專利名稱：水性藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗菌的水性藥物組合物以及一種水性藥物組合物，它們甚至在含有例如氧氟沙星的新喹諾酮類抗菌劑作為活性成分時仍具有足夠低的凝膠化溫度，并且盡管給藥時它們是液體，但由于快速凝膠速率導(dǎo)致給藥后粘度快速增加，所以它們能在給藥位置處長時間滯留，因而獲得藥劑的高利用效率。
背景技術(shù)：
因為當(dāng)將藥劑給藥到眼睛時，藥劑的大部分會從眼睛流向鼻子，所以一直致力于研究，通過增加制劑的粘度而使眼睛表面的藥劑停留盡可能長的時間。為了增加制劑的粘度，通常加入聚合物化合物。然而，當(dāng)增加制劑的粘度時，產(chǎn)生了給藥量分散的問題，而且這一缺點導(dǎo)致難于恒量給藥。
當(dāng)溫度升高時，聚合物化合物水溶液的粘度通常降低。然而，甲基纖維素(MC)、羥丙基甲基纖維素或聚乙烯醇等的水溶液具有這樣的特性，即在某一溫度或更高溫度其凝膠化而且粘度升高。
在日本特許公報第2729859號中，通過向0.2-2.1w/v％甲基纖維素中添加1.2-2.3w/v％檸檬酸并進(jìn)一步添加0.5-13w/v％聚乙二醇(PEG)，把凝膠化溫度成功地降低到人的體溫(40℃或更低)附近，該甲基纖維素2w/v％的水溶液在20℃時粘度為13-12000mPa·s。由于此制劑具有以下特性，該制劑在給藥前為液體，這令其容易給藥。另外，給藥后，制劑因體溫而凝膠化，從而增加粘度，這樣，該制劑具有提高藥劑在給藥位置保持效果的優(yōu)點，而且藥劑的生物利用率(BA)增加。
本發(fā)明人試圖將日本特許公報2729859中描述的熱凝膠化制劑用于包括合成抗菌劑氧氟沙星的新喹諾酮抗菌劑中。然而，當(dāng)按照日本特許公報2729859中描述的熱凝膠組合物制備氧氟沙星的滴眼液，并與市售的水性氧氟沙星滴眼液進(jìn)行比較時，發(fā)現(xiàn)兩種滴眼液之間氧氟沙星的眼內(nèi)動力學(xué)沒有差異。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是，提供一種抗菌的水性藥物組合物和一種水性藥物組合物，它們甚至當(dāng)含有例如氧氟沙星的新喹諾酮類抗菌劑作為活性成分時仍具有足夠低的凝膠化溫度，并且盡管給藥時它們是液體，但由于快速凝膠速率導(dǎo)致給藥后粘度快速增加，所以它們能在給藥位置處長時間滯留，因此獲得高藥物利用效率的藥劑。
本發(fā)明提供一種抗菌的水性藥物組合物，該組合物包含2.8-4w/v％的甲基纖維素，其2w/v％的水溶液在20℃時粘度為12mPa.s或更低；1.5-2.3w/v％的檸檬酸；2-4w/v％的聚乙二醇以及0.1-0.5w/v％的氧氟沙星。
包含在本發(fā)明的抗菌的水性藥物組合物中的抗菌劑并不限于氧氟沙星，也可以使用其它新喹諾酮抗菌劑，例如左氧氟沙星和鹽酸莫西沙星。
本發(fā)明還提供一種水性藥物組合物，該組合物包含2.3-8w/v％的甲基纖維素，其2w/v％的水溶液在20℃時粘度為12mPa·s或更低；0.14-4w/v％的多價羧酸或乳酸；和/或0.5-13w/v％的聚乙二醇，以及有效量的一種藥劑。
以下詳述本發(fā)明。
本發(fā)明的抗菌的水性組合物是一種可凝膠化的制劑，其含氧氟沙星作為一種活性成分。本發(fā)明的抗菌的水性藥物組合物含2.8-4w/v％的甲基纖維素，其2％的水溶液在20℃時具有12mPa·s或更低的粘度；1.5-2.3w/v％的檸檬酸以及2-4w/v％的聚乙二醇。
在日本特許公報2729859中，通過向0.2-2.1w/v％甲基纖維素中添加1.2-2.3w/v％檸檬酸并進(jìn)一步添加0.5-13w/v％聚乙二醇(PEG)，把凝膠化溫度成功地降低到人的體溫(40℃或更低)附近，該甲基纖維素2w/v％的水溶液20℃時粘度為13-12000mPa·s或更低。然而，當(dāng)包含氧氟沙星的新喹諾酮抗菌劑作為活性成分使用時，不能發(fā)揮足夠的療效。
本發(fā)明人深入研究后發(fā)現(xiàn)，用甲基纖維素，其2w/v％的水溶液在20℃時粘度為12mPa·s或更低，并以特定比例在其中加入檸檬酸和聚乙二醇，能獲得一種水性藥物組合物，其中，由于給藥時該組合物為液態(tài)，所以給藥量不分散，而且借助其凝膠化溫度低和凝膠速度快的特點，獲得活性成分的高利用效率。本發(fā)明中使用的2w/v％的甲基纖維素水溶液在20℃時的粘度優(yōu)選為3-5mPa·s。
本發(fā)明的抗菌的水性藥物組合物含2.8-4w/v％的甲基纖維素，其2w/v％的水溶液在20℃時粘度為12mPa·s或更低。當(dāng)甲基纖維素的含量小于2.8w/v％時，凝膠化溫度不能得到足夠的降低，而且由于體溫，粘度的升高也會不足。當(dāng)甲基纖維素的含量超過4w/v％時，粘度可能變高，而難以恒量給藥。另外，當(dāng)將其用作滴眼液時，依據(jù)給藥位置，給藥時感覺差，致使滴眼液粘到眼睛周圍，而且因此產(chǎn)生令人不快的粘著感，而且此外，可能難于大規(guī)模制備?，F(xiàn)在，本發(fā)明所用的甲基纖維素中甲氧基的含量優(yōu)選為26-33％。
本發(fā)明的抗菌水性藥物組合物包含1.5-2.3w/v％的檸檬酸。當(dāng)檸檬酸的含量少于1.5w/v％時，凝膠化的溫度會不夠低。相反，當(dāng)檸檬酸的含量超過2.3w/v％時，在該組合物給藥到眼睛上時，刺激性可能會變得太強；因此，是不優(yōu)選的?？梢詸幟仕猁}的形式加入檸檬酸。這種情況下所要加入的檸檬酸的量由酸換算決定。
本發(fā)明的抗菌水性藥物組合物含2-4w/v％的聚乙二醇。當(dāng)聚乙二醇的含量小于2w/v％時，不能足夠地降低凝膠化溫度。當(dāng)聚乙二醇的含量超過4w/v％時，粘度可能變高，而難以恒量給藥，而且例如，當(dāng)此組合物作為滴眼液使用時，依據(jù)給藥的位置，給藥時感覺差，致使滴眼液粘到眼睛周圍，并因此產(chǎn)生令人不快的粘著感。
本發(fā)明中使用的聚乙二醇不受特別的限制，但可適當(dāng)使用可得的商品。這些商品中的一些例子為PEG-200、-300、-600、-1000、-1540、-2000、-4000、-6000、-20000、-50000、-500000、-2000000和-4,000,000(以上產(chǎn)品是由Wako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn)的)；Macrogol-200、-300、-400、-600、-1500、-1540、-4000、-6000和-20000(以上產(chǎn)品是由NOF Corporation生產(chǎn)的)。
本發(fā)明中所用的聚乙二醇的平均分子量優(yōu)選為300到50000。當(dāng)該分子量少于300時，滲透壓會變高，而且特別是在滴眼液情形下，給藥時的刺激作用可能會變強；因此，不優(yōu)選如此。另一方面，當(dāng)該分子量超過50000時，液態(tài)時的粘度可能很高，而且例如當(dāng)用作滴眼液時，會導(dǎo)致給藥時感覺惡化，致使該組合物粘著到眼睛周圍，引起令人不快的粘著感；因此，不優(yōu)選如此。更優(yōu)選，該分子量為400-20000。此外，可混合兩種或更多種聚乙二醇，以便將平均分子量調(diào)節(jié)到前述的優(yōu)選范圍內(nèi)。
本發(fā)明的抗菌水性藥物組合物包含作為一種活性成分的0.1-0.5w/v％的氧氟沙星。當(dāng)氧氟沙星的含量小于0.1w/v％時，不能發(fā)揮出足夠的藥劑療效，而當(dāng)氧氟沙星的含量超過0.5w/v％時，制劑的穩(wěn)定性會出問題。
本發(fā)明的抗菌水性藥物組合物含氧氟沙星作為活性成分，而且還可以使用同樣是新喹諾酮類抗菌劑的左氧氟沙星和鹽酸莫西沙星作為活性成分。
具有前述構(gòu)成的本發(fā)明的抗菌水性藥物組合物擁有以下特性凝膠化溫度低、低溫下達(dá)到足夠粘度，而且凝膠速度快。當(dāng)本發(fā)明的抗菌水性藥物組合物用作例如滴眼液時，由于它被保留在眼睛表面上很長時間，所以藥劑的功效得以發(fā)揮，以至于藥劑傳遞到眼睛組織中的性能也很出色，而且藥劑的利用效率高。
產(chǎn)生本發(fā)明是鑒于還沒有傳統(tǒng)上已知的膠凝制劑，其含有例如氧氟沙星的新喹諾酮類抗菌劑作為活性成分，其中，由于給藥時粘度足夠低、凝膠化溫度足夠低，所以不存在給藥量分散的問題，且藥劑的利用效率優(yōu)異。本發(fā)明人進(jìn)一步研究并發(fā)現(xiàn)，當(dāng)其他藥劑作為活性成分被應(yīng)用到這類藥物組合物中時，也能發(fā)揮類似的優(yōu)異性能。與此類似的含其他藥劑作為活性成分的水性藥物組合物也是本發(fā)明的一個方面。
當(dāng)其他藥劑用作活性成分時，與含例如氧氟沙星的新喹諾酮類抗菌劑的情形不同，必須與準(zhǔn)備用的藥劑相適應(yīng)，適當(dāng)改變水性藥物組合物的組成。另外，將檸檬酸用于含新喹諾酮類抗菌劑例如氧氟沙星作活性成分的抗菌水性藥物組合物中，但是發(fā)現(xiàn)，可以用其它多價羧酸、乳酸或葡糖酸代替檸檬酸。另外，已經(jīng)查明，取決于將被用作活性成分的藥劑，使用多價羧酸、乳酸之一或葡糖酸和聚乙二醇，不結(jié)合使用它們，也能取得類似的效果。
本發(fā)明的抗菌水性藥物組合物中將要加入的所述甲基纖維素的量可根據(jù)準(zhǔn)備使用的藥劑在2.3-8w/v％的范圍內(nèi)適當(dāng)設(shè)定。當(dāng)該量少于2.3w/v％時，凝膠化溫度不能被足夠地降低，而且體溫所致的粘度升高也可能不足。當(dāng)該量超過8w/v％時，粘度可能變得太高，難于恒量給藥，而且例如，當(dāng)用作滴眼液時，依據(jù)給藥位置，給藥時感覺差，致使滴眼液粘到眼睛周圍，并因此產(chǎn)生令人不快的粘著感，而且此外，難于大規(guī)模制備。
可依據(jù)準(zhǔn)備使用的藥劑適當(dāng)設(shè)定本發(fā)明的抗菌水性藥物組合物中準(zhǔn)備加入的多價羧酸、乳酸或葡糖酸的量在0.14-4w/v％的范圍內(nèi)。當(dāng)該量少于0.14w/v％時，凝膠化溫度不能被足夠地降低，而當(dāng)該量超過4w/v％時，在該組合物給藥到眼睛時，刺激會變得太強；因此，不優(yōu)選如此。
本發(fā)明中可使用的多價羧酸的實例包括冬氨酸、谷氨酸、葡糖酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、馬來酸等。另外，多價羧酸可以其鹽或水合物的形式進(jìn)行組合。這種情況下所加入的量由無水酸換算。
本發(fā)明的水性藥物組合物中將加入的聚乙二醇的量為0.5-13w/v％。當(dāng)該量少于0.5w/v％時，凝膠化溫度降低不足，而當(dāng)該量超過13w/v％時，粘度會變得太高，恒量給藥會變得困難，而且例如，當(dāng)該組合物用作滴眼液時，依據(jù)給藥的位置，給藥時感覺差，致使滴眼液粘到眼睛周圍，而且由此產(chǎn)生令人不快的粘著感，此外，可能難于大規(guī)模制備。當(dāng)聚乙二醇的量在0.5-13w/v％的范圍內(nèi)時，可根據(jù)準(zhǔn)備使用的藥劑適當(dāng)設(shè)定聚乙二醇的量。
在本發(fā)明的水性藥物組合物中，可通過與聚乙二醇結(jié)合使用多價羧酸、乳酸或葡糖酸實現(xiàn)凝膠化溫度的足夠降低。但是，如上所述，依據(jù)準(zhǔn)備包含的藥劑，使用多價羧酸、乳酸之一或葡糖酸和聚乙二醇，而不結(jié)合使用它們，也能取得類似的效果。
例如，當(dāng)用一種抗過敏藥曲尼司特作為活性成分制備凝膠化制劑時，不優(yōu)選添加多價羧酸例如檸檬酸，因為曲尼司特與多價羧酸例如檸檬酸形成一種不可溶的復(fù)合體。但是，已經(jīng)查明，當(dāng)藥劑例如曲尼司特用作活性成分時，通過使用甲基纖維素，其2w/v％的水溶液在20℃時粘度為12mPa.s或更低，使用規(guī)定量的前述甲基纖維素和聚乙二醇，不使用多價羧酸或乳酸，凝膠化溫度能充分降低。
本發(fā)明的水性藥物組合物中使用的藥劑不受特別的限制，包括化學(xué)療法，例如二性霉素B、咪康唑硝酸鹽和碘苷；抗生素，例如氯霉素、多粘菌素E甲磺酸鈉、羧芐西林二鈉和慶大霉素硫酸鹽；抗過敏藥，例如阿扎司特、甲哌噻庚酮富馬酸鹽，色甘酸二鈉和曲尼司特；抗炎藥例如倍他米松磷酸鈉、地塞米松、氟米龍、甘草酸二鉀、氯化溶菌酶制劑、雙氯芬酸鈉、普拉洛芬、吲哚美辛、醋酸可的松、甘菊環(huán)、尿囊素、ε-氨基己酸、強的松龍醋酸酯和溴芬酸鈉；縮瞳劑例如鹽酸匹魯卡品和卡巴膽堿；維生素，例如核黃素腺嘌呤二核苷酸、吡哆醛磷酸酯和維生素B12；血管收縮劑，例如硝酸萘甲唑林和苯福林鹽酸鹽；抗組織胺藥，例如撲爾敏和鹽酸苯海拉明；散瞳藥，例如托吡卡胺和苯福林鹽酸鹽；青光眼治療劑，例如噻嗎洛爾馬來酸鹽、鹽酸卡拉洛爾、倍他洛爾鹽酸鹽、異丙基烏諾前列酮、尼普地洛、拉坦前列素、多佐胺、左布諾洛爾鹽酸鹽和鹽酸匹魯卡品；白內(nèi)障治療劑，例如谷光甘肽和吡奧星(pyrenoxine)；局部麻醉劑，例如鹽酸利多卡因和鹽酸奧布卡因；眼診斷劑，例如熒光素鈉；免疫力抑制劑，例如環(huán)孢菌素、硫唑嘌呤、坦克里莫司(taclolimus)和麥考酚酸；代謝拮抗劑，例如氟尿嘧啶和替加氟；減充血劑，例如腎上腺素鹽酸鹽；糖尿病性視網(wǎng)膜炎治療劑，例如[5-(3-噻吩基)四唑-1-基]醋酸和氨基胍；氨基酸，例如硫酸軟骨素鈉和氨基乙磺酸；自律劑，例如新斯的明甲基硫酸鹽；抗真皮感染劑，例如聯(lián)苯芐唑、西卡寧、bisdecalinium乙酸鹽、克霉唑和水楊酸；皮膚化膿治療劑，例如磺胺甲基異惡唑鈉、紅霉素和慶大霉素硫酸鹽；消炎和止痛劑，例如吲哚美辛、酮洛芬、倍他米松戊酸鹽和氟輕松；止癢劑，例如苯海拉明；局部麻醉劑，例如鹽酸普魯卡因和鹽酸利多卡因；皮膚用抗生素，例如碘、聚維酮碘、潔爾滅和葡萄糖酸洗必泰；抗組胺類藥，例如鹽酸苯海拉明和撲爾敏；生殖器藥，例如克霉唑、萘甲唑啉硝酸鹽、甲哌噻庚酮富馬酸鹽和咪康唑硝酸鹽；耳鼻用藥劑，例如鹽酸四氫唑林；支氣管擴張劑，例如氨茶堿；代謝拮抗劑，例如氟尿嘧啶；催眠鎮(zhèn)靜劑，例如地西泮；解熱止痛劑和消炎藥，例如阿司匹林、吲哚美辛、舒林酸、保泰松和布洛芬；腎上腺激素制劑，例如地塞米松、曲安西龍和氫化可的松；局部麻醉劑，例如鹽酸利多卡因；皮膚化膿治療劑，例如磺胺異惡唑、卡那霉素、妥布霉素和紅霉素；合成抗菌劑，例如依諾沙星、環(huán)丙沙星鹽酸鹽、洛美沙星鹽酸鹽、氧氟沙星、西諾沙星、蘇柏沙星、妥舒沙星(tosfloxacin)甲苯磺酸鹽、萘啶酸、諾氟沙星、氟羅沙星(freroxacin)、格帕沙星鹽酸鹽、加替沙星、普盧利沙星、西他沙星、帕珠沙星甲苯磺酸鹽、吉米沙星、莫西沙星鹽酸鹽、奧拉沙星和左氧氟沙星；抗病毒劑，例如阿昔洛韋、更昔洛韋、司多洛韋(sidofovir)和三氟胸苷。
上述藥劑的有效含量根據(jù)藥劑種類的不同而不同，而且通常，優(yōu)選在0.001-10w/v％的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的抗菌水性藥物組合物和水性藥物組合物的施藥位置不受特別的限制，只要它不是靜脈內(nèi)的，可包括體穴，例如眼睛、皮膚、直腸、尿道、鼻腔、陰道、耳孔、口腔(oral cavity)和口腔(oral cave)。
優(yōu)選本發(fā)明的抗菌水性藥物組合物和水性藥物組合物的pH值為3.5-10。當(dāng)本發(fā)明的水性藥物組合物用作滴眼液時，優(yōu)選pH值為4.5或更高。當(dāng)pH值小于4.5時，對眼睛的刺激可能變得太強。更優(yōu)選pH值為5.5-8。
為了調(diào)節(jié)pH值，可使用合適配藥的pH值調(diào)節(jié)劑，其實例包括，酸例如鹽酸、硫酸、硼酸、磷酸和醋酸，和堿例如氫氧化鈉、單乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
本發(fā)明的抗菌水性藥物組合物和水性藥物組合物，如果需要，可進(jìn)一步含有合適配藥的緩沖劑、鹽、防腐劑和增溶劑。
作為前述防腐劑，可使用例如，轉(zhuǎn)化皂如殺藻胺、氯化芐乙氧銨和葡萄糖酸洗必泰，對羥基苯甲酸酯類例如對羥基苯甲酸甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯和羥苯丁酯，醇類如氯代丁醇、苯乙醇和苯甲醇，有機酸如二乙?；阴Ｒ宜徕c、山梨酸和山梨酸鉀及其鹽。此外，可適當(dāng)添加表面活性劑和螯合劑。這些成分的用量范圍通常為約0.001-2w/v％，優(yōu)選約0.002-1w/v％。
前述緩沖劑的實例包括例如磷酸、硼酸、醋酸、酒石酸、乳酸和碳酸的堿金屬鹽，氨基酸例如谷氨酸、ε-氨基己酸、天冬氨酸、甘氨酸、精氨酸、賴氨酸、氨基乙磺酸和三(羥甲基氨基)甲烷等。按照所需量向該組合物中添加這些緩沖劑，以保持該組合物的pH值為3.5-10。
前述增溶劑的實例包括，吐溫80、聚氧乙烯氫化蓖麻油和環(huán)糊精，而且它們的用量范圍是0-15w/v％。
本發(fā)明的抗菌水性藥物組合物和水性藥物組合物的制備方法不受特別的限定。例如，將檸檬酸鹽和聚乙二醇添加到滅菌蒸餾水中溶解，然后用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液的pH值，加入作為活性成分的藥劑和選擇性的防腐劑，加入一種溶液，該溶液通過在滅菌蒸餾水中預(yù)先溶解甲基纖維素獲得，再次調(diào)節(jié)pH值，用滅菌蒸餾水使條件得到滿足，而且在冰冷卻時，攪拌該混合物。此后，如果必要，加入各種添加劑，例如緩沖劑、鹽和防腐劑。當(dāng)藥劑難溶或不溶時，用增溶劑使它增溶或懸浮后使用。
按照本發(fā)明的抗菌水性藥物組合物和水性藥物組合物，甚至當(dāng)例如氧氟沙星的新喹諾酮類抗菌劑作為活性成分時，仍能足夠地降低凝膠化溫度，并且可以預(yù)期藥效增強，用藥劑量降低，而且藥劑的給藥次數(shù)減少。特別是，合成抗菌劑近來出現(xiàn)耐性菌所帶來的問題，因此需要在短時間內(nèi)表現(xiàn)強藥效的抗菌劑，本發(fā)明特別適于活性成分為合成抗菌劑的場合。


