專利名稱：2－胍基－4－芳基喹唑啉的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式I化合物及其鹽和溶劑化物 其中Y是 或 Ar是苯基或萘基，它們各自為未取代的或被R3和/或R4一取代，R1、R2、R3和R4彼此獨立，各自為H、A、OA、Hal、CF3、OH、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-CO-A、NH-CO-Ph、SA、SO-A、SO2-A、SO2-Ph、CN、OCF3、CO-A、CO2H、CO2A、CO-NH2、CO-NHA、CO-NA2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2或為未取代的或被A、OA、Hal或CF3一取代或多取代的苯基，A是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，Hal 是F、Cl、Br或I，R5、R6、R7和R8彼此獨立，各自為H、A或為未取代的或被A、OA、Hal或CF3一取代或多取代的苯基，其中R5和R7、R5和R6以及R7和R8能夠形成5-7元環(huán)，條件是不包括其中R5、R6、R7和R8同時為氫，并且基團R1、R2、R3和R4均不為OH、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-CO-A、NH-CO-Ph、SA、SO-A、SO2-A、SO2-Ph、CN、OCF3、CO-A、CO2H、CO2A、CO-NH2、CO-NHA、CO-NA2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2或者未取代的或被A、OA、Hal或CF3一取代或多取代的苯基的化合物。
本發(fā)明同樣涉及式I化合物及其鹽和溶劑化物作為NHE-3抑制劑的用途。
所述鈉/質(zhì)子交換劑亞型3的其它抑制劑已有報道，例如見EP 0825 178。在US3,131,187中已報道除前提條件外的所述化合物具有其它目的的用途。V.I.Shvedov等在Pharm.Chem.J.(Engl.transl.)1980，14，532-538中或者Khim.Farm.Zh.1980，14，38-43中以及S.C.Bell等在J.Med.Pharm.Chem.1962，5，63-69中報道喹唑啉基胍衍生物。
本發(fā)明目的在于發(fā)現(xiàn)具有有價值的新化合物，尤其是那些可用于制備藥物的化合物。
令人驚奇地是，已發(fā)現(xiàn)式I化合物及其鹽具有良好的耐受性，并能抑制鈉/質(zhì)子交換劑亞型3。
式I化合物可用作人用或獸用藥物中的藥物活性成分。
已知Na+/H+交換劑代表具有至少6種不同同工型(NHE-1至NHE-6)的一族，所有這些同工型已被克隆。當亞型NHE-1分布在體內(nèi)的所有組織中時，其它NHE亞型就選擇性地表達在特定的器官，如腎或小腸的腔壁和對腔壁中。這種分布反應了各種同工型的特定功能，即一方面可通過亞型NHE-1調(diào)節(jié)胞內(nèi)pH和細胞體積，另一方面通過同工型NHE-2和NHE-3調(diào)節(jié)小腸和腎中Na+的吸收和再吸收。已發(fā)現(xiàn)同工型NHE-4主要存在于胃中。NHE-5的表達被限制在腦和神經(jīng)組織。NHE-6是在線粒體中形成鈉/質(zhì)子交換劑的同工型。
同工型NHE-3尤其表達在腎小管近端的頂端膜中；因此NHE-3抑制劑特別呈現(xiàn)出腎保護作用。
NHE-3同工型的選擇性抑制劑的醫(yī)療用途是多種多樣的。在可導致激活NHE活性的病理生理性低氧和局部缺血發(fā)生后，如在腎局部缺血過程中或者在腎移植的腎摘除、轉運或再灌注過程中，NHE-3抑制劑抑制或降低組織損傷和細胞壞死。式I化合物具有細胞保護作用，原因是在供氧不足的情況下，所述化合物能預防鈉和水過量吸收至器官的細胞中。
式I化合物具有降血壓作用，適于用作治療高血壓的藥物的活性組分。它們還適用作利尿劑。當單獨或與其它亞型特異性的NHE抑制劑聯(lián)合使用時，式I化合物具有抗局部缺血作用，可用于治療血栓形成、動脈粥樣硬化、血管痙攣，在手術之前或手術期間保護器官，例如腎和肝，以及用于治療慢性或急性腎功能衰竭。
式I化合物還可用于治療休克、腦水腫、神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血、各種形式的休克，例如過敏性、心源性、血容量過低性或細菌性休克，并可用于改善如以下狀態(tài)下的呼吸運動中樞睡眠窒息、臥床死亡、術后低氧和其它呼吸疾病。還可與羰基脫水酶(carboanhydrase)抑制劑合用，進一步改善呼吸活性。
式I化合物具有抑制細胞增殖的作用，例如成纖維細胞增殖和平滑肌細胞增殖，因此可用于治療其中細胞增殖是主要或次要病因的疾病。
式I化合物可用于延緩糖尿病并發(fā)癥、癌癥、纖維樣變性疾病、內(nèi)皮功能衰退、器官肥大和增生，尤其是前列腺增生或前列腺肥大。它們還適于用作某種形式的壓力過高、動脈粥樣硬化、糖尿病和增殖性疾病的確定和鑒別的診斷劑。由于式I化合物還具有降低血漿脂蛋白水平的優(yōu)點，因此它可單獨或與其它藥物合用以治療血脂水平的升高。
本發(fā)明涉及根據(jù)權利要求1的式I化合物及其生理學上可接受的鹽和/或溶劑化物在制備用于治療血栓形成、心臟局部缺血狀態(tài)、外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血狀態(tài)以及休克缺血狀態(tài)、外周器官和末梢的局部缺血狀態(tài)以及在治療休克狀態(tài)的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及根據(jù)權利要求1的式I化合物及其生理學上可接受的鹽和/或溶劑化物在制備用于手術和器官移植以及手術移植物的防腐和儲存的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及根據(jù)權利要求1的式I化合物及其生理學上可接受的鹽和/或溶劑化物在制備用于治療其中細胞增殖為主要或次要病因的疾病、治療或預防脂肪代謝紊亂或呼吸運動障礙的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及根據(jù)權利要求1的式I化合物及其生理學上可接受的鹽和/或溶劑化物在制備用于治療腎局部缺血、腸局部缺血疾病或用于預防急性或慢性腎病的藥物中的用途。
鑒別可抑制鈉/質(zhì)子交換劑亞型3的物質(zhì)的方法參見例如US5,871,919中的描述。
另外，式I化合物適于治療細菌和寄生蟲疾病。
對于在式I化合物中出現(xiàn)一次以上的所有基團，如A，其意義彼此獨立。
用術語水合物表示如半-、一-或二水合物，用術語溶劑化物表示如醇加成化合物，如甲醇或乙醇化物。
在上述式中，A為直鏈或支鏈烷基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子。A優(yōu)選為甲基，以及乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，還可以是戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基或1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。
OA優(yōu)選是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基。
Hal優(yōu)選是F、Cl或Br，也 可以是I，更優(yōu)選為F、Cl或Br。
除另有說明，在以上或以下所述中，Ph為未取代的苯基。
Ar優(yōu)選是未取代的苯基或萘基，還優(yōu)選是被例如A、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或CF3一取代的苯基或萘基。Ar特別優(yōu)選是未取代的或被A、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或CF3一取代的苯基。
R5、R6、R7和R8優(yōu)選同時是H或彼此獨立為H或A，A定義同上。
如果R5和R7一起形成一個環(huán)，Y優(yōu)選采用下列結構之一 或 其中R6和R8定義同上，n是1、2或3，優(yōu)選為1或2。
如果R7和R8一起形成一個環(huán)，Y優(yōu)選采用下列結構之一 或 其中R5和R6定義同上，n是1、2或3，優(yōu)選為1或2。
如果R5知R6一起形成一個環(huán)，Y優(yōu)選采用下列結構之一 或 其中R7和R8定義同上，n是1、2或3，優(yōu)選為1或2。
因此，本發(fā)明特別涉及其中至少一個所述基團具有以上所述優(yōu)選意義之一的式I化合物的用途及其用法?？赏ㄟ^以下符合式I的亞式1a-1e表示某些優(yōu)選的化合物類，其中未詳細表述的基團具有式I中指明的意義，但其中在1a中 R1是H、OH、OA、SA或Hal，尤其是H、OH、OCH3或CH3；在1b中 R1是H、OH、OA、SA或Hal，尤其是H、OH、OCH3或CH3；R2是H、Hal、OH、A、NH2、NO2或CN，尤其是H、Cl、OH、CH3或NH2；在1c中 R1是H、OH、OA、SA或Hal，尤其是H、OH、OCH3或CH3；R2是H、Hal、OH、A、NH2、NO2或CN，尤其是H、Cl、OH、CH3或NH2；Ar是苯基；在1d中 R1是H、OH、OA、SA或Hal，尤其是H、OH、OCH3或CH3；R2是H、Hal、OH、A、NH2、NO2或CN，尤其是H、Cl、OH、CH3或NH2；Ar是苯基；R3是H、A、NH2或SA，尤其是H或CH3；在1e中 R1是H、OH、OA、SA或Hal，尤其是H、OH、OCH3或CH3；R2是H、Hal、OH、A、NH2、NO2或CN，尤其是H、Cl、OH、CH3或NH2；Ar是苯基；R3是H、A、NH2或SA，尤其是H或CH3；R4是H、Hal、NH2或NO2，尤其是H或NH2。
