專利名稱：：朝藿定在制備需補充雌激素的疾病方面的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及朝藿定(包括朝藿定C、朝藿定A、朝藿定B)或含有不同濃度朝藿定的提取物在制備需補充雌激素的疾病方面的藥物中的應(yīng)用及其產(chǎn)品和制備方法。
背景技術(shù)：
：女性體內(nèi)的雌激素主要在卵巢合成和分泌。雌激素的主要生理作用，大致主要有促進女性生殖器官的生長、發(fā)育和第二性征的形成，并維持其功能上的成熟，同時也是卵巢本身的發(fā)育所必需；參與機體的新陳代謝，對糖、脂肪、蛋白質(zhì)及水鹽代謝有調(diào)節(jié)作用，有利于防止冠狀動脈硬化癥；調(diào)節(jié)骨代謝，老年女性雌激素分泌減少容易發(fā)生骨質(zhì)疏松和骨折.雌激素水平與婦女老年性癡呆發(fā)病率呈負相關(guān)，雌激素水平低下是導(dǎo)致婦女老年性癡呆一種誘因；……。雌激素作用重要而廣泛，其缺乏會導(dǎo)致衰老和許多疾病的產(chǎn)生。直接補充雌激素又會導(dǎo)致許多雌撒素依賴性疾病甚至腫瘤的發(fā)生。為了補充體內(nèi)雌激素的不足又避免誘發(fā)雌激素依賴性疾病的發(fā)生，人們找尋了許多辦法，其間植物雌激素如大豆異黃酮的應(yīng)用取得了較好的效果，其中雖然也存在一些問題，但也被人們廣泛接受。朝藿定主要存在于淫羊藿中，其擬雌激素作用為我們首次發(fā)現(xiàn)，特向國家知識產(chǎn)權(quán)局、專利局申請朝藿定(包括朝藿定C印imedinC、朝藿定A印imedinA、朝藿定B印i鵬dinB)或含有不同濃度朝藿定的提取物作為擬雌激素藥的相關(guān)用途的知識產(chǎn)權(quán)保護。朝藿定A、B、C的結(jié)構(gòu)式結(jié)構(gòu)式說明Rl為H或者葡萄糖，R2為l多個糖取代基，或糖基被進一步乙?；?dāng)R1為葡萄糖；R2為l個鼠李糖時，為淫羊藿苷；2個糖鼠李糖一葡萄糖(1—2)為朝藿定A，鼠李糖一木糖(1—2)為朝藿定B;鼠李糖一鼠李糖(1—2)為朝藿定C
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供朝藿定(包括朝藿定C、朝藿定A、朝藿定B)或含有不同濃度朝藿定的提取物在制備擬雌激素的藥物中的應(yīng)用及其產(chǎn)品和制備方法。本發(fā)明的藥物為朝藿定(包括朝藿定C、朝藿定A、朝藿定B)或含有不同濃度朝藿定的提取物所制備的制劑，化學(xué)穩(wěn)定性好，質(zhì)量易于控制，制劑可有效防治因雌激素水平低下所導(dǎo)致的疾病，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案-朝藿定(包括朝藿定C、朝藿定A、朝藿定B)或含有不同濃度朝藿定的提取物在制備擬雌激素的藥物中的應(yīng)用。朝藿定(包括朝藿定C、朝藿定A、朝藿定B)或含有不同濃度朝藿定的提取物在制備防治因雌激素水平低下所導(dǎo)致的疾病的藥物中的應(yīng)用。朝藿定(包括朝藿定C、朝藿定A、朝藿定B)或含有不同濃度朝藿定的提取物在制備因女性雌激素水平低下,需要促進生殖器官的生長、發(fā)育和第二性征的形成，并維持其功能上的成熟的藥物中的應(yīng)用。朝藿定(包括朝藿定C、朝藿定A、朝藿定B)或含有不同濃度朝蘆定的提取物在制備防治前列腺疾病,包括前列腺增生、前列腺腫瘤以及睪丸癌的藥物中的應(yīng)用。朝藿定(包括朝藿定C、朝藿定A、朝藿定B)或含有不同濃度朝藿定的提取物在制備防治老年性疾病如高血糖、高血脂、動脈硬化、冠心病、老年性癡呆的藥物中的應(yīng)用。