專利名稱：有羧基肽酶b抑制活性的膦酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有羧基肽酶B抑制活性的膦酸衍生物化合物，以及包含這些化合物中至少一種作為有效成分、對起因于各種血栓癥、血管障礙的疾病、伴隨血纖維蛋白溶解作用低下的臟器障礙的治療和預(yù)防有效的醫(yī)藥組合物。
背景技術(shù)：
高齡人口的增多或社會環(huán)境的變化引起循環(huán)系統(tǒng)疾病患者日益增加。其中，起因于血栓的腦梗塞、心肌梗塞等的疾病顯示出增加的傾向，在臨床上對其實施各種抗血栓療法。
作為抗血栓療法，大體上有抗凝固療法、抗血小板療法和血栓溶解療法。其中，血栓溶解療法是使所形成的血栓本身溶解的療法。在這個意義上，可以認(rèn)為，作為血栓癥治療劑，它們是比防止繼發(fā)性血栓的生成、進(jìn)展的抗凝固療法更合理的療法，并具有更合理的地位。目前，臨床上作為血栓溶解劑使用的是尿激酶、血纖維蛋白溶酶原活化劑等酶制劑，作為對血栓癥患者的治療法之一，其臨床效果是得到承認(rèn)的。
另一方面，隨著生物化學(xué)研究的進(jìn)展，已經(jīng)揭示了關(guān)于血纖維蛋白溶解作用的詳細(xì)機理。歷來被作為伴隨凝固刺激而活化的血纖維蛋白溶解作用抑制因子TAFI(凝血酶活化血纖維蛋白溶解作用抑制因子)報告的因子，已有報告說是與血漿羧基肽酶B相同的東西(J.Biol，Chem.，14477(1995))。已經(jīng)查明血漿羧基肽酶B是通過抑制在血栓(血纖維蛋白)溶解中起核心作用的血纖維蛋白溶解酶即血纖維蛋白溶酶原結(jié)合到血栓上來抑制血纖維蛋白溶解作用的(J.Clin.Invest.(臨床研究)，2534(1995)；J.Biol.Chem.(生物化學(xué)雜志)，16603(1996)；Thromb.Haemost.，829(1998)；Circulation(循環(huán))，1328(1996))。因此，可以期待血漿羧基肽酶B的抑制劑能作為基于血栓溶解增強作用的抗血栓劑以及作為各種血栓癥的治療和預(yù)防劑使用。
此外，迄今為止，作為胰臟羧基肽酶B的抑制物質(zhì)，已知有GEMSA(Biochemistry(生物化學(xué))，401(1978)；Arch.Biochem，Biophys.，487(1979))、SQ24798(Biochemistry，1427(1979))等。
目前，作為血栓溶解劑在臨床上使用的血纖維蛋白溶酶原活化劑等，雖然在血栓生成后急性期內(nèi)的血栓溶解作用是確實的，但從出血性副作用等的低安全性方面和半衰期短等的不良藥理動力學(xué)方面來看，臨床上的治療滿足度并不高。
發(fā)明公開本發(fā)明者等人為了找到安全性更高的血栓溶解劑，在進(jìn)行有血漿羧基肽酶B抑制活性的化合物的探索時，發(fā)現(xiàn)了膦酸衍生物具有強力羧基肽酶B抑制活性這一事實。
即，本發(fā)明提供以下通式(I)所示化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽、或這些的水合物或這些的溶劑合物 式中，R1表示氫原子、烷基、有取代烷基、烷氧基、有取代烷氧基、氨基、有取代氨基、碳環(huán)基、有取代碳環(huán)基、雜環(huán)基、或有取代雜環(huán)基，R2和R3各自獨立、且相同或者不同，表示氫原子、烷基、有取代烷基、烷氧基、有取代烷氧基、氨基、有取代氨基、碳環(huán)基、有取代碳環(huán)基、雜環(huán)基、或有取代雜環(huán)基，或者也可以連同它們所結(jié)合的碳原子一起形成一個5～7元碳環(huán)，X表示-CH2-、-O-或-NH-，A表示以下基團(tuán)(II) 式中，R7和R8各自獨立，且相同或者不同，表示氫原子、烷基、?；?、烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲?；⒂腥〈被柞；?、或脒基，R9和R10各自獨立，且相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、苯基、烷基、烷氧基、芳氧基、?；?、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、有取代氨基甲?；?、氨基、有取代氨基、硝基、-SR11基(R11表示烷基、苯基、或有取代苯基)、-SOR12基(R12表示烷基、苯基、有取代苯基、烷氧基、芳氧基、氨基、或有取代氨基)或-SO2R13基(R13表示烷基、苯基、有取代苯基、烷氧基、芳氧基、氨基、或有取代氨基)，m表示1～8的整數(shù)，-(C)m-表示飽和或不飽和的碳鏈，或者A表示以下基團(tuán)(III) 式中，R7和R8各自獨立，且相同或者不同，表示氫原子、烷基、?；?、烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲?；?、有取代氨基甲酰基、或脒基，R24、R25、R26和R27各自獨立，且相同或者不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、烷基、氨基、或有取代氨基，p和q各自獨立，表示0～2的整數(shù)，-(C)p-和-(C)q-各自獨立，表示單鍵、或者飽和或不飽和的碳鏈，B表示碳環(huán)基、有取代碳環(huán)基、雜環(huán)基、或有取代雜環(huán)基，或
A表示以下基團(tuán)(IV) 式中，R20表示氫原子、烷基、酰基、烷氧羰基、氨基甲?；⑼榛被柞；?、或脒基，R28和R29各自獨立，且相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、烷基、氨基、或烷基氨基，n和o各自獨立，表示0～5的整數(shù)，r表示0～4的整數(shù)，-(C)r-表示單鍵，或者飽和或不飽和的碳鏈，Y表示CH或氮原子，或A表示以下基團(tuán)(XIV) 式中R7和R8各自獨立，且相同或不同，表示氫原子、烷基、?；?、烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲酰基、有取代氨基甲?；?、或脒基，R30、R31、R32、和R33各自獨立，且相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、烷基、氧代基、氨基、或烷基氨基，s表示0～3的整數(shù)，t表示1～3的整數(shù)，-(C)s-和-(C)t-各自獨立，表示單鍵、或者飽和或不飽和的碳鏈，V表示-O-或-NH-，E表示氫原子，或表示-CH2CH2-，且與A合在一起表示哌啶環(huán)基或N-取代哌啶環(huán)基。
此外，按照本發(fā)明，提供一種包含從以上通式(I)所示化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽和這些的水合物以及這些的溶劑合物組成的一組中選擇的物質(zhì)作為有效成分的醫(yī)藥，按照一個較好的實施方案，提供包含作為有效成分的所述物質(zhì)以及藥理學(xué)上可接受的載體的醫(yī)藥組合物形態(tài)的所述醫(yī)藥。這些醫(yī)藥可用于血栓性疾病的治療和/或預(yù)防。
又，按照本發(fā)明，提供一種包含從以上通式(I)所示化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽和這些的水合物以及這些的溶劑合物組成的一組中選擇的物質(zhì)作為有效成分的羧基肽酶B抑制劑。
進(jìn)而，按照本發(fā)明，提供的是從所述通式(I)所示化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽和這些的水合物以及這些的溶劑合物組成的一組中選擇的物質(zhì)用于所述醫(yī)藥的制造的用途，以及血栓性疾病的治療和/或預(yù)防方法，即包含對包括人類在內(nèi)的哺乳動物給藥治療和/或預(yù)防有效量的從以上通式(I)所示化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽和這些的水合物以及這些的溶劑合物組成的一組中選擇的物質(zhì)的步驟的方法。
發(fā)明最佳實施形態(tài)本說明書中，烷基或構(gòu)成取代基(例如烷氧基)之一部分的烷基，在沒有特別提及的情況下，系指C1～10烷基，包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等所代表的直鏈烷基；異丙基、仲丁基、叔丁基、2-戊基、3-戊基、1，1-二甲基丙基等支鏈烷基；環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等環(huán)狀烷基；或者環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基等直鏈或支鏈烷基與環(huán)狀烷基組合而成的烷基。含有鏈烯基部分的基團(tuán)中鏈烯基部分所含雙鍵的數(shù)目沒有特別限定，鏈烯基部分在沒有特別提及的情況下可以是直鏈狀、支鏈狀、環(huán)狀、或這些的組合中任何一種，較好是直鏈狀、支鏈狀的。鏈烯基部分所含雙鍵可以是Z配置或E配置中任何一種。
本說明書中，?；驑?gòu)成取代基之一部的酰基，系指從甲?；⒅辨溁蛑ф湢頒2～10烷基羰基、C7～15芳烷基羰基、C4～7環(huán)烷基羰基組成的一組中選擇的基團(tuán)，例如甲?；?、乙?；?、丙?；?、丁酰基、苯甲酰基、新戊酰基等，較好是乙?；?。
鹵原子系指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子(較好是氟原子、氯原子)。
本說明書中，芳基或構(gòu)成取代基之一部的芳基，在沒有特別提及的情況下，系指苯基、1-萘基、2-萘基、聯(lián)苯基、2-蒽基萘基等6～14元(單環(huán)式～3環(huán)式、較好單環(huán)式～2環(huán)式)芳香環(huán)。
雜環(huán)系指除碳原子外還含有從氧原子、氮原子和硫原子中選擇的1種或2種雜原子1～4個(較好1～3個)的5～14元(較好5～10元)的(單環(huán)式～3環(huán)式、較好單環(huán)式～2環(huán)式)雜環(huán)，例如可以列舉呋喃環(huán)、吡咯環(huán)、吡咯烷環(huán)、吡唑環(huán)、咪唑環(huán)、噁唑環(huán)、噻唑環(huán)、三唑環(huán)、吡喃環(huán)、吡啶環(huán)、哌啶環(huán)、二噁烷環(huán)、嗎啉環(huán)、噠嗪環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)、哌嗪環(huán)、三嗪環(huán)等，較好可以列舉咪唑環(huán)、三唑環(huán)、吡啶環(huán)、哌啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)、哌嗪環(huán)等。雜環(huán)基或構(gòu)成取代基之一部的雜環(huán)基系指上述雜環(huán)的殘基。
碳環(huán)系指較好飽和或不飽和的5～7元環(huán)，例如可以列舉環(huán)丙烷環(huán)、環(huán)丁烷環(huán)、環(huán)戊烷環(huán)、環(huán)戊基環(huán)、環(huán)己烷環(huán)、環(huán)庚烷環(huán)、苯環(huán)等。
在m表示2以上的整數(shù)的情況下， 這一符號表示m個括號內(nèi)定義的亞甲基以鏈狀方式結(jié)合而成的亞烷基，m個亞甲基中各有1個存在的m個R9和R10在各亞甲基中是獨立的，既可以相同也可以不同。不應(yīng)把上述符號解釋為m個相同亞甲基的多次重復(fù)。在用p、q、r、s、或t表示的其它亞烷基中也是一樣。
在式(I)中，R1、R2、或R3表示的烷基，或者R1、R2、或R3表示的取代基上存在的烷基，較好的是C1～8烷基、更好的是C1～6烷基、進(jìn)一步更好的是C1～4烷基。在R1、R2、或R3表示的烷基是環(huán)狀烷基的情況下，較好的是C3～7環(huán)烷基，例如可以列舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
R1、R2、或R3表示的烷基上也可以有1個以上的氫原子被取代，作為其取代基的實例，可以列舉羥基、苯基、有取代苯基、鹵原子、烷氧基、有取代烷氧基、?；Ⅳ然?、烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲酰基、有取代氨基甲?；?、氨基、有取代氨基、硝基、氧代基、碳環(huán)基、有取代碳環(huán)基、雜環(huán)基、有取代雜環(huán)基、-SR4基(R4表示烷基、苯基、或有取代苯基(作為取代基的實例，有C1～4烷基、C1～4烷氧基等))、-SOR5基(R5表示烷基、苯基、有取代苯基(作為取代基的實例，有C1～4烷基、C1～4烷氧基等)、烷氧基、氨基、或烷基氨基)或-SO2R6基(R6表示烷基、苯基、有取代苯基(作為取代基的實例，有C1～4烷基、C1～4烷氧基等)烷氧基、氨基、或烷基氨基)。作為較好的取代基，可以列舉羥基、苯基、有(羥基、鹵原子、烷氧基、氨基)取代的苯基、鹵原子、烷氧基、?；?例如乙?；?、羧基、氨基、氧代基、雜環(huán)基。烷基上的取代基的位置沒有特別限定，在烷基上有2個以上取代基存在的情況下，它們可以相同也可以不同。
在式(I)中，R1、R2、或R3表示的烷氧基，或者R1、R2、或R3表示的取代基上存在的烷氧基，較好的是C1～8烷氧基、更好的是C1～6烷氧基、進(jìn)一步更好的是C1～5烷氧基。
R1、R2、或R3表示的烷氧基上的一個以上氫原子也可以被取代，作為其取代基的實例，可以列舉羥基、苯基、有取代苯基、鹵原子、烷氧基、有取代烷氧基、?；?、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲?；?、有取代氨基甲?；?、氨基、有取代氨基、-SR21基(R21表示烷基、苯基、或有取代苯基(作為取代基的實例，有C1～4烷基、C1～4烷氧基等))、-SOR22基(R22表示烷基、苯基、有取代苯基(作為取代基的實例，有C1～4烷基、C1～4烷氧基等)、烷氧基、氨基、或烷基氨基)或者-SO2R23基(R23表示烷基、苯基、有取代苯基(作為取代基的實例，有C1～4烷基、C1～4烷氧基等)、烷氧基、氨基、或烷基氨基)等。作為較好的取代基，可以列舉苯基。烷氧基上的取代基的位置沒有特別限定，但在烷氧基上有2個以上取代基存在的情況下，它們可以相同也可以不同。
在式(I)中，R1、R2、或R3表示的氨基的1個或2個氫原子也可以被取代，在2個氫原子被取代的情況下取代基可以相同也可以不同。作為取代基的實例，可以列舉烷基、鏈烯基、?；?、?；榛?、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基、烷基磺?；⑼榛酋；榛?、芳基磺?；?、芳基磺?；榛?。作為有取代氨基的實例，可以列舉甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、烯丙基氨基、苯基氨基、芐基氨基、環(huán)己基氨基、二甲基氨基、烯丙基·甲基氨基、烯丙基·環(huán)己基氨基、甲?；被?、乙酰基氨基、苯甲酰基氨基、新戊酰基氨基、乙?；ぜ谆被?、鄰苯二甲酰基氨基、甲氧羰基氨基、異丙氧羰基氨基、甲氧羰基甲基氨基、芐氧羰基氨基、甲基磺?；被?、苯基磺?；被?、苯磺酰基氨基、甲基(甲基磺?；?氨基，較好可以列舉甲基氨基、烯丙基氨基、乙?；被⒓谆酋；被?、二甲基氨基、烯丙基·甲基氨基、苯甲?；被?br> 在式(I)中，R1、R2、或R3表示的碳環(huán)，以及R2和R3與所結(jié)合的碳原子合在一起表示的碳環(huán)，也可以有鹵原子、烷基、烷氧基、氧代基、酰基、氨基甲?；?、氨基、或有取代氨基取代，具體地可以列舉諸如1-(3，5-二氧代)環(huán)己基。
在式(I)中，R1、R2、或R3表示的雜環(huán)，也可以有烷基、烷氧基、氧代基、?；被柞；?、氨基、或有取代氨基取代。
在式(I)中，X表示的基團(tuán)或原子較好的是氧原子。
式(I)中的A所表示的基團(tuán)(II)、基團(tuán)(III)和基團(tuán)(XIV)中，R7或R8表示的基團(tuán)可以列舉氫原子、烷基、酰基、烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、叔丁氧羰基等)、芳氧羰基(例如苯氧羰基等)、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；?例如甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；，N′-二甲基氨基甲酰基等)、芳基烷基氨基甲?；?例如芐基氨基甲?；?或脒基，較好的是氫原子、甲基、乙基、甲酰基、脒基，更好的是氫原子、甲基。
式(I)中A表示的基團(tuán)(II)中，R9或R10表示的基團(tuán)可以列舉氫原子、鹵原子、羥基、苯基、烷基、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基等)、?；Ⅳ然?、烷氧羰基(例如甲氧羰基、異丙氧羰基等)、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、鏈烯基氨基甲?；?例如烯丙基氨基甲?；?、氨基、烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基等)、鏈烯基氨基(例如烯丙基·甲基氨基等)、?；被?例如乙?；被?、甲酰基氨基、苯甲?；被?、酰基烷基氨基(例如乙?；谆被?、烷氧羰基氨基(例如甲氧羰基氨基等)、硝基、-SR11基{R11表示烷基、苯基或有取代苯基(作為取代基的實例，有C1～4烷基或C1～4烷氧基等)}、-SOR12基{R12表示烷基、苯基、有取代苯基(作為取代基的實例，有C1～4烷基或C1～4烷氧基等)、烷氧基(例如甲氧基、正丙氧基等)、芳氧基(例如苯氧基等)、氨基、或烷基氨基(例如甲基氨基、二甲基氨基等)}或-SO2R13基{R13表示烷基、苯基、有取代苯基(作為取代基的實例，有C1～4烷基或C1～4烷氧基等)、烷氧基(例如甲氧基、正丙氧基等)、芳氧基(例如苯氧基等)、氨基、或烷基氨基(例如甲基氨基、二甲基氨基等)}，較好的是氫原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、乙?；?，更好的是氫原子。
式(I)中A表示的基團(tuán)(II)中，m表示的整數(shù)較好是2～6、更好是4或5。
式(I)中A表示的基團(tuán)(III)中，R24、R25、R26或R27表示的基團(tuán)可以列舉氫原子、鹵原子、羥基、烷基、氨基、或有取代氨基(作為取代基的實例，有C1～4烷基等)。
式(I)中A表示的基團(tuán)(III)中，B表示的碳環(huán)較好的是環(huán)己烷環(huán)或苯環(huán)。B表示的碳環(huán)上也可以有一個以上氫原子被取代，作為其取代基的實例，可以列舉羥基、鹵原子、苯基、烷基、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基等)、?；?例如甲?；⒁阴；⒈郊柞；?、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲?；?例如甲基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲?；?、鏈烯基氨基甲?；?例如烯丙基氨基甲?；?、氨基、烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基等)、鏈烯基氨基(例如烯丙基氨基等)、?；被?例如乙?；被?、甲?；被?、苯甲酰基氨基等)、?；榛被?例如乙?；谆被?、烷氧羰基氨基(例如甲氧羰基氨基等)、硝基、-SR14基{R14表示烷基、苯基或有取代苯基(作為取代基的實例，有C1～4烷基或C1～4烷氧基等)}、-SOR15基{R15表示烷基、苯基或有取代苯基(作為取代基的實例，有C1～4烷基或C1～4烷氧基等)、烷氧基、氨基或烷基氨基(例如甲基氨基、二甲基氨基等)}或-SO2R16基{R16表示烷基、苯基或有取代苯基(作為取代基的實例，有C1～4烷基或C1～4烷氧基等)、烷氧基、氨基或烷基氨基(例如甲基氨基、二甲基氨基等)}，較好的是氫原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、乙酰基、氨基甲酰基、羧基、硝基。