優(yōu)選的式I化合物及其鹽和溶劑化物還包括那些其中R同時為氫，Ar為苯基，并且基團R1、R2、R3和R4中至少一個具有以下意義之一的化合物OH、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-CO-A、NH-CO-Ph、SA、SO-A、SO2-A、SO2-Ph、CN、OCF3、CO-A、CO2H、CO2A、CO-NH2、CO-NHA、CO-NA2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2或為未取代的或被A、OA、Hal或CF3一取代或多取代的苯基。在這些化合物中，特別優(yōu)選那些其中R1基團是Cl，尤其是在6-位上的化合物，以及那些其中R3基團是甲基，尤其是在4’位上的化合物。
優(yōu)選的式I化合物及其鹽和溶劑化物還包括那些其中基團R5、R6、R7和R8同時為氫的化合物。在這些化合物中，特別優(yōu)選那些其中基團R1是Cl，尤其是在6-位上的化合物，以及那些其中R3基團是甲基，尤其是在4’位上的化合物，和那些其中R4基團是NH2，尤其是在2’位上的化合物。
其中R3基團是甲基，尤其是在4’位上的式I化合物具有對NHE-3受體特別明顯的結合選擇性。
其中R4基團是NH2，尤其是在2’位上的式I化合物在水溶液中呈現(xiàn)出特別好的溶解性。
優(yōu)選其中R1是H，R2是6-位上的Cl和R3是4’位上的甲基的式I化合物。此外，特別優(yōu)選其中R4基團是2’位上的NH2的式I化合物。特別優(yōu)選的式1f-1k的化合物為 其中R1、R2、R3、R4和Y定義同上，R1優(yōu)選是H、OH、OA、SA或F，尤其是H、OH、OCH3或CH3。式1f-1k中的R1特別優(yōu)選是H。
R2優(yōu)選是H、Cl、A、NH2、NO2、SCH3、SOCH3、SO2CH3、OCH3、OH、CN、CF3、OCF3或F，尤其是H、Cl、F、Br、OH、CH3、NO2或NH2。式1f-1k中的R2特別優(yōu)選是Cl。
R3優(yōu)選是H、Cl、A、NH2、NO2、SCH3、CN、C2H5、OCF3或C6H5，尤其是H、A或CH3。式1f-1k中的R3特別優(yōu)選是CH3。
R4優(yōu)選是H、F、NH2或NO2，尤其是H或NH2。式1f-1k中的R4特別優(yōu)選是NH2。
式1f-1k中的Y定義同上。其中Y優(yōu)選采用以下意義之一 或 或 或 或 或 Y特別優(yōu)選具有以下意義之一 或 或 還特別優(yōu)選下列化合物11-110及其鹽和溶劑化物N-(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)-N’-甲基胍 11N-(6-氯-4-對甲苯基喹唑啉-2-基)-N’-甲基胍 12N-[6-氯-4-(2-硝基苯基)喹唑啉-2-基]-N’-甲基胍 13N-[4-(2-氨基苯基)-6-氯喹唑啉-2-基]-N’-甲基胍 14N-[6-氯-4-(4-甲基-2-硝基苯基)喹唑啉-2-基]-N’-甲基胍15N-[4-(2-氨基-4-甲基苯基)-6-氯喹唑啉-2-基]-N’-甲基胍16N-[6-氯-4-(2-硝基苯基)喹唑啉-2-基]胍17N-[4-(2-氨基苯基)-6-氯喹唑啉-2-基]胍18N-[6-氯-4-(4-甲基-2-硝基苯基)喹唑啉-2-基]胍 19N-[4-(2-氨基-4-甲基苯基)-6-氯喹唑啉-2-基]胍110特別優(yōu)選式11-110化合物的鹽酸鹽和對甲苯磺酸鹽。
另外，式I化合物及原料的制備可按本領域已知的方法如在文獻中說明的方法(如在標準處理中，如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，在已知的適于該反應的條件下進行。在此合成中，也可采用本領域已知的改變，在此不再詳述。
如果需要，也可在原位形成原料，這樣可不從反應混合物中進行分離，但應立即進一步轉化為式I化合物。
式I的2-胍基-4-芳基喹唑啉優(yōu)選通過使式II的鄰-氨基苯基酮、鄰氨基萘基酮 其中R1、R2和Ar如權利要求1中定義，與1-氰基胍或式NC-Y的對應的N-烷基化或N-芳基化的1-氰基胍反應制備，其中Y定義同上。
該反應可在惰性溶劑中進行。
適當?shù)亩栊匀軇┑膶嵗秊闊N，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二氧六環(huán)；乙二醇醚類，如乙二醇一甲醚或一乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮如丙酮或丁酮；酰胺如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈如乙腈；亞砜如二甲亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯以及所述溶劑的混合物。
優(yōu)選使用DMF、水或醇。
該反應特別優(yōu)選在無溶劑下進行，例如在100-200℃溫度下，在熔融狀態(tài)下進行。
優(yōu)選在酸性催化劑，如AlCl3、TiCl4、對甲苯磺酸、BF3、乙酸、硫酸、草酸、POCl3或五氧化二磷存在下進行。
優(yōu)選的改變包括采用其中一個反應物的鹽(如鹽酸鹽)作為反應物。
制備式I化合物的另一有用的方法包括用式III化合物替代式NC-Y化合物HN＝CX-YIII其中X是-S-烷基、-S-芳基、O-烷基或O-芳基，且烷基優(yōu)選如以上對A的定義，芳基優(yōu)選如以上對Ar的定義，與式II化合物反應。
最后，式I化合物可通過使式IV的2-氯-4-芳基喹唑啉 其中Ar、R1和R2定義同上，與式HY化合物反應制備，其中Y定義同上。HY特別優(yōu)選是胍。
可采用酸，如通過在惰性溶劑(如乙醇)中，使等當量的堿和酸反應，接著蒸發(fā)，將式I的堿轉化為相關的酸加成鹽。用于該反應的適合的酸為尤其是產(chǎn)生生理學上可接受的酸的那些酸。因此，可使用無機酸，如硫酸、硝酸、氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、磷酸(例如正磷酸)或者氨基磺酸，還可使用有機酸，尤其是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘一-和二磺酸以及十二烷基硫酸?？衫蒙砩喜唤邮艿柠}(如苦味酸鹽)分離和/或純化式I化合物。
本發(fā)明還涉及作為NHE-3抑制劑的式I化合物和/或其生理學上可接受的鹽在制備(尤其是通過非化學方法)藥用制劑上的用途。在該種情況下，可與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或輔助劑一起，并且如果需要，還結合一或多種其它的活性成分，將所述本發(fā)明化合物轉化成適當?shù)膭┬汀?br> 本發(fā)明還涉及包含至少一種式I的NHE-3抑制劑和/或一種其生理學上可接受的鹽和溶劑化物的藥用制劑。
這些制劑可用作人用或獸醫(yī)方面的藥物。適當?shù)馁x形劑為適于腸道(例如口服)、非腸道或局部給藥并且不與所述新化合物反應的有機或無機物質(zhì)，如水、植物油、芐醇、亞烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物，如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉或凡士林。適于口服給藥的劑型優(yōu)選片劑、丸劑、包衣片劑、膠囊劑、粉末劑、顆粒劑、糖漿劑、果汁劑或滴劑，適于直腸給藥的劑型為栓劑，適于非腸道給藥的為溶液劑，優(yōu)選油基質(zhì)或水溶液，還可為混懸劑、乳劑或植入劑，適合局部應用的為軟膏劑、霜劑或粉末劑，或者經(jīng)皮貼劑。
還可將所述新化合物冷凍干燥并將得到的冷凍干燥品例如用于注射劑的制備?？蓪⑺岬脑撝苿缇?或該制劑可包含輔助劑，如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤劑、乳化劑、改善滲透壓的鹽類、緩沖物質(zhì)、著色劑和矯味劑和/或多種其它活性組分，例如一或多種維生素。
用于氣霧劑或噴霧劑形式給藥的適當?shù)乃幱脛┬蜑?，例如式I活性組分在藥學上可接受的溶劑中的溶液、混懸液或乳液。
式I化合物及其生理學上可接受的鹽和溶劑化物可用于治療和/或預防上述疾病或疾病狀態(tài)。
通常，本發(fā)明物質(zhì)優(yōu)選的給藥劑量在每劑量單位約0.1-500mg之間，尤其是1-10mg之間。日劑量優(yōu)選在每kg體重約0.001-10mg之間。但是，各患者的具體劑量依據(jù)多種因素而定，如所用具體化合物的藥效、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥次數(shù)和方法、排泄率、聯(lián)合使用的藥物以及所治療的具體疾病的嚴重程度。優(yōu)選口服給藥。