朝藿定(包括朝藿定C、朝藿定A、朝藿定B)或含有不同濃度朝藿定的提取物在制備防治骨質(zhì)疏松、促進骨折愈合的藥物中的應(yīng)用。朝藿定(包括朝藿定C、朝藿定A、朝藿定B)或含有不同濃度朝藿定的提取物在制備防治更年期綜合癥、老年性陰道炎的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了朝藿定(包括朝蹇定C、朝藿定A、朝著定B)或含有不同濃度朝藿定的提取物藥物的兩種優(yōu)選的制備方法將朝藿定(包括朝藿定C、朝藿定A、朝藿定B)或含有不同濃度朝藿定的提取物按常規(guī)制劑工藝制成各種口服劑型。取朝藿定(包括朝藿定C、朝藿定A、朝藿定B)或含有不同濃度朝藿定的提取物按常規(guī)制劑工藝制成各種注射劑型。取朝藿定(包括朝藿定C、朝藿定A、朝藿定B)或含有不同濃度朝藿定的提取物按常規(guī)制劑工藝制成各種陰道給藥劑型。發(fā)明人對朝藿定C進行了一些藥理實驗研究，現(xiàn)舉例如下朝藿定c的部分藥理作用研究摘要目的觀察朝奮定C對去卵巢小鼠子宮的影響。方法無菌條件下切除14日齡小鼠雙倒卵巢，術(shù)后第三天起每日一次灌胃給藥，連續(xù)給藥7天，給藥第7天作陰道涂片觀察動情期，末次給藥次日稱體重,處死動物取子宮稱重，計算子宮系數(shù)，并對子宮作組織形態(tài)學(xué)觀察。結(jié)果模型組動物為動情間期表現(xiàn)，與對照組比較>其子宮系數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度及子宮腺體直徑均明顯減小(P<0.01)，子宮組織學(xué)檢査見內(nèi)膜纖薄，腺體稀少、直徑小而分支少；朝藿定C各劑量組和己烯雌酚組動物均有動情表現(xiàn)，與模型組比較，其子宮系數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度及子宮腺體直徑均明顯增加(P<0.01)。朝藿定C各劑量組子宮均表現(xiàn)為不同程度的內(nèi)膜增厚，腺糊生；己烯雌酚組小鼠子宮內(nèi)膜臃體和間貭均增生，并可見大量明顯擴張的薄壁血管及顯著水腫改變。結(jié)論朝蹇定C具有明顯的擬雌徵素作用。關(guān)鍵詞朝藿定C小鼠去卵巢子宮l省料與方法1.1實驗材料l丄l實紫膽KM種小鼠，雌性，14日齡，；12.27±3.51g，一級實驗動物，由貴陽醫(yī)學(xué)院實驗動物中心提供，合格證SCXK(黔)纖—讓。藥物與試荊朝蕾定C純度89%由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所郭寶林研究員提供。淫羊藿苷南京崇原生物,有限公司批號20070501。己烯雌酚合肥久聯(lián)制藥有限公司批號20060518a主要儀器及設(shè)備AB104-S梅特勒一托利多電子分析天平梅特勒一托利多儀器(上海)有限公司；AO820型輪動式切片機一美國。CX31型顯微鏡日本Olympus公司。1.2實睡方法小鼠用戊巴比妥鈉40mg/kgip麻醉，去卵巢動物于無菌條件下切除雙惻卵巢，對照組動物僅切除卵巢旁部分脂肪而保留卵巢，關(guān)閉腹腔。術(shù)后3d將50只去卵巢小鼠隨機分為模型(等容積常水)、己烯雌酚(已烯雌酚2mg/kg)、朝藿定C離劑量(20啤/一)、朝藿定C中劑量UO啤/kg)、朝藿定C低劑量(5啤/kg)5組，每組U)只。加上10只對照組(等容積常水)小鼠，實驗動物共分6個組。分組次日各組動物按各自藥物和劑量ig，每曰一次，連續(xù)7d。給藥第7d以一鈍頭滴管吸取生理鹽水(Um1,輕輕插入明道23mm反復(fù)抽吸3次沖洗陰道。