式(I)中A表示的基團(tuán)(III)中，B表示的雜環(huán)較好是咪唑環(huán)、三唑環(huán)、吡啶環(huán)、哌啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)、哌嗪環(huán)。B表示的雜環(huán)上也可以有1個以上氫原子被取代，作為其取代基的實例，可以列舉羥基、鹵原子、苯基、烷基、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基等)、?；?例如甲?；?、乙?；⒈郊柞；?、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；?例如甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲?；?、鏈烯基氨基甲?；?例如烯丙基氨基甲酰基等)、氨基、烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基等)、?；被?例如乙?；被?、甲酰基氨基、苯甲?；被?、?；榛被?例如乙?；谆被?、烷氧羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基等)、硝基、-SR17基{R17表示烷基、苯基或有取代苯基(作為取代基的實例，有C1～4烷基或C1～4烷氧基等)}、-SOR18基{R18表示烷基、苯基或有取代苯基(作為取代基的實例，有C1～4烷基或C1～4烷氧基等)、烷氧基、氨基或烷基氨基(例如甲基氨基、二甲基氨基等)}或者-SO2R19基{R19表示烷基、苯基或有取代苯基(作為取代基的實例，有C1～4烷基或C1～4烷氧基等)、烷氧基、氨基或烷基氨基(例如甲基氨基、二甲基氨基等)}，較好的是氫原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、乙?；?、氨基甲酰基、羧基、硝基。
式(I)中A表示的基團(tuán)(IV)中，作為R20表示的基團(tuán)，可以列舉氫原子、烷基、酰基、烷氧羰基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；?例如甲基氨基甲?；?、或者脒基，較好的是氫原子或脒基。
式(I)中A表示的基團(tuán)(IV)中，作為R28或R29表示的基團(tuán)，可以列舉氫原子、鹵原子、羥基、烷基、氨基、烷基氨基等，較好的是氫原子。
式(I)中A表示的基團(tuán)(IV)中，Y表示的基團(tuán)或原子較好是CH。
式(I)中A表示的基團(tuán)(IV)中，n或o表示的整數(shù)較好都是2。
式(I)中A表示的基團(tuán)(IV)中，r表示的整數(shù)較好是2。
式(I)中A表示的基團(tuán)(XIV)中，作為R30、R31、R32、或R33表示的基團(tuán)，可以列舉氫原子、鹵原子、羥基、烷基、氨基、氧代基、烷基氨基等，較好的是氫原子、烷基、或氧代基。
式(I)中A表示的基團(tuán)(XIV)中，V表示的基團(tuán)或原子較好是-O-。
式(I)中A表示的基團(tuán)(XIV)中，s或t表示的整數(shù)較好是1或2。
式(I)中E和A合在一起表示的哌啶環(huán)的N-取代基，可以列舉氫原子、烷基、有取代烷基(作為取代基的實例，有羥基、鹵原子、氨基、烷基氨基、?；被?、烷氧羰基氨基、氨基甲酰基氨基、胍基、氧代基、脒基等)、?；?、或脒基，較好的是氫原子、氨基烷基、有氧代基的氨基烷基、或者脒基。
在式(I)中，R1、R2、或R3表示的烷基或烷氧基上也可以有的取代基，即有取代苯基的取代基的實例，可以列舉羥基、鹵原子、苯基、烷基(例如C1～4烷基等)、烷氧基(例如C1～4烷氧基等)、?；?例如甲?；?、乙?；⒈；?、丁酰基、苯甲酰基、新戊?；?、羧基、烷氧羰基(例如C1～4烷氧羰基等)、芳烷氧羰基(例如芐氧羰基等)、芳氧羰基(例如苯氧羰基等)、氨基、烷基氨基(例如C1～4烷基氨基、二甲基氨基、環(huán)己基氨基等)、鏈烯基氨基(例如烯丙基氨基、烯丙基甲基氨基、烯丙基環(huán)己基氨基等)、芳基氨基(例如苯基氨基等)、芳烷基氨基(例如芐基氨基等)、酰基氨基(例如甲?；被⒁阴；被⒈郊柞；被⑿挛祯；被?、?；榛被?例如乙?；谆被?、鄰苯二甲?；被?、烷氧羰基氨基(例如甲氧羰基氨基、異丙氧羰基氨基等)、芳氧羰基氨基(例如芐氧羰基氨基等)、烷氧羰基烷基氨基(例如甲氧羰基甲基氨基等)、烷基磺?；被?例如甲磺?；被?、甲基(甲磺?；?氨基等)、烷磺?；榛被?、芳基磺?；被?例如苯磺?；被?、芳基磺?；榛被?、氨基甲酰基、烷基氨基甲?；?例如甲基氨基甲?；⒁一被柞；，N-二甲基氨基甲?；，N′-二甲基氨基甲?；?、芳烷基氨基甲?；?例如芐基氨基甲酰基等)或硝基等，較好的是羥基、鹵原子、烷氧基、或氨基。
在式(I)中，R1、R2、或R3表示的烷基或烷氧基上也可以有的取代基，即有取代烷氧基的取代基的實例可以列舉C1～4烷氧基，較好的是甲氧基、異丙氧基。
在式(I)中，R1、R2、或R3表示的烷基或烷氧基上也可以有的取代基，即烷氧羰基或芳氧羰基的實例，可以列舉C2～5烷氧羰基、芐氧羰基、苯氧羰基，較好的是甲氧羰基、異丙氧羰基。
在式(I)中，R1、R2、或R3表示的烷基或烷氧基上也可以有的取代基，即有取代氨基甲酰基的實例，可以列舉N-(C1～4烷基)氨基甲?；?、N，N-二(C1～4烷基)氨基甲?；?、N，N′-二(C1～4烷基)氨基甲酰基，較好的是甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?。
在式(I)中，R1、R2、或R3表示的烷基或烷氧基上也可以有的取代基，即有取代氨基的實例，可以列舉烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、環(huán)己基氨基、二甲基氨基等)、鏈烯基氨基(例如烯丙基氨基、烯丙基·甲基氨基、烯丙基·環(huán)己基氨基等)、芳基氨基(例如苯基氨基等)、芳烷基氨基(例如芐基氨基等)、?；被?例如甲?；被?、乙酰基氨基、苯甲酰基氨基、新戊酰基氨基、鄰苯二甲?；被?、酰基烷基氨基(例如乙?；谆被?、烷氧羰基氨基(例如甲氧羰基氨基、異丙氧羰基氨基等)、烷氧羰基烷基氨基(例如甲氧羰基甲基氨基等)、芳烷氧羰基氨基(例如芐氧羰基氨基等)、烷磺?；被?例如甲磺?；被?、甲基(甲磺?；?氨基等)、烷磺酰基烷基氨基、芳基磺酰基氨基(例如苯磺?；被?、芳基磺?；榛被?，較好的是甲基氨基、烯丙基氨基、乙酰基氨基、甲磺?；被?。
通式(I)代表的化合物中，作為較好的化合物群，可以列舉X為-O-的化合物。
作為另一個較好的化合物群，可以列舉A為基團(tuán)(II)的化合物。
此外，作為另一個較好的化合物群，可以列舉E為-CH2CH2-并與A合在一起形成哌啶環(huán)基或有N-取代哌啶環(huán)的化合物。
作為更好的化合物群，是如下定義的化合物，其中R1為烷基、有取代烷基、烷氧基、有取代烷氧基、苯基、有取代苯基、或雜環(huán)基；R2和R3各自獨立且相同或不同，是氫原子、烷基、有取代烷基、苯基、或雜環(huán)基，或它們與所結(jié)合碳原子合在一起形成5～7元碳環(huán)；X為-O-；A為基團(tuán)(II)；E為氫原子，或E為-CH2CH2-并與A合在一起形成哌啶環(huán)基或有N-取代哌啶環(huán)。
作為另一個更好的化合物群，是如下定義的化合物，其中R1為烷基、有取代烷基、烷氧基、有取代烷氧基、苯基、有取代苯基、或雜環(huán)基；R2和R3各自獨立，且相同或不同，是氫原子、烷基、有取代烷基、苯基、或雜環(huán)基，或它們與所結(jié)合的碳原子合在一起形成5～7元碳環(huán)；X為-CH2-、-O-、或-NH-；A是(a)基團(tuán)(II)，其中R7和R8各自獨立，且相同或不同，為氫原子、氨基甲?；⒒螂呋琑9和R10各自獨立，且相同或不同，為氫原子或烷基，m為1～8的整數(shù)，-(C)m-為飽和碳鏈；或(b)基團(tuán)(III)，其中R7和R8均為氫原子，R24、R25、R26和R27各自獨立，且相同或不同，為氫原子或烷基，p和q各自獨立地為0～2的整數(shù)，-(C)p-和-(C)q-各自獨立地為單鍵或飽和碳鏈，B為碳環(huán)基；或(c)基團(tuán)(IV)，其中R20為氫原子，R28和R29各自獨立，且相同或不同，為氫原子或烷基，n和o各自獨立地為0～5的整數(shù)，r獨立地為0～4的整數(shù)，-(C)r-獨立地為單鍵或飽和碳鏈，Y為CH；或(d)基團(tuán)(XIV)，其中R7和R8均為氫原子，R30、R31、R32、和R33各自獨立，且相同或不同，為氫原子、烷基、或氧代基，s為0～3的整數(shù)，t為1～3的整數(shù)，-(C)s-和-(C)t-各自獨立地為單鍵或飽和碳鏈，V為-O-；E為氫原子，或E為-CH2CH2-并與A合在一起形成哌啶環(huán)基或有N-取代哌啶環(huán)。
作為更好的化合物群，可以列舉如下定義的化合物，其中R1為烷基、有取代烷基、烷氧基、有取代烷氧基、苯基、有取代苯基、或雜環(huán)基，R2和R3各自獨立，且相同或不同，為氫原子、烷基、有取代烷基、苯基、或雜環(huán)基，或它們與所結(jié)合的碳原子合在一起形成5～7元碳環(huán)，X為-O-，A是(a)基團(tuán)(II)，其中R7和R8各自獨立，且相同或不同，為氫原子、氨基甲酰基、或脒基，R9和R10各自獨立，且相同或不同，為氫原子或烷基，m為1～8的整數(shù)，-(C)m-為飽和碳鏈；或(b)基團(tuán)(XIV)，其中R7和R8均為氫原子，R30、R31、R32和R33各自獨立，且相同或不同，為氫原子、烷基、或氧代基，s為0～3的整數(shù)，t為1～3的整數(shù)，-(C)s-和-(C)t-各自獨立地為單鍵或飽和碳鏈，V為-O-；E為氫原子，或E為-CH2CH2-且與A合在一起形成哌啶環(huán)基或有N-取代哌啶環(huán)。
作為進(jìn)一步較好的化合物群，可以列舉R1為烷基或苯基烷基、R2和R3各自獨立，且相同或不同地為烷基、X為-O-、A為基團(tuán)(II)(式中，R7和R8各自獨立，且相同或不同地為氫原子、氨基甲酰基、或脒基、R9和R10各自獨立，且相同或不同地為氫原子或烷基、m為1～8的整數(shù)，-(C)m-為飽和碳鏈、E為氫原子的化合物。
作為通式(I)代表的化合物的優(yōu)選的具體例子，可以列舉但不限于下列化合物(S)-6-氨基-2-(((R)-1-(芐氧羰基氨基)-乙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((2-乙基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羥基膦酰)氧)己酸、
(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)乙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-(((3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((環(huán)丙基(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-5-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-環(huán)己基-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-環(huán)丁基-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-4-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((3-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)-4-脲基-丁酸、(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)環(huán)己基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)-5-脲基-戊酸、(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-4-胍基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-5-胍基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、
(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)環(huán)戊基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((2-甲基-(1S)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、6-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)羥基膦?；?甲基己酸、(S)-6-氨基-2-((3，3-二甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(4-苯基丁酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((4，4，4-三氟-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-7-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)環(huán)戊基)(羥基膦酰)氧)庚酸、(R)-7-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)環(huán)戊基)(羥基膦酰)氧)庚酸、(S)-7-氨基-2-((2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)庚酸、2-(2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)-4-(哌啶-4-基)丁酸、1-(反式(4-氨甲基環(huán)己基))-1-(2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)乙酸、3-氨基乙酰氧基-2-(2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)丙酸、8-氨基-2-(2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)辛酸、(S)-6-氨基-2-((1-苯基-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-5-氨基-2-((3-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羥基膦酰)氧)戊酸、
(S)-6-氨基-2-((2-羥基-1-(3-苯基丙酰氨基)乙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-環(huán)庚基-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-(哌啶-4-基)-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((4-氨基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-(4-甲基環(huán)己基)-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-(((1R)-((2S)-氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((2-甲基-(1R)-苯基乙酰氨基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-((2R)-氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-環(huán)戊基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-(2，4-二氟苯甲酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-苯甲酰氨基-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-(3-(2-甲氧基苯基)丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-庚酰氨基-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-(2-氨基-2-苯基乙氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-((吡啶-2-基)乙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、
(S)-6-氨基-2-((1-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-(((1R)-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-十二烷酰氨基-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-2-((1-乙酰氨基-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)-6-氨基己酸、(S)-6-氨基-2-((1-(3-(4-氨基苯基)丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-(3-(3-氨基苯基)丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(三氟乙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基-(2S)-(3-苯基丙酰氨基)丙酰氨基)丙基) (羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(5-氧代己酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-((3R)-羥基丁酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-(3-甲氧基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-(3-羧基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(吡啶-2-羰基氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(嗎啉-4-羰基氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、4-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)哌啶-4-羧酸、
1-脒基-4-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)哌啶-4-羧酸、1-(2-氨基乙基)-4-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)哌啶-4-羧酸、(R)-6-氨基-2-((2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸，和7-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)羥基膦?；?甲基庚酸。