為形成酸加成鹽，將該堿溶解于甲醇中，將該混合物用含有HCl的異丙醇酸化，然后除去溶劑。從乙腈中得到氯化N-[6-氯-4-(2-硝基苯基)喹唑啉-2-基]胍鎓的晶體。實施例2在170℃下，將1.20g氯化N-(5-甲氧基-4-苯基喹唑啉-2-基)胍鎓與8.00g氯化吡啶鎓一起攪拌6小時。然后將冷卻的熔融物用20ml的Na2S2O4溶液處理，分離產(chǎn)生的沉淀物并使之溶于甲醇中，將該溶液用含HCl的異丙醇酸化。除去溶劑，然后將殘留物從乙腈中結晶，得到氯化N-(5-羥基-4-苯基喹唑啉-2-基)胍鎓(m.p.310℃)。實施例3在150-160℃熔融狀態(tài)下，將3.01g2-氨基-5-氯二苯酮、2.55gN-氰基-N’-甲基胍和7.42g對甲苯磺酸一水合物的混合物攪拌2小時。向冷卻的熔融物中加入甲醇，在65℃下，將該混合物攪拌30分鐘。棄去過濾后得到的殘留物，向濾液中加入水和乙酸乙酯，再在65℃下將該混合物攪拌30分鐘。然后在冰浴中，攪拌下使產(chǎn)物結晶，得到對甲苯磺酸N-(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)-N’-甲基胍鎓(m.p.268-269℃)。實施例4將300mg對甲苯磺酸N-[6-氯-4-(2-硝基苯基)喹唑啉-2-基]胍鎓溶解于50ml甲醇中，并在大氣壓力下，在300mgRaney鎳存在下，于室溫下氫化21小時。過濾，除去溶劑，從濾液中得到對甲苯磺酸N-[6-氯-4-(2-氨基苯基)喹唑啉-2-基]胍鎓(m.p.250℃)。實施例5在80℃下，將0.350g氯化N-(6-甲基硫基(sulfanyl)-4-苯基喹唑啉-2-基)胍鎓與0.140g過硼酸鈉三水合物在5ml乙酸中的混合物攪拌30分鐘。然后將該溶液蒸發(fā)，加入水。將該水溶液調(diào)節(jié)至pH12，用乙酸乙酯提取。蒸發(fā)提取物，得到結晶形式的N-(6-甲亞磺?；?4-苯基喹唑啉-2-基)胍(m.p.175-180℃)。實施例6在80℃下，將1.200g氯化N-(6-甲基硫基-4-苯基喹唑啉-2-基)胍鎓與0.154g過硼酸鈉三水合物在5ml乙酸中的混合物攪拌1小時。然后將該反應混合物蒸發(fā)，加入水。將得到的溶液調(diào)節(jié)至pH12，用乙酸乙酯提取。蒸發(fā)提取液，得到結晶形式的N-(6-甲磺酰基-4-苯基喹唑啉-2-基)胍(m.p.180-185℃)。
為形成酸加成鹽，將0.80g的N-(6-甲磺酰基-4-苯基喹唑啉-2-基)胍用1NHCl水溶液處理，將得到的結晶從乙醇中重結晶。實施例7將2.70g的2-氨基-5-氯二苯酮鹽酸鹽和1.70g的N-氰基-N’，N”-二甲基胍混合，然后在150℃下加熱3小時。將反應產(chǎn)物吸收至甲醇中，過濾。蒸發(fā)濾液。使殘留物從異丙醇和乙醚的混合液中重結晶，得到氯化N-(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)-N’，N”-二甲基胍鎓(m.p.264-267℃)。實施例8在150-160℃熔融狀態(tài)下，將500mg的2-氨基-5-氯-2’-硝基二苯酮、406mg的N-氰基-N’-乙基胍和1.03g的對甲苯磺酸一水合物的混合物攪拌2小時，然后如實施例3處理，得到對甲苯磺酸N-[6-氯-4-(2-硝基苯基)喹唑啉-2-基]-N’-乙基胍鎓(m.p.298-300℃)。實施例9在150-160℃熔融狀態(tài)下，將500mg的2-氨基-5-氯-2’-硝基二苯酮、580mg的N-氰基-N-苯基胍和1.03g的對甲苯磺酸一水合物的混合物攪拌2小時，然后按實施例3處理，得到對甲苯磺酸N-[6-氯化-4-(2-硝基苯基)喹唑啉-2-基]-N’-苯基胍鎓(m.p.261-263℃)。
通過類似于上述的方法，采用相應的前體，獲得下列優(yōu)選作為NHE-3抑制劑的酸加成鹽。
pTsOH表示對甲苯磺酸。實施例10-101 R1R2R3R4HX(10)H ClH SO2CH3pTsOH(11)H ClCH3SO2CH3HCl(12)H ClC2H5SO2CH3HCl(13)H ClOCH3SO2CH3HCl(14)H ClNO2H pTsOH(15)H ClNH2H pTsOH (m.p.260-266℃)(16)H ClN(CH3)2H pTsOH(17)H ClH NH2HCl(18)H ClCH3NH2pTsOH (m.p.211-214℃)(19)H ClC2H5NH2HCl(20)H ClOCH3NH2HCl(21)H ClNO2NH2HCl(22)H ClNH2NH2HCl(23)H ClN(CH3)2NH2HCl(24)H ClH NHCH3HCl(25)H ClCH3NHCH3HCl(26)H ClC2H5NHCH3HCl(27)H ClOCH3NHCH3HCl(28)H ClNO2NHCH3HCl(29)H ClNH2NHCH3HCl(30)H ClN(CH3)2NHCH3HCl(31)H ClH N(CH3)2HCl(32)H ClCH3N(CH3)2HCl(33)H ClC2H5N(CH3)2HCl(34)H ClOCH3N(CH3)2HCl(35)H ClNO2N(CH3)2HCl(36)H ClNH2N(CH3)2HCl(37)H ClN(CH3)2N(CH3)2HCl(38)H ClH OH HCl(39)H ClCH3OH HCl(40)H ClC2H5OH HCl(41)H ClOCH3OH HCl(42)H ClNO2OH HCl(43)H ClNH2OH HCl(44)H ClN(CH3)2OH HCl(45)H ClSO2CH3CH3HCl(46)H ClH CN HCl (m.p.＞350°，分解)(47)H ClC2H5SO2NH2HCl(48)H ClOCF3CH3HCl(49)H ClNO2CH3HCl(50)H ClNH2CH3HCl(51)H ClN(CH3)2CH3HCl(52)H ClH NO2pTsOH (m.p.313-315℃)(53)H ClNO2H HCl(m.p.346℃)(54)H H NH2H HCl(55)H H NH2CH3HCl(56)H ClCH3CO-NH2HCl(57)H H CH3SO2CH3pTsOH(58)H ClOH F pTsOH(59)H ClF SCH3HCl(60)H BrH CONH2pTsOH(61)H BrCO-NH2F pTsOH(62)H NO2H H pTsOH (m.p.317-320℃)(63)H OCH3H OCF3pTsOH(64)H OHH H HCl (m.p.333℃)(65)H NH2H H HCl (m.p.290-296℃)(66)H SCH3H H HCl (m.p.234-238℃)(67)H CH3CN CO-NH2pTsOH(68)H C6H5H H pTsOH (m.p.188℃)(69)H CF3SOCH3H HCl(70)H OCF3H H HCl (m.p.255-259℃)(71)H CNH H HCl (m.p.330℃)(72)H F H SOC2H5pTsOH(73)H SOCH3H H pTsOH(74)H SO2CH3H H pTsOH(75)H ClCN H HCl (m.p.344℃)(76)NH2ClCl ClHCl(77)H ClH OCF3pTsOH (m.p.274-277℃)(78)H ClOCF3H HCl (m.p.310-315℃)(79)Cl ClCH3OHHCl(80)Cl H NH2H HCl(81)Cl H NH2CH3HCl(82)CH3ClCH3CO2H HCl(83)C6H5ClCH3F HCl(84)OH CO-NH2H H pTsOH(85)Cl H H SCH3pTsOH(86)H ClCl SCH3pTsOH(87)SCH3H H H HCl(m.p.303-306℃)(88)H F CH3CN HCl(89)H ClSCH3H HCl(m.p.324-327℃)(90)CH3H CN H HCl(91)H ClC6H5H HCl(m.p.200℃)(92)H ClCH3NO2pTsOH (m.p.210-214℃)(93)H H Br SO2CH3pTsOH(94)H H OCH3OCF3pTsOH(95)H ClH CN HCl(m.p.＞350℃，分解)(96)H ClC2H5NH2pTsOH (m.p.＞257℃，分解)(97)H ClCF3NO2pTsOH (m.p.304-308℃)(98)H ClC2H5NO2pTsOH (m.p.286-287℃)(99)H ClSOCH3H HCl(m.p.322-324℃)(1O0) H ClCF3NH2pTsOH (m.p.