indiana。在68-72°F的環(huán)境溫度下、按照12小時(shí)-12小時(shí)的光照-黑暗時(shí)間表將所述大鼠以四只一組關(guān)在懸掛的金屬籠子中并使其隨意地接近水和食物。用瘦鼠(ZDF/GMI-+/+或+/fa)作為正常的、非糖尿病的對(duì)照組。飲食包括LabDiet 5008飼料配方(PMINutrition Iht’l，Brentwood，MO)。
用作對(duì)照并且用于受試化合物的媒介物為溶于水中的0.5％甲基纖維素。當(dāng)給予所述小鼠時(shí)，所述化合物充分地溶解或均勻地懸浮在該媒介物中。
將大鼠隨機(jī)分為四組，每組八只。所述組如下一組媒介物對(duì)照組和三個(gè)試驗(yàn)組，這三組中每組接受三個(gè)劑量之一的TPM(分別為30、100或300mg/kg)。在光照-黑暗循環(huán)的光照部分的第8小時(shí)期間，每天一次通過(guò)管飼法口服給予托吡酯或媒介物，連續(xù)14天。
在該研究的開始，通過(guò)尾部靜脈使所述大鼠放血并測(cè)定血漿葡萄糖和甘油三酸酯的水平。在給予最后劑量之后的18小時(shí)和24小時(shí)之間，在1天(喂食的動(dòng)物)和14天(喂食的動(dòng)物)再經(jīng)尾部夾子取血液樣品。將該血漿收集到2ml肝素化的有彈簧蓋的聚丙烯試管中，然后放置在冰中。通過(guò)離心(1800g 20分鐘)將血漿與血液細(xì)胞分開。對(duì)于不立即分析的樣品，將該血漿轉(zhuǎn)移到96孔平板中并在-70℃冷凍。
在該研究開始時(shí)和在口服給藥14天后測(cè)定動(dòng)物的體重。用血液臨床實(shí)驗(yàn)室的標(biāo)準(zhǔn)程序分析葡萄糖和甘油三酸酯。明確地說(shuō)，用一臺(tái)自動(dòng)化的Hitachi 717自動(dòng)分析儀(Boehringer Mannheim/Hitachi 717Autoanalyzer，Boehringer Mannheim Laboratory Systems Division，Indianapolis，IN)分析樣品。用方差的單向分析(ANOVA)進(jìn)行藥物治療組的數(shù)據(jù)與媒介物組的數(shù)據(jù)比較的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，用Dunnett’s MultipleComparisons(多重比較)檢驗(yàn)。
按照上述程序，口服給藥14天，測(cè)定托吡酯對(duì)雄性Zucker大鼠的血漿葡萄糖、甘油三酯水平和體重變化的影響，結(jié)果列于表6-8中?？s寫N代表每個(gè)研究組的動(dòng)物數(shù)量。
表6血漿葡萄糖水平
表7血漿甘油三酯水平
表8體重變化(克)
按照上表的數(shù)據(jù)所示，托吡酯降低血糖水平25-50％(P＜0.01)。在30mg/kg/天組血糖水平的降低沒有出現(xiàn)顯著的體重變化。托吡酯在30和300mg/kg/天時(shí)也降低血漿甘油三酸酯水平(20％和30％；分別為P＜0.05和P＜0.01)。
來(lái)自db/db小鼠(實(shí)施例3)和Zucker大鼠(實(shí)施例4)的結(jié)果共同顯示托吡酯是一種治療高血糖的有效藥物，對(duì)甘油三酸酯具有有益的作用并且用于治療人II型糖尿病的癥狀。
實(shí)施例4 將7-8周齡的雌性db/db小鼠(C57BLK S/J-m+/+LeprdbJackson Labs，Bar Harbor，ME)關(guān)在固體底部的鞋形籠中，每個(gè)籠子4只小鼠。維持室溫在68-72°F及濕度在50-65％。室內(nèi)照明為12小時(shí)光照/12小時(shí)黑暗循環(huán)。用NIH大鼠和小鼠/Auto 6F減肥食物(reduced fat diet)#5K52(PMI Nutrition Int’l Inc.)飼養(yǎng)所述小鼠。隨意供應(yīng)食物和水。
口服給予受試化合物和媒介物并制備為在0.5％羥丙基甲基纖維素(Dow Chemical，Midland，MI)中的懸浮液。給予的體積為每kg體重10ml(10ml/kg)。