此外，上述式(I)代表的化合物有時有1個或2個以上不對稱碳原子，因而有時會作為基于不對稱碳原子的立體異構(gòu)體(旋光異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體)存在。除純粹形態(tài)的立體異構(gòu)體外，立體異構(gòu)體的任意混合物、外消旋體等全都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)，而且這些中的任意物質(zhì)也可以用來作為本發(fā)明醫(yī)藥的有效成分。進(jìn)而，上述式(I)所示化合物有烯烴雙鍵時，有時也作為Z體或E體中任何一種幾何異構(gòu)體或這些的混合物存在，這些全都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)，而且也可以使用純粹形態(tài)的幾何異構(gòu)體或這些的混合物作為本發(fā)明醫(yī)藥的有效成分。
按照本發(fā)明的式(I)化合物中，當(dāng)式(I)中X為氧原子或-NH-時，可以用以下所示合成法(I)、合成法(II)、或合成法(III)制造。而當(dāng)X為-CH2-、E為氫原子時，可以用以下所示合成法(IV)、合成法(V)、合成法(VI)或合成法(VII)制造。進(jìn)而，當(dāng)X為-CH2-、E為-CH2CH2-并與A合在一起形成哌啶環(huán)基或有N取代哌啶環(huán)基時，可以用合成法(VI)或合成法(VII)合成。不過，本發(fā)明化合物的制造方法不限于這些。
為了合成本發(fā)明的式(I)化合物之目的，以下合成法(I)～(VII)中所用的氨基(包括本文中所定義的氨基中E與A合在一起形成的哌啶環(huán)上的氨基)、亞氨基和羧基必要時也可以予以保護(hù)。作為保護(hù)基，可以使用通常的保護(hù)基，但在氨基或亞氨基的情況下，可以列舉甲氧羰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基、甲氧基芐氧羰基、硝基芐氧羰基、烯丙基芐氧羰基、乙?；?、三氟乙酰基、三氯乙酰基、苯甲?；⑧彵蕉柞；⑷郊谆?、芐基、甲氧基芐基、烯丙基或甲酰基等，在羧基的情況下可以列舉甲基、叔丁基、芐基、對甲氧基芐基、硝基芐基、烯丙基、二苯甲基或三苯甲基等。
合成法(I) 式中，R1、R2、R3、A和E表示與式(I)所定義的相同的含義，W表示氧原子或-NH-，Z表示氫原子、羥基或烷氧基。
式(VII)的化合物可以參照Tetrahedron Lett.，7333(1991)、美國專利第4616005號說明書等中記載的方法合成。具體地說，是使式(V)化合物和式(VI)化合物，采用N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、苯并三唑氧基三(二甲氨基)磷鎓四氟磷酸鹽(BOP)等的脫水法、用亞硫酰二氯、草酰氯、氧氯化磷等的酰鹵化物法、用新戊酰氯、氯甲酸酯等的混合酸酐法，在與反應(yīng)無關(guān)的溶劑中，反應(yīng)時間為0.5小時～72小時、較好2小時～24小時，反應(yīng)溫度為-78℃～100℃、較好0℃～30℃縮合的方法。
式(VI)的胺也可以采用市售化合物，但也可以用Synthesis，370(1998)、Liebigs.Ann.Chem.861(1988)、J.Chem.Soc.Perkin trans.1，2845(1984)等中記載的方法合成。在式(VII)化合物中Z為氫原子的情況下，可以在這個階段通過氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化成羥基，進(jìn)而必要時也可以使這個羥基轉(zhuǎn)化成烷氧基。
式(VII)化合物和式(VIII)的羧酸化合物的縮合反應(yīng)可以按照J(rèn).Am.Chem.Soc.(美國化學(xué)會志)，297(1991)、J.Org.Chem.(有機化學(xué)雜志)，658(1994)、J.Med.Chem.(藥物化學(xué)雜志)，3303(1998)、Synthesis，556(1986)、J.Med.Chem.，1459(1990)、Tetrahedron Lett.，1751(1986)等中記載的方法進(jìn)行。具體地說，是使式(VII)化合物和式(VIII)化合物，采用N-(二甲胺基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、苯并三唑氧基三(二甲氨基)磷鎓四氟磷酸鹽(BOP)等的脫水法、用亞硫酰二氯、草酰氯、氧氯化磷等的酰鹵化物法、用新戊酰氯、氯甲酸酯等的混合酸酐法，在與反應(yīng)無關(guān)的溶劑中，反應(yīng)時間為0.5小時～72小時、較好2小時～24小時，反應(yīng)溫度為-78℃～100℃、較好0℃～30℃縮合的方法。縮合反應(yīng)之后，必要時經(jīng)由脫保護(hù)反應(yīng)，而且Z為氫原子時縮合反應(yīng)之后用通常的方法進(jìn)行氧化反應(yīng)，然后必要時經(jīng)由脫保護(hù)反應(yīng)，就能合成式(I)的X為氧原子或-NH-的化合物。
合成法(II) 式中，R1、R2、R3、A、E、W和Z表示與上述相同的含義。
按照上述合成法(I)所示的方法，就能合成式(I)的化合物。
式(IX)化合物中Z為氫原子時，可以在這個階段用通常的氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化成羥基，進(jìn)而必要時也可以使這個羥基轉(zhuǎn)化為烷氧基。
式(V)化合物與式(IX)化合物的縮合反應(yīng)可以遵循上述合成法(I)所示的方法，縮合反應(yīng)后必要時經(jīng)由脫保護(hù)反應(yīng)，而且Z為氫原子時縮合反應(yīng)后用通常的方法進(jìn)行氧化反應(yīng)之后必要時經(jīng)由脫保護(hù)反應(yīng)，就能合成式(I)中X為氧原子或-NH-的化合物。
合成法(III) 式中，R1、R2、R3、A、E、W和Z表示與上述相同的含義。
式(X)的化合物可以按照Tetrahedron Lett.，5457(1996)；同上，6037(1996)等中記載的方法合成。具體地說，使式(VIII)的化合物與2-氯-4H-1，3，2-苯并二氧雜磷戊環(huán)-4-酮、2-氯-1，3，2-二氧雜磷戊環(huán)、N，N′-二異丙基氯磷酰胺酸2-氰基乙酯或三氯化磷等磷酸化劑，在與反應(yīng)無關(guān)的溶劑中，反應(yīng)時間為0.5小時～72小時、較好2小時～24小時，反應(yīng)溫度為-78℃～100℃、較好-30℃～30℃相互作用，必要時進(jìn)行水解或醇解，就可以得到Z為羥基或烷氧基的式(X)化合物。式(X)中Z為羥基時，用常法進(jìn)行酯化，也可以得到Z為烷氧基的式(X)化合物。
式(IX)化合物可以按照Tetrahedron Lett.，5457(1996)等的方法合成。具體地說，式(X)化合物和式(XI)化合物以其原樣、或在超聲波作用下、或在三氟化硼、氯化鈦、氯化錫或三氟甲磺酸釔等路易斯酸的存在下，在與反應(yīng)無關(guān)的溶劑中，反應(yīng)時間為0.5小時～72小時、較好2小時～24小時，反應(yīng)溫度為-78℃～100℃、較好-30℃～60℃相互作用，必要時進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，就能得到Z為羥基或烷氧基的式(IX)化合物。式(I)化合物可以按照合成法(I)的方法合成。
合成法(IV) 式中，R1、R2、R3和A表示與上述相同的含義，Z表示氫原子。
用上述合成法(I)所示方法，就能合成式(VII)的化合物。
式(VII)化合物和式(XII)化合物的反應(yīng)可以按照Bioorg.Med.Chem.Lett.，1257(1996)，J.Med.Chem.，1652(1989)，J.Am.Chem.Soc.，297(1991)，Tetrahedron，3375(1998)，Tetrahedron Lett.，2933(1990)、美國專利第357941號等中記載的方法進(jìn)行。具體地說，是式(VII)化合物必要時用甲硅烷基基團(tuán)等活化或酯化而提高式(VII)化合物的反應(yīng)性之后，與式(XII)化合物一起在與反應(yīng)無關(guān)的溶劑或無溶劑中，反應(yīng)時間為0.5小時～72小時、較好2小時～24小時、反應(yīng)溫度為-78℃～100℃、較好0℃～50℃，發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)的方法。邁克爾加成反應(yīng)后，必要時經(jīng)由脫保護(hù)反應(yīng)，就能合成式(I)中X為-CH2-、E為氫原子的化合物。
式(XII)的化合物可以按照J(rèn).Med.Chem，2461(1994)等中記載的方法合成。
合成法(V) 式中，R1、R2、R3和A表示與上述相同的含義，Z表示氫原子。
按照合成法(IV)所示方法，就能合成式(XIII)的化合物。
式(V)化合物和式(XIII)化合物的縮合反應(yīng)可以按照上述合成法(I)所示方法進(jìn)行，縮合反應(yīng)之后必要時經(jīng)由脫保護(hù)，就能合成式(I)中X為-CH2-、E為氫原子的化合物。
合成法(VI) 式中，R1、R2、R3和A表示與上述相同的含義，E表示氫原子或-CH2CH2-，或與A合在一起表示哌啶環(huán)基或有N-取代哌啶環(huán)基，Z表示氫原子。
用上述合成法(I)所示方法，就能合成式(VII)的化合物。
式(XVI)化合物可以按照J(rèn).Med.Chem，2461(1994)等中記載的方法合成。
式(VII)和式(XVI)的縮合反應(yīng)可以按照Bioorg.Med.Chem.Lett.，1629(1996)中記載的方法進(jìn)行。具體地說，式(XVI)上的羥基用三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯、甲苯磺酰氯等活化或用通常方法置換成鹵原子之后，而且式(VII)化合物必要時用甲硅烷基基團(tuán)等活化或酯化而提高式(VII)化合物的反應(yīng)性之后，在與反應(yīng)無關(guān)的溶劑或無溶劑中，必要時在三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫化鈉、二異丙基氨化鋰等堿的共存下，反應(yīng)時間為0.5小時～72小時、較好2小時～24小時，反應(yīng)溫度為-78℃～100℃、較好-78℃～60℃進(jìn)行反應(yīng)，必要時經(jīng)由脫保護(hù)反應(yīng)，就能合成式(I)中X為碳原子的化合物。
合成法(VII) 式中，R1、R2、R3和A表示與上述相同的含義，E表示氫原子或-CH2CH2-，或與A合在一起表示哌啶環(huán)基或有N-取代哌啶環(huán)基，Z表示氫原子。
按照上述合成法(VI)所示方法，就能合成式(XVII)的化合物。式(V)化合物和式(XVII)化合物的縮合反應(yīng)可以按照上述合成法(I)所示方法進(jìn)行，縮合反應(yīng)后必要時經(jīng)由脫保護(hù)反應(yīng)，就能合成式(I)中X為-CH2-的化合物。
式(I)所包含的本發(fā)明化合物的具體制造方法顯示于本說明書的實施例中，因而業(yè)內(nèi)人士可以在參照上述一般說明和實施例的具體說明的同時適當(dāng)選擇反應(yīng)原料、反應(yīng)試劑、反應(yīng)條件等，必要時對這些方法加以適當(dāng)修飾乃至改變，就都可以容易地制造式(I)所包含的本發(fā)明化合物。
按照本發(fā)明的式(I)化合物也以藥用鹽形式存在，較好能以藥理學(xué)上可接受的鹽存在。作為這樣的鹽，可以列舉醫(yī)學(xué)上可接受的非毒性鹽，例如可以列舉鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽等堿金屬或堿土金屬鹽，鹽酸鹽等氫鹵酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽等無機酸鹽，甲磺酸鹽、苯磺酸鹽等磺酸鹽，富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽或馬來酸鹽等有機酸鹽，以及谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽等氨基酸鹽等。
此外，按照本發(fā)明的式(I)化合物也可以作為水合物或溶劑合物存在。作為較好的溶劑合物，可以列舉乙醇合物。式(I)化合物的鹽、水合物、和溶劑合物都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
按照本發(fā)明的式(I)化合物通過抑制人血漿中的羧基肽酶B而顯示血栓溶解作用。因此，從按照本發(fā)明的式(I)化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽，以及這些的水合物和這些的溶劑合物組成的一組中選擇的物質(zhì)，可用來作為下列病癥的治療和/或預(yù)防用醫(yī)藥的有效成分心肌梗塞、腦梗塞、心絞痛、肺栓塞、慢性動脈閉塞癥、急性動脈血栓·栓塞癥、血管炎綜合征、糖尿病性壞疽、血栓性靜脈炎·深部靜脈血栓癥、血栓性血小板減少性紫斑病·溶血性尿毒綜合征、播散性血管內(nèi)凝固綜合征、抗磷脂質(zhì)抗體綜合征等各種血栓性疾病、伴隨活體內(nèi)血纖維蛋白溶解能力低下而出現(xiàn)了血栓傾向的糖尿病、高脂血癥、炎癥等。
進(jìn)而，從按照本發(fā)明的式(I)化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽、以及這些的水合物和這些的溶劑合物組成的一組中選擇的物質(zhì)，作為羧基肽酶B抑制劑是有效的。而且，作為按照本發(fā)明的羧基肽酶B抑制劑，上述物質(zhì)既可以原樣單獨使用，也可以用來作為諸如酶試劑。
從按照本發(fā)明的式(I)化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽、以及這些的水合物和這些的溶劑合物組成的一組中選擇的物質(zhì)本身也可以用來作為醫(yī)藥。然而，本發(fā)明的醫(yī)藥較好作為同時含有上述物質(zhì)和藥理學(xué)上可接受載體的醫(yī)藥組合物提供，而且可以以經(jīng)口或非經(jīng)口(例如靜脈內(nèi)注射、肌肉內(nèi)注射、皮下給藥、經(jīng)直腸內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥等)中任何一條給藥途徑對人類和除人類以外的動物給藥。醫(yī)藥組合物中也可以組合、配合2種以上的上述物質(zhì)。
含有從按照本發(fā)明的式(I)化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽、以及這些的水合物和這些的溶劑合物組成的一組中選擇的物質(zhì)作為有效成分的醫(yī)藥組合物可以制成與給藥途徑相適應(yīng)的適當(dāng)劑型。具體地說，主要可配制成經(jīng)靜脈內(nèi)給藥用或經(jīng)肌肉內(nèi)給藥用的注射劑、點滴劑、吸入劑、經(jīng)皮吸收劑、經(jīng)粘膜吸收劑、經(jīng)直腸給藥劑、油脂性栓劑、水性栓劑等非經(jīng)口給藥用的制劑，或者膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、丸劑、細(xì)粒劑、糖錠等經(jīng)口給藥用制劑中任何一種制劑形態(tài)。
作為可用于這些各種制劑的制造的藥理學(xué)上可接受的載體，可以采用適合于對人類和除人類以外的動物給藥的一種以上固體或液體載體。作為固體狀載體，可以列舉諸如淀粉、乳糖、結(jié)晶纖維、碳酸鈣等，而作為液體狀載體，可以列舉諸如生理食鹽水、乙醇等。
此外，也可以采用通常使用的賦形劑、增量劑、粘結(jié)劑、潤濕劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑、分散劑、緩沖劑、保存劑、溶解助劑、防腐劑、矯味矯臭劑、無痛化劑、穩(wěn)定劑等中1種或2種以上作為藥理學(xué)上可接受的載體。作為可以使用的無毒載體，可以列舉諸如乳糖、果糖、葡萄糖、淀粉、明膠、碳酸鎂、合成硅酸鎂、滑石、硬脂酸鎂、甲基纖維素或其鹽、阿拉伯膠、聚乙二醇、糖漿、凡士林、乙醇、丙二醇、檸檬酸、氯化鈉、亞硫酸鈉、磷酸鈉等。
醫(yī)藥組合物中包含的從按照本發(fā)明的式(I)化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽、以及這些的水合物和這些的溶劑合物組成的一組中選擇的物質(zhì)的化合物含有量因其劑型而異，但通常相對于組合物總重量而言，是1％(重量)～70％(重量)、較好5％(重量)～50％(重量)。
給藥量可以在考慮用法、患者的年齡、性別、癥狀的程度等的情況下適當(dāng)確定，但為了血栓性疾病的治療，通常是成人每人每日約0.1mg～1000mg、較好1mg～300mg，這可以一日一次或分?jǐn)?shù)次給藥。
實施例下面通過實施例更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍并不局限于下面的實施例。
實施例1(S)-6-氨基-2-(((R)-1-(芐氧羰基氨基)-乙基)(羥基膦酰)氧)己酸(a)將Biochemistry(生物化學(xué))，6294(1989)中記載的(R)-1-(芐氧羰基氨基)乙基膦酸一甲酯(40.7mg)溶解在四氫呋喃(1ml)中，加入新戊酰氯(71.8mg)和三乙胺(90.4mg)。在室溫下攪拌30分鐘后加入(S)-2-羥基-6-(叔丁氧羰基氨基)己酸甲酯(38.9mg)的四氫呋喃(1ml)溶液，然后在室溫下攪拌一夜，所述己酸甲酯是用常規(guī)方法從Chem.Pharm.Bull.，621(1976)記載的6-氨基-2-羥基己酸得到的。有機物用乙酸乙酯萃取、用飽和食鹽水洗滌后有機層用無水硫酸鈉干燥。殘留物用硅膠薄層色譜法精制，得到(S)-2-(((R)-1-(芐氧羰基氨基)乙基)(甲氧基膦酰)氧)-6-(叔丁氧羰基氨基)己酸甲酯(9.7mg，13％)。測定該化合物的分子量，然后用于下一步反應(yīng)。
TSPMS(m/z)517(M++1)。
(b)往上述(a)中得到的(S)-2-(((R)-1-(芐氧羰基氨基)乙基)(甲氧基膦酰)氧)-6-(叔丁氧羰基氨基)己酸甲酯(9.7mg)的甲醇(1ml)溶液中加入碳酸鉀(5.7mg)，在室溫下攪拌3小時。用鹽酸酸化后，有機物用乙酸乙酯萃取、用飽和食鹽水洗滌后有機層用無水硫酸鈉干燥，得到(S)-2-(((R)-1-(芐氧羰基氨基)乙基)(羥基膦酰)氧)-6-(叔丁氧羰基氨基)己酸(3.1mg，34％)。該化合物無需進(jìn)一步精制在測定分子量后就可用于下一步反應(yīng)。
TSPMS(m/z)489(M++1)。
(c)在0℃往上述(b)中得到的(S)-2-(((R)-1-(芐氧羰基氨基)乙基)(羥基膦酰)氧)-6-(叔丁氧羰基氨基)己酸(3.1mg)的二氯甲烷(0.5ml)懸浮液中加入茴香醚(0.05ml)和三氟乙酸(0.5ml)，在同一溫度下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物濃縮，殘留物用異丙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-(((R)-1-(芐氧羰基氨基)-乙基)(羥基膦酰)氧)己酸的三氟乙酸鹽(3.0mg，94％)。
1H-NMR(D2O)δ1.1-1.8(9H，m)，2.8-2.9(2H，m)，3.5-3.7(1H，m)，4.1-4.2(1H，m)，4.97(2H，s)，7.2-7.5(5H，m).TSPMS(m/z)389(M++1).