圖1為試驗實施例15中每組的感染癥狀的分?jǐn)?shù)；圖2為試驗實施例16中每組的感染癥狀的分?jǐn)?shù)；圖3為試驗實施例17中每組的感染癥狀的分?jǐn)?shù)。
具體實施例方式
下面將參考實施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于這些實施例。
試驗實施例1(含OFLX的熱凝膠化制劑的凝膠化行為)將甲基纖維素(由Shin-Etsu化學(xué)公司制造，Metolose(注冊商標(biāo))SM-4，20℃時2w/v％的水溶液的粘度為3.2-4.8mPa.s)和聚乙二醇(Macrogol 4000，由NOF公司制造)按規(guī)定量混合，然后將加熱到85℃的滅菌蒸餾水加入，攪拌該混合物使這些成分分散。當(dāng)確認(rèn)這些成分被均勻分散后，在攪拌的同時將該分散液用冰冷卻。當(dāng)確認(rèn)整個溶液變清后，逐步加入規(guī)定量的檸檬酸鈉，攪拌使它溶解。進(jìn)而，加入規(guī)定量的氧氟沙星(OFLX，最終加入量為0.3w/v％)，攪拌使其分散其中。在攪拌的同時，逐步添加1N的HCl，直到整個溶液變清為止。進(jìn)而添加1N的HCl，將pH值調(diào)整到6.5，并添加滅菌蒸餾水到規(guī)定體積，制備本發(fā)明的0.3w/v％的OFLX的熱凝膠化制劑。
為了對比，根據(jù)本發(fā)明前述制備熱凝膠化制劑的相同方法，單獨制備0.3w/v％的OFLX熱凝膠化制劑，不同的是，甲基纖維素由SM-4改為SM-15(Shin-Etsu化學(xué)公司制造，Metolose(注冊商標(biāo))，其2w/v％的水溶液20℃時粘度為13-18mPa.s)。
研究所制備的熱凝膠化制劑的溫度和粘度之間的關(guān)系，獲得20℃時粘度和凝膠化的溫度。另外，考慮到本發(fā)明的熱凝膠化制劑，還獲得制劑粘度變?yōu)?00mPa.s或更高粘度時的溫度。當(dāng)粘度為100mPa.s或更高時，該組合物甚至當(dāng)其用作滴眼液時，也可以保留在眼睛表面很長時間。
如下完成熱凝膠化制劑的粘度測定。將預(yù)備的OFLX-TG放在用于B型粘度計的不銹鋼杯中，該杯放在保持規(guī)定溫度的水浴中停留3分鐘。放置好后，B型粘度計的轉(zhuǎn)子馬上轉(zhuǎn)動，測定轉(zhuǎn)子最初轉(zhuǎn)動2分鐘后的粘度。測定所制備的OFLX-TG在每一個溫度下的粘度，從而獲得20℃時的粘度，凝膠化溫度以及制劑粘度變?yōu)?00mPa.s或更高時的溫度。
表1顯示所制備的制劑的配方，20℃時的粘度，凝膠化溫度及制劑粘度變?yōu)?00mPa.s或更高時的溫度。
使用SM-4的本發(fā)明熱凝膠化制劑，其每種配制物20℃時的粘度更低，而且本發(fā)明中，該熱凝膠制劑和用于對比的熱凝膠制劑相比，顯示出更優(yōu)良的性能，即其更易于加工，而且當(dāng)用在眼睛上時粘感更小。
另外，使用了SM-4的本發(fā)明熱凝膠制劑比使用SM-15的作對照的熱凝膠制劑的凝膠化溫度更低，并且發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的熱凝膠制劑更易于靠體溫凝膠化。
表1