對(duì)不同組的雌性db/db小鼠(7-8只/組)每日經(jīng)管飼口服給予在dH2O中的0.5％甲基纖維素(媒介物)、30或100mg/kg/天的托吡酯或30或100mg/kg/天的2，34，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-L-吡喃果糖氨基磺酸酯(此后稱為化合物V)，共11天。在10天，在進(jìn)行口服葡萄糖耐受性(OGT)試驗(yàn)前對(duì)所述動(dòng)物禁食20小時(shí)。在11天，每組在最后給藥四小時(shí)后，通過(guò)口服2g/kg的葡萄糖進(jìn)行口服葡萄糖耐受性試驗(yàn)(OGTT)。在葡萄糖攻擊(challenge)后0(給予葡萄糖前)、30、60和120分鐘通過(guò)尾部夾子使該動(dòng)物放血。將血液樣品收集到肝素化的CB微型管(microvettes)中，然后放置在冰上。分析該血漿樣品，通過(guò)使用SIGMA DIAGNOSTICS Trinder試劑(Sigma，St.Louis，MO)測(cè)定血漿葡萄糖。用程序Instat(Graphpad，Monrovia，CA)和單向ANOVA進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，用Dunnett’s multiple comparison(多重比較)檢驗(yàn)。
按照上述程序，測(cè)定托吡酯和化合物V在雌性db/db小鼠中對(duì)口服葡萄糖耐受性的影響，7只小鼠/組，結(jié)果列于表9中?？s寫N代表每個(gè)研究組的動(dòng)物數(shù)量。
表9口服葡萄糖耐受性試驗(yàn)(禁食)
該結(jié)果顯示托吡酯和化合物V降低禁食的葡萄糖水平并抑制由于口服葡萄糖攻擊引起的血糖水平升高。這提示托吡酯和化合物V都改善葡萄糖耐受性并且也可以增加胰島素的敏感性。
也隨機(jī)將雌性ZDF大鼠分成對(duì)照組和托吡酯(30或100mg/kg/天)治療組，口服給藥16天，并且在用2g/kg的葡萄糖攻擊后測(cè)試血糖水平和口服葡萄糖的耐受性。托吡酯的效果列于表10中(N＝每個(gè)治療組8只大鼠)。
表10血漿葡萄糖水平(Md/dL±SEM)
這些結(jié)果顯示在ZDF大鼠中，在葡萄糖挑戰(zhàn)后60、90和120分鐘托吡酯改善口服葡萄糖的耐受性。這些數(shù)據(jù)也顯示口服給予托吡酯改善葡萄糖耐受性并且也可以增加胰島素敏感性。
實(shí)施例5 五到七周齡的雄性小鼠(ob/ob)購(gòu)自The Jackson Laboratory(BarHarbor，Maine)。當(dāng)?shù)竭_(dá)時(shí)，隔離所述小鼠5天并個(gè)別地關(guān)在具有2英寸四方形“nestlets”的金屬絲網(wǎng)籠子中。在21到23℃的環(huán)境溫度下、按照12小時(shí)-12小時(shí)的光照-黑暗時(shí)間表飼養(yǎng)所述小鼠并使其隨意地接近水和粉碎的食物。
口服給予作為食物中微量成分(0.143到2.54mg/g)的托吡酯。用一個(gè)研缽和研杵將準(zhǔn)確量的托吡酯徹底地混合到已知量的粉碎的實(shí)驗(yàn)室食物中以便磨碎所述藥物和食物，隨后將所述內(nèi)容物放置在一個(gè)165盎司的有蓋聚乙烯管中并通過(guò)搖動(dòng)和旋轉(zhuǎn)所述管混合。所述實(shí)驗(yàn)室食物(5002M Certified Diet Meal，在Brentwood，MO由Purina Mills，Inc.制造)含有不低于20％蛋白質(zhì)、4.5％脂肪和64.5％CHO。加入到該食物中的托吡酯的量是以在以前的3或4天期間所記錄的食物攝取量為基礎(chǔ)。將粉碎的食物放入設(shè)計(jì)的不銹鋼/鋁的進(jìn)料器中防止所述小鼠分散、泄漏或污染所述食物。將分散或污染食物的小鼠排除在該研究外。
將三十二周齡的小鼠隨機(jī)分成三組(1)對(duì)照組，其中托吡酯未加入到食物中，(2)托吡酯組，其中托吡酯在整個(gè)110天給藥期間以足以產(chǎn)生20mg/kg的日劑量的量被加入到食物中，和(3)另一托吡酯組，其中在整個(gè)給藥期間以足以產(chǎn)生60mg/kg日劑量的量被加入到食物中。
監(jiān)測(cè)每組動(dòng)物的體重、食物攝取量、血糖、HbA1C、胰島素、甘油三酯和II型糖尿病及較差健康的身體征兆。每周兩次在星期一/星期四或星期二/星期五預(yù)計(jì)8到12小時(shí)進(jìn)入光照-黑暗循環(huán)的光照部分記錄體重和食物攝取量。在200g以下的體重用一個(gè)指定的等級(jí)記錄體重和食物攝取量。在記錄體重的每一天，觀察所述小鼠的II型糖尿病體征(皮膚損害)或較差健康的征兆(如昏睡或蓬亂外貌)。檢查所述小鼠的皮膚損害，并且如果存在損害，注意嚴(yán)重的程度并記錄。如果小鼠的一般健康已經(jīng)惡化到一個(gè)認(rèn)為威脅生命的程度，則使該鼠安樂(lè)死。