實施例2(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(a)把按照J(rèn).Chem.Soc.Perkin tans 1，2845(1984)所述方法合成的1-氨基-2-甲基丙基次膦酸(99.8mg)溶解在5N氫氧化鈉水溶液(0.3ml)中。在0℃加入3-苯基丙酰氯(0.1ml)，在0℃攪拌1小時，再在室溫下攪拌3小時。用鹽酸酸化后加入氯化鈉，有機物用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌后有機層用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑后得到2-甲基-1-(3-苯基丙酰)氨基丙基次膦酸(162mg，82％)。該化合物無需進(jìn)一步精制在測定分子量后就可用于下一步反應(yīng)。
TSPMS(m/z)270(M++1)。
(b)在氬氣氛圍下往上述(a)中得到的2-甲基-1-(3-苯基丙酰)氨基丙基次膦酸(162mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入用常規(guī)方法從Chem.Pharm.Bull.，621(1976)記載的6-氨基-2-羥基己酸得到的(S)-6-芐氧羰基氨基-2-羥基己酸芐酯(228mg)、N-(二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(180mg)和二甲氨基吡啶(38.7mg)，然后在室溫下攪拌16小時。有機物用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥后蒸出溶劑，殘留物用硅膠色譜法精制(10g，氯仿/甲醇＝10∶1)，得到(S)-6-(芐氧羰基氨基)-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)膦酰氧基)己酸芐酯(117mg，31％)。測定該化合物的分子量，然后用于下一步反應(yīng)。
TSPMS(m/z)623(M++1)。
(c)將上述(b)中得到的(S)-6-(芐氧羰基氨基)-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)膦酰氧基)己酸芐酯(117mg)溶解在二噁烷(4.5ml)/水(1.5ml)的混合溶劑中，加入高碘酸鈉(40.4mg)，在室溫下攪拌15小時。有機物用乙酸乙酯萃取。依次用飽和硫代硫酸鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥后蒸出溶劑，得到(S)-6-(芐氧羰基氨基)-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸芐酯(100.8mg，84％)。該化合物無需進(jìn)一步精制在測定分子量后就可用于下一步反應(yīng)。
TSPMS(m/z)639(M++1)。
(d)將上述(c)中得到的(S)-6-(芐氧羰基氨基)-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸芐酯(85mg)溶解在二 烷(2.4ml)/水(0.8ml)的混合溶劑中，加入氫氧化鈀(45.8mg)，在氫氣氛圍中在室溫下攪拌24小時。反應(yīng)液通過硅藻土過濾，然后濃縮。殘留物用HP-20(Diaion公司制，10cc，甲醇/水=1∶4～1∶1)精制，得到標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(25mg，45％)(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.56(3/2H，d)，0.59(3H，m)，0.66(3/2H，d)，1.2-1.5(2H，m)，1.6-1.8(4H，m)，1.8-2.0(1H，m)，2.5-2.7(2H，m)，2.8-3.0(4H，m)，3.7-3.9(1H，m)，4.3-4.5(1H，m)，7.1-7.3(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ18. 7(1/2P，s)，19.7(1/2P，s).
TSPMS(m/z)415(M++1).
實施例3(S)-6-氨基-2-((2-乙基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羥基膦酰)氧)己酸以1-氨基-2-乙基丁基次膦酸為原料，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((2-乙基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羥基膦酰)氧)己酸(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.5-0，8(8H，m)，1.0-1.2(1H，m)，1.2-1.8(8H，m)，2.4-2.7(2H，m)，2.7-3.0(4H，m)，3.9-4.1(1H，m)，4.3-4.5(1H，m)，7.1-7.3(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ19.5(1/2P，s)，20.6(1/2P，s).
TSPMS(m/z)443(M++1).
實施例4(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)乙基)(羥基膦酰)氧)己酸以1-氨基乙基次膦酸為原料，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)乙基)(羥基膦酰)氧)己酸(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.92(3/2H，dd)，0.95(3/2H，dd)，1.2-1.4(2H，m)，1.5-1.8(4H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.7-3.0(4H，m)，3.7-4.0(1H，m)，4.5-4.7(1H，m)，7.1-7.3(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ20.4(1/2P，s)，20.8(1/2P，s).
TSPMS(m/z)387(M++1).
實施例5(S)-6-氨基-2-(((3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸以氨甲基次膦酸為原料，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-(((3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸。
1H-NMR(D2O)δ1.2-1.4(2H，m)，1.4-1.7(4H，m)，2.44(2H，t)，2.78(2H，t)，2.85(2H，t)，3.1-3.3(2H，m)，4.3-4.4(1H，m)，7.1-7.3(5H，m).
TSPMS(m/z)δ 373(M++1).
實施例6(S)-6-氨基-2-((1-環(huán)丙基(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸以1-氨基-1-環(huán)丙基甲基次膦酸為原料，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((1-環(huán)丙基(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ-0.1-0.2(2H，m)，0.2-0.4(1H，m)，0.4-0.6(1H，m)，0.8-1.1(1H，m)，1.3-1.6(2H，m)，1.6-1.9(4H，m)，2.5-2.7(2H，m)，2.8-3.1(4H，m)，3.45(0.5H，dd)，3.56(0.5H，dd)，4.4-4.6(1H，m)，7.2-7.5(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ15.6(1/2P，s)，16.4(1/2P，s).
TSPMS(m/z)413(M++1).
實施例7(S)-5-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸用(S)-5-芐氧羰基氨基-2-羥基丁酸芐酯代替實施例2(b)中所用的(S)-6-芐氧羰基氨基-2-羥基己酸芐酯，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-5-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.50(3/2H，d)，0.52(3H，d)，0.58(3/2H，d)，1.4-1.7(4H，m)，1.86(1H，m)，2.5(2H，m)，2.76-2.99(4H，m)，3.72(1H，dd)，4.37(1H，m)，7.1-7.2(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ18.81(1/2P，s)，18.82(1/2P，s).
TSPMS(m/z)401(M++1).
實施例8(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羥基膦酰)氧)己酸以1-氨基丁基次膦酸為原料，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羥基膦酰)氧)己酸(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.7-0.8(3H，m)，0.8-1.0(2H，m)，1.2-1.3(1H，m)，1.3-1.9(7H，m)，2.6-2.7(2H，m)，2.9-3.1(4H，m)，3.9-4.0(1H，m)，4.4-4.6(1H，m)，7.2-7.4(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ19.5(1/2P，s)，20.2(1/2P，s).
TSPMS(m/z)415(M++1).
實施例9(S)-6-氨基-2-((1-環(huán)己基-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸以1-氨基-1-環(huán)己基甲基次膦酸為原料，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((1-環(huán)己基-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.4-0.7(2H，m)，0.8-1.0(1H，m)，1.0-1.2(2H，m)，1.3-1.8(12H，m)，2.6-2.8(2H，m)，2.9-3.1(4H，m)，3.8-3.9(1H，m)，4.4-4.5(1H，m)，7.2-7.4(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ18.6(1/2P，s)，19.9(1/2P，s).
TSPMS(m/z)455(M++1).
實施例10(S)-6-氨基-2-((1-環(huán)丁基-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸以1-氨基-1-環(huán)丁基甲基次膦酸為原料，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((1-環(huán)丁基-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸。
1H-NMR(D2O)δ1.3-1.6(5H，m)，1.6-1.9(7H，m)，2.5-2.7(3H，m)，2.9-3.1(4H，m)，3.8-4.0(1H，m)，4.6-4.7(1H，m)，7.2-7.4(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ 18.5(1/2P，s)，19.1(1/2P，s).
TSPMS(m/z)427(M++1).
實施例11(S)-4-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸用(S)-4-芐氧羰基氨基-2-羥基丁酸芐酯代表實施例2(b)中所用的(S)-6-芐氧羰基氨基-2-羥基己酸芐酯，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-4-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.50(3/2H，d)，0.52(3H，d)，0.58(3/2H，d)，1.8-1.9(3H，m)，2.5(2H，m)，2.8(2H，m)，2.9(2H，m)，3.79(1H，dd)，4.38(1H，m)，7.1-7.2(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ19.53(1/2P，s)，20.41(1/2P，s).
TSPMS(m/z)387(M++1).
實施例12(S)-6-氨基-2-((3-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羥基膦酰)氧)己酸以1-氨基-3-甲基丁基次膦酸為原料，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((3-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羥基膦酰)氧)己酸(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.67(3H，d)，0.7-0.8(3H，m)，0.8-0.9(1H，m)，1.3-1.6(4H，m)，1.6-1.8(2H，m)，1.8-1.9(2H，m)，2.5-2.6(2H，m)，2.8-3.0(4H，m)，3.9-4.1(1H，m)，4.6-4.7(1H，m)，7.2-7.4(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ20.6(1/2P，s)，20.9(1/2P，s).
TSPMS(m/z)429(M++1).
實施例13(S)-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)-4-脲基-丁酸在室溫下往實施例11中得到的(S)-4-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(100mg)的水溶液(20ml)中加入氰酸鉀(84mg)，在60℃攪拌4小時。蒸出溶劑后用Diaion公司制的HP-20精制(水∶甲醇＝10∶1)，得到標(biāo)題化合物(S)-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)-4-脲基-丁酸(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)(95mg)的鉀鹽。
1H-NMR(D2O)δ0.51(3/2H，d)，0.55(3H，d)，0.60(3/2H，d)，1.7-1.9(3H，m)，2.5(2H，m)，2.8(2H，m)，3.0(2H，m)，3.74(1H，dd)，4.36(1H，m)，7.1-7.2(5H，m).
TSPMS(m/z)430(M++1).
實施例14(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)環(huán)己基)(羥基膦酰)氧)己酸以環(huán)己酮為原料，按實施例20的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)環(huán)己基)(羥基膦酰)氧)己酸。
1H-NMR(D2O)δ0.7-0.9(2H，m)，1.0-1.1(1H，m)，1.4-1.6(7H，m)，1.6-1.8(4H，m)，2.2-2.3(2H，m)，2.61(2H，t)，2.94(2H，t)，3.03(2H，t)，4.4-4.5(1H，m)，7.2-7.4(5H，m).
TSPMS(m/z)441(M++1).
實施例15(S)-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)-5-脲基-戊酸以實施例7中得到的(S)-5-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸為原料，按實施例13的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)-5-脲基-戊酸(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)的鉀鹽。
1H-NMR(D2O)δ0.56(3/2H，d)，0.59(3H，d)，0.64(3/2H，d)，1.4(2H，m)，1.65(2H，brs)，1.92(1H，m)，2.59(2H，m)，2.85(2H，m)，3.00(2H，m)，3.77(1H，dd)，4.39(1H，m)，7.1-7.3(5H，m).
TSPMS(m/z)δ444(M++1).
實施例16(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸以1-氨基丙基次膦酸為原料，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸的鈉鹽(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.5-0.7(3H，m)，1.2-1.9(8H，m)，2.5-2.7(2H，m)，2.8-3.0(4H，m)，3.7-3.9(1H，m)，4.5-4.6(1H，m)，7.2-7.4(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ19.2(1/2P，s)，19.9(1/2P，s).
TSPMS(m/z)401(M++1).
實施例17(S)-4-胍基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸用(S)-4-(2，3-二(芐氧羰基)胍基)-2-羥基丁酸芐酯代替實施例2(b)中所用的(S)-6-芐氧羰基氨基-2-羥基己酸芐酯，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-4-胍基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.55(3/2H，d)，0.58(3H，d)，0.63(3/2H，d)，1.8-1.9(3H，m)，2.55(2H，m)，2.82(2H，m)，3.15(2H，m)，3.79(1H，dd)，4.39(1H，m)，7.1-7.2(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ19.12(1/2P，s)，20.10(1/2P，s).
TSPMS(m/z)429(M++1).
實施例18(S)-5-胍基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸用(S)-5-(2，3-二(芐氧羰基)胍基)-2-羥基戊酸芐酯代替實施例2(b)中所用的(S)-6-芐氧羰基氨基-2-羥基己酸芐酯，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-5-胍基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.52(3/2H，d)，0.56(3H，d)，0.61(3/2H，d)，1.5(2H，m)，1.65(2H，brs)，1.88(1H，m)，2.56(2H，m)，2.83(2H，m)，3.07(2H，m)，3.74(1H，dd)，4.37(1H，m)，7.1-7.3(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ18.77(1/2P，s)，19.77(1/2P，s).
TSPMS(m/z)443(M++1).
實施例19(S)-6-氨基-2-((2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸以(1R)-氨基-2-甲基丙基次膦酸為原料，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸。
1H-NMR(D2O)δ0.56(3H，d)，0.65(3H，d)，1.2-1.5(2H，m)，1.5-1.8(4H，m)，1.8-2.1(1H，m)，2.4-2.7(2H，m)，2.7-3.0(4H，m)，3.78(1H，dd)，4.41(1H，dt)，7.1-7.3(5H，m).
實施例20(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)環(huán)戊基)(羥基膦酰)氧)己酸(a)將二苯基甲基胺(4.00ml)和環(huán)戊酮(2.06ml)的混合物在120℃攪拌3小時，然后使其回到室溫，加入四氫呋喃(2ml)和次膦酸(1.8g)。在室溫下攪拌3分鐘后放置17小時。往反應(yīng)體系中加水(20ml)，濾取不溶物，用四氫呋喃洗滌，干燥后得到1-(二苯基甲基氨基)環(huán)戊基次膦酸粗產(chǎn)物(1.53g)。測定該化合物的分子量，然后用于下一步反應(yīng)。
TSPMS(m/z)316(M++1)。
(b)往上述(a)中得到的1-(二苯基甲基氨基)環(huán)戊基次膦酸粗產(chǎn)物(1.53g)中加入47％氫溴酸水溶液(20ml)，在100℃攪拌2小時。減壓蒸出反應(yīng)體系中的溶劑，用水萃取所得殘留物中的反應(yīng)產(chǎn)物，水層用乙醚洗滌。將水層濃縮，所得油狀物溶解于乙醇中，加入環(huán)氧丙烷(3ml)和乙酸乙酯。濾取析出的結(jié)晶，干燥后得到1-氨基環(huán)戊基次膦酸(462mg，13％)。
1H-NMR(D2O)δ1.6-1.8(6H，m)，2.0-2.1(2H，m)，6.83(1H，d).