試驗實施例2(含LVFX的熱凝膠化制劑的凝膠化行為)以規(guī)定量混合SM-4和Macrogol 4000，將加熱到85℃的滅菌蒸餾水加入，攪拌使這些成分分散。當(dāng)確認(rèn)這些成分被均勻分散后，在攪拌的同時用冰冷卻該分散液。當(dāng)確認(rèn)整個溶液變清后，逐步添加規(guī)定量的檸檬酸鈉，攪拌使它溶解。進(jìn)而，添加規(guī)定量的左氧氟沙星(LVFX，最終加入量為0.5w/v％)，并經(jīng)攪拌分散。向其中添加1N NaOH，調(diào)整pH為7.8，并添加滅菌蒸餾水達(dá)到規(guī)定體積，制備本發(fā)明的0.5w/v％LVFX熱凝膠化制劑。
作為對照試驗，將加熱到85℃的滅菌蒸餾水添加到6.0g的SM-4中，攪拌分散SM-4。確認(rèn)這些成分均勻分散后，在攪拌的同時用冰冷卻該分散液。當(dāng)確認(rèn)整個溶液變清后，加入0.5g的左氧氟沙星，并攪拌溶解。向其中加入1N NaOH調(diào)整pH值為7.8，并添加滅菌蒸餾水使總體積達(dá)到100mL，從而制備用于對比的0.5w/v％的LVFX的熱凝膠化制劑。
研究所制備的熱凝膠化制劑的粘度與溫度之間的關(guān)系，得到20℃時的粘度、凝膠化溫度和制劑粘度達(dá)到100mPa.s或更高時的溫度。
表2列出了所制備制劑的配方，20℃時的粘度、凝膠化溫度和制劑粘度達(dá)到100mPa.s或更高時的溫度。
本發(fā)明中含有LVFX的熱凝膠化制劑在20℃時的粘度低于100mPa.s，因此易于加工，而且可以看出，在30℃或更低溫度時凝膠化。
另一方面，僅含SM-4的用于對比的含LVFX的熱凝膠化制劑，盡管SM-4的加入量為6.0w/v％的高濃度，其凝膠化溫度為36℃。另外，制劑粘度達(dá)到100mPa.s或更高時的溫度為40℃或更高，因此這表明，熱凝膠化性能不太好。
表2

試驗實施例3[含鹽酸莫西沙星的熱凝膠化制劑的凝膠行為]以規(guī)定量混合SM-4和Macrogol 4000，然后向其中添加加熱到85℃的滅菌蒸餾水，攪拌使這些成分分散，當(dāng)確認(rèn)這些成分均勻分散后，在攪拌的同時用冰冷卻該分散液。確認(rèn)整個溶液變清后，逐步加入規(guī)定量的檸檬酸鈉，攪拌溶解。進(jìn)而，加入規(guī)定量的鹽酸莫西沙星溶液。攪拌使其分散。向其中加入1N NaOH調(diào)整到規(guī)定的pH值，然后加入滅菌蒸餾水到規(guī)定的體積，制備本發(fā)明的鹽酸莫西沙星熱凝膠化制劑。
研究所制備的熱凝膠化制劑的粘度與溫度之間的關(guān)系，得到20℃時的粘度、凝膠化溫度和制劑粘度達(dá)到100mPa.s或更高時的溫度。
表3顯示所制備的制劑的配方、20℃時的粘度、凝膠化溫度和制劑粘度達(dá)到100mPa.s或更高時的溫度。
本發(fā)明中所有的鹽酸莫西沙星熱凝膠化制劑在20℃時的粘度低于100mPa.s，因此易于加工該制劑，而且表明，在體溫或更低的溫度下該制劑凝膠化。
表3

試驗實施例4[含有不同合成抗菌劑的熱凝膠化制劑]以規(guī)定量混合SM-4和Macrogol 4000，然后向其中添加加熱到85℃的滅菌蒸餾水，攪拌使這些成分分散，當(dāng)確認(rèn)這些成分被均勻分散后，在攪拌的同時用冰冷卻該分散液。當(dāng)確認(rèn)整個溶液變清后，逐步加入規(guī)定量的檸檬酸，攪拌使溶解。進(jìn)而，加入規(guī)定量的合成抗菌劑。攪拌使其溶解。向其中加入1N NaOH調(diào)整到規(guī)定的pH值，然后加入滅菌蒸餾水到規(guī)定的體積，制備本發(fā)明的含有合成抗菌劑的熱凝膠化制劑。
研究所制備的熱凝膠化制劑的粘度與溫度之間的關(guān)系，得到20℃時的粘度、凝膠化溫度和制劑粘度達(dá)到100mPa.s或更高時的溫度。
表4顯示所制備的制劑的配方，20℃時的粘度、凝膠化溫度和制劑粘度達(dá)到100mPa.s或更高時的溫度。
本發(fā)明的所有含合成抗菌劑的熱凝膠化制劑，20℃時的粘度低于100mPa.s，因此易于加工該制劑，而且表明，在體溫或更低的溫度下該制劑凝膠化。
表4