允許小鼠接近含有托吡酯的食物，直到通過(guò)斷頭術(shù)處死前幾小時(shí)。將從頸部傷口流出的血液收集到石蠟?zāi)ひr底的漏斗中。然后將該血液轉(zhuǎn)移到含有肝素的燒杯中。通過(guò)離心將血漿與紅血細(xì)胞分開。冷凍該血漿以用于后面的分析。對(duì)該血漿中的血糖水平、胰島素和甘油三酯進(jìn)行定量。也測(cè)量糖基化的血色素。糖基化的血色素需要50μl全血樣品，在離心前從所述的漏斗中取走該樣品。然后收集血漿樣品而不冷凍。將所有樣品存放在冰中并在收集血液的當(dāng)天連夜運(yùn)送到Anilytics，Inc.(200 Girard St.，Suite 200，Gaithersburg，MD 20877)。用進(jìn)行血液化學(xué)分析的商業(yè)實(shí)驗(yàn)室建立的標(biāo)準(zhǔn)程序檢測(cè)由Anilytics分析的樣品。進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析以確定所述數(shù)據(jù)是否通過(guò)一個(gè)正態(tài)檢驗(yàn)(擬合一條正態(tài)分布曲線)。發(fā)現(xiàn)所有的組都通過(guò)了該檢驗(yàn)并因此用適合參數(shù)的數(shù)據(jù)檢驗(yàn)(一個(gè)不成對(duì)的雙尾(unpaired two-tailed)t檢驗(yàn))，進(jìn)一步分析(Prizm 2.01，Graph Pad Software，Inc.；San Diego，CA 92121)。將TPM-治療組的小鼠的數(shù)據(jù)與對(duì)照組比較。
按照上述程序，測(cè)定托吡酯(TPM)在雄性ob/ob小鼠中對(duì)體重(BW)、糖基化的血紅蛋白(HbA1C)、血糖水平(BG)、甘油三酯和胰島素水平的影響，結(jié)果列于表11?？s寫N代表每個(gè)研究組的動(dòng)物數(shù)量。
表11體重和血漿葡萄糖水平
數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)與對(duì)照組動(dòng)物比較時(shí)，托吡酯治療的動(dòng)物(60mg/kg)具有相應(yīng)較低的HbA1c和血糖(BG)水平。這些降低是明顯的，即使體重(BW)沒有明顯的差異。
因?yàn)樵谠撗芯恐械男∈笫抢系?，?dāng)開始給藥時(shí)已經(jīng)有高發(fā)生率的損害。開始皮膚損害的總發(fā)生率如下當(dāng)研究開始時(shí)對(duì)照組中的動(dòng)物為47％；在20mg/kg托吡酯組中的動(dòng)物為38％；在60mg/kg TPM組中的動(dòng)物為47％。
在給藥的第一個(gè)60天期間，損害的總發(fā)生率在對(duì)照組中逐漸地增加并且通常在57％和67％之間的范圍內(nèi)。在所述期間對(duì)照組中的六只小鼠死亡或必須處以安樂(lè)死。在接受20mg/kg托吡酯組中，在第一個(gè)60天期間損害的總發(fā)生率仍然幾乎恒定，通常在40％和50％之間的范圍內(nèi)。在所述期間，在20mg/kg托吡酯治療組中的四只小鼠死亡或必須處以安樂(lè)死。在用60mg/kg托吡酯治療的組中損害的總發(fā)生率逐漸下降，并且在給藥后的第一個(gè)三周后在15％和38％之間的范圍內(nèi)。在用60mg/kg托吡酯治療的組中，在第一個(gè)60天給藥期間兩只小鼠死亡；這兩只小鼠在開始給藥前已經(jīng)存在有嚴(yán)重的損害。
在62和110天之間的給藥期間，在60mg/kg/天托吡酯治療組的損害總發(fā)生率低于對(duì)照組。
因此，該數(shù)據(jù)顯示托吡酯改善血糖控制、降低甘油三酸酯并可在不減輕體重時(shí)增加胰島素敏感性。在開始給予托吡酯前已經(jīng)存在這些損害的動(dòng)物中，托吡酯也降低皮膚損害的發(fā)生率和流行。
基于在以上實(shí)施例中所報(bào)告的結(jié)果，可以推斷式(I)化合物在預(yù)防哺乳動(dòng)物包括人的II型糖尿病的發(fā)展中是有用的。
為了預(yù)防II型糖尿病或X綜合征的發(fā)展，可以通過(guò)給予治療有效量的式I化合物使用式(I)化合物。更具體地講，為了預(yù)防II型糖尿病或X綜合征的發(fā)展，可以使用式(I)化合物，即通過(guò)反復(fù)口服給予日劑量在大約10到1000mg的范圍內(nèi)，優(yōu)選在大約10到650mg的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在大約16到325mg的范圍內(nèi)的式(I)化合物，每日一次或兩次。
當(dāng)在此使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“組合物”打算包括含有指定量的所述指定成分的產(chǎn)品，以及任何直接或間接由特定量的所述特定成分組合產(chǎn)生的產(chǎn)品。
當(dāng)在此使用，除非另外說(shuō)明，所述術(shù)語(yǔ)“治療有效量”意指在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引起生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)，包括緩解疾病或所治療疾病的癥狀的活性化合物或藥劑的量，這種量一直是由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床醫(yī)生所探索的。