TSPMS(m/z)150(M++1).
(c)以上述(b)中得到的1-氨基環(huán)戊基次膦酸為原料，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)環(huán)戊基)(羥基膦酰)氧)己酸。
1H-NMR(D2O)δ1.4-1.6(6H，m)，1.7-2.0(6H，m)，2.0-2.2(2H，m)，2.55(2H，t)，2.92(2H，t)，3.02(2H，t)，4.5-4.6(1H，m)，7.2-7.4(5H，m).
TSPMS(m/z)427(M++1).
實施例21(S)-6-氨基-2-((2-甲基-(1S)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸以(1S)-氨基-2-甲基丙基次膦酸為原料，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((2-甲基-(1S)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸。
1H-NMR(D2O)δ0.60(6H，d)，1.2-1.5(2H，m)，1.5-1.8(4H，m)，1.8-2.0(1H，m)，2.5-2.7(2H，m)，2.8-3.0(4H，m)，3.79(1H，dd)，4.41(1H，dt)，7.1-7.4(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ18.6(1P，s).
FABMS(m/z)415(M++1)
實施例226-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)羥基膦?；?甲基己酸(a)將4-氨基-1-丁醇(5g)溶解在水(50ml)中，使其冷卻至0℃。加入1N氫氧化鈉水溶液(56.1ml)，接著加入氯甲酸芐酯(8ml)，然后在室溫下攪拌23小時。再加入5N氫氧化鈉水溶液(22.4ml)和氯甲酸芐酯(16ml)，再攪拌2小時。將反應(yīng)體系冷卻至0℃，用5N鹽酸調(diào)節(jié)至pH4后有機物用乙酸乙酯萃取。將有機層減壓濃縮，析出的結(jié)晶用乙醚洗滌，得到4-芐氧羰基氨基-1-丁醇(8.15g，65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.59(4H，m)，1.73(1H，m)，3.24(2H，dd)，3.66(2H，dd)，4.92(1H，s)，5.09(2H，s)，7.29-7.40(5H，m).
EIMS(m/z)223(M+).
(b)將上述(a)中得到的4-芐氧羰基氨基-1-丁醇(8.15g)和四氯化碳(15.12g)溶解在二氯甲烷(130.4ml)中，然后用水冷卻。加入三苯基膦(14.4g)，返回至室溫，攪拌4小時。不經(jīng)任何處理，將反應(yīng)體系減壓濃縮，所得殘留物用硅膠色譜法精制(400g，己烷∶乙酸乙酯＝5∶2)，得到1-芐氧羰基氨基-4-溴丁烷(10.4g，99.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.72(2H，m)，1.84-1.94(2H，m)，3.18-3.28(2H，dd)，3.42(2H，dd)，4.80(1H，s)，5.10(2H，s)，7.29-7.39(5H，m).
EIMS(m/z)286(M+).
(c)往乙醇鈉(5.83g)的乙醇(130.2ml)溶液中加入丙二酸二乙酯(13ml)，在室溫下攪拌5分鐘。往該溶液中加入上述(b)中得到的1-芐氧羰基氨基-4-溴丁烷(4.9g)的乙醇(55.8ml)溶液，在40℃攪拌20小時。不經(jīng)任何處理，將反應(yīng)體系減壓濃縮，往所得殘留物中加入飽和氯化銨水溶液，有機物用乙酸乙酯萃取。將有機層減壓濃縮，所得殘留物用硅膠色譜法精制(1.2kg，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到2-(4-芐氧羰基氨基丁基)丙二酸二乙酯(5.2g，83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(6H，t)，1.30-1.40(2H，m)，1.48-1.58(2H，m)，1.87-1.94(2H，m)，3.19(2H，dd)，3.30(1H，dd)，4.19(4H，q)，4.83(1H，s)，5.10(2H，s)，7.28-7.38(5H，m).
FABMS(m/z)366(M++1).
(d)往上述(c)中得到的2-(4-芐氧羰基氨基丁基)丙二酸二乙酯(3.4g)的乙醇(10.2ml)溶液中加入氫氧化鉀(584mg)的乙醇(6.8ml)溶液，在室溫下攪拌26小時。不經(jīng)任何處理，將反應(yīng)體系減壓濃縮，往所得殘留物中加水，水層用乙醚洗滌以除去不純物。用1N鹽酸將水層調(diào)節(jié)至pH3，然后用乙酸乙酯萃取有機物，將有機層減壓濃縮，得到2-(4-芐氧羰基氨基丁基)丙二酸一乙酯(3.03g，96.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t)，1.32-1.43(2H，m)，1.48-1.58(2H，m)，1.86-1.96(2H，m)，3.11-3.25(2H，m)，3.36(1H，dd)，4.20(2H，q)，4.91(1H，s)，5.09(2H，s)，7.28-7.39(5H，m)，7.50-8.35(1H，brs).
FABMS(m/z)338(M++1).
(e)將上述(d)中得到的2-(4-芐氧羰基氨基丁基)丙二酸一乙酯(3.03g)冷卻至0℃，加入36％甲醛溶液(3ml)，接著加入二乙基胺(3ml)，在室溫下攪拌19.5小時。往反應(yīng)體系中加入乙酸乙酯以萃取出有機物，然后將有機層減壓濃縮。所得殘留物用硅膠色譜法精制(150g，己烷∶丙酮＝5∶1)，得到2-(4-芐氧羰基氨基丁基)丙烯酸乙酯(1.69g，62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t)，1.47-1.56(4H，m)，2.32(2H，t)，3.22(2H，q)，4.20(2H，q)，4.77(1H，s)，5.10(2H，s)，5.52(1H，s)，6.14(1H，s)，7.29-7.37(5H，m).
TSPMS(m/z)306(M++1).
(f)往實施例2(a)中得到的2-甲基-1-(3-苯基丙酰)氨基丙基次膦酸(255mg)中加入六甲基二硅氮烷(0.3ml)，在110℃攪拌30分鐘，然后加入上述(e)中得到的2-(4-芐氧羰基氨基丁基)丙烯酸乙酯(356mg)，在同一溫度下再攪拌18小時。有機物用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑后所得殘留物用Sephadex LH-20精制(300cc，二氯甲烷∶甲醇＝1∶1)，得到6-芐氧羰基氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)羥基膦?；?甲基己酸乙酯粗產(chǎn)物(222mg，41％)。該化合物無需進(jìn)一步精制就可用于下一步反應(yīng)中。
(g)將上述(f)中得到的6-芐氧羰基氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)羥基膦?；?甲基己酸乙酯粗產(chǎn)物(222mg)溶解在乙醇-水(10∶7)的混合溶劑(3.4ml)中。加入1N氫氧化鈉水溶液(0.6ml)，在室溫下攪拌3小時，在50℃攪拌2小時，再在室溫下攪拌16小時。反應(yīng)混合物用鹽酸酸化后有機物用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。將殘留物濃縮，得到6-芐氧羰基氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)羥基膦?；?甲基己酸粗產(chǎn)物(181mg，86％)。該化合物無需進(jìn)一步精制在測定分子量后就可用于下一步反應(yīng)。
TSPMS(m/z)547(M++1)。
(h)將上述(g)中得到的6-芐氧羰基氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)羥基膦?；?甲基己酸粗產(chǎn)物(181mg)溶解在二噁烷-水(1∶1)的混合溶劑(4ml)中。加入氫氧化鈀(37mg)，在氫氣氛圍中在室溫下攪拌4小時。反應(yīng)液通過硅藻土過濾，然后濃縮。所得殘留物用Diaion公司制造的HP-20精制(20cc，甲醇-水＝1∶9～丙酮-水＝1∶1)，得到標(biāo)題化合物6-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)羥基膦?；?甲基己酸(74mg，54％)(3∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.6-0.8(6H，m)，1.2-1.7(8H，m)，2.0-2.2(1H，m)，2.4-2.7(3H，m)，2.8-3.0(4H，m)，3.6-3.8(1H，m)，7.1-7.3(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ37.9(3/4P，s)，38.3(1/4P，s).
TSPMS(m/z)413(M++1).
實施例23(S)-6-氨基-2-((3，3-二甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羥基膦酰)氧)己酸以1-氨基-3，3-二甲基丁基次膦酸為原料，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((3，3-二甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羥基膦酰)氧)己酸(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.77(9/2H，s)，0.79(9/2H，s)，13-1.6(3H，m)，1.7-1.9(5H，m)，2.5-2.6(2H，m)，2.9-3.0(2H，m)，3.03(2H，t)，4.1-4.2(1H，m)，4.4-4.5(1H，m)，7.2-7.4(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ20.1(1/2P，s)，20.8(1/2P，s).
TSPMS(m/z)443(M++1).
實施例24(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(4-苯基丁酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(a)在0℃把用常規(guī)方法從Chem.Pharm.Bull.，621(1976)記載的6-氨基-2-羥基己酸得到的(S)-6-芐氧羰基氨基-2-羥基己酸芐酯(3.4g)溶解在二氯甲烷(34ml)中，加入三氯化磷(3.43ml)，攪拌1小時。往反應(yīng)體系中加冰，再攪拌30分鐘，有機物用乙酸乙酯萃取。將有機層減壓濃縮，所得殘留物用硅膠色譜法精制(170g，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～氯仿∶甲醇∶乙酸＝2∶1∶0.01)，得到6-芐氧羰基氨基-2-((羥基膦酰)氧)己酸芐酯(3.68g，92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.55(4H，m)，1.56-1.91(2H，m)，2.97(2H，brs)，4.77(1H，brs)，4.94(1H，d)，5.16(1H，d)，5.00(2H，s)，5.67(1H，brs)，6.88(1H，d)，7.16-7.29(10H，m).
TSPMS(m/z)436(M++1).
(b)往上述(a)中得到的6-芐氧羰基氨基-2-((羥基膦酰)氧)己酸芐酯(2.97g)的乙腈(29.7ml)溶液中加入芐醇(3.53ml)和辛戊酰氯(4.20ml)的吡啶(11.9ml)-乙腈(11.9ml)混合溶液，然后在室溫攪拌1小時。往反應(yīng)體系中加入飽和氯化銨水溶液，有機物用乙酸乙酯萃取。將有機層減壓濃縮，再用甲苯共沸蒸餾以除去吡啶，殘留物用硅膠(關(guān)東化學(xué)公司制，60N，球形、中性)色譜法進(jìn)行粗精制(300g，己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，得到粗產(chǎn)物6-芐氧羰基氨基-2-((芐氧基膦酰)氧)己酸芐酯(2.45g，68％)。該化合物無需進(jìn)一步精制在測定分子量后就可用于下一步反應(yīng)。
TSPMS(m/z)526(M++1)。
(c)將異丁醛(2.8ml)溶解在四氫呋喃(10ml)中，加入4-甲氧基芐胺(1ml)，然后在60℃攪拌2小時。用質(zhì)子核磁共振(1H-NMR)確認(rèn)亞氨的生成，經(jīng)減壓濃縮后得到(4-甲氧芐基)-N-(2-甲基亞丙基)胺粗產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.10(6H，d)，2.43-2.56(1H，m)，3.79(3H，s)，4.49(2H，s)，6.86(2H，d)，7.17(2H，d)，7.63(1H，dt).
(d)往上述(b)中得到的粗產(chǎn)物6-芐氧羰基氨基-2-((芐氧基膦酰)氧)己酸芐酯(192.5mg)中加入上述(c)中得到的粗產(chǎn)物(4-甲氧芐基)-N-(2-甲基亞丙基)胺的四氫呋喃(5.4ml)溶液，在室溫下攪拌21小時。往反應(yīng)體系中加入10％檸檬酸水溶液，有機物用乙酸乙酯萃取。將有機層減壓濃縮，殘留物用硅膠(關(guān)東化學(xué)公司制，60N，球形、中性)色譜法進(jìn)行粗精制(20g，己烷∶丙酮＝2∶1)，得到粗產(chǎn)物(S)-6-芐氧羰基氨基-2-((1-((4-甲氧基)芐基氨基)-2-甲基丙基)(芐氧基膦酰)氧)己酸芐酯(176.2mg，67％)。該化合物無需進(jìn)一步精制在測定分子量后就可用于下一步反應(yīng)。
FABMS(m/z)717(M++1)。
(e)將上述(d)中得到的粗產(chǎn)物(S)-6-芐氧羰基氨基-2-((1-((4-甲氧基)芐基氨基)-2-甲基丙基)(芐氧基膦酰)氧)己酸芐酯(557.4mg)溶解在乙腈-水(4∶1)的混合溶劑(5.6ml)中。將硝酸二銨鈰(IV)溶解在乙腈-水(4∶1)的混合溶劑(5.6ml)中，所得溶液加入到反應(yīng)體系中，然后在室溫下攪拌1.5小時。冷卻至0℃，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，在室溫下再攪拌30分鐘。有機物用乙酸乙酯萃取，然后將有機層減壓濃縮，所得殘留物用硅膠色譜法進(jìn)行粗精制(25g，己烷-乙酸乙酯-乙酸＝250∶50∶1.5～氯仿-甲醇＝30∶1)，得到粗產(chǎn)物(S)-2-((1-氨基-2-甲基丙基)(芐氧基膦酰)氧)-6-芐氧羰基氨基己酸芐酯(271mg，62％)。該化合物無需進(jìn)一步精制在測定分子量后就可用于下一步反應(yīng)。
ESIMS(m/z)597(M++1)。
(f)將4-苯基丁酸(58.2mg)溶解在二氯甲烷(1ml)中，加入二異丙基乙基胺(92.6ml)和苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽，然后在室溫下攪拌7分鐘。將上述(e)中得到的(S)-2-((1-氨基-2-甲基丙基)(芐氧基膦酰)氧)-6-芐氧羰基氨基己酸芐酯(105.7mg)溶解在二氯甲烷(640ml)中，所得溶液加入到反應(yīng)混合物中，然后在室溫下攪拌22小時。加入飽和氯化銨水溶液，有機物用乙酸乙酯萃取，然后將有機層減壓濃縮。殘留物用薄層色譜法進(jìn)行粗精制，得到(S)-6-芐氧羰基氨基-2-((2-甲基-1-(4-苯基丁酰氨基)丙基(芐氧基膦酰)氧)己酸芐酯(43.9mg，33％)。該化合物無需進(jìn)一步精制在測定分子量后就可用于下一步反應(yīng)。
TSPMS(m/z)743(M++1)。
(g)將上述(f)中得到的(S)-6-芐氧羰基氨基-2-((2-甲基-1-(4-苯基丁酰氨基)丙基(芐氧基膦酰)氧)己酸芐酯(43.9mg)溶解在二噁烷-水(3∶1)的混合溶劑(439ml)中。加入氫氧化鈀(8.8mg)，然后在氫氣氛圍中在室溫下攪拌18小時。反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮。所得殘留物用PH-20(Diaion公司制，5g，水-甲醇)精制，得到標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(4-苯基丁酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(17.5mg，70％，1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.74-0.86(6H，m)，1.16-1.41(2H，m)，1.45-1.59(2H，m)，1.59-1.67(2H，m)，1.73-1.84(2H，m)，1.90-2.07(1H，m)，2.12-2.27(2H，m)，2.49-2.57(2H，m)，2.83(2H，q)，3.37-3.89(1H，m)，4.32-4.42(1H，m)，7.10-7.26(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ18.64(1/2P，s)，19.62(1/2P，s).
FABMS(m/z)429(M++1).
實施例25(S)-6-氨基-2-((4，4，4-三氟-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羥基膦酰)氧)己酸以1-氨基-4，4，4-三氟丁基次膦酸為原料，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((4，4，4-三氟-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羥基膦酰)氧)己酸(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ1.4-1.9(9H，m)，1.9-2.0(1H，m)，2.6-2.7(2H，m)，2.9-3.1(4H，m)，3.9-4.0(1H，m)，4.5-4.6(1H，m)，7.2-7.4(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ17.7(1/2P，s)，18.4(1/2P，s).
TSPMS(m/z)469(M++1).
實施例26(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸用3-苯基丙酸代替實施例24(f)中所用的4-苯基丁酸，按實施例24的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸。所得化合物的波譜數(shù)據(jù)顯示出與實施例2相同的數(shù)值。
1H-NMR(D2O)δ0.56(3/2H，d)，0.59(3H，m)，0.66(3/2H，d)，1.2-1.5(2H，m)，1.6-1.8(4H，m)，1.8-2.0(1H，m)，2.5-2.7(2H，m)，2.8-3.0(4H，m)，3.7-3.9(1H，m)，4.3-4.5(1H，m)，7.1-7.3(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ18.7(1/2P，s)，19.7(1/2P，s).