CPFX-HCl環(huán)丙沙星鹽酸鹽NFLX諾氟沙星LFLX-HCl洛美沙星鹽酸鹽試驗實施例5[含有不同青光眼治療劑的熱凝膠化制劑]以規(guī)定量混合SM-4和Macrogol 4000，然后向其中加入加熱到85℃的滅菌蒸餾水，攪拌使這些成分分散，當(dāng)確認(rèn)這些成分被均勻分散后，在攪拌的同時用冰冷卻該分散液。確認(rèn)整個溶液變清后，逐步加入規(guī)定量的檸檬酸或檸檬酸鈉，攪拌溶解。進(jìn)而，加入規(guī)定量的青光眼治療劑(除了異丙基烏諾前列酮和尼普地洛以外，表5中所列的藥劑)，并攪拌溶解。向其中加入1N NaOH或1N HCl以便調(diào)整到規(guī)定的pH值，然后加入滅菌蒸餾水到規(guī)定的體積，制備本發(fā)明的含有青光眼治療劑的熱凝膠化制劑。
另外，將2.8g的SM-4和2.0g的Macrogol 4000混合，然后向其中加入70mL加熱到85℃的滅菌蒸餾水，攪拌使這些成分分散，當(dāng)確認(rèn)這些成分均勻分散后，在攪拌的同時用冰冷卻分散液。確認(rèn)整個溶液變清后，逐步加入3.53g的檸檬酸鈉，攪拌溶解。向其中加入1N HCl調(diào)整pH值為6.5，然后加入滅菌蒸餾水到100mL，制備熱凝膠化基質(zhì)。另外單獨冷凍干燥50mL的Rescula(注冊商標(biāo))滴眼液(由Ueno Fine Chemicals制造)，向其中添加50mL的前述熱凝膠化基質(zhì)，在冰冷的條件下攪拌，制備含有異丙基烏諾前列酮的熱凝膠化制劑。
進(jìn)而，混合SM-4(4.0g)和Macrogol 4000(4.0g)，然后向其中加入70mL加熱到85℃的滅菌蒸餾水，攪拌使這些成分分散，當(dāng)確認(rèn)這些成分均勻分散后，在攪拌的同時用冰冷卻該分散液。確認(rèn)整個溶液變清后，逐步加入檸檬酸鈉(3.53g)，攪拌溶解。向其中加入1N HCl調(diào)整pH值為7.0，然后加入滅菌蒸餾水到100mL，獲得熱凝膠化基質(zhì)。另外，單獨冷凍干燥50mL的Hypadil Kowa滴眼液(由Kowa制造)，向其中添加50mL前述熱凝膠化基質(zhì)，并在冰冷卻下攪拌溶解，制備含有尼普地洛的熱凝膠化制劑。
研究所制備的熱凝膠化制劑的粘度與溫度之間的關(guān)系，得到20℃時的粘度、凝膠化溫度和制劑粘度達(dá)到100mPa.s或更高時的溫度。
表5列出了所制備的制劑的配方，20℃時的粘度、凝膠化溫度和制劑粘度達(dá)到100mPa.s或更高時的溫度。
本發(fā)明的所有含有青光眼治療劑的熱凝膠化制劑中，20℃時的粘度均低于100mPa.s，因此該制劑易于加工，而且表明，在體溫或更低的溫度下該制劑凝膠化。
表5


試驗實施例6[含不同非類固醇消炎劑的熱凝膠化制劑的凝膠化行為]以規(guī)定量混合SM-4和Macrogol 4000，然后向其中加入加熱到85℃的滅菌蒸餾水，攪拌使這些成分分散，當(dāng)確認(rèn)這些成分均勻分散后，在攪拌的同時用冰冷卻該分散液。確認(rèn)整個溶液變清后，逐步加入規(guī)定量的檸檬酸鈉，攪拌溶解。向其中加入規(guī)定量的消炎劑，溶解并很好混合。進(jìn)而，向其中加入1N NaOH或1N HCl調(diào)整到規(guī)定的pH值，然后加入滅菌蒸餾水到規(guī)定的體積，制備本發(fā)明的含有非類固醇消炎劑的熱凝膠化制劑。
研究所制備的熱凝膠化制劑的粘度與溫度之間的關(guān)系，得到20℃時的粘度、凝膠化溫度和制劑粘度達(dá)到100mPa.s或更高時的溫度。
表6顯示所制備的制劑的配方，在20℃時的粘度、凝膠化溫度和制劑粘度達(dá)到100mPa.s或更高時的溫度。
本發(fā)明的所有含有非類固醇消炎劑的熱凝膠化制劑中，在20℃時的粘度低于100mPa.s，因此易于加工該制劑，而且表明，在體溫或更低的溫度下該制劑凝膠化。
表6

試驗實施例7[含有不同抗過敏劑的熱凝膠化制劑的凝膠行為]以規(guī)定量混合SM-4和Macrogol 4000，然后向其中加入加熱到85℃的滅菌蒸餾水，攪拌使這些成分分散，當(dāng)確認(rèn)這些成分均勻分散后，在攪拌的同時用冰冷卻該分散液。確認(rèn)整個溶液變清后，逐步加入規(guī)定量的檸檬酸鈉，攪拌溶解。進(jìn)而，加入規(guī)定量的抗過敏劑，攪拌溶解。向其中加入1N NaOH或1N HCl調(diào)整到規(guī)定的pH值，然后加入滅菌蒸餾水到規(guī)定的體積，制備本發(fā)明的含有抗過敏劑的熱凝膠化制劑。
研究所制備的熱凝膠化制劑的粘度與溫度之間的關(guān)系，得到20℃時的粘度、凝膠化溫度和制劑粘度達(dá)到100mPa.s或更高時的溫度。
表7顯示所制備的制劑的配方、20℃時的粘度、凝膠化溫度和制劑粘度達(dá)到100mPa.s或更高時的溫度。
本發(fā)明的所有含有抗過敏劑的熱凝膠化制劑中，20℃時的粘度低于100mPa.s，因此易于加工該制劑，而且表明，在體溫或更低的溫度下該制劑凝膠化。
表7

試驗實施例8[含有不同類固醇消炎劑的熱凝膠化制劑的凝膠化行為]以規(guī)定量混合SM-4和Macrogol 4000，然后向其中加入加熱到85℃的滅菌蒸餾水，攪拌使這些成分分散。當(dāng)確認(rèn)這些成分均勻分散后，在攪拌的同時用冰冷卻該分散液。確認(rèn)整個溶液變清后，逐步加入規(guī)定量的檸檬酸鈉，并攪拌溶解。進(jìn)而，加入規(guī)定量的倍他米松磷酸鈉，攪拌溶解。向其中加入1N NaOH或1N HCl調(diào)整pH值為8.0，然后加滅菌蒸餾水到規(guī)定的體積，制備本發(fā)明的含倍他米松磷酸鈉的熱凝膠化制劑。
另外，以規(guī)定量混合SM-4和Macrogol 4000，然后向其中加入加熱到85℃的滅菌蒸餾水，攪拌使這些成分分散，當(dāng)確認(rèn)這些成分均勻分散后，在攪拌的同時用冰冷卻該分散液。確認(rèn)整個溶液變清后，逐步加入規(guī)定量的檸檬酸鈉，并攪拌溶解。向其中加入1N NaOH或1N HCl調(diào)整到規(guī)定的pH值，然后加入滅菌蒸餾水到規(guī)定的體積，制備熱凝膠化基質(zhì)。向該凝膠基質(zhì)中加入規(guī)定量的氟米龍或強的松龍醋酸酯，使其成分均勻分散，制備本發(fā)明的含有類固醇消炎劑的熱凝膠化制劑。
研究所制備的熱凝膠化制劑的粘度與溫度之間的關(guān)系，得到20℃時的粘度、凝膠化溫度和制劑粘度達(dá)到100mPa.s或更高時的溫度。
表8顯示所制備的制劑的配方，在20℃時的粘度、凝膠化溫度和制劑粘度達(dá)到100mPa.s或更高時的溫度。
本發(fā)明所有的含有類固醇消炎劑的熱凝膠化制劑中，20℃時的粘度低于100mPa.s，因此該制劑易于加工，而且表明，在體溫或更低的溫度下該制劑凝膠化。
表8

試驗實施例9[含有不同試劑的熱凝膠化制劑的凝膠行為]以規(guī)定量混合SM-4和Macrogol 4000，然后向其中加入加熱到85℃的滅菌蒸餾水，攪拌使這些成分分散。當(dāng)確認(rèn)這些成分均勻分散后，在攪拌的同時用冰冷卻該分散液。確認(rèn)整個溶液變清后，逐步加入規(guī)定量的檸檬酸鈉或檸檬酸，攪拌溶解。進(jìn)而，加入規(guī)定量的熒光素鈉、慶大霉素硫酸鹽或吡諾克辛，攪拌溶解。向其中加入1N或5N的NaOH或1N HCl調(diào)整到規(guī)定的pH值，然后加滅菌蒸餾水到規(guī)定的體積，制備本發(fā)明的含有藥劑的熱凝膠化制劑。
另外，以規(guī)定量混合SM-4和Macrogol 4000，然后向其中加入加熱到85℃的滅菌蒸餾水，攪拌使這些成分分散。當(dāng)確認(rèn)這些成分均勻分散后，在攪拌的同時用冰冷卻該分散液。確認(rèn)整個溶液變清后，逐步加入規(guī)定量的檸檬酸鈉或檸檬酸，攪拌溶解。向其中加入1N的NaOH或1N的HCl調(diào)整到規(guī)定的pH值，然后加滅菌蒸餾水到規(guī)定的體積，制備熱凝膠化基質(zhì)。向其中添加規(guī)定體積的環(huán)孢菌素A或阿昔洛韋，并均勻分散其中制備本發(fā)明的含藥劑的熱凝膠化制劑。
研究所制備的熱凝膠化制劑的粘度與溫度之間的關(guān)系，得到20℃時的粘度、凝膠化溫度和制劑粘度達(dá)到100mPa.s或更高時的溫度。
表9顯示所制備的制劑的配方，在20℃時的粘度、凝膠化溫度和制劑粘度達(dá)到100mPa.s或更高時的溫度。
本發(fā)明的所有不同含有藥劑的熱凝膠化制劑中，20℃時粘度低于100mPa.s，因此該制劑易于加工，而且表明，在體溫或更低的溫度下該制劑凝膠化。
表9