給藥的最佳劑量可以容易地由本領(lǐng)域的技術(shù)人員確定，并將根據(jù)給藥的方式、制劑的規(guī)格和疾病情況的發(fā)展而變化。另外，與所治療的具體患者有關(guān)的因素，包括患者的性別、年齡、體重、飲食、身體狀況、給藥次數(shù)和并發(fā)的疾病和藥物可導(dǎo)致需要調(diào)節(jié)劑量。
對(duì)于給藥方法，可通過(guò)任何適宜的方式給予一種或多種式(I)化合物，這些對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。更具體地說(shuō)，可通過(guò)任何胃腸外的方法，包括但不限于口、肺部、腹膜內(nèi)(ip)、靜脈內(nèi)(iv)、肌內(nèi)(im)、皮下(sc)、透皮、口腔、鼻、舌下、眼睛、直腸和陰道給予式(I)化合物。顯而易見，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，提供此中所述治療作用的任何給藥劑量和頻率是適宜用于本發(fā)明的。
為了制備本發(fā)明的藥用組合物，按照常規(guī)制藥混合技術(shù)將一種或多種式(I)的氨基磺酸酯化合物緊密地與藥用載體混合，所述載體可為許多形式，取決于給藥所需的制劑形式，如i.v.用適宜的增溶劑制備無(wú)菌的可注射制劑。一個(gè)單位劑量將含有大約10到200mg的活性成分。目前可獲得以圓形片劑口服給藥的托吡酯，所述片劑含有25mg、100mg或200mg的活性藥物。所述片劑含有以下非活性成分的一些或全部含水乳糖、預(yù)先成膠狀的淀粉、微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、硬脂酸鎂、純化水、camauba蠟、羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦、聚乙二醇、合成的二氧化鐵和多乙氧基醚。
前述說(shuō)明書講述本發(fā)明的原則，為了闡述的目的提供實(shí)施例，應(yīng)該理解本發(fā)明的實(shí)踐包括出現(xiàn)在以下權(quán)利要求及它們的等價(jià)物范圍內(nèi)的所有通常的變化、改變和/或修飾。
權(quán)利要求
1.一種使用治療有效量的式I化合物治療或預(yù)防患有II型糖尿病的哺乳動(dòng)物的此病發(fā)展的方法
其中
X為CH2或氧；
R1為氫或烷基；和
R2、R3、R4和R5獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基，并且當(dāng)X為CH2時(shí)，R4和R5可為連接形成一個(gè)苯環(huán)的鏈烯基，而當(dāng)X為氧時(shí)，R2和R3和/或R4和R5可以一起為下式(II)的亞甲二氧基基團(tuán)
其中
R6和R7是相同的或不同的并且為氫、低級(jí)烷基或者為烷基并連接形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中式(I)化合物為托吡酯。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述治療有效量為大約10到650mg。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述量為大約16到325mg，每日給藥一次或兩次。
5.一種使用治療有效量的式I化合物治療或預(yù)防患有X綜合征(胰島素抵抗綜合征、代謝綜合征或代謝X綜合征)的哺乳動(dòng)物的此病發(fā)展的方法
其中
X為CH2或氧；
R1為氫或烷基；和
R2、R3、R4和R5獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基，并且當(dāng)X為CH2時(shí)，R4和R5可為連接形成一個(gè)苯環(huán)的鏈烯基，而當(dāng)X為氧時(shí)，R2和R3和/或R4和R5可以一起為下式(II)的亞甲二氧基基團(tuán)
其中
R6和R7是相同的或不同的并且為氫、低級(jí)烷基或?yàn)橥榛⑦B接形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
6.權(quán)利要求5的方法，其中式(I)化合物為托吡酯。
7.權(quán)利要求5的方法，其中所述治療有效量為大約每日10到1000mg。
8.權(quán)利要求5的方法，其中所述治療有效量為大約每日10到650mg。