TSPMS(m/z)415(M++1).
實施例27
(S)-7-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)環(huán)戊基)(羥基膦酰)氧)庚酸用(S)-7-芐氧羰基氨基-2-羥基庚酸芐酯代替實施例2(b)中所用的(S)-6-芐氧羰基氨基-2-羥基己酸芐酯，并用實施例20(b)中得到的1-氨基環(huán)戊基次膦酸為原料，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-7-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)環(huán)戊基)(羥基膦酰)氧)庚酸。
1H-NMR(D2O)δ1.25-1.34(6H，m)，1.45(2H，m)，1.55(2H，m)，1.65(2H，m)，1.78(2H，m)，1.93(2H，m)，2.44(2H，m)，2.79(2H，m)，2.89(2H，m)，4.40(1H，m)，7.15-7.27(5H，m).31P-NMR(D2O)δ23.41(1P，s).TSPMS(m/z)441(M++1).
實施例28(R)-7-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)環(huán)戊基)(羥基膦酰)氧)庚酸用(R)-7-芐氧羰基氨基-2-羥基庚酸芐酯代替實施例2(b)中所用的(S)-6-芐氧羰基氨基-2-羥基己酸芐酯，并用實施例20(b)中得到的1-氨基環(huán)戊基次膦酸為原料，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物(R)-7-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)環(huán)戊基)(羥基膦酰)氧)庚酸。
1H-NMR(D2O)δ1.25-1.34(6H，m)，1.45(2H，m)，1.55(2H，m)，1.65(2H，m)，1.78(2H，m)，1.93(2H，m)，2.44(2H，m)，(2H，m)，2.79(2H，m)，2.89(2H，m)，4.40(1H，m)，7.15-7.27(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ23.41(1P，s).
TSPMS(m/z)441(M++1).
實施例29(S)-7-氨基-2-((2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)庚酸用(1R)-氨基-2-甲基次膦酸代替實施例2(a)中所用的氨基-2-甲基次膦酸，并用(S)-7-芐氧羰基氨基-2-羥基庚酸芐酯代替實施例2(b)中所用的(S)-6-芐氧羰基氨基-2-羥基己酸芐酯，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-7-氨基-2-((2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)庚酸。
1H-NMR(D2O)δ0.61(6H，m)，1.24-1.32(4H，m)，1.55(4H，m)，1.93(1H，m)，2.53(2H，m)，2.83(4H，m)，3.75(1H，dd)，4.38(1H，m)，7.13-7.27(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ19.56(1P，s).
TSPMS(m/z)429(M++1).
實施例302-(2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)-4-(哌啶-4-基)丁酸用(1R)-氨基-2-甲基次膦酸代替實施例2(a)中所用的氨基-2-甲基次膦酸，并用4-(1-芐氧羰基哌啶-4-基)-2-羥基丁酸芐酯代替實施例2(b)中所用的(S)-6-芐氧羰基氨基-2-羥基己酸芐酯，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物2-(2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)-4-(哌啶-4-基)丁酸(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.53？0.63(6H，m)，1.27(4H，m)，1.48(1H，m)，1.64(2H，m)，1.84(3H，m)，2.57(2H，m)，2.84(4H，m)，3.25(2H，m)，2.72(1H，m)，4.37(1H，brs)，7.14-7.27(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ18.49(1/2P，s)，19.50(1/2P，s).
TSPMS(m/z)455(M++1).
實施例311-(反式(4-氨甲基環(huán)己基))-1-(2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)乙酸用(1R)-氨基-2-甲基次膦酸代替實施例2(a)中所用的氨基-2-甲基次膦酸，并用1-反式-(4-(芐氧羰基氨基甲基)環(huán)己基)-1-羥基乙酸代替實施例2(b)中所用的(S)-6-芐氧羰基氨基-2-羥基己酸芐酯，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物1-(反式(4-氨甲基環(huán)己基))-1-(2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)乙酸(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.53-0.66(6H，m)，0.92(2H，m)，1.16(2H，m)，1.49-1.94(7H，m)，2.58(2H，m)，2.74-2.87(4H，m)，3.75(1H，m)，4.24(1H，m)，7.16(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ19.12(1/2P，s)，20.10(1/2P，s).
TSPMS(m/z)455(M++1).
實施例323-氨基乙酰氧基-2-(2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)丙酸用(1R)-氨基-2-甲基次膦酸代替實施例2(a)中所用的氨基-2-甲基次膦酸，并用3-芐氧羰基氨基乙酰氧基-2-羥基丙酸芐酯代替實施例2(b)中所用的(S)-6-芐氧羰基氨基-2-羥基己酸芐酯，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物3-氨基乙酰氧基-2-(2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)丙酸(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.54-0.64(6H，m)，2.55(2H，m)，2.86(2H，m)，3.78(3H，m)，3.99(2H，m)，4.35(1H，m)，7.14-7.28(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ18.77(1/2P，s)，19.77(1/2P，s).
TSPMS(m/z)431(M++1).
實施例338-氨基-2-(2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)辛酸用(1R)-氨基-2-甲基次膦酸代替實施例2(a)中所用的氨基-2-甲基次膦酸，并用8-芐氧羰基氨基-2-羥基辛酸芐酯代替實施例2(b)中所用的(S)-6-芐氧羰基氨基-2-羥基己酸芐酯，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物8-氨基-2-(2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)辛酸(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.52-0.63(6H，m)，1.15-1.24(6H，m)，1.51(4H，m)，1.91(1H，m)，2.55(2H，m)，2.83(4H，m)，3.74(1H，m)，4.38(1H，m)，7.13-7.27(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ18.52(1/2P，s)，19.52(1/2P，s).
TSPMS(m/z)443(M++1).
實施例34(S)-6-氨基-2-((1-苯基-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸以1-氨基-1-苯基甲基次膦酸為原料，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((1-苯基-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸(3∶5的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ1.3-1.5(2H，m)，1.6-1.8(4H，m)，2.6-2.8(2H，m)，2.8-3.0(4H，m)，4.0-4.1(1H，m)，4.4-4.5(1H，m)，7.1-7.3(10H，m).
31P-NMR(D2O)δ15.1(3/8P，s)，16.2(5/8P，s).
TSPMS(m/z)449(M++1).
實施例35(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸以1-氨基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基次膦酸為原料，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.8-1.1(2H，m)，1.3-1.6(4H，m)，1.6-2.0(5H，m)，2.6-2.8(2H，m)，2.9-3.1(4H，m)，3.2-3.4(2H，m)，3.7-3.9(3H，m)，4.5-4.6(1H，m)，7.2-7.4(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ17.4(1/2P，s)，18.6(1/2P，s).
FARMS(m/z)457(M++1).
實施例36(S)-5-氨基-2-((3-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羥基膦酰)氧)戊酸以1-氨基-3-甲基丁基次膦酸為原料，并用(S)-5-芐氧羰基氨基-2-羥基戊酸芐酯代替實施例2(b)中所用的(S)-6-芐氧羰基氨基-2-羥基己酸芐酯，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-5-氨基-2-((3-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羥基膦酰)氧)戊酸(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.7-0.8(6H，m)，0.8-0.9(1H，m)，1.2-1.5(2H，m)，1.7-1.9(4H，m)，2.6-2.7(2H，m)，2.9-3.1(4H，m)，4.0-4.1(1H，m)，4.5-4.6(1H，m)，7.3-7.4(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ20.1(1/2P，s)，20.7(1/2P，s).
TSPMS(m/z)415(M++1).
實施例37(S)-6-氨基-2-((2-羥基-1-(3-苯基丙酰氨基)乙基)(羥基膦酰)氧)己酸以1-氨基-2-芐氧乙基次膦酸為原料，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((2-羥基-1-(3-苯基丙酰氨基)乙基)(羥基膦酰)氧)己酸(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ1.4-1.6(2H，m)，1.6-1.9(4H，m)，2.6-2.7(2H，m)，2.9-3.1(4H，m)，3.5-3.7(1H，m)，3.7-3.9(1H，m)，4.1-4.2(1H，m)，4.5-4.6(1H，m)，7.3-7.4(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ15.9(1/2P，s)，16.4(1/2P，s).
TSPMS(m/z)403(M++1).
實施例38(S)-6-氨基-2-((1-環(huán)庚基-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸以1-氨基-1-環(huán)庚基甲基次膦酸為原料，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((1-環(huán)庚基-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.7-1.0(2H，m)，1.2-1.9(17H，m)，2.6-2.8(2H，m)，2.9-3.1(4H，m)，3.8-4.0(1H，m)，4.4-4.5(1H，m)，7.3-7.4(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ18.8(1/2P，s)，19.7(1/2P，s).
TSPMS(m/z)469(M++1).
實施例39(S)-6-氨基-2-((1-(哌啶-4-基)-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸以1-氨基-1-(1-(4-硝基芐氧羰基)哌啶-4-基)甲基次膦酸為原料，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((1-(哌啶-4-基)-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.9-1.5(5H，m)，1.5-2.0(6H，m)，2.6-2.9(4H，m)，2.9-3.0(4H，m)，3.1-3.3(2H，m)，3.8-3.9(1H，m)，4.4-4.5(1H，m)，7.3-7.4(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ16.7(1/2P，s)，17.8(1/2P，s)。
TSPMS(m/z)456(M++1)。
實施例40(S)-6-氨基-2-((4-氨基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羥基膦酰)氧)己酸以1-氨基-4-(4-硝基芐氧羰基)氨基丁基次膦酸為原料，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((4-氨基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羥基膦酰)氧)己酸(4∶5的非對映異構(gòu)體混合物)。1H-NMR(D2O)δ1.1-1.6(5H，m)，1.6-1.8(5H，m)，2.6-2.7(4H，m)，2.9-3.0(4H，m)，3.9-4.0(1H，m)，4.5-4.6(1H，m)，7.3-7.4(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ18.3(4/9P，s)，19.0(5/9P，s).
TSPMS(m/z)430(M++1).
實施例41(S)-6-氨基-2-((1-(4-甲基環(huán)己基)-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸以1-氨基-1-(4-甲基環(huán)己基)甲基次膦酸為原料，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((1-(4-甲基環(huán)己基)-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.4-0.9(7H，m)，1.0-1.1(1H，m)，1.3-1.8(11H，m)，2.6-2.8(2H，m)，2.9-3.1(4H，m)，3.8-3.9(1H，m)，4.4-4.5(1H，m)，7.2-7.4(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ18.7(1/2P，s)，19.9(1/2P，s).
TSPMS(m/z)469(M++1).
實施例42(S)-6-氨基-2-(((1R)-((2S)-氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(a)將N-芐氧羰基-L-苯基丙胺酸(56.3mg)和實施例24(e)中得到的粗產(chǎn)物(S)-2-((1-氨基-2-甲基丙基)(芐氧基膦酰)氧)-6-芐氧羰基氨基己酸芐酯(93.6mg)溶解在二氯甲烷(1.5ml)中，加入二異丙基乙基胺(54.6ml)和苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(83.3mg)，然后在氬氣氛圍中在室溫下攪拌22小時。往反應(yīng)體系中加入飽和氯化鈉水溶液，有機物用乙酸乙酯萃取。將有機層減壓濃縮，殘留物用薄層色譜精制(氯仿∶丙酮＝5∶1)，得到(S)-2-(1-((2S)-芐氧基氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(芐氧基膦酰)氧)-6-芐氧羰基氨基己酸芐酯(105.8mg，76.8％))。該化合物無需進(jìn)一步精制在測定分子量后就可用于下一步反應(yīng)。
TSPMS(m/z)878(M++1)。
(b)將上述(a)中得到的(S)-2-(1-((2S)-芐氧基氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(芐氧基膦酰)氧)-6-芐氧羰基氨基己酸芐酯(28.8mg)溶解在二噁烷∶水＝3∶1的混合溶劑(288ml)中，加入氫氧化鈀(5.8mg)，然后在氫氣氛圍中在室溫下攪拌17小時。反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮。所得殘留物用薄層色譜(乙酸乙酯∶甲醇∶水＝2∶2∶1)和PH-20(Diaion公司制，水～甲醇)精制，得到標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-(((1R)-((2S)-氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(7.5mg)。
1H-NMR(D2O)δ0.82(3H，d)，0.86(3H，d)，1.28-1.45(2H，m)，1.50-1.63(2H，m)，1.64-1.78(2H，m)，2.04-2.15(1H，m)，2.90(2H，t)，2.93(1H，dd)，3.17(1H，dd)，3.84(1H，dd)，4.09(1H，dd)，4.34-4.41(1H，m)，7.22-7.32(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ18.82(1P，s).
TSPMS(m/z)430(M++1).
實施例43(S)-6-氨基-2-((2-甲基-(1R)-苯基乙酰氨基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(a)將實施例24(e)中得到的粗產(chǎn)物(S)-2-((1-氨基-2-甲基丙基)(芐氧基膦酰)氧)-6-芐氧羰基氨基己酸芐酯(88.5mg)溶解在二氯甲烷(1.77ml)中，加入三乙胺(41.3μl)和苯乙酰氯(21.6μl)，然后在氬氣氛圍中在室溫下攪拌19小時。往反應(yīng)體系中加入飽和氯化銨水溶液，有機物用乙酸乙酯萃取，然后將有機層減壓濃縮。所得殘留物用薄層色譜法精制(氯仿∶丙酮＝5∶1)，得到(S)-6-芐氧羰基氨基-2-((2-甲基-1-苯基乙酰氨基丙基)(芐氧基膦酰)氧)己酸芐酯(60.4mg，56％)。該化合物無需進(jìn)一步精制在測定分子量后就可用于下一步反應(yīng)。
TSPMS(m/z)715(M++1)。
(b)以上述(a)中得到的(S)-6-芐氧羰基氨基-2-((2-甲基-1-苯基乙酰氨基丙基)(芐氧基膦酰)氧)己酸芐酯為原料，按實施例42(b)的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((2-甲基-(1R)-苯基乙酰氨基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸。
1H-NMR(D2O)δ0.76(3H，d)，0.81(3H，d)，1.20-1.34(2H，m)，1.48-1.59(2H，m)，1.60-1.68(2H，m)，1.98-2.11(1H，m)，2.84(2H，t)，3.50(1H，d)，3.59(1H，d)，3.85(1H，dd)，4.45-4.51(1H，m)，7.21-7.33(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ19.43(1P，s).
FABMS(m/z)401(M++1).
實施例44(S)-6-氨基-2-((1-((2R)-氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸用N-芐氧羰基-D-苯基丙胺酸代替實施例42(a)中所用的N-芐氧羰基-L-苯基丙胺酸，按實施例42的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((1-((2R)-氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸。(5∶2的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ 0.43-0.51(4H，m)，0.73-0.84(2H，m)，1.23-1.43(2H，m)，1.47-1.6(2H，m)，1.60-1.74(2H，m)，1.80-2.05(1H，m)，2.79-2.91(2H，m)，2.91-3.14(2H，m)，3.67-3.76(2/7H，m)，3.79-3.89(2/7H，m)，3.98-4.14(1H，m)，4.32-4.44(1H，m)，7.16-7.33(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ17.90(2/7P，s)，19.37(5/7P，s).
TSPMS(m/z)430(M++1).
實施例45(S)-6-氨基-2-((1-環(huán)戊基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸用3-環(huán)戊基丙酰氯代替實施例43(a)中所用的苯乙酰氯，按實施例43的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((1-環(huán)戊基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(2∶5的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.78-0.88(6H，m)，1.21-1.74(17H，m)，1.94-2.13(1H，m)，2.14-2.32(2H，m)，2.91(2H，t)，3.79-3.90(1H，m)，4.36-4.46(1H，m).
31P-NMR(D2O)δ18.76(5/7P，s)，19.67(2/7P，s).
TSPMS(m/z)407(M++1).