＞232℃)(101) H ClN(C2H5)2H HCl(m.p.200℃)實施例102-154 R1R2R3R4HX(102) HClH SO2CH3pTsOH(103) HClCH3SO2CH3HCl(104) HClC2H5SO2CH3HCl(105) HClOCH3SO2CH3HCl(106) HClNO2H HCl(107) HClNH2H HCl(108) HClN(CH3)2H HCl(109) HClH NH2HCl(110) HClCH3NH2HCl(111) HClC2H5NH2HCl(112) HClOCH3NH2HCl(113) HClNO2NH2HCl(114) HClNH2NH2HCl(115) HClN(CH3)2NH2HCl(116) HClH NHCH3HCl(117) HClCH3NHCH3HCl(118) HClC2H5NHCH3HCl(119) HClOCH3NHCH3HCl(120) HClNO2NHCH3HCl(121) H ClNH2NHCH3HCl(122) H ClN(CH3)2NHCH3HCl(123) H ClHN(CH3)2HCl(124) H ClCH3N(CH3)2HCl(125) H ClC2H5N(CH3)2HCl(126) H ClOCH3N(CH3)2HCl(127) H ClNO2N(CH3)2HCl(128) H ClNH2N(CH3)2HCl(129) H ClN(CH3)2N(CH3)2HCl(130) H ClHOH HCl(131) H ClCH3OH HCl(132) H ClC2H5OH HCl(133) H ClOCH3OH HCl(134) H ClNO2OH HCl(135) H ClNH2OH HCl(136) H ClN(CH3)2OH HCl(137) H ClSCH3CH3HCl(138) H ClCH3CH3HCl(139) H ClC2H5CH3HCl(140) H ClOCH3CH3HCl(141) H ClNO2CH3HCl(142) H ClNH2CH3HCl(143) H ClN(CH3)2CH3HCl(144) H OCF3NH2H HCl(145) H OCF3NH2CH3HCl(146) H OCH3SO2CH3SO2CH3pTsOH(147) H OHH H pTsOH(148) ClOCH3NH2H HCl(149) ClClNH2CH3HCl(150) OCH3SCH3HH pTsOH(151) OHH H H HCl(m.p.326℃)(152) ClF H CONH2pTsOH(153) H CH3n-SC5H11H pTsOH(154) H ClSO2NH2F pTsOH實施例155-205 R1R2R3R4HX(155) OHClH SO2CH3HCl(156) OHClCH3SO2CH3HCl(157) OHClC2H5SO2CH3HCl(158) OHClOCH3SO2CH3HCl(159) OHClNO2H HCl(160) OHClNH2H HCl(161) OHClN(CH3)2H HCl(162) OHClH NH2HCl(163) OHClCH3NH2HCl(164) OHClC2H5NH2HCl(165) OHClOCH3NH2HCl(166) OHClNO2NH2HCl(167) OHClNH2NH2HCl(168) OHClN(CH3)2NH2HCl(169) OHClH NHCH3HCl(170) OHClCH3NHCH3HCl(171) OHClC2H5NHCH3HCl(172) OHClOCH3NHCH3HCl(173) OHClNO2NHCH3HCl(174) OHClNH2NHCH3HCl(175) OHClN(CH3)2NHCH3HCl(176) OHClH N(CH3)2HCl(177) OHClCH3N(CH3)2HCl(178) OHClC2H5N(CH3)2HCl(179) OHCl OCH3N(CH3)2HCl(180) OHCl NO2N(CH3)2HCl(181) OHCl NH2N(CH3)2HCl(182) OHCl N(CH3)2N(CH3)2HCl(183) OHCl H OH OH(184) OHCl CH3OH OH(185) OHCl C2H5OH OH(186) OHCl OCH3OH OH(187) OHCl NO2OH OH(188) OHCl NH2OH OH(189) OHCl N(CH3)2OH OH(190) OHCl COCH3CH3HCl(191) OHCl CH3CH3HCl(192) OHCl C2H5CH3HCl(193) OHCl OCH3CH3HCl(194) OHCl NO2CH3HCl(195) OHCl NH2CH3HCl(196) OHCl N(CH3)2CH3HCl(197) OHF NH2H HCl(198) OHF NH2CH3HCl(199) OHF NH2H HCl(200) OHF NH2CH3HCl(201) OHOH H H HCl(m.p.290℃)(202) OCH3OCH3H CO2CH3pTsOH(203) ClCl CO2H H HCl(204) CH3Cl CH3SCH3HCl(205) ClCl SO2NH2H HCl實施例206-292 R1R2R3R4HX(206) HClH NO2HCl(m.p.342℃)(207) HClCH3NO2HCl(208) HClC2H5NO2HCl(209) HClOCH3NO2HCl(210) HClNO2NO2HCl(211) HClNH2NO2HCl(212) HClN(CH3)2NO2HCl(213) HClH NH2HCl(m.p.300-340℃)(214) HClCH3NH2HCl(215) HClC2H5NH2HCl(216) HClOCH3NH2HCl(217) HClNO2NH2HCl(218) HClNH2NH2HCl(219) HClN(CH3)2NH2HCl(220) HClH NHCH3HCl(221) HClCH3NHCH3HCl(222) HClC2H5NHCH3HCl(223) HClOCH3NHCH3HCl(224) HClNO2NHCH3HCl(225) HClNH2NHCH3HCl(226) HClN(CH3)2NHCH3HCl(227) HClH N(CH3)2HCl(228) HClCH3N(CH3)2HCl(229) H Cl C2H5N(CH3)2HCl(230) H Cl OCH3N(CH3)2HCl(231) H Cl NO2N(CH3)2HCl(232) H Cl NH2N(CH3)2HCl(233) H Cl N(CH3)2N(CH3)2HCl(234) H Cl H OH pTsOH (m.p.252-254℃)(235) H Cl CH3OH HCl(236) H Cl C2H5OH HCl(237) H Cl OCH3OH HCl(238) H Cl NO2OH HCl(239) H Cl NH2OH HCl(240) H Cl N(CH3)2OH HCl(241) H Cl CN CH3HCl(242) H Cl CH3CH3HCl(243) H Cl C2H5CH3HCl(244) H Cl OCH3CH3HCl(245) H Cl NO2CH3HCl(246) H Cl NH2CH3HCl(247) H Cl N(CH3)2CH3HCl(248) H Cl CONH2F HCl(249) H Cl NO2F HCl(250) H H NH2F HCl(251) H H NH2CH3HCl(252) H Cl SCH3Cl HCl(253) C6H5H CH3F HCl(254) CN Cl F F HCl(255) H Cl H CN HCl(m.p.350℃)(256) H Br H CN HCl(257) H Br SOCH3F HCl(258) H NO2H F HCl(259) H OCH3CN F HCl(260) H OH H F HCl(261) H NH2H F HCl(262) H SCH3H F HCl(263) H CH3CONH2F HCl(264) H C6H5H F HCl(265) H CF3SOCH3F HCl(266) H OCF3H F HCl(267) H CNH F HCl(268) H F SOCH3F HCl(269) H SOCH3H F HCl(270) H SO2CH3H F HCl(271) H ClCNF HCl(272) H ClCONH2Cl HCl(273) H ClH OCF3pTSOH (m.p.260-264℃)(274) H ClOCF3F HCl(275) ClClSO2NH2F HCl(276) ClH NH2F HCl(277) ClH NH2CH3HCl(278) CH3ClNHCH3F HCl(279) F ClCH3NHCH3HCl(280) H H C6H5F HCl(281) ClNH2F F HCl(282) NH2ClClF HCl(283) SCH3H H F HCl(284) H F N(CH3)2F HCl(285) H ClSCH3F HCl(286) H H OCF3CH3HCl(287) H ClSOCH3H HCl(m.p.240℃)(288) H ClCH3NH2pTsOH (m.p.217-218℃)(289) H ClH OCF3HCl(m.p.260-264℃)(290) H ClH CO2CH3HCl(m.p.275-277℃)(291) H ClCH3NO2pTsOH (m.p.218-220℃)(292) H ClH NHCOCH3HCl(m.p.317-320℃)實施例293-379 R1R2R3R4HX(293) HClH H pTsOH (m.p.268-296℃)(294) HClCH3H HCl(m.p.291-293℃)(295) HClC2H5H HCl(296) HClOCH3H HCl(297) HClNO2H HCl(298) HClNH2H HCl(299) HClN(CH3)2H HCl(300) HClH NH2HCl(301) HClCH3NH2HCl(302) HH H NH2pTsOH (m.p.231-233℃)(303) HClOCH3NH2HCl(304) HClNO2NH2HCl(305) HClNH2NH2HCl(306) HClN(CH3)2NH2HCl(307) HClH NHCH3HCl(308) HClCH3NHCH3HCl(309) HClC2H5NHCH3HCl(310) HClOCH3NHCH3HCl(311) HClNO2NHCH3HCl(312) HClNH2NHCH3HCl(313) HClN(CH3)2NHCH3HCl(314) HClH N(CH3)2HCl(315) HClCH3N(CH3)2HCl(316) HCl C2H5N(CH3)2HCl(317) HCl OCH3N(CH3)2HCl(318) HCl NO2N(CH3)2HCl(319) HCl NH2N(CH3)2HCl(320) HCl