取陰道沖洗液涂片，光鏡觀察，結(jié)果評分及判斷如下0分動情間期涂片，主要為白細胞，極少數(shù)的上皮細胞；l分白細胞和上皮細胞的混合物；2分動情前期涂片，有核的或有核加角化的細胞；3分動情期涂片，只有角化的細胞。只有呈現(xiàn)2或3分的動物才認(rèn)為是陽性W。末次給藥次日脫頸椎處死動物，剖取子宮，及時稱重，按下式計算子宮系數(shù)。子宮系數(shù)-^5^)"0(^體重(100g)稱重后子宮以10%中性福爾馬林固定，石蠟切片，恥染色，光鏡下觀察其組織學(xué)改變，比較各組間的差異。1J統(tǒng)計學(xué)方法計量資料用均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差(Jf±^表示，采用Excel2000作組間t檢驗；計數(shù)資料作卡方檢驗。2.結(jié)果對照組和模型組動物陰道涂片見大量的多核白細胞，偶見少量上皮細胞，動物均為動情間期表現(xiàn)。光鏡下，對照組小鼠子宮內(nèi)膜較厚，表現(xiàn)為豐富腺體與間質(zhì)構(gòu)成，腺體直徑較大。與對照組比較，模型組子宮均表現(xiàn)為內(nèi)膜纖薄，腺體稀少、直徑小而分支少，子宮系數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度及子宮腺體直徑均明顯減小(P<0.01)。朝楚定C和己烯雌酚組動物絕大部分陰道涂片均可見大量形狀大而不規(guī)則的角化細胞，偶有角化細胞融合，少數(shù)涂片中可見大量有核上皮細胞。動物均有動情表現(xiàn)。子宮組織學(xué)檢査，朝紫定C各劑量組均表現(xiàn)為不同程度的內(nèi)膜增厚，腺體增生；己烯雌酚組小鼠子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)均增生，中層乎滑肌束間見大量明顯擴張的薄壁血管，并見顯著水腫改變。與模型組比較，朝藿定C各劑量組和己烯雌酚組的子宮系數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度及子宮腺體直徑均明顯增加(P<0.01)。見表1表3，圖1圖6。表l朝藿定C對去卵巢小鼠動情期的影響組別劑逢(UR^S)B評分陰性動物數(shù)陽性動物數(shù)對照組—100.250±0.46100模型組—100,125±0.35100己烯雌酚2103.000±0.00"010朝藿定c20103細±0.00"01010102.875±0.35"0105102.625±0.51"010"與模型組比較PO.Ol(下同)。教朝藿定c對去卵巢小鼠子宮系數(shù)的影響組別劑量BiWI(豕)子宮重(me)子宮系數(shù)ftBSto對照組—1021.49±2,070.030±0.004(U37±0.012模型組—1022說±1.950.009±禱2賴0.040±0.007**己烯雌酚21021.62±2.720.047±0.007**0.220土0.052"朝藿定c201022.54±2.010.031±0.005"0.138土0.(H9"101022.46±1.90.024±0.005"0,107±0.029"51022.42±2.010,021±0.009"0.092土0.038"注.-*與對照組比較P《0.01(下同)。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>3.結(jié)論朝藿定C有明顯的擬雌激素作用，對雌激素缺乏相關(guān)的疾病應(yīng)有一定的預(yù)防和治療作用，具有樂觀的臨床應(yīng)用前景。圖1圖6是朝藿定C對去卵巢小鼠子宮形態(tài)學(xué)影響的病理學(xué)圖片，見說明書附圖。