實施例46(S)-6-氨基-2-((1-(2，4-二氟苯甲酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(a)將2，4-二氟苯甲酸(153.5mg)與實施例24(e)中得到的粗產(chǎn)物(S)-2-((1-氨基-2-甲基丙基)(芐氧基膦酰)氧)-6-芐氧羰基氨基己酸芐酯(144.8mg)溶解在二甲基甲酰胺(3ml)中，將反應(yīng)體系冷卻于0℃。加入二異丙基乙基胺(250μl)和苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(429.3mg)，然后在氬氣氛圍中在室溫下攪拌2小時。往反應(yīng)體系中加入飽和氯化鈉水溶液，有機物用乙酸乙酯萃取。將有機層減壓濃縮，殘留物用薄層色譜粗精制(氯仿∶丙酮＝5∶1)，得到(S)-6-芐氧羰基氨基-2-((1-(2，4-二氟苯甲酰氨基)-2-甲基丙基)(芐氧基膦酰)氧)己酸芐酯(77.8mg，43.5％)。該化合物無需進(jìn)一步精制在測定分子量后就可用于下一步反應(yīng)。
TSPMS(m/z)737(M++1)。
(b)以上述(a)中得到的(S)-6-芐氧羰基氨基-2-((1-(2，4-二氟苯甲酰氨基)-2-甲基丙基)(芐氧基膦酰)氧)己酸芐酯為原料，按實施例42(b)的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((1-(2，4-二氟苯甲酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(1∶2的非對映異構(gòu)體的混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.87(2H，d)，0.92(4H，d)，120-1.43(2H，m)，1.49-1.59(2H，m)，1.62-171(2H，m)，2.05-2.23(1H，m)，2.85(2H，t)，4.07(2/3H，dd)，4.11(1/3H，dd)，4.38-4.46(1H，m)，6.95-7.02(3H，m)，7.60-7.69(1H，m).
31P-NMR(D2O)δ18.03(2/3P，s)，18.70(1/3P，s).
TSPMS(m/z)423(M++1).
實施例47(S)-6-氨基-2-((1-苯甲酰氨基-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸用苯甲酸代替實施例46(a)中所用的2，4-二氟苯甲酸，按實施例46的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((1-苯甲酰氨基-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(1∶8的非對映異構(gòu)體的混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.87(3H，d)，0.94(3H，d)，1.20-1.41(2H，m)，1.43-1.57(2H，m)，1.62-1.71(2H，m)，2.03-2.25(1H，m)，2.78(2H，t)，4.06(8/9H，d)，4.13(1/9H，d)，4.40-4.47(1H，m)，7.45(2H，t)，7.53(1H，t)，7.75(1H，d).
31P-NMR(D2O)δ18.42(8/9P，s)，19.32(1/9P，s).
FABMS(m/z)387(M++1).
實施例48(S)-6-氨基-2-((1-(3-(2-甲氧基苯基)丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸用3-(2-甲氧基苯基)丙酸代替實施例42(a)中所用的N-芐氧羰基-L-苯基丙氨酸，按實施例42的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((1-(3-(2-甲氧基苯基)丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(1∶3的非對映異構(gòu)體的混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.53-0.64(6H，m)，1.21-1.42(2H，m)，1.50-1.61(2H，m)，1.61-1.69(2H，m)，1.81-1.97(1H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.57-2.64(1H，m)，2.75-2.85(2H，m)，2.88(2H，t)，3.74(3H，s)，3.71-3.79(1H，m)，4.35-4.42(1H，m)，6.85(1H，t)，6.92(1H，d)，7.11(1H，dd)，7.16(1H，t).
31P-NMR(D2O)δ18.88(3/4P，s)，19.70(1/4P，s).
TSPMS(m/z)387(M++1).
實施例49(S)-6-氨基-2-((1-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸用4-甲氧基苯乙酸代替實施例42(a)中所用的N-芐氧羰基-L-苯基丙氨酸，按實施例42的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((1-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(4∶1的非對映異構(gòu)體的混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.73(3H，d)，0.82(3H，d)，1.22-1.42(2H，m)，1.50-1.62(2H，m)，1.62-1.71(2H，m)，1.95-2.10(1H，m)，2.90(2H，t)，3.42(1H，d)，3.54(1H，d)，3.73(3H，s)，3.80-3.86(1H，m)，4.36-4.47(1H，m)，6.89(2H，d)，7.22(2H，d).
31P-NMR(D2O)δ18.51(1/5P，s)，19.47(4/5P，s).
TSPMS(m/z)431(M++1).
實施例50(S)-6-氨基-2-((1-庚酰氨基-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸用正庚酰氯代替實施例43(a)中所用的苯乙酰氯，按實施例43的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((1-庚酰氨基-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(4∶5的非對映異構(gòu)體的混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.73(3H，t)，0.80(6H，dt)，1.10-1.40(8H，m)，1.40-1.70(6H，m)，1.90-2.11(1H，m)，2.12-2.27(2H，m)，2.88(2H，t)，3.76-3.86(1H，m)，4.33-4.44(1H，m).
31P-NMR(D2O)δ18.86(5/9H，s)，19.71(4/9H，s).
TSPMS(m/z)395(M++1).
實施例51(S)-6-氨基-2-((1-(2-氨基-2-苯基乙氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸用N-芐氧羰基-L-苯基甘氨酸代替實施例42(a)中所用的N-芐氧羰基-L-苯基丙氨酸，按實施例42的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((1-(2-氨基-2-苯基乙氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(3∶4∶2∶1的非對映異構(gòu)體的混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.46-0.87(6H，m)，1.09-1.40(2H，m)，1.40-1.72(4H，m)，1.82-2.13(1H，m)，2.76-2.91(2H，m)，3.75-3.90(1H，m)，4.05(0.2H，dq)，4.27(0.3H，dq)，4.40(0.5H，dq)，4.69-4.90(1H，m)，7.28-7.41(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ20.51(3/10P，s)，20.67(4/10P，s)，21.03(2/10P，s)，21.83(1/10P，s).
TSPMS(m/z)416(M++1).
實施例52(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-((吡啶-2-基)乙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸用2-吡啶乙酸鹽酸鹽代替實施例42(a)中所用的N-芐氧羰基-L-苯基丙氨酸，按實施例42的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-((吡啶-2-基)乙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(1∶5的非對映異構(gòu)體的混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.77(3H，d)，0.78(3H，d)，1.20-1.42(2H，m)，1.46-1.59(2H，m)，1.60-1.71(2H，m)，1.93-2.11(1H，m)，2.86(2H，t)，3.70-3.79(2H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.36-4.46(1H，m)，7.29(1H，dd)，7.37(1H，d)，7.78(1H，t)，8.38(1H，d).
31P-NMR(D2O)δ18.43(5/6P，s)，19.10(1/6P，s).
TSPMS(m/z)402(M++1)。
實施例53(S)-6-氨基-2-((1-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸用4-甲氧基苯甲酸代替實施例46(a)中所用的2，4-二氟苯甲酸，按實施例46的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((1-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(5∶1的非對映異構(gòu)體的混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.79-0.90(6H，m)，1.10-1.31(2H，m)，1.36-1.49(2H，m)，1.54-1.64(2H，m)，2.06-2.19(1H，m)，2.71(2H，t)，3.74(3H，s)，3.99(1/6H，dd)，4.05(5/6H，dd)，4.35-4.43(1H，m)，6.95(2H，d)，7.68(2H，d).
31P-NMR(D2O)δ18.64(1/6P，s)，19.52(5/6P，s).
TSPMS(m/z)417(M++1).
實施例54(S)-6-氨基-2-(((1R)-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(a)將(1 R)-氨基-2-甲基丙基次膦酸(314.4mg)溶解在水∶二噁烷＝1∶2的混合溶劑(943μl)中，冷卻至0℃，然后加入5N氫氧化鈉水溶液(458.6μl)。接著用10分鐘時間往該反應(yīng)體系中同時滴加5N氫氧化鈉水溶液(917.2μl)和4-甲氧基苯甲酰氯(782.2mg)。該混合物在0℃攪拌1小時，然后在室溫攪拌3小時。加入5N鹽酸，使pH降低至2，有機物用乙酸乙酯萃取。將有機層減壓濃縮，析出的結(jié)晶用乙醚洗滌，得到(1R)-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙基次膦酸(58.6mg，89.8％)。該化合物無需進(jìn)一步精制在測定分子量后就可用于下一步反應(yīng)。
FABMS(m/z)272(M++1)。
(b)用上述(a)中得到的(1R)-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙基次膦酸代替實施例2(b)中所用的2-甲基-1-(3-苯基丙酰)氨基丙基次膦酸，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-(((1R)-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸。
1H-NMR(D2O)δ0.89(3H，d)，0.91(3H，d)，1.12-1.34(2H，m)，1.38-1.48(2H，m)，1.56-1.64(2H，m)，2.10-2.21(1H，m)，2.73(2H，t)，3.77(3H，s)，4.07，4.11(1H，d)，4.38-4.44(1H，m)，6.97(2H，d)，7.72(2H，d).
31P-NMR(D2O)δ 19.49(1P，s).
TSPMS(m/z)417(M++1).
實施例55(S)-6-氨基-2-((1-十二烷酰氨基-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸用正十二烷酰氯代替實施例43(a)中所用的苯乙酰氯，按實施例43的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((1-十二烷酰氨基-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.73(3H，t)，0.78-0.89(6H，m)，1.10-1.40(18H，m)，1.41-1.69(6H，m)，2.00-2.32(3H，m)，2.87(2H，m)，3.78-3.93(1H，m)，4.30-4.47(1H，m).
31P-NMR(D2O)δ18.97(1/2P，s)，19.80(1/2P，s).
TSPMS(m/z)465(M++1).
實施例56(S)-2-((1-乙酰氨基-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)-6-氨基己酸用乙酰氯代替實施例43(a)中所用的苯乙酰氯，按實施例43的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-2-((1-乙酰氨基-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)-6-氨基己酸(1∶3的非對映異構(gòu)體的混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.78(3H，d)，0.82(3H，d)，1.24-1.46(2H，m)，1.52-1.62(2H，m)，1.63-1.73(2H，m)，1.95(3H，s)，1.95-2.07(1H，m)，2.91(2H，t)，3.75-3.86(1H，m)，4.36-4.46(1H，m).
31P-NMR(D2O)δ21.19(3/4P，s)，22.30(1/4P，s).
TSPMS(m/z)325(M++1).
實施例57(S)-6-氨基-2-((1-(3-(4-氨基苯基)丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(a)將4-硝基苯甲醛(1g)溶解在二氯甲烷(20ml)中，然后使反應(yīng)體系冷卻至0℃。加入羰乙氧基亞甲基三苯基磷烷(2.56g)，在0℃攪拌1小時。反應(yīng)體系不經(jīng)任何處理而進(jìn)行減壓濃縮，所得殘留物用硅膠色譜法精制(50g，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到3-(4-硝基苯基)丙烯酸乙酯(1.27g，86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.36(3H，t)，4.30(2H，q)，6.56(1H，d)，7.67(1H，d)，7.71(1H，d)，8.25(1H，d).
EIMS(m/z)221(M+).
(b)將上述(a)中得到的3-(4-硝基苯基)丙烯酸乙酯(512.8mg)溶解在二噁烷(5.1ml)中，加入5N氫氧化鈉水溶液(2.78ml)，然后在室溫下攪拌3.5小時。用乙醚萃取、分離，除去不純物。往水層中加入5N鹽酸使pH降低到2。過濾收集析出的結(jié)晶，得到3-(4-硝基苯基)丙烯酸(270.1mg，60.3％)。
1H-NMR(DMSO)δ6.75(1H，d)，7.70(1H，d)，7.98(1H，d)，8.24(1H，d)，12.7(1H，brs).
EIMS(m/z)193(M+).
(c)將上述(b)中得到的3-(4-硝基苯基)丙烯酸(99.7mg)和實施例24(e)中得到的粗產(chǎn)物(S)-2-((1-氨基-2-甲基丙基)(芐氧基膦酰)氧)-6-芐氧羰基氨基己酸芐酯(154.0mg)溶解在二甲基甲酰胺∶二甲亞砜＝10∶1的混合溶劑(2.75ml)中。以下按照實施例42(a)的方法，制得(S)-6-芐氧羰基氨基-2-((2-甲基-1-(3-(4-硝基苯基)丙烯酰氨基)丙基)(芐氧基膦酰)氧)己酸芐酯(53mg，26.6％)。
TSPMS(m/z)772(M++1)。
(d)以上述(c)中得到的(S)-6-芐氧羰基氨基-2-((2-甲基-1-(3-(4-硝基苯基)丙烯酰氨基)丙基)(芐氧基膦酰)氧)己酸芐酯為原料，按照實施例42(b)的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((1-(3-(4-氨基苯基)丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(1∶5的非對映異構(gòu)體的混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.52-0.65(6H，m)，1.22-1.45(2H，m)，1.52-1.62(2H，m)，1.64-1.72(2H，m)，1.81-1.98(1H，m)，2.45-2.59(2H，m)，2.68-2.84(2H，m)，2.90(2H，t)，3.72-3.81(1H，m)，4.35-4.43(1H，m)，6.72(2H，d)，7.03(2H，d).
31P-NMR(D2O)δ18.69(5/6P，s)，19.72(1/6P，s).
TSPMS(m/z)430(M++1).
實施例58(S)-6-氨基-2-((1-(3-(3-氨基苯基)丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸以3-硝基苯甲醛為起始原料，按照實施例57的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((1-(3-(3-氨基苯基)丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(1∶4的非對映異構(gòu)體的混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.56-0.67(6H，m)，1.21-1.46(1H，m)，1.50-1.64(2H，m)，1.64-1.73(2H，m)，1.80-2.30(1H，m)，2.45-2.62(2H，m)，2.70-2.84(2H，m)，2.87-2.93(2H，m)，3.73-3.90(1H，m)，4.36-4.45(1H，m)，6.59-6.71(3H，m)，7.08(1H，t).
31P-NMR(D2O)δ18.65(4/5P，s)，19,72(1/5P，s).
TSPMS(m/z)430(M++1).
實施例59(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(三氟乙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸用三氟乙酸酐代替實施例43(a)中所用的苯乙酰氯，按實施例43的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(三氟乙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(1∶6的非對映異構(gòu)體的混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.85(3H，d)，0.88(3H，d)，1.26-1.44(2H，m)，1.50-1.64(2H，m)，1.64-1.76(2H，m)，2.03-2.15(1H，m)，2.88(2H，t)，3.87(1/7H，dd)，3.89(6/7H，dd)，4.50-4.60(1H，m).
31P-NMR(D2O)δ17.04(6/7P，s)，17.33(1/7P，s).
TSPMS(m/z)379(M++1).
實施例60(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基-(2S)-(3-苯基丙酰氨基)丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(a)將L-苯基丙氨酸(2g)溶解在二噁烷∶水＝1∶1的混合溶劑(20ml)中，使反應(yīng)體系冷卻至0℃。加入1N氫氧化鈉水溶液(12.1ml)，接著用25分鐘時間同時滴加1 N氫氧化鈉水溶液(12.1ml)和氫化肉桂酰氯(1.98ml)，然后在0℃攪拌2小時。加入1N鹽酸使pH降低至3。用水和乙醚洗滌析出的結(jié)晶，得到3-苯基-(2S)-(3-苯基丙酰氨基)丙酸(2.9g，79.9％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.36(2H，t)，2.72(2H，t)，2.84(1H，dd)，3.04(1H，dd)，4.43(1H，ddd)，7.12-7.29(10H，m)，8.18(1H，d)，12.66(1H，brs).
TSPMS(m/z)298(M++1).
(b)用上述(a)中得到的3-苯基-(2S)-(3-苯基丙酰氨基)丙酸代替實施例46(a)中所用的2，4-二氟苯甲酸，按實施例46的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基-(2S)-(3-苯基丙酰氨基)丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(3∶4的非對映異構(gòu)體的混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.65-0.84(6H，m)，1.21-1.41(2H，m)，1.49-1.61(2H，m)，1.61-1.71(2H，m)，1.93-2.13(1H，m)，2.33-2.47(2H，m)，2.58-2.66(2H，m)，2.67-2.77(1H，m)，2.82-2.90(2H，m)，2.98-3.14(1H，m)，3.78-3.89(1H，m)，4.35-4.42(1H，m)，4.42-4.55(1H，m)，6.91-6.98(2H，m)，7.08-7.27(8H，m).
31P-NMR(D2O)δ18.25(4/7P，s)，18.96(3/7P，s).
TSPMS(m/z)562(M++1).
實施例61(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(5-氧代己酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(a)將4-氧代己酸(56.2μl)溶解在二氯甲烷(1.4ml)中，加入三乙胺(98.5μl)和新戊酰氯(58.0μl)，然后在氬氣氛圍中在室溫下攪拌15分鐘。將此溶液加入到實施例24(e)中得到的粗產(chǎn)物(S)-2-((1-氨基-2-甲基丙基)(芐氧基膦酰)氧)-6-芐氧羰基氨基己酸芐酯(140.5mg)的二氯甲烷(1.4ml)溶液中，在室溫下再攪拌4小時。加入飽和氯化銨水溶液，有機物用乙酸乙酯萃取，然后將有機層減壓濃縮。所得殘留物用硅膠色譜法精制(15g，己烷∶丙酮＝3∶1)，得到(S)-6-芐氧羰基氨基-2-((2-甲基-1-(5-氧代己酰氨基)丙基(芐氧基膦酰)氧)己酸芐酯(105.4mg，63.1％)。該化合物無需進(jìn)一步精制在測定分子量后就可用于下一步反應(yīng)。
TSPMS(m/z)709(M++1)。
(b)以上述(a)中得到的(S)-6-芐氧羰基氨基-2-((2-甲基-1-(5-氧代己酰氨基)丙基(芐氧基膦酰)氧)己酸芐酯為原料，按照實施例42(b)的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(5-氧代己酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.76-0.86(6H，m)，1.23-1.50(2H，m)，1.51-1.77(4H，m)，1.72(2H，q)，1.90-2.10(1H，m)，2.09(3H，s)，2.13-2.24(2H，m)，2.49(1H，t)，2.50(1H，t)，2.89(1H，t)，2.90(1H，t)，3.78-3.87(1H，m)，4.35-4.45(1H，m).