N(CH3)2N(CH3)2HCl(321) HCl H OHHCl(322) HCl CH3OHHCl(323) HCl C2H5OHHCl(324) HCl OCH3OHHCl(325) HCl NO2OHHCl(326) HCl NH2OHHCl(327) HCl N(CH3)2OHHCl(328) HCl H CH3HCl(329) HCl CH3CH3HCl(330) HCl C2H5CH3HCl(331) HCl OCH3CH3HCl(332) HCl NO2CH3HCl(333) HCl NH2CH3HCl(334) HCl N(CH3)2CH3HCl(335) HCl H NO2pTsOH(m.p.278-279℃)(336) HCl NO2H HCl(337) HH NH2H HCl(338) HH NH2CH3HCl(339) HCl CH3ClHCl(340) HH CH3H HCl(341) HCl H F HCl(342) HCl F H HCl(343) HBr H H HCl(344) HBr H F HCl(345) HNO2H H HCl(346) HOCH3H H HCl(347) HOH H H HCl(348) HNH2H H HCl(349) HSCH3H H HCl(350) HCH3H H HCl(351) HC6H5H H HCl(352) H CF3H H HCl(353) H OCF3H H HCl(354) H CN H H HCl(355) H FH H HCl(356) H SOCH3H H HCl(357) H SO2CH3H H HCl(358) H Cl CN H HCl(359) H Cl H Cl HCl(360) H Cl H OCF3HCl(361) H Cl OCF3H HCl(362) ClCl H H HCl(363) ClHNH2H HCl(364) ClHNH2CH3HCl(365) CH3Cl CH3H HCl(366) F Cl CH3H HCl(367) H HH H pTsOH(m.p.225-226℃)(368) ClHH H HCl(369) H Cl Cl H HCl(370) SCH3HH H HCl(371) H FCH3H HCl(372) H Cl SCH3H HCl(373) CH3HH H HCl(374) H Cl C6H5H HCl(375) H Cl CH3NO2HCl(376) H HBr H HCl(377) H HOCH3H HCl(378) H HH NH2HCl(379) H Cl H NH2pTsOH (m.p.252-254℃)實施例380-465 R1R2R3R4HX(380) HClH H pTsOH (m.p.216-217℃)(381) HClCH3H pTSOH (m.p.176-177℃)(382) HClC2H5H HCl(383) HClOCH3H HCl(384) HClNO2H HCl(385) HClNH2H HCl(386) HClN(CH3)2H HCl(387) HClH NH2HCl(388) HClCH3NH2HCl(389) HH H NH2pTsOH (m.p.＞200℃，分解)(390) HClOCH3NH2HCl(391) HClNO2NH2HCl(392) HClNH2NH2HCl(393) HClN(CH3)2NH2HCl(394) HClH NHCH3HCl(395) HClCH3NHCH3HCl(396) HClC2H5NHCH3HCl(397) HClOCH3NHCH3HCl(398) HClNO2NHCH3HCl(399) HClNH2NHCH3HCl(400) HClN(CH3)2NHCH3HCl(401) HClH N(CH3)2HCl(402) HClCH3N(CH3)2HCl(403) HClC2H5N(CH3)2HCl(404) HClOCH3N(CH3)2HCl(405) HClNO2N(CH3)2HCl(406) HClNH2N(CH3)2HCl(407) HClN(CH3)2N(CH3)2HCl(408) HClH OHHCl(409) HClCH3OHHCl(410) HClC2H5OHHCl(411) HClOCH3OHHCl(412) HClNO2OHHCl(413) HClNH2OHHCl(414) HClN(CH3)2OHHCl(415) HClH CH3HCl(416) HClCH3CH3HCl(417) HClC2H5CH3HCl(418) HClOCH3CH3HCl(419) HClNO2CH3HCl(420) HClNH2CH3HCl(421) HClN(CH3)2CH3HCl(422) HClH NO2pTsOH (m.p.233-235℃)(423) HClNO2H HCl(424) HH NH2H HCl(425) HH NH2CH3HCl(426) HClCH3ClHCl(427) HH CH3H HCl(428) HClH F HCl(429) HClF H HCl(430) HBrH H HCl(431) HBrH F HCl(432) HNO2H H HCl(433) HOCH3H H HCl(434) HOHH H HCl(435) HNH2H H HCl(436) HSCH3H H HCl(437) HCH3H H HCl(438) H C6H5H H HCl(439) H CF3H H HCl(440) H OCF3H H HCl(441) H CN H H HCl(442) H FH H HCl(443) H SOCH3H H HCl(444) H SO2CH3H H HCl(445) H Cl CN H HCl(446) H Cl H Cl HCl(447) H Cl H OCF3HCl(448) H Cl OCF3H HCl(449) ClCl H H HCl(450) ClHNH2H HCl(451) ClHNH2CH3HCl(452) CH3Cl CH3H HCl(453) F Cl CH3H HCl(454) H HH H HCl(455) ClHH H HCl(456) H Cl Cl H HCl(457) SCH3HH H HCl(458) H FCH3H HCl(459) H Cl SCH3H HCl(460) CH3HH H HCl(461) H Cl C6H5H HCl(462) H Cl CH3NO2HCl(463) H HBr H HCl(464) H HOCH3H HCl(465) H HH NH2HCl實施例466-552 R1R2R3R4HX(466) HClH H pTsOH(m.p.236-238℃)(467) HClCH3H pTsOH(m.p.244-246℃)(468) HClC2H5H HCl(469) HClOCH3H HCl(470) HClNO2H HCl(471) HClNH2H HCl(472) HClN(CH3)2H HCl(473) HClH NH2HCl(474) HClCH3NH2HCl(475) HH H NH2lTsOH(m.p.＞200℃，分解)(476) HClOCH3NH2HCl(477) HClNO2NH2HCl(478) HClNH2NH2HCl(479) HClN(CH3)2NH2HCl(480) HClH NHCH3HCl(481) HClCH3NHCH3HCl(482) HClC2H5NHCH3HCl(483) HClOCH3NHCH3HCl(484) HClNO2NHCH3HCl(485) HClNH2NHCH3HCl(486) HClN(CH3)2NHCH3HCl(487) HClH N(CH3)2HCl(488) HClCH3N(CH3)2HCl(489) HCl C2H5N(CH3)2HCl(490) HCl OCH3N(CH3)2HCl(491) HCl NO2N(CH3)2HCl(492) HCl NH2N(CH3)2HCl(493) HCl N(CH3)2N(CH3)2HCl(494) HCl H OH HCl(495) HCl CH3OH HCl(496) HCl C2H5OH HCl(497) HCl OCH3OH HCl(498) HCl NO2OH HCl(499) HCl NH2OH HCl(500) HCl N(CH3)2OH HCl(501) HCl H CH3HCl(502) HCl CH3CH3HCl(503) HCl C2H5CH3HCl(504) HCl OCH3CH3HCl(505) HCl NO2CH3HCl(506) HCl NH2CH3HCl(507) HCl N(CH3)2CH3HCl(508) HCl H NO2HCl(509) HCl NO2H HCl(51O) HH NH2H HCl(511) HH NH2CH3HCl(512) HCl CH3Cl HCl(513) HH CH3H HCl(514) HCl H F HCl(515) HCl F H HCl(516) HBr H H HCl(517) HBr H F HCl(518) HNO2H H HCl(519) HOCH3H H HCl(520) HOH H H HCl(521) HNH2H H HCl(522) HSCH3H H HCl(523) HCH3H H HCl(524) HC6H5H H HCl(525) H CF3H H HCl(526) H OCF3H H HCl(527) H CN H H HCl(528) H FH H HCl(529) H SOCH3H H HCl(530) H SO2CH3H H HCl(531) H Cl CN H HCl(532) H Cl H Cl HCl(533) H Cl H OCF3HCl(534) H