其中圖1為對照組子宮(HE染色X100)，圖2為模型組子宮(HE染色X100)，圖3為己烯雌酹組子宮(HE染色X100),圖4為朝藿定C高劑量組子宮(HE染色XIOO)，圖5為朝藿定C中劑量組子宮(HE染色X100),圖6為朝藿定C低劑量組子宮(HE染色X100)具體實施例方式實施例l:取朝藿定(包括朝藿定C、朝藿定A、朝藿定B)或含有不同濃度朝藿定的提取物加入藥用輔料，制粒，裝膠囊，即得膠囊劑。每粒膠囊含朝藿定0.1100mg，口服，一曰一三次，每次1粒。實施例2:取朝藿定(包括朝藿定C、朝藿定A、朝藿定B)或含有不同濃度朝藿定的提取物，加入藥用輔料，混勻，壓片，即得片劑。每片含朝藿定0.1100mg,口服，一日一三次，每次1片。實施例3:取朝藿定(包括朝藿定C、朝藿定A、朝藿定B)或含有不同濃度朝藿定的提取物溶解，灌裝、滅菌即得注射劑。每瓶含朝藿定0.1100mg。實施例4:取朝藿定(包括朝藿定C、朝藿定A、朝藿定B)或含有不同濃度朝藿定的提取物分裝、滅菌即得注射用粉針劑劑。每瓶含朝藿定0.1100mg。實施例5:取朝藿定(包括朝藿定C、朝藿定A、朝藿定B)或含有不同濃度朝藿定的提取物，加入藥用輔料，混勻，制成栓劑劑。每粒含朝藿定0.1100!118，陰道給藥，一日一三次，每次1粒。權(quán)利要求1、朝藿定(包括朝藿定C、朝藿定A、朝藿定B)或含有不同濃度朝藿定的提取物在制備擬雌激素的藥物中的應(yīng)用。2.朝藿定(包括朝藿定C、朝藿定A、朝藿定B)或含有不同濃度朝藿定的提取物在制備防治因雌激素水平低下所導(dǎo)致的疾病的藥物中的應(yīng)用。3.朝藿定(包括朝藿定C、朝藿定A、朝藿定B)或含有不同濃度朝藿定的提取物在制備因女性雌激素水平低下，需要促進生殖器官的生長、發(fā)育和第二性征的形成，并維持其功能上的成熟的藥物中的應(yīng)用。4.朝藿定(包括朝藿定C、朝藿定A、朝藿定B)或含有不同濃度朝藿定的提取物在制備防治前列腺疾病,包括前列腺增生、前列腺腫瘤以及睪丸癌的藥物中的應(yīng)用。5.朝藿定(包括朝藿定C、朝藿定A、朝藿定B)或含有不同濃度朝藿定的提取物在制備防治老年性疾病如高血糖、高血脂、動脈硬化、冠心病、老年性癡呆的藥物中的應(yīng)用。6.朝藿定(包括朝藿定C、朝藿定A、朝藿定B)或含有不同濃度朝藿定的提取物在制備防治骨質(zhì)疏松、促進骨折愈合的藥物中的應(yīng)用。7.朝藿定(包括朝藿定C、朝藿定A、朝藿定B)或含有不同濃度朝藿定的提取物在制備防治更年期綜合癥、老年性陰道炎的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及朝藿定(包括朝藿定C、朝藿定A、朝藿定B)或含有不同濃度朝藿定的提取物在制備需補充雌激素的疾病方面的藥物中的應(yīng)用及其產(chǎn)品和制備方法。本發(fā)明的藥物為朝藿定(包括朝藿定C、朝藿定A、朝藿定B)，其化學(xué)穩(wěn)定性好，質(zhì)量易于控制。其制劑可有效防治因雌激素水平低下所導(dǎo)致的疾病，如需要促進女性生殖器官的生長、發(fā)育和第二性征的形成、維持其功能上的成熟；可防治前列腺疾病，包括前列腺增生、前列腺腫瘤；防治老年性疾病如高血糖、高血脂、動脈硬化、冠心病、老年性癡呆、防治更年期綜合癥、老年性陰道炎；可促進骨折愈合。朝藿定(包括朝藿定C、朝藿定A、朝藿定B)可按常規(guī)制劑工藝，制成各種口服劑型、各種注射劑型和各種陰道給藥劑型。文檔編號A61P35/00GK101574360SQ20091010252公開日2009年11月11日申請日期2009年4月21日優(yōu)先權(quán)日2009年4月21日發(fā)明者張金娟申請人:張金娟