試驗實施例10[含有2種或多種藥劑的熱凝膠化制劑的凝膠行為]以規(guī)定量混合SM-4和Macrogol 4000，然后向其中加入加熱到85℃的滅菌蒸餾水，攪拌使這些成分分散。當(dāng)確認(rèn)這些成分均勻分散后，在攪拌的同時用冰冷卻該分散液。確認(rèn)整個溶液變清后，逐步加入規(guī)定量的檸檬酸鈉或檸檬酸，并攪拌溶解。進(jìn)而，加入規(guī)定量的藥劑，攪拌溶解。向其中加入1N NaOH或1N HCl調(diào)整到規(guī)定的pH值，然后加滅菌蒸餾水到規(guī)定的體積，以便制備本發(fā)明的含有2種或多種藥劑的熱凝膠化制劑。
研究所制備的熱凝膠化制劑的粘度與溫度之間的關(guān)系，得到20℃時的粘度、凝膠化溫度和制劑粘度達(dá)到100mPa.s或更高時的溫度。
表10顯示所制備的制劑的配方，20℃時的粘度、凝膠化溫度和制劑粘度達(dá)到100mPa.s或更高時的溫度。
本發(fā)明所有的含有藥劑的熱凝膠化制劑中，20℃時的粘度低于100mPa.s，因此該制劑易于加工，而且表明，在體溫或更低的溫度下該制劑凝膠化。
表10

試驗實施例11[粘度升高速率(熱凝膠化速率)試驗]
規(guī)定量SM-4和2.0g的Macrogol 4000混合，然后向其中加入加熱到85℃的滅菌蒸餾水，攪拌使這些成分分散，當(dāng)確認(rèn)這些成分均勻分散后，在攪拌的同時用冰冷卻該分散液。確認(rèn)整個溶液變清后，逐步加入規(guī)定量的檸檬酸鈉，攪拌溶解。進(jìn)而，加入0.3g的OFLX，在其中均勻分散。在攪拌下，向其中逐步加入1N HCl，直到OFLX溶解，當(dāng)確認(rèn)整個溶液變清后，用1N HCl調(diào)整pH值到6.5，然后加入滅菌蒸餾水到100mL，制備本發(fā)明的含有OFLX的熱凝膠化制劑(OFLX-TG)。
作為對比，混合規(guī)定量的SM-15和4.0g的Macrogol 4000，采用本發(fā)明前述的OLFX-TG相同的程序制備用于對比的OFLX-TG溶液。
所制備的OFLX-TG維持在恒溫下，研究保留時間與粘度之間的關(guān)系。如下測試所制備的OFLX-TG的熱凝膠化速率。
將所制備的OFLX-TG放置在用于B型粘度計的不銹鋼杯中，該杯子嵌在維持在30或34℃的水浴中。B型粘度計的轉(zhuǎn)子馬上轉(zhuǎn)動，從轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)動開始每隔30秒測定一次粘度。當(dāng)粘度降低到最小值時的時間點被認(rèn)為是凝膠化時間，凝膠化開始5分鐘后測定粘度，由此，獲得凝膠化開始5分鐘時的粘度，并進(jìn)一步獲得此后每分鐘升高的粘度，這被認(rèn)為是熱凝膠化的速率。
表11列出了OFLX-TG的配方以及30℃或34℃時的熱凝膠化的速率。結(jié)果，與用于對比的制劑相比，使用SM-4的本發(fā)明熱凝膠化制劑，其任何配方都具有快速的熱凝膠速率。例如，在作為滴眼液的情況下，所應(yīng)用的藥劑溶液快速由眼睛表面排放。因此盡可能快地在眼睛表面凝膠的滴眼液更優(yōu)選為熱凝膠化的制劑，因為藥劑溶液的排出速率被延時了。數(shù)據(jù)表明，與用于對比的熱凝膠制劑相比，使用SM-4的本發(fā)明熱凝膠化制劑具有快速的凝膠速率，因此是更優(yōu)選的制劑。
表11

參考實施例[含有檸檬酸以外的酸的熱凝膠化基質(zhì)的凝膠化行為]混合規(guī)定量的SM-4和Macrogol 4000，然后向其中加入加熱到85℃的滅菌蒸餾水，攪拌使這些成分分散，當(dāng)確認(rèn)這些成分均勻分散后，在攪拌的同時用冰冷卻該分散液。確認(rèn)整個溶液變清后，逐步加入規(guī)定量的表12中所列不同酸中的任何一種，攪拌溶解。進(jìn)而，在用1N NaOH或1N HCl，將pH值調(diào)整到7.5后，加滅菌蒸餾水到規(guī)定的體積，制備含有本發(fā)明每種不同酸的各個熱凝膠化基質(zhì)。
單獨地按照用于制備含前述各種酸的各熱凝膠化基質(zhì)的相同方式制備用于對比的不含酸的熱凝膠化基質(zhì)。
研究所制備的熱凝膠化基質(zhì)的溫度和粘度之間的關(guān)系，并獲得20℃時的粘度、凝膠化溫度以及制劑粘度達(dá)到100mPa.s或更高時的溫度。
表12列出了所制備的制劑的配方，20℃時的粘度、凝膠溫度以及制劑粘度變?yōu)?00mPa.s或更高時的溫度。
與不含酸的對比用熱凝膠制劑相比，含表12中所列各酸的各熱凝膠化基質(zhì)，其凝膠化溫度更低，粘度變?yōu)?00mPa.s或更高時的溫度更低，因此，這是一種更易凝膠化的制劑。由此，得到的建議是，當(dāng)以使用熱凝膠化基質(zhì)的熱凝膠基制劑給藥時，且該基質(zhì)含表12中所示的各酸，則可獲得更高的生物利用率。
表12



試驗實施例12[制劑的制備工序]
混合SM-4(4.0g)和Macrogol 4000(4.0g)，然后向其中加入加熱到85℃的滅菌蒸餾水，攪拌使這些成分分散，當(dāng)確認(rèn)這些成分被均勻分散后，在攪拌的同時用冰冷卻該分散液。確認(rèn)整個溶液變清后，逐步加入3.53g的檸檬酸鈉，攪拌溶解。進(jìn)而，加入0.5g的左氧氟沙星(LVFX)，攪拌溶解。向其中加入1N NaOH調(diào)整pH值為7.8，然后加入滅菌蒸餾水到100mL體積，制備本發(fā)明的LVFX熱凝膠化制劑(LVFX-TG)。
作為對比，將1.5g的SM-15，0.4g的Metolose(注冊商標(biāo))SM-400(由Shin-Etsu化學(xué)公司制造的甲基纖維素)，其2w/v％的水溶液20℃時粘度為350-550mPa.s)和4.0g的Macrogol 4000混合，采用與前述LVFX-TG相同工序制備對比用的LVFX-TG。
研究所制備的LVFX-TG的粘度與溫度之間的關(guān)系，在本發(fā)明的LVFX-TG中，20℃時粘度為19.3mPa.s，凝膠化溫度為22℃，并且制劑粘度變?yōu)?00mPa.s或更高時的溫度為26℃。另一方面，對比用的LVFX-TG，20℃時粘度為38.1mPa.s，凝膠化溫度為30℃，并且制劑粘度變?yōu)?00mPa.s或更高時的溫度為34℃。
將制備好的LVFX-TG或CRAVIT滴眼液(由Santen醫(yī)藥有限公司制造，含有0.5％LVFX)，每50μL滴入日本白兔(雄性，體重2.3-2.8kg)，給藥后1、2和4小時后測定結(jié)膜和水狀體中的LVFX濃度。
如下獲得結(jié)膜中LVFX的濃度。將取下的結(jié)膜轉(zhuǎn)移至含有生理鹽水的流液吸移管(spit tube)，結(jié)膜以反攪拌洗滌。洗滌過的結(jié)膜為均質(zhì)的，用有機溶劑萃取出LVFX，并用HPLC測定。
通過使用過濾器過濾該水狀體，并用HPLC分析濾出液，獲得水狀體中LVFX的濃度。
表13和14中分別列出了所獲得的結(jié)膜和水狀體中的LVFX濃度。
與對比用的LVFX-TG以及CRAVIT滴眼液相比，在給藥后1、2和4個小時的任意時間上，本發(fā)明的LVFX-TG在結(jié)膜中顯示出明顯更高的LVFX濃度。另外，與CRAVIT滴眼液相比，在給藥后1、2和4個小時的任意時間上，本發(fā)明的LVFX-TG在水狀體中顯示出明顯更高的LVFX濃度，而且與對比用的LVFX-TG相比，給藥后1小時時，也顯示明顯更高的值。
由此看出，與日本專利2729859中制備的LVFX-TG或與市售的滴眼液相比，本發(fā)明的LVFX-TG具有顯著更高的滲透進(jìn)入眼睛組織中的藥劑滲透性能，并優(yōu)選作為滴眼液。
表13在左氧氟沙星(LVFX)熱固凝膠滴眼液或CRAVIT滴眼液給藥到白化體兔后，結(jié)膜中的LVFX濃度(μg/g，n＝4到6)1)

1)3種不同LVFX滴眼液的任何一種50μL，滴入同一只兔子的右眼中，而50μL不同于右眼所用滴眼液的LVFX滴眼液滴入其左眼中。
*p＜0.05，**p＜0.01(本發(fā)明的LVFX-TG對CRAVIT滴眼液)#p＜0.05，##p＜0.01(本發(fā)明的LVFX-TG對用于對比的LVFX-TG)，TURKEY-KRAMER試驗。
表14在左氧氟沙星(LVFX)熱固凝膠滴眼液或CRAVIT滴眼液給藥到白化體兔后，其水狀體中的LVFX濃度(μg/mL，n＝5-6)1)