Cl OCF3H HCl(535) ClCl H H HCl(536) ClHNH2H HCl(537) ClHNH2CH3HCl(538) CH3Cl CH3H HCl(539) F Cl CH3H HCl(540) H HH H HCl(541) ClHH H HCl(542) H Cl Cl H HCl(543) SCH3HH H HCl(544) H FCH3H HCl(545) H Cl SCH3H HCl(546) CH3HH H HCl(547) H Cl C6H5H HCl(548) H Cl CH3NO2HCl(549) H HBr H HCl(550) H HOCH3H HCl(551) H HH NH2HCl(552) H Cl H NH2pTsOH(m.p.231-232℃)實施例553-639 R1R2R3R4HX(553) HClH H lprsOH(554) HClCH3H HCl(555) HClC2H5H HCl(556) HClOCH3H HCl(557) HClNO2H HCl(558) HClNH2H HCl(559) HClN(CH3)2H HCl(560) HClH NH2HCl(m.p.298-301℃)(561) HClCH3NH2HCl(562) HClC2H5NH2HCl(563) HClOCH3NH2HCl(564) HClNO2NH2HCl(565) HClNH2NH2HCl(566) HClN(CH3)2NH2HCl(567) HClH NHCH3HCl(568) HClCH3NHCH3HCl(569) HClC2H5NHCH3HCl(570) HClOCH3NHCH3HCl(571) HClNO2NHCH3HCl(572) HClNH2NHCH3HCl(573) HClN(CH3)2NHCH3HCl(574) HClH N(CH3)2HCl(575) HClCH3N(CH3)2HCl(576) HCl C2H5N(CH3)2HCl(577) HCl OCH3N(CH3)2HCl(578) HCl NO2N(CH3)2HCl(579) HCl NH2N(CH3)2HCl(580) HCl N(CH3)2N(CH3)2HCl(581) HCl H OH HCl(582) HCl CH3OH HCl(583) HCl C2H5OH HCl(584) HCl OCH3OH HCl(585) HCl NO2OH HCl(586) HCl NH2OH HCl(587) HCl N(CH3)2OH HCl(588) HCl H CH3HCl(589) HCl CH3CH3HCl(590) HCl C2H5CH3HCl(591) HCl OCH3CH3HCl(592) HCl NO2CH3HCl(593) HCl NH2CH3HCl(594) HCl N(CH3)2CH3HCl(595) HCl H NO2pTsOH (m.p.217-220℃)(596) HCl NO2H HCl(597) HH NH2H HCl(598) HH NH2CH3HCl(599) HCl CH3Cl HCl(600) HH CH3H HCl(601) HCl H F HCl(602) HCl F H HCl(603) HBr H H HCl(604) HBr H F HCl(605) HNO2H H HCl(606) HOCH3H H HCl(607) HOH H H HCl(608) HNH2H H HCl(609) HSCH3H H HCl(610) HCH3H H HCl(611) HC6H5H H HCl(612) H CF3H H HCl(613) H OCF3H H HCl(614) H CN H H HCl(615) H FH H HCl(616) H SOCH3H H HCl(617) H SO2CH3H H HCl(618) H Cl CN H HCl(619) H Cl H Cl HCl(620) H Cl H OCF3HCl(621) H Cl OCF3H HCl(622) ClCl H H HCl(623) ClHNH2H HCl(624) ClHNH2CH3HCl(625) CH3Cl CH3H HCl(626) F Cl CH3H HCl(627) H HH H HCl(628) ClHH H HCl(629) H Cl Cl H HCl(630) SCH3HH H HCl(631) H FCH3H HCl(632) H Cl SCH3H HCl(633) CH3HH H HCl(634) H Cl C6H5H HCl(635) H Cl CH3NO2HCl(636) H HBr H HCl(637) H HOCH3H HCl(638) H Cl H NH2pTsOH(639) H Cl H NO2HCl實施例640-726 R1R2R3R4HX(640) HClH H HCl(641) HClCH3H HCl(642) HClC2H5H HCl(643) HClOCH3H HCl(644) HClNO2H HCl(645) HClNH2H HCl(646) HClN(CH3)2H HCl(647) HClH NH2pTsOH(m.p.178-180℃)(648) HClCH3NH2HCl(649) HClC2H5NH2HCl(650) HClOCH3NH2HCl(651) HClNO2NH2HCl(652) HClNH2NH2HCl(653) HClN(CH3)2NH2HCl(654) HClH NHCH3HCl(655) HClCH3NHCH3HCl(656) HClC2H5NHCH3HCl(657) HClOCH3NHCH3HCl(658) HClNO2NHCH3HCl(659) HClNH2NHCH3HCl(660) HClN(CH3)2NHCH3HCl(661) HClH N(CH3)2HCl(662) HClCH3N(CH3)2HCl(663) H ClC2H5N(CH3)2HCl(664) HCl OCH3N(CH3)2HCl(665) HCl NO2N(CH3)2HCl(666) HCl NH2N(CH3)2HCl(667) HCl N(CH3)2N(CH3)2HCl(668) HCl H OH HCl(669) HCl CH3OH HCl(670) HCl C2H5OH HCl(671) HCl OCH3OH HCl(672) HCl NO2OH HCl(673) HCl NH2OH HCl(674) HCl N(CH3)2OH HCl(675) HCl H CH3HCl(676) HCl CH3CH3HCl(677) HCl C2H5CH3HCl(678) HCl OCH3CH3HCl(679) HCl NO2CH3HCl(680) HCl NH2CH3HCl(681) HCl N(CH3)2CH3HCl(682) HCl H NO2HCl(683) HCl NO2H HCl(684) HH NH2H HCl(685) HH NH2CH3HCl(686) HCl CH3Cl HCl(687) HH CH3H HCl(688) HCl H F HCl(689) HCl F H HCl(690) HBr H H HCl(691) HBr H F HCl(692) HNO2H H HCl(693) HOCH3H H HCl(694) HOH H H HCl(695) HNH2H H HCl(696) HSCH3H H HCl(697) HCH3H H HCl(698) HC6H5H H HCl(699) H CF3H H HCl(700) H OCF3H H HCl(701) H CN H H HCl(702) H FH H HCl(703) H SOCH3H H HCl(704) H SO2CH3H H HCl(705) H Cl CN H HCl(706) H Cl H Cl HCl(707) H Cl H OCF3HCl(708) H Cl OCF3H HCl(709) ClCl H H HCl(71O) ClHNH2H HCl(711) ClHNH2CH3HCl(712) CH3Cl CH3H HCl(713) F Cl CH3H HCl(714) H HH H HCl(715) ClHH H HCl(716) H Cl Cl H HCl(717) SCH3HH H HCl(718) H FCH3H HCl(719) H Cl SCH3H HCl(720) CH3HH H HCl(721) H Cl C6H5H HCl(722) H Cl CH3NO2HCl(723) H HBr H HCl(724) H HOCH3H HCl(725) H Cl H NH2pTsOH (m.p.178-180℃)(726) H Cl H H pTsOH (m.p.219-220℃)實施例727-813 R1R2R3R4HX(727) HClH H HCl(m.p.250-252℃)(728) HClCH3H HCl(729) HClC2H5H HCl(730) HClOCH3H HCl(731) HClNO2H HCl(732) HClNH2H HCl(733) HClN(CH3)2H HCl(734) HClH NH2pTsOH(735) HClCH3NH2HCl(736) HClC2H5NH2HCl(737) HClOCH3NH2HCl(738) HClNO2NH2HCl(739) HClNH2NH2HCl(740) HClN(CH3)2NH2HCl(741) HClH NHCH3HCl(742) HClCH3NHCH3HCl(743) HClC2H5NHCH3HCl(744) HClOCH3NHCH3HCl(745) HClNO2NHCH3HCl(746) HClNH2NHCH3HCl(747) HClN(CH3)2NHCH3HCl(748) HClH