9.權(quán)利要求5的方法，其中所述量為大約16到325mg，每日一次或兩次。
10.一種使用治療有效量的式I化合物治療患有此類疾病的哺乳動(dòng)物的削弱的口服葡萄糖耐受性的方法
其中
X為CH2或氧；
R1為氫或烷基；和
R2、R3、R4和R5獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基，并且當(dāng)X為CH2時(shí)，R4和R5可為連接形成一個(gè)苯環(huán)的鏈烯基，而當(dāng)X為氧時(shí)，R2和R3和/或R4和R5可以一起為下式(II)的亞甲二氧基基團(tuán)
其中
R6和R7是相同的或不同的并且為氫、低級(jí)烷基或?yàn)橥榛⑦B接形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
11.權(quán)利要求10的方法，其中式(I)化合物為托吡酯。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述治療有效量為大約每日10到1000mg。
13.權(quán)利要求10的方法，其中所述治療有效量為大約每日10到650mg。
14.權(quán)利要求10的方法，其中所述量為大約16到325mg，每日一次或兩次。
15.一種使用治療有效量的式I化合物治療或預(yù)防患有與II型糖尿病或X綜合征有關(guān)的皮膚損害的哺乳動(dòng)物的此病發(fā)展的方法
其中
X為CH2或氧；
R1為氫或烷基；和
R2、R3、R4和R5獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基，并且當(dāng)X為CH2時(shí)，R4和R5可為連接形成一個(gè)苯環(huán)的鏈烯基，而當(dāng)X為氧時(shí)，R2和R3和/或R4和R5可以一起為下式(II)的亞甲二氧基基團(tuán)
其中
R6和R7是相同的或不同的并且為氫、低級(jí)烷基或?yàn)橥榛⑦B接形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
16.權(quán)利要求15的方法，其中式(I)化合物為托吡酯。
17.權(quán)利要求15的方法，其中所述治療有效量為大約每日10到1000mg。
18.權(quán)利要求15的方法，其中所述治療有效量為大約每日10到650mg。
19.權(quán)利要求15的方法，其中所述量為大約16到325mg，每日一次或兩次。
20.一種使用治療有效量的式I化合物改善患有缺乏胰島素敏感性的哺乳動(dòng)物的此類疾病的方法
其中
X為CH2或氧；
R1為氫或烷基；和
R2、R3、R4和R5獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基，并且當(dāng)X為CH2時(shí)，R4和R5可為連接形成一個(gè)苯環(huán)的鏈烯基，而當(dāng)X為氧時(shí)，R2和R3和/或R4和R5可以一起為下式(II)的亞甲二氧基基團(tuán)
其中
R6和R7是相同的或不同的并且為氫、低級(jí)烷基或?yàn)橥榛⑦B接形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述式(I)化合物為托吡酯。
22.權(quán)利要求20的方法，其中所述治療有效量為大約每日10到1000mg。
23.權(quán)利要求20的方法，其中所述治療有效量為大約每日10到650mg。
24.權(quán)利要求20的方法，其中所述量為大約16到325mg，每日給藥一次或兩次。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于預(yù)防II型糖尿病和X綜合征的發(fā)展的抗驚厥衍生物。其中X為CH2或氧；R1為氫或烷基；和R2、R3、R4和R5獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基，并且當(dāng)X為CH2時(shí)，R4和R5可為連接形成一個(gè)苯環(huán)的鏈烯基，而當(dāng)X為氧時(shí)，R2和R3和/或R4和R5可以一起為下式(II)的亞甲二氧基基團(tuán)其中R6和R7可相同或不同并且為氫、低級(jí)烷基或烷基并連接形成一個(gè)環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
文檔編號(hào)A61K31/36GK101404993SQ01815159
公開日2009年4月8日 申請(qǐng)日期2001年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月7日
發(fā)明者C·普拉塔-薩拉曼, J·克羅克 申請(qǐng)人:奧索-麥克尼爾藥品公司