1)3種不同LVFX滴眼液的任何一種50μL，滴入同一只兔子的右眼中，而50μL不同于右眼所用滴眼液的LVFX滴眼液滴入其左眼中。
*p＜0.05，**p＜0.01(本發(fā)明的LVFX-TG對CRAVIT滴眼液)#p＜0.05，##p＜0.01(本發(fā)明的LVFX-TG對用于對比的LVFX-TG)，TURKEY-KRAMER試驗。
試驗實施例13[檢查具有不同凝膠化溫度的含LVFX熱固凝膠制劑對兔眼組織的滲透性試驗]<制劑的制備工序>
混合SM-4(4.0g)和Macrogol 4000(4.0g)，然后向其中加入70mL加熱到85℃的滅菌蒸餾水，攪拌使這些成分分散，當(dāng)確認(rèn)這些成分被均勻分散后，在攪拌的同時用冰冷卻該分散液。確認(rèn)整個溶液變清后，逐步加入3.53g的檸檬酸鈉，攪拌溶解。進(jìn)而，加入0.5g的左氧氟沙星(LVFX)，攪拌溶解。向其中加入1N NaOH調(diào)整pH值為7.8，然后加入滅菌蒸餾水到100mL體積，制備本發(fā)明0.5w/v％的LVFX熱凝膠化制劑(LVFX-TG，制劑A)。
在制備的制劑A中，20℃時的粘度為20.1mPa.s，凝膠化溫度為20℃，制劑粘度變?yōu)?00mPa.s或更高時的溫度為26℃。
單獨地，混合SM-4(2.8g)和Macrogol 4000(4.0g)，完成與上述制劑A的那些工序相同的工序，制備本發(fā)明的0.5w/v％的LVFX-TG(制劑B)。
在制得的制劑B中，20℃時的粘度為12.1mPa.s，凝膠化溫度為24℃，而且制劑粘度變?yōu)?00mPa.s或更高時的溫度為32℃。
將所制備的LVFX-TG兩種配制物(制劑A和制劑B)或CRAVIT滴眼液(由Santen醫(yī)藥有限公司制造，含有0.5％的LVFX)各50μL滴入日本白兔(雄性，體重2.1-2.6kg)，測定給藥后1和2個小時時結(jié)膜中的、結(jié)膜表面上的以及水狀體中的LVFX濃度。
根據(jù)試驗實施例12相同的方式獲得結(jié)膜中的LVFX濃度。
如下獲得結(jié)膜表面上的LVFX濃度。洗滌結(jié)膜后，LVFX被溶解在生理鹽水中，用有機溶劑萃取，并用HPLC測定。然后，計算溶解在結(jié)膜洗滌液(生理鹽水)中的LVFX量，換算成每1克所取結(jié)膜的含量，所得的結(jié)果認(rèn)為是LVFX在結(jié)膜表面的濃度。
根據(jù)與試驗實施例12相同的方法獲得水狀體中的LVFX濃度。
表15、16和17分別列出了結(jié)膜中、結(jié)膜表面上和水狀體中獲得的LVFX濃度。
表15將左氧氟沙星(LVFX)熱固凝膠滴眼液或CRAVIT滴眼液向白化體兔給藥后，結(jié)膜中的濃度(μg/g，n＝4-6)

*p＜0.05，**p＜0.01(對CRAVIT滴眼液)，Tukey-kramer試驗從表15的結(jié)果看出，與CRAVIT滴眼液相比，在制劑A和制劑B配制物給藥后1和2個小時時，結(jié)膜中的LVFX濃度，在任一時間，其值明顯更高。
表16將左氧氟沙星(LVFX)熱固凝膠滴眼液或CRAVIT滴眼液向白化體兔給藥后，結(jié)膜表面的濃度(μg/g，n＝4-5)

從表16的結(jié)果看出，制劑A和制劑B配制物給藥后1個小時時，結(jié)膜表面上的LVFX濃度明顯更高，其分別為CRAVIT滴眼液結(jié)果的10.6倍和9.2倍。另外，在給藥后2個小時時，結(jié)果表明，其值明顯更高，分別為CRAVIT滴眼液的4.9倍和7.6倍。
表17將左氧氟沙星(LVFX)熱固凝膠滴眼液或CRAVIT滴眼液向白化體兔給藥后，水狀體中的濃度(μg/ml，n＝5)。

*p＜0.05，**p＜0.01(對CRAVIT滴眼液)，Tukey-kramer試驗從表17的結(jié)果看出，與CRAVIT滴眼液相比，制劑A和制劑B配制物給藥后1和2個小時時，在任一時間，水狀體中的LVFX濃度呈現(xiàn)明顯更高的值。
從上述的各結(jié)果看出，與市售滴眼液CRAVIT給藥時的情況相比，當(dāng)制劑A或制劑B配制物給藥時，經(jīng)2個小時或更長時間，在結(jié)膜表面上、結(jié)膜內(nèi)和水狀體中保留了更高濃度的LVFX。另外，由此看出，制劑A和制劑B配制物比作為市售滴眼液的CRAVIT滴眼液具有高得多的抗菌效果。
試驗實施例14[具有不同凝膠溫度的含OFLX熱固凝膠制劑向兔子眼組織中遷移的遷移性檢查試驗]<含OFLX的熱凝膠化制劑的制備工序>
混合SM-4(4.0g)和Macrogol 4000(4.0g)，然后向其中加入70mL加熱到85℃的滅菌蒸餾水，攪拌使這些成分分散。當(dāng)確認(rèn)這些成分均勻分散后，在攪拌的同時用冰冷卻該分散液。確認(rèn)整個溶液變清后，逐步加入3.53g的檸檬酸鈉，并攪拌溶解。進(jìn)而，加入0.3g的氧氟沙星(OFLX)，攪拌溶解。攪拌的同時向其中逐步加入1N HCl，直到整個溶液變清。進(jìn)而，加入1N HCl調(diào)整pH值為6.5，然后加滅菌蒸餾水到100mL體積，制備本發(fā)明的0.3w/v％的OFLX熱凝膠化制劑(OFLX-TG，制劑C)。
在制備的制劑C中，20℃時的粘度為19.3mPa.s，凝膠化溫度為22℃，制劑粘度變?yōu)?00mPa.s或更高時的溫度為26℃。
單獨地，混合SM-4(2.8g)和Macrogol 4000(4.0g)，完成上述制劑C的那些相同工序，獲得0.3w/v％的OFLX-TG(制劑D)。
在制備的制劑D中，20℃時的粘度為11.0mPa.s，凝膠化溫度為24℃，而且制劑粘度變?yōu)?00mPa.s或更高時的溫度為30℃。
進(jìn)而，為了對比，混合0.4g的SM-400、1.5g的SM-15和4.0g的Macrogol 4000，完成上述制劑C的那些相同工序，制備用于對比的0.3w/v％的OFLX-TG(對比制劑E)。
在制備的對比制劑E中，20℃時的粘度為45.0mPa.s，凝膠化溫度為28℃，而且制劑粘度變?yōu)?00mPa.s或更高時的溫度為34℃。
<將氧氟沙星(OFLX)熱固凝膠滴眼液或TARIVID滴眼液滲透到兔子的結(jié)膜表面中、結(jié)膜內(nèi)和水狀體內(nèi)的滲透性檢查試驗>
將實施例中制備的三種OFLX熱固凝膠滴眼液的配制物(制劑C和制劑D和對比制劑E)或TARIVID滴眼液(由Santen醫(yī)藥有限公司制造，含0.3％的OFLX)各50μL滴入日本白兔(雄性，體重2.0-2.6kg)，測定給藥后15分鐘、1和2個小時時結(jié)膜中、結(jié)膜表面上和水狀體中的OFLX濃度。
按照試驗實施例13的相同方法獲得結(jié)膜中、結(jié)膜表面和水狀體中的OFLX濃度。
結(jié)膜中、結(jié)膜表面上和水狀體中的OFLX濃度結(jié)果分別列于表18、19和20。
表18氧氟沙星(OFLX)熱固凝膠滴眼液或TARIVID滴眼液向白化體兔給藥后，結(jié)膜中的濃度(μg/g，n＝4-6)

*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001(對TARIVID滴眼液)#p＜0.05，##p＜0.01，(相對對比制劑E)，Tukey-kramer試驗從表18的結(jié)果看出，與TARIVID滴眼液相比，制劑C配制物在給藥后15分鐘、1和2小時時，任一時間結(jié)膜中的OFLX濃度值明顯更高，而且，與對比制劑E配制物相比，在給藥后15分鐘和2個小時時，也顯示明顯更高的值。另外，與對比制劑E配制物及TARIVID滴眼液相比，制劑D配制物給藥后15分鐘和2個小時時，結(jié)膜中的OFLX濃度值明顯更高。
表19將氧氟沙星(0FLX)熱固凝膠滴眼液或TARIVID滴眼液向白化體兔子給藥后，結(jié)膜表面的濃度(μg/g，n＝4-6)

從表19的結(jié)果看出，制劑C和制劑D配制物給藥后1個小時時，結(jié)膜表面的OFLX濃度值明顯更高，這些值分別為TARIVID滴眼液的14.4倍和11.3倍。另外，在給藥2個小時后，它們顯示明顯更高的值，這些值分別是TARIVID滴眼液值的2.3倍和5.3倍。
表20氧氟沙星(OFLX)熱固凝膠滴眼液或TARIVID滴眼液向白化體兔給藥后，水狀體中的濃度(μg/mL，n＝5-6)。