N(CH3)2HCl(749) HClCH3N(CH3)2HCl(750) HCl C2H5N(CH3)2HCl(751) HCl OCH3N(CH3)2HCl(752) HCl NO2N(CH3)2HCl(753) HCl NH2N(CH3)2HCl(754) HCl N(CH3)2N(CH3)2HCl(755) HCl H OH HCl(756) HCl CH3OH HCl(757) HCl C2H5OH HCl(758) HCl OCH3OH HCl(759) HCl NO2OH HCl(760) HCl NH2OH HCl(761) HCl N(CH3)2OH HCl(762) HCl H CH3HCl(763) HCl CH3CH3HCl(764) HCl C2H5CH3HCl(765) HCl OCH3CH3HCl(766) HCl NO2CH3HCl(767) HCl NH2CH3HCl(768) HCl N(CH3)2CH3HCl(769) HCl H NO2pTsOH (m.p.221-224℃)(770) HCl NO2H HCl(771) HH NH2H HCl(772) HH NH2CH3HCl(773) HCl CH3Cl HCl(774) HH CH3H HCl(775) HCl H F HCl(776) HCl F H HCl(777) HBr H H HCl(778) HBr H F HCl(779) HNO2H H HCl(780) HOCH3H H HCl(781) HOH H H HCl(782) HNH2H H HCl(783) HSCH3H H HCl(784) HCH3H H HCl(785) HC6H5H H HCl(786) H CF3H H HCl(787) H OCF3H H HCl(788) H CN H H HCl(789) H FH H HCl(790) H SOCH3H H HCl(791) H SO2CH3H H HCl(792) H Cl CN H HCl(793) H Cl H Cl HCl(794) H Cl H OCF3HCl(795) H Cl OCF3H HCl(796) ClCl H H HCl(797) ClHNH2H HCl(798) ClHNH2CH3HCl(799) CH3Cl CH3H HCl(800) F Cl CH3H HCl(801) H HH H HCl(802) ClHH H HCl(803) H Cl Cl H HCl(804) SCH3HH H HCl(805) H FCH3H HCl(806) H Cl SCH3H HCl(807) CH3HH H HCl(808) H Cl C6H5H HCl(809) H Cl CH3NO2HCl(810) H HBr H HCl(811) H HOCH3H HCl(812) H Cl H NO2HCl(813) H Cl H H pTsOH實施例814-900 R1R2R3R4HX(814) HClH H HCl(815) HClCH3H HCl(816) HClC2H5H HCl(817) HClOCH3H HCl(818) HClNO2H HCl(819) HClNH2H HCl(820) HClN(CH3)2H HCl(821) HClH NH2pTsOH(822) HClCH3NH2HCl(823) HClC2H5NH2HCl(824) HClOCH3NH2HCl(825) HClNO2NH2HCl(826) HClNH2NH2HCl(827) HClN(CH3)2NH2HCl(828) HClH NHCH3HCl(829) HClCH3NHCH3HCl(830) HClC2H5NHCH3HCl(831) HClOCH3NHCH3HCl(832) HClNO2NHCH3HCl(833) HClNH2NHCH3HCl(834) HClN(CH3)2NHCH3HCl(835) HClH N(CH3)2HCl(836) HClCH3N(CH3)2HCl(837) HCl C2H5N(CH3)2HCl(838) HCl OCH3N(CH3)2HCl(839) HCl NO2N(CH3)2HCl(840) HCl NH2N(CH3)2HCl(841) HCl N(CH3)2N(CH3)2HCl(842) HCl H OH HCl(843) HCl CH3OH HCl(844) HCl C2H5OH HCl(845) HCl OCH3OH HCl(846) HCl NO2OH HCl(847) HCl NH2OH HCl(848) HCl N(CH3)2OH HCl(849) HCl H CH3HCl(850) HCl CH3CH3HCl(851) HCl C2H5CH3HCl(852) HCl OCH3CH3HCl(853) HCl NO2CH3HCl(854) HCl NH2CH3HCl(855) HCl N(CH3)2CH3HCl(856) HCl H NO2HCl(m.p.118-120℃)(857) HCl NO2H HCl(858) HH NH2H HCl(859) HH NH2CH3HCl(860) HCl CH3Cl HCl(861) HH CH3H HCl(862) HCl H F HCl(863) HCl F H HCl(864) HBr H H HCl(865) HBr H F HCl(866) HNO2H H HCl(867) HOCH3H H HCl(868) HOH H H HCl(869) HNH2H H HCl(870) HSCH3H H HCl(871) HCH3H H HCl(872) HC6H5H H HCl(873) H CF3H H HCl(874) H OCF3H H HCl(875) H CN H H HCl(876) H FH H HCl(877) H SOCH3H H HCl(878) H SO2CH3HH HCl(879) H Cl CN H HCl(880) H Cl H Cl HCl(881) H Cl H OCF3HCl(882) H Cl OCF3H HCl(883) ClCl H H HCl(884) ClHNH2H HCl(885) ClHNH2CH3HCl(886) CH3Cl CH3H HCl(887) F Cl CH3H HCl(888) H HH H HCl(889) ClHH H HCl(890) H Cl Cl H HCl(891) SCH3HH H HCl(892) H FCH3H HCl(893) H Cl SCH3H HCl(894) CH3HH H HCl(895) H Cl C6H5H HCl(896) H Cl CH3NO2HCl(897) H HBr H HCl(898) H HOCH3H HCl(899) H Cl H NO2HCl(m.p.118-120℃)(900) H Cl H H pTsOH (m.p.＞242℃，分解)實施例901-961 R1R2R3R4HX(901) HClClNH2pTsOH(m.p.322-325℃)(902) HClClNO2pTsOH(m.p.220-222℃)(903) HClH SO2CH3pTsOH(904) HClCH3SO2CH3HCl(905) HClC2H5SO2CH3HCl(906) HClOCH3SO2CH3HCl(907) HClNO2H HCl(908) HClNH2H pTsOH(909) HClN(CH3)2H pTsOH(910) HClH NH2HCl(911) HClCH3NH2pTsOH(912) HClC2H5NH2HCl(913) HClOCH3NH2HCl(914) HClNO2NH2HCl(915) HClNH2NH2HCl(916) HClN(CH3)2NH2HCl(917) HClH NHCH3HCl(918) HClCH3NHCH3HCl(919) HClC2H5NHCH3HCl(920) HClOCH3NHCH3HCl(921) HClNO2NHCH3HCl(922) HClNH2NHCH3HCl(923) HClN(CH3)2NHCH3HCl(924) HClN(CH3)2NHCH3HCl(925) HClH N(CH3)2HCl(926) HClCH3N(CH3)2HCl(927) HClC2H5N(CH3)2HCl(928) HClOCH3N(CH3)2HCl(929) HClNO2N(CH3)2HCl(930) HClNH2N(CH3)2HCl(931) HClN(CH3)2N(CH3)2HCl(932) HClH OH HCl(933) HClCH3OH HCl(934) HClC2H5OH HCl(935) HClOCH3OH HCl(936) HClNO2OH HCl(937) HClNH2OH HCl(938) HClN(CH3)2OH HCl(939) HClSO2CH3CH3HCl(940) HClH CN HCl(941) HClC2H5SO2NH2HCl(942) HClOCF3CH3HCl(943) HClNO2CH3HCl(944) HClNH2CH3HCl(945) HClN(CH3)2CH3HCl(946) HClH NO2pTsOH(947) HClNO2H HCl(948) HH NH2H HCl(949) HH NH2CH3HCl(950) HClCH3CO-NH2HCl(951) HH CH3SO2CH3pTsOH(952) HClOHF pTsOH(953) HClF SCH3HCl(954) HBrH CONH2pTsOH(955) HBrCO-NH2F pTsOH(956) HNO2H H pTsOH(957) HOCH3H OCF3pTsOH(958) HOH H H HCl(959) HNH2H H HCl(960) HSCH3H H HCl(961) HCH3CNCO-NH2pTsOH藥理試驗以下描述用于鑒定作為NHE-3抑制劑的式I化合物的方法。