*p＜0.05，(對TARIVID滴眼液)Tukey-kramer試驗從表20的結(jié)果看出，與TARIVID滴眼液相比，在制劑C和制劑D配制物給藥后1和2個小時時，水狀體中的OFLX濃度值任一時間都明顯要高。
上述結(jié)果顯示出，與市售TARIVID滴眼液給藥時相比，制劑C或制劑D配制物給藥時，經(jīng)2個小時或更長時間，結(jié)膜表面上、結(jié)膜內(nèi)和水狀體中保留了更高濃度的OFLX。由此看出，制劑C和制劑D配制物比作為市售滴眼液的TARIVID滴眼液具有高得多的抗菌效果。另外，與對比制劑E配制物相比，制劑C和制劑D配制物在結(jié)膜表面上、結(jié)膜中和水狀體中氧氟沙星的濃度更高。
試驗實施例15[用于兔子試驗性綠膿假單胞菌角膜炎模型的含LVFX熱固凝膠制劑的藥劑效力試驗]<含LVFX的熱凝膠化制劑的制備>
混合SM-4(4.0g)和Macrogol 4000(4.0g)，然后向其中加入70mL加熱到85℃的滅菌蒸餾水，攪拌使這些成分分散，當(dāng)確認(rèn)這些成分均勻分散后，在攪拌的同時用冰冷卻該分散液。確認(rèn)整個溶液變清后，逐步加入3.53g的檸檬酸鈉，攪拌溶解。進(jìn)而，加入0.5g的左氧氟沙星(LVFX)，攪拌溶解。向其中加入1N NaOH調(diào)整pH值為7.8，然后加入滅菌蒸餾水到100mL體積，獲得本發(fā)明的0.5w/v％的LVFX熱凝膠化制劑(LVFX-TG)。
在制備LVFX-TG中，20℃時的粘度為19.6mPa.s，凝膠化溫度為20℃，而且制劑粘度變?yōu)?00mPa.s或更高時的溫度為26℃。
用白色家兔進(jìn)行試驗，該兔年齡為11-13周，每試驗組由4只眼睛構(gòu)成。試驗組如下一組對眼睛使用生理鹽水，每天三次；一組對眼睛使用CRAVIT(注冊商標(biāo))滴眼液(由Santen藥品有限公司制造)，每天三次；一組對眼睛使用CRAVIT(注冊商標(biāo))滴眼液(由Santen藥品有限公司制造)，每天一次；且一組對眼使用LVFX-TG，每天一次。
根據(jù)Hatano等人的報告建立兔子試驗性綠膿假單胞菌角膜炎模型(日本臨床眼科學(xué)評論，79(7)，(1985)，32-39)。
試驗如下進(jìn)行，從接種日(0天)開始連續(xù)4天，每天一次或每4個小時一次一天三次，每次向眼睛施加50μL制劑。
根據(jù)Kuriyama等人的報告(Folia Ophthalmologica Japonica 44(4)(1993)434-444)，在細(xì)菌接種后的8、22、31、46、55、70、79和96個小時時觀察感染癥狀。為每一眼組織的感染癥狀打分，并獲得每個分?jǐn)?shù)的加合，其用作感染疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)。
<結(jié)果>
每組的感染癥狀的分?jǐn)?shù)顯示在圖1中。
在生理鹽水給藥的組中，在細(xì)菌接種(感染形成)后馬上有分?jǐn)?shù)增加的趨勢，在細(xì)菌接種46個小時后，感染癥狀變得最嚴(yán)重，其后，盡管是逐漸地，但該癥狀自然地痊愈。
在給藥市售LVFX滴眼液的組中，趨勢是，感染形成后癥狀沒有變得象給生理鹽水那組那樣嚴(yán)重，且逐漸痊愈。另外，每天給藥三次的組比每天給藥一次的組感染癥狀更輕微一些。
與這些組相反，在給藥本發(fā)明LVFX-TG的組中，其顯示，感染癥狀在感染形成后快速減少，96小時后幾乎恢復(fù)到與細(xì)菌接種之前相等的狀態(tài)。這表明，與每天三次向眼睛滴加市售LVFX滴眼液的組相比，在給藥本發(fā)明LVFX-TG組中，盡管一天一次給藥，但制劑的效力更強。
因此，結(jié)果表明，通過用熱凝膠制劑代替市售滴眼液，可以減少給藥的次數(shù)(改善QOL)，并獲得更強的藥效。
試驗實施例16[用于兔子試驗性綠膿假單胞菌角膜炎模型的含OFLX熱固凝膠制劑的藥劑效力試驗]<含OFLX的熱凝膠化制劑的制備>
混合SM-4(4.0g)和Macrogol 4000(4.0g)，然后向其中加入70mL加熱到85℃的滅菌蒸餾水，攪拌使這些成分分散，當(dāng)確認(rèn)這些成分均勻分散后，在攪拌的同時用冰冷卻該分散液。確認(rèn)整個溶液變清后，逐步加入檸檬酸鈉(3.53g)，攪拌溶解。進(jìn)而，加入0.3g的氧氟沙星(OFLX)，攪拌溶解。向其中加入1N HCl調(diào)整pH值為6.5，并加滅菌蒸餾水到100mL總體積，獲得本發(fā)明的0.3w/v％的OFLX熱凝膠化制劑(OFLX-TG)。
在制備的OFLX-TG中，20℃時的粘度為19.7mPa.s，凝膠化溫度為22℃，并且制劑粘度變?yōu)?00mPa.s或更高時的溫度為26℃。
如試驗實施例15進(jìn)行試驗，試驗組如下一組對眼睛使用生理鹽水，每天三次；一組對眼睛使用CRAVIT(注冊商標(biāo))滴眼液(由Santen藥品有限公司制造)，每天三次；且一組對眼使用OFLX-TG，每天一次。
試驗如下進(jìn)行，從接種日(0天)開始連續(xù)4天，每天一次或每4個小時一次一天三次，每次向眼睛施加50μL制劑。
根據(jù)Kuriyama等人的報告(Folia Ophthalmologica Japonica 44(4)(1993)434-444)，在細(xì)菌接種后的8、22、31、46、55、70、79和96個小時時觀察感染癥狀。為每一眼組織的感染癥狀打分，獲得每個分?jǐn)?shù)的加合，其用作感染疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)。
<結(jié)果>
每組的感染癥狀的分?jǐn)?shù)顯示在圖2中。
在生理鹽水給藥的組中，在細(xì)菌接種(感染形成)后馬上有分?jǐn)?shù)增加的趨勢，在細(xì)菌接種32個小時后，感染癥狀變得最嚴(yán)重，其后，盡管是逐漸地，但該癥狀自然地痊愈。
在給藥市售LVFX滴眼液的組中以及給藥本發(fā)明OFLX-TG的組中，趨勢是，感染形成后癥狀沒有變得象給生理鹽水那組那樣嚴(yán)重，且癥狀一點一點痊愈。
也就是說，LVFX，其為OFLX的光學(xué)區(qū)分異構(gòu)體，其抗菌活性比OFLX強2倍。此外，用于本試驗的制劑濃度在OFLX-TG的情況下，為0.3w/v％的OFLX，而在市售LVFX滴眼液的情況下，該濃度為0.5w/v％的LVFX。
本試驗的結(jié)果表明，市售LVFX滴眼液的給藥組具有強抗菌活性和每天三次高濃度，而OFLX-TG的給藥組一天一次也有接近相等的藥劑效力。
因此，結(jié)果表明，通過用熱凝膠制劑代替市售滴眼液(如作為TARIVID(注冊商標(biāo))滴眼液市售的OFLX)，可以減少給藥的次數(shù)(改善QOL)，并獲得更強的藥效。
試驗實施例17[用于兔子試驗性綠膿假單胞菌角膜炎模型的含OFLX熱固凝膠制劑的藥劑效力試驗]<用兔子試驗性綠膿假單胞菌角膜炎模型試驗藥劑的效力>
用白色家兔進(jìn)行試驗，該兔年齡為11-13周，每試驗組由4只眼睛構(gòu)成。試驗組如下一組對眼睛使用生理鹽水，每天三次；一組對眼睛使用CRAVIT(注冊商標(biāo))滴眼液(由Santen藥品有限公司制造)，每天三次；且一組對眼使用試驗實施例16制備的OFLX-TG，每天一次。
如試驗實施例15建立兔子的試驗性綠膿假單胞菌角膜炎模型。
試驗如下進(jìn)行，在總共連續(xù)的4天里，從接種后24小時開始，每天一次或每4個小時一次一天三次，每次向眼睛施加50μL制劑。通過接種后24小時而不是接種后0天對眼睛施藥，建立了嚴(yán)重的綠膿假單胞菌感染病模型。
在細(xì)菌接種后的24、32、46、55、70、79，96，103和120個小時，按照試驗實施例15同樣的方式進(jìn)行感染癥狀觀察。為每一眼組織的感染癥狀打分，并獲得每個分?jǐn)?shù)的加合，其用作感染疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)。
<結(jié)果>
每組的感染癥狀的分?jǐn)?shù)顯示在圖3中。
在生理鹽水給藥的組中，有分?jǐn)?shù)在細(xì)菌接種(感染形成)后馬上增加的趨勢，在細(xì)菌接種55個小時后，感染癥狀變得最嚴(yán)重，其后，盡管極輕微，但該癥狀自然地痊愈。
在給藥市售LVFX滴眼液的組中，在接種55小時后，感染癥狀象生理鹽水給藥組那樣變成最嚴(yán)重，而且表現(xiàn)出和生理鹽水給藥組幾乎相同的過程。然而在55小時后，該癥狀快速轉(zhuǎn)向恢復(fù)，并且與生理鹽水給藥組相比，顯示出療效。
另一方面，在本發(fā)明OFLX-TG的給藥組中，在感染形成后32小時時，該癥狀最嚴(yán)重，但其分?jǐn)?shù)等于其它給藥組32小時時的分?jǐn)?shù)。此后，不象其它給藥組，這表明，該癥狀沒有變得更糟，而且能快速痊愈。
也就是說，LVFX，其為OFLX的光分離異構(gòu)體，它的抗菌活性比OFLX強2倍。此外，用于本試驗的制劑濃度在OFLX-TG的情況下，為0.3w/v％的OFLX，而在市售LVFX滴眼液的情況下，該濃度為0.5w/v％的LVFX。
本試驗的結(jié)果表明，每天一次的OFLX-TG給藥組比具有強抗菌活性和高濃度的每天三次的市售LVFX滴眼液給藥組，藥劑效力更優(yōu)異。
因此，結(jié)果表明，通過用熱凝膠制劑代替市售滴眼液(作為TARIVID(注冊商標(biāo))滴眼液的市售的OFLX)，可以減少給藥的次數(shù)(改善QOL)，并獲得更強的藥效。
試驗實施例18[含鹽酸莫西沙星的熱凝膠化制劑進(jìn)入家兔眼組織內(nèi)的藥劑遷移性試驗]<制劑的制備過程>
混合SM-4(4.0g)和Macrogol 4000(4.0g)，然后向其中加入加熱到85℃的滅菌蒸餾水，攪拌使這些成分分散，當(dāng)確認(rèn)該成分均勻分散后，在攪拌的同時用冰冷卻該分散液。確認(rèn)整個溶液變清后，逐步加入檸檬酸鈉(3.53g)，攪拌溶解。向其中加入0.32g的鹽酸莫西沙星，攪拌直至這些成分均勻溶解。進(jìn)而，向其中加入1N NaOH調(diào)整pH值為7.2，然后加入滅菌蒸餾水到100mL的總體積，獲得本發(fā)明的含有鹽酸莫西沙星的熱凝膠化制劑(以下記為MOLX-TG)。
在制備的MOLX-TG中，20℃時的粘度為20.6mPa.s，凝膠化溫度為22℃，而且制劑粘度變?yōu)?00mPa.s或更高時的溫度為26℃。
作為對比，0.32g鹽酸莫西沙星溶解在生理鹽水中，用5N的NaOH調(diào)整pH值為7.2，再加入生理鹽水到總體積為100mL，制備用于對比的含有鹽酸莫西沙星的水溶液(后面稱為對比水溶液)。
將所制備的MOLX熱固凝膠制劑(MOLX-TG)配制物或MOLX水性滴眼液(對比水性溶液)滴入日本白兔(雄性，體重1.7-2.1kg)中，測定給藥后15分鐘、1和2個小時時，結(jié)膜中、結(jié)膜表面和水狀體中的MOLX濃度。
根據(jù)試驗實施例13相同的方法獲得MOLX在結(jié)膜中，結(jié)膜表面和水狀體中的濃度。
表21、22和23分別是在結(jié)膜里、結(jié)膜表面和在水狀體中獲得的MOLX濃度。
表21當(dāng)向白化體兔的每只眼睛內(nèi)滴加50μl的0.3％莫西沙星(MOLX)滴眼液，結(jié)膜中的MOLX濃度，(μg/g，n＝4-6)。

**p＜0.01，***p＜0.001(相對對比水性溶液)，Aspin-Welch試驗從表21的結(jié)果看出，與對比水性溶液相比，MOLX-TG配制物給藥后的15分鐘、1和2小時時，結(jié)膜中的MOLX濃度值在任一時間都明顯更高。
表22當(dāng)向白化體兔的每只眼睛內(nèi)滴加50μl的0.3％莫西沙星(MOLX)滴眼液，結(jié)膜表面上的MOLX濃度(μg/g，n＝4-6)


**p＜0.05，***p＜0.01(相對對比水性溶液)，Aspin-Welch試驗從表22的結(jié)果看出，與對比水性溶液相比，MOLX-TG配制物給藥后的15分鐘、1和2小時時，結(jié)膜表面上的MOLX濃度值在任一時間都明顯更高。
表23當(dāng)向白化體兔的每只眼睛內(nèi)滴加50μl的0.3％莫西沙星(MOLX)滴眼液，水狀體中的MOLX濃度，(μg/mL，n＝5-6)

**p＜0.01，***p＜0.001(相對對比水性溶液)，Aspin-Welch試驗從表23的結(jié)果看出，與對比水性溶液相比，MOLX-TG配制物給藥后的15分鐘、1和2小時時，水狀體中的MOLX濃度值在任一時間都明顯更高。
以上結(jié)果表明，與對比水性溶液給藥時相比，當(dāng)MOLX-TG配制物給藥時，經(jīng)2個小時或更長時間，結(jié)膜表面上、結(jié)膜內(nèi)和水狀體中保留了更高濃度的MOLX。由此看出，MOLX-TG配制物比對比水性溶液具有高得多的抗菌效果。
試驗施例19[含異丙基烏諾前列酮的熱凝膠制劑的眼壓降低效果]
<制劑的制備工序>
混合SM-4(2.3g)和Macrogol 4000(2.0g)，然后向其中加入70mL加熱到85℃的滅菌蒸餾水，攪拌使這些成分分散，當(dāng)確認(rèn)這些成分均勻分散后，在攪拌的同時用冰冷卻該分散液。確認(rèn)整個溶液變清后，逐步加入3.53g的檸檬酸鈉，攪拌溶解。向其中加入1N HCl調(diào)整pH值為6.5，然后加入滅菌蒸餾水到100mL體積，制備熱凝膠化基質(zhì)。另外單獨地，冷凍干燥50mL的Rescula(注冊商標(biāo))滴眼液(由Uenoseiyaku公司制造)。向其中添加50mL的前述熱凝膠基質(zhì)，在冰冷卻的同時攪拌溶解這些成分，制備含異丙基烏諾前列酮的熱凝膠化制劑。
在所制備的含異丙基烏諾前列酮的本發(fā)明熱凝膠制劑中，20℃時的粘度為6.3mPa.s，凝膠化溫度為28℃，而且制劑粘度變?yōu)?00mPa.s或更高時的溫度為36℃。
<使用白色家兔進(jìn)行眼壓降低試驗>
試驗使用白色家兔(體重2.6-3.5kg)進(jìn)行，每個試驗組由4只眼睛構(gòu)成。試驗分組如下一組使用生理鹽水；一組使用Rescula(注冊商標(biāo))滴眼液，該滴眼液是市售的水性溶液制劑；以及一組使用本發(fā)明的含異丙基烏諾前列酮的熱凝膠制劑。
在本試驗中，滴眼液施加到左眼中一次，并測定施加后6、8、10和12小時的眼壓。保持右眼不處理。分別對施加生理鹽水的組的平均眼壓和施加市售水性溶液的組或本發(fā)明熱凝膠化制劑的組的平均眼壓進(jìn)行比較。然后，施加生理鹽水的組的眼壓值減去施加市售水性溶液的組的眼壓值，這被認(rèn)為是因為施加市售水性溶液所導(dǎo)致的眼壓降低。同樣，可以獲得由于施加本發(fā)明的熱凝膠化制劑而導(dǎo)致的眼壓降低值。進(jìn)而，獲得由于施加本發(fā)明熱凝膠化制劑導(dǎo)致的眼壓降低與由于施加市售水性制劑導(dǎo)致的眼壓降低之間的比值，其作為眼壓降低率。結(jié)果列于表24。
表24

結(jié)果表明，與市售水性溶液制劑相比，甚至在給藥后12個小時，本發(fā)明的熱凝膠化制劑也具有更高的眼壓降低率。這說明，通過用本發(fā)明的熱凝膠化制劑代替市售的水性溶液，能連續(xù)獲得更強的藥效。
工業(yè)上的應(yīng)用本發(fā)明具有前述的組成，因此，可以提供抗菌水性藥物組合物和水性藥物組合物，它們甚至在例如氧氟沙星的新喹諾酮類抗菌性制劑作為活性成分時仍具有足夠低的凝膠化溫度，并且由于快速凝膠速率導(dǎo)致給藥后粘度快速增加，所以盡管給藥時它們是液體，但它們能在給藥位置處長時間滯留，因而獲得藥劑的高利用效率。按照本發(fā)明，能提供在結(jié)膜表面上、結(jié)膜中和在水狀體中有高藥劑濃度的抗菌凝膠化滴眼液。而且，由于按照本發(fā)明能減少滴眼液的給藥次數(shù)，所以，會改進(jìn)堅持用藥性。
權(quán)利要求
1.一種抗菌的水性藥物組合物，該組合物包含2.8-4w/v％的甲基纖維素，其2w/v％的水溶液在20℃時粘度為12mPa.s或更低；1.5-2.3w/v％的檸檬酸；2-4w/v％的聚乙二醇以及0.1-0.5w/v％的氧氟沙星。
2.一種抗菌的水性藥物組合物，該組合物包含2.8-4w/v％的甲基纖維素，其2w/v％的水溶液在20℃時粘度為12mPa.s或更低；1.5-2.3w/v％的檸檬酸；2-4w/v％的聚乙二醇以及0.1-0.5w/v％選自氧氟沙星、左氧氟沙星和鹽酸莫西沙星中至少一種的新喹諾酮抗菌劑。
3.一種水性藥物組合物，該組合物包含2.3-8w/v％的甲基纖維素，其2w/v％的水溶液在20℃時粘度為12mPa.s或更低；0.14-4w/v％的酸，該酸選自多價羧酸、乳酸和葡糖酸中的至少一種；以及有效量的一種藥劑。
4.一種水性藥物組合物，該組合物包含2.3-8w/v％的甲基纖維素，其2w/v％的水溶液在20℃時粘度為12mPa.s或更低；0.5-13w/v％的聚乙二醇；以及有效量的一種藥劑。
5.一種水性藥物組合物，該組合物包含2.3-8w/v％的甲基纖維素，其2w/v％的水溶液在20℃時粘度為12mPa.s或更低；0.14-4w/v％的酸，該酸選自多價羧酸、乳酸和葡糖酸中的至少一種；0.5-13w/v％的聚乙二醇；以及有效量的一種藥劑。
全文摘要
本發(fā)明目的在于提供一種抗菌的水性藥物組合物以及一種水性藥物組合物，它們甚至當(dāng)含有例如氧氟沙星的新喹諾酮類抗菌性制劑作為活性成分時仍具有足夠低的凝膠化溫度，并且盡管給藥時它們是液體，但由于給藥后粘度快速增加，所以它們能在給藥位置處長時間滯留，因此獲得高藥物利用效率的藥劑。本發(fā)明涉及一種抗菌的水性藥物組合物，該組合物包含2.8－4w/v％的甲基纖維素，其2w/v％的水溶液在20℃時粘度為12mPa.s或更低；1.5－2.3w/v％的檸檬酸；2－4w/v％的聚乙二醇以及0.1－0.5w/v％的氧氟沙星。
文檔編號A61P27/02GK1446092SQ01813880
公開日2003年10月1日 申請日期2001年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月8日
發(fā)明者鈴木秀一, 和田敬弘, 切田雅信, 武內(nèi)正史 申請人:若素制藥株式會社