根據(jù)式I化合物對NHE-1至NHE-3同工型的選擇性對式I化合物進行特征鑒定。這三種同工型以穩(wěn)定形式表達在小鼠成纖維細胞系中?？赏ㄟ^對胞內(nèi)酸中毒后22Na+的EIPA-敏感吸收入細胞內(nèi)的測定，評價所述化合物的抑制作用。材料和方法表達不同NHE同工型的LAP1細胞系表達NHE-1、-2和-3同工型的LAP1細胞系(小鼠成纖維細胞系)由ProfJ.Pouyssegur(Nice，法國)處獲得。根據(jù)Franchi等(1986)的方法，進行轉染。細胞培養(yǎng)在含有10％失活胎牛血清(FCS)的Dulbeccos改良eagle培養(yǎng)基(DMEM)中進行。為進行表達NHE的細胞的選擇，采用Sardet等(1989)的所謂“酸殺死方法”。首先在不含碳酸氫根和鈉離子的NH4Cl緩沖液中，將細胞培養(yǎng)30分鐘。然后通過用不含碳酸氫根、NH4Cl和鈉離子的緩沖液洗滌，除去細胞外NH4Cl。然后將細胞在不含碳酸氫根的、含NaCl的緩沖液中培養(yǎng)。只有那些功能性表達NHE的細胞能夠在胞內(nèi)酸化作用中存活，這些細胞可經(jīng)受這種酸化作用。NHE抑制劑對其同工型選擇性的特征鑒定根據(jù)Counillon等(1993)和Scholz等(1995)說明的方法，用上述表達NHE-1、NHE-2和NHE-3同工型的小鼠成纖維細胞系測定化合物對所述同工型的選擇性。通過NH4Cl前脈沖(prepulse)方法，將細胞進行胞內(nèi)酸化，然后在不含碳酸氫根的含22Na+的緩沖液中培養(yǎng)。由于該胞外酸化作用，NHE被激活，鈉被吸收至細胞中。待測化合物的作用以抑制EIPA(乙基異丙基阿米洛利)-敏感的22Na+的吸收表示。將表達NHE-1、NHE-2和NHE-3的細胞以5-7.5×104個細胞/孔的密度接種于24-孔微量滴定板中，培養(yǎng)至匯合24-48小時。抽吸除去培養(yǎng)基，在37℃下，在NH4Cl緩沖液(50mM NH4Cl、70mM氯化膽堿、15mM MOPS，pH 7.0)中，將細胞培養(yǎng)60分鐘。然后除去緩沖液，將所述細胞用氯化膽堿洗滌緩沖液(120mM 氯化膽堿、15mMPIPES/tris、0.1mM G毒毛旋花苷、1mM MgCl2、2mM CaCl2，pH 7.4)快速覆蓋2次，然后抽吸過濾。然后在將所述細胞用氯化膽堿帶電緩沖液(charging buffer)(120mM 氯化膽堿、15mM PIPES/tris、0.1mMPIPES/tris、0.1mM G毒毛旋花苷、1mM MgCl2、2mM CaCl2，pH 7.4，22Na+(0.925kBg/100ml帶電緩沖液)覆蓋，然后在該緩沖液中培養(yǎng)6分鐘。孵育結束后，抽吸除去孵育緩沖液。為除去胞外放射活性，將該細胞迅速用冰冷的磷酸鹽緩沖鹽水溶液(PBS)洗滌4次。然后通過在每孔中加入0.3ml 0.1N NaOH，將細胞溶解。將含有細胞片段的溶液轉移至閃爍管中。然后將每孔用0.3ml 0.1N NaOH洗滌2次，將該洗滌液同樣加入至對應的閃爍管中。向裝有該細胞溶解產(chǎn)物的管中加入閃爍合劑，通過測定β放射性確定吸收入細胞中的放射活性。參考文獻Counillon et al.(1993)Mol.Pharmacol.441041-1045J.Membrane Biol.120，41-49Franchi et al.(1986)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 839388-9392J.Membrane Biol.118，193-214Sardet et al.(1989)Cell 56271-280Scholz et al.(1995)Cardiovasc.Res.29260-268以下實施例涉及藥用制劑實施例A注射玻瓶用2N鹽酸，將100g式I的NHE-3抑制劑和5g磷酸氫二鈉的3升雙蒸水的溶液調(diào)節(jié)至pH 6.5，無菌過濾，轉移至注射小瓶中，在無菌條件下冷凍干燥，然后在無菌條件下密封。每注射小瓶中含5mg活性成分。
權利要求
1.一種式I化合物及其鹽和溶劑化物 其中Y是 或 Ar是苯基或萘基，它們各自為未取代的或被R3和/或R4一取代，R1、R2、R3和R4彼此獨立，各自為H、A、OA、Hal、CF3、OH、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-CO-A、NH-CO-Ph、SA、SO-A、SO2-A、SO2-Ph、CN、OCF3、CO-A、CO2H、CO2A、CO-NH2、CO-NHA、CO-NA2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2或為未取代的或被A、OA、Hal或CF3一取代或多取代的苯基，A是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，Hal 是F、Cl、Br或I，R5、R6、R7和R8彼此獨立，各自為H、A或為未取代的或被A、OA、Hal或CF3一取代或多取代的苯基，其中R5和R7、R5和R6以及R7和R8能夠形成5-7元環(huán)，條件是不包括其中R5、R6、R7和R8同時為氫，并且基團R1、R2、R3和R4均不為OH、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-CO-A、NH-CO-Ph、SA、SO-A、SO2-A、SO2-Ph、CN、OCF3、CO-A、CO2H、CO2A、CO-NH2、CO-NHA、CO-NA2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2或者未取代的或被A、OA、Hal或CF3一取代或多取代的苯基的化合物。
2.作為NHE-3抑制劑的根據(jù)權利要求1的式I化合物及其鹽和溶劑化物。
3.用作對抗疾病的根據(jù)權利要求1的式I化合物及其生理學上可接受的鹽和溶劑化物。
4.根據(jù)權利要求1的式I化合物和/或生理學上可接受的鹽和溶劑化物在制備藥物中的用途。
5.根據(jù)權利要求1的式I化合物及其生理學上可接受的鹽和/或溶劑化物在制備用于治療滲透壓力過高、血栓形成、心臟局部缺血狀態(tài)、外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血狀態(tài)以及休克缺血狀態(tài)、外周器官和末梢的局部缺血狀態(tài)以及在治療休克狀態(tài)的藥物中的用途。
6.根據(jù)權利要求1的式I化合物及其生理學上可接受的鹽和/或溶劑化物在制備用于手術和器官移植以及手術移植物的防腐和儲存的藥物中的用途。
7.根據(jù)權利要求1的式I化合物及其生理學上可接受的鹽和/或溶劑化物在制備用于治療其中細胞增殖代表主要或次要病因的疾病、治療或預防脂肪代謝紊亂或呼吸運動障礙的藥物中的用途。
8.根據(jù)權利要求1的式I化合物及其生理學上可接受的鹽和/或溶劑化物在制備用于治療腎局部缺血、腸局部缺血疾病以及預防急性或慢性腎病的藥物中的用途。
9.根據(jù)權利要求1的式I化合物及其生理學上可接受的鹽和/或溶劑化物在制備用于治療細菌和寄生蟲疾病的藥物中的用途。
10.一種藥物制劑，其特征在于包含至少一種根據(jù)權利要求1的NHE-3抑制劑和/或它的生理學上可接受的鹽和/或溶劑化物中的一種。
11.選自化合物11-110的化合物及其鹽和溶劑化物N-(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)-N’-甲基胍11N-(6-氯-4-對甲苯基喹唑啉-2-基)-N’-甲基胍12N-[6-氯-4-(2-硝基苯基)喹唑啉-2-基]-N’-甲基胍13N-[4-(2-氨基苯基)-6-氯喹唑啉-2-基]-N’-甲基胍 14N-[6-氯-4-(4-甲基-2-硝基苯基)喹唑啉-2-基]-N’-甲基胍15N-[4-(2-氨基-4-甲基苯基)-6-氯喹唑啉-2-基]-N’-甲基胍16N-[6-氯-4-(2-硝基苯基)喹唑啉-2-基]胍17N-[4-(2-氨基苯基)-6-氯喹唑啉-2-基]胍18N-[6-氯-4-(4-甲基-2-硝基苯基)喹唑啉-2-基]胍 19N-[4-(2-氨基-4-甲基苯基)-6-氯喹唑啉-2-基]胍110。
12.用作藥物活性組分的根據(jù)權利要求1的化合物。
13.制備式I的2-胍基-4-芳基喹唑啉及其鹽和溶劑化物的方法，其特征在于包括以下步驟(a)使式II化合物 其中R1、R2和Ar定義同上，與1-氰基胍或式NC-Y相應的N-烷基化或N-芳基化的氰基胍反應，其中Y如權利要求1中定義，或者(b)使式III化合物HN＝CX-Y III其中X是-S-烷基、-S-芳基、-O-烷基或-O-芳基，替代式NC-Y化合物，與式II化合物反應，或者(c)使式IV的2-氯-4-芳基喹唑啉 其中Ar、R1和R2如權利要求1中定義，與式HY化合物反應，其中Y如權利要求1中定義，在步驟(a)、(b)或(c)后，任選通過用酸或堿處理，將式I的堿性或酸性化合物轉化為它的一種鹽或溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物及其鹽和溶劑化物，其中Y是(II)或(III)，ArR
文檔編號A61P31/04GK1450996SQ01815093
公開日2003年10月22日 申請日期2001年8月13日 優(yōu)先權日2000年9月5日
發(fā)明者R·格里克, N·貝爾, C·維爾姆 申請人:默克專利股份公司