31P-NMR(D2O)δ18.56(1/2P，s)，19.63(1/2P，s).
TSPMS(m/z)395(M++1).
實施例62(S)-6-氨基-2-((1-((3R)-羥基丁酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸用按照Helv.Chem.Acta.，155(1988)所述方法合成的(3R)-芐氧基丁酸代替實施例42(a)中所用的N-芐氧羰基-L-苯基丙氨酸，按實施例42的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((1-((3R)-羥基丁酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.77-0.87(6H，d)，1.12(3H，d)，1.25-1.45(2H，m)，1.50-1.62(2H，m)，1.62-1.72(2H，m)，1.95-2.10(1H，m)，2.26-2.40(2H，m)，2.90(2H，t)，3.85(1H，dd)，4.00-4.15(1H，m)，4.36-4.45(1H，m).
31P-NMR(D2O)δ18.59(1/2P，s)，19.59(1/2P，s).
TSPMS(m/z)369(M++1).
實施例63(S)-6-氨基-2-((1-(3-甲氧基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(a)將3-甲氧基丙酸(1.1g)溶解在二氯甲烷(11ml)中，加入亞硫酰氯(2.51g)，在40℃加熱攪拌2小時。反應(yīng)體系不經(jīng)任何處理而進(jìn)行減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物3-甲氧基丙酰氯。該化合物無需進(jìn)一步精制就可用于下一步反應(yīng)。
(b)用上述(a)中得到的3-甲氧基丙酰氯代替實施例43(a)中所用的苯乙酰氯，按實施例43的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((1-(3-甲氧基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.75-0.86(6H，m)，1.25-1.45(2H，m)，1.51-1.62(2H，m)，1.62-1.72(2H，m)，1.92-2.11(1H，m)，2.36-2.52(2H，m)，2.89(2H，t)，3.238(3/2H，s)，3.242(3/2H，s)，3.56-3.67(2H，m)，3.83，3.87(1H，t)，4.35-4.45(1H，m).
31P-NMR(D2O)δ18.57(1/2P，s)，19.61(1/2P，s).
TSPMS(m/z)369(M++1).
實施例64(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸用3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯代替實施例43(a)中所用的苯乙酰氯，按實施例43的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.85-0.93(6H，m)，1.17-1.36(2H，m)，1.39-1.54(2H，m)，1.60-1.72(2H，m)，2.05-2.17(1H，m)，2.72(1H，t)，2.74(1H，t)，3.70(3H，s)，3.79(6H，s)，4.07(1H，dt)，4.51-4.60(1H，m)，7.05(2H，d).
31P-NMR(D2O)δ18.98(1/2P，s)，19.58(1/2P，s).
TSPMS(m/z)477(M++1).
實施例65(S)-6-氨基-2-((1-(3-羧基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸用琥珀酸單芐酯代替實施例61(a)中所用的4-氧代己酸，按實施例61的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((1-(3-羧基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.76-0.86(6H，m)，1.20-1.42(2H，m)，1.51-1.61(2H，m)，1.61-1.70(2H，m)，1.93-2.10(1H，m)，2.36(2H，d)，2.39-2.56(2H，m)，2.88(2H，t)，3.77-3.88(1H，m)，4.33-4.45(1H，m).
31P-NMR(D2O)δ18.86(1/2P，s)，19.96(1/2P，s).
TSPMS(m/z)383(M++1).
實施例66(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(吡啶-2-羰基氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸用吡啶甲酸代替實施例61(a)中所用的4-氧代己酸，按實施例61的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(吡啶-2-羰基氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(4∶5的非對映異構(gòu)體的混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.86-0.94(6H，m)，1.10-1.65(6H，m)，2.06-2.25(1H，m)，2.71(8/9H，t)，2.76(10/9H，t)，4.05(1H，dt)，4.34-4.42(1H，brm)，7.51(1H，brm)，7.87-7.95(2H，brm)，8.49-8.51(1H，brs).
31P-NMR(D2O)δ18.20(5/9P，s)，18.94(4/9P，s).
TSPMS(m/z)388(M++1).
實施例67(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(嗎啉-4-羰基氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸用4-嗎啉碳酰氯代替實施例43(a)中所用的苯乙酰氯，按實施例43的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(嗎啉-4-羰基氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸(3∶4的非對映異構(gòu)體的混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.73-0.85(6H，m)，1.24-1.46(2H，m)，1.49-1.71(4H，m)，1.84-2.09(1H，m)，2.89(2H，dt)，3.25-3.39(4H，m)，3.59-3.65(4H，m)，3.76(1H，dt)，4.33-4.43(1H，m).
31P-NMR(D2O)δ19.85(4/7P，s)，20.76(3/7P，s).
TSPMS(m/z)396(M++1).
實施例684-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)哌啶-4-羧酸(a)將Tetrahedron，7925(1999)所述的4-氰基-1-乙氧羰基-4-羥基哌啶(304mg)溶解在50％硫酸(3ml)中，回流19小時。反應(yīng)混合物用水稀釋，然后用Muromac AG50WX8(Muromachi化學(xué)工業(yè)公司制造，200cc，用NH4水洗脫)粗精制，得到粗產(chǎn)物4-羥基哌啶-4-羧酸。該粗產(chǎn)物4-羥基哌啶-4-羧酸無需進(jìn)一步精制，在測定分子量后就可用于下一步反應(yīng)。
TSPMS(m/z)146(M++1)。
(b)將上述(a)中得到的粗產(chǎn)物4-羥基哌啶-4-羧酸溶解在1 N氫氧化鈉水溶液(1.4ml)和四氫呋喃(2ml)的混合溶劑中，然后加入氯甲酸芐酯(0.1ml)。在室溫下攪拌2.5小時后，反應(yīng)混合物用鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑后得到粗產(chǎn)物1-芐氧羰基-4-羥基哌啶-4-羧酸。該粗產(chǎn)物1-芐氧羰基-4-羥基哌啶-4-羧酸無需進(jìn)一步精制，在測定分子量后就可用于下一步反應(yīng)。
TSPMS(m/z)280(M++1)。
(c)往上述(b)中得到的粗產(chǎn)物1-芐氧羰基-4-羥基哌啶-4-羧酸的N，N-二甲基甲酰胺溶液(3ml)中加入碳酸鉀(121mg)和芐基溴(0.1ml)，然后在室溫下攪拌13小時。有機物用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑后殘留物用硅膠色譜法精制(10g，己烷-乙酸乙酯＝2∶1～1∶1)，得到1-芐氧羰基-4-羥基哌啶-4-羧酸芐酯(110mg，19％(3步驟))。
1H-NMR(CDCl3)δ1.5-1.7(2H，m)，1.9-2.1(2H，m)，3.1-3.3(2H，m)，3.9-4.2(2H，m)，5.13(2H，brs)，5.21(2H，s)，7.3-7.4(10H，m).
TSP(m/z)(M++1).
(d)用上述(c)中得到的1-芐氧羰基-4-羥基哌啶-4-羧酸芐酯代替實施例2(b)中所用的(S)-6-芐氧羰基氨基-2-羥基己酸芐酯，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物4-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)哌啶-4-羧酸。
1H-NMR(D2O)δ0.65(3H，d)，0.66(3H，d)，1.9-2.13(3H，m)，2.15-2.3(2H，m)，2.5-2.75(2H，m)，2.8-3.0(2H，m)，3.76(1H，dd)，7.18(1H，t)，7.23-7.35(4H，m).
TSPMS(m/z)413(M++1).
實施例691-脒基-4-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)哌啶-4-羧酸(a)將實施例68(a)中得到的4-羥基哌啶-4-羧酸(279mg)和三乙胺(0.6ml)溶解在四氫呋喃(6ml)與水(6ml)的混合溶劑中，加入Tetrahedron Lett.，3389(1993)所述的1-(N1，N2-二芐氧羰基脒基)吡唑(728mg)，然后在室溫下攪拌17.5小時。往反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯洗滌，用鹽酸酸化，有機物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑后得到1-(N1，N2-二芐氧羰基脒基)-4-羥基哌啶-4-羧酸(404mg，46％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65(2H，d)，2.14(2H，dd)，3.41(2H，dd)，4.00(2H，d)，5.13(4H，s)，7.2-7.4(10H，m)，7.8-8.3(1H，brs).
TSPMS(m/z)456(M++1).
(b)往上述(a)中得到的1-(N1，N2-二芐氧羰基脒基)-4-羥基哌啶-4-羧酸(72mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液中加入碳酸鉀(27mg)和芐基溴(20μl)。在室溫下攪拌14小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后蒸出溶劑。殘留物用硅膠色譜法精制(15g，己烷-乙酸乙酯＝1∶1)，得到1-(N1，N2-二芐氧羰基脒基)-4-羥基哌啶-4-羧酸芐酯(64mg，74％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.68(2H，s)，1.88(2H，dd)，3.20(2H，dd)，3.7-3.9(2H，m)，4.9-5.1(2H，m)，5.15(2H，s)，7.3-7.5(15H，m).
TSPMS(m/z)546(M++1).
(c)用上述(b)中得到的1-(N1，N2-二芐氧羰基脒基)-4-羥基哌啶-4-羧酸芐酯代替實施例2(b)中所用的(S)-6-芐氧羰基氨基-2-羥基己酸芐酯，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物1-脒基-4-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)哌啶-4-羧酸。
1H-NMR(CD3OD)δ0.85-1.0(6H，m)，1.95-2.3(5H，m)，3.4-3.8(8H，m)，3.9-4.0(1H，m)，7.1-7.3(5H，m).
TSPMS(m/z)455(M++1).
實施例701-(2-氨基乙基)-4-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)哌啶-4-羧酸(a)將實施例68(a)中得到的4-羥基哌啶-4-羧酸(118mg)溶解在1N鹽酸乙醇(5ml)溶液中，然后在室溫下攪拌17小時，在回流下攪拌6小時。將反應(yīng)溶液濃縮后得到粗產(chǎn)物4-羥基哌啶-4-羧酸乙酯。該粗產(chǎn)物4-羥基哌啶-4-羧酸乙酯無需進(jìn)一步精制就可用于下一步反應(yīng)。
(b)往上述(a)中得到的粗產(chǎn)物4-羥基哌啶-4-羧酸乙酯的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入用常規(guī)方法從氨基乙醇制得的對甲苯磺酸(2-芐氧羰基氨基)乙酯(311mg)和碳酸鉀(245mg)，在室溫下攪拌14小時，在50℃攪拌若干小時。有機物用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，有機層用無水硫酸鎂干燥，然后蒸出溶劑。殘留物用硅膠色譜法精制，接著用LH-20(Sephadex)精制，得到1-(2-芐氧羰基氨基乙基)-4-羥基哌啶-4-羧酸乙酯(118mg，42％(2步驟))。
1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t)，1.61(2H，d)，2.05(2H，dd)，2.39(2H，dd)，2.50(2H，t)，2.69(2H，d)，3.31(2H，d)，4.22(2H，q)，5.10(2H，s)，5.44(1H，brs)，7.3-7.4(5H，m)。
TSPMS(m/z)351(M++1)。
(c)將上述(b)中得到的1-(2-芐氧羰基氨基乙基)-4-羥基哌啶-4-羧酸乙酯(118mg)溶解在四氫呋喃(0.5ml)中，加入1N氫氧化鈉水溶液(0.35ml)。在室溫下攪拌4小時后反應(yīng)混合物用HP-20精制(Diaion公司制造，80cc，甲醇∶水＝1∶1)，得到1-(2-芐氧羰基氨基乙基)-4-羥基哌啶-4-羧酸的鈉鹽(91mg)。
1H-NMR(D2O)δ 1.52(2H，d)，1.94(2H，dd)，2.38(2H，dd)，2.53(2H，t)，2.78(2H，d)，3.23(2H，d)，5.01(2H，s)，7.2-7.4(5H，m).
TSPMS(m/z)323(M++1).
(d)往上述(c)中得到的1-(2-芐氧羰基氨基乙基)-4-羥基哌啶-4-羧酸鈉鹽(91mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液中加入碳酸鉀(27mg)和芐基溴(35μl)，然后在室溫下攪拌25小時。有機物用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后蒸出溶劑。殘留物用硅膠色譜法精制(8g，二氯甲烷∶甲醇＝1∶1)，接著再用LH-20(Sephadex公司制造，80cc，二氯甲烷∶甲醇＝1∶1)精制，得到1-(2-芐氧羰基氨基乙基)-4-羥基哌啶-4-羧酸芐酯(66mg，61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.62(2H，d)，2.07(2H，dd)，2.38(2H，dd)，2.48(2H，t)，2.68(2H，d)，3.29(2H，t)，5.09(2H，s)，5.20(2H，s)，5.38(1H，brs)，7.2-7.4(10H，m).
TSPMS(m/z)413(M++1)。
(e)將Synthesis 370(1988)所述的1-氨基-2-甲基丙基膦酸(2.7g)溶解在水(27ml)中，加入5N氫氧化鈉水溶液(10.5ml)和3-苯基丙酰氯(2.6ml)，然后在室溫下攪拌16小時。反應(yīng)混合物用乙醚洗滌，然后用鹽酸酸化。有機物用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌后得到2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基膦酸(554mg，11％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.82(3H，d)，0.84(3H，d)，2.0-2.2(1H，m)，2.5-2.7(2H，m)，2.9-3.0(2H，m)，4.1-4.2(1H，m)，6.70(1H，d)，7.1-7.3(5H，m).
TSPMS(m/z)286(M++1).
(f)往上述(d)中得到的1-(2-芐氧羰基氨基乙基)-4-羥基哌啶-4-羧酸芐酯(109mg)的二氯甲烷(0.4ml)溶液中加入上述(e)中得到的2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基膦酸(96mg)和N-(二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(86mg)，然后在室溫下攪拌25.5小時。反應(yīng)混合物用LH-20(Sephadex公司制造，300cc，二氯甲烷∶甲醇＝1∶1)精制，得到1-(2-芐氧羰基氨基乙基)-4-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)哌啶-4-羧酸芐酯(56mg，26％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.79(6H，d)，2.0-2.5(5H，m)，2.8-3.5(12H，m)，3.9-4.1(1H，m)，5.05(2H，s)，5.07(2H，s)，7.1-73(15H，m).
TSPMS(m/z)680(M++1).
(g)將上述(f)中得到的1-(2-芐氧羰基氨基乙基)-4-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)哌啶-4-羧酸芐酯(56mg)溶解在二噁烷(1.5ml)與水(0.5ml)的混合溶劑中，加入氫氧化鈀(13mg)，然后在氫氣氛圍中在室溫下攪拌3小時。反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾后蒸出溶劑。殘留物用HP-20(Diaion公司制造，40cc，甲醇∶水＝(1∶1)→丙酮∶水＝(1∶4))精制，得到標(biāo)題化合物1-(2-氨基乙基)4-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)哌啶-4-羧酸(32mg，84％)。
1H-NMR(D2O)δ0.61(6H，d)，1.8-2.15(3H，m)，2.15-2.4(2H，m)，2.5-2.7(2H，m)，2.75-2.95(2H，m)，3.2-3.5(8H，m)，3.70(1H，dd)，7.1-7.3(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ18.7(1P，s).
FABMS(m/z)456(M++1).
實施例71(R)-6-氨基-2-((2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸用(1R)-氨基-2-甲基次膦酸代替實施例2(a)中所用的氨基-2-甲基次膦酸，并用(R)-6-芐氧羰基氨基-2-羥基己酸芐酯代替實施例2(b)中所用的(S)-6-芐氧羰基氨基-2-羥基己酸芐酯，按實施例2的方法制得了標(biāo)題化合物(R)-6-氨基-2-((2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸。
1H-NMR(D2O)δ0.60(6H，d)，1.2-1.5(2H，m)，1.5-1.8(4H，m)，1.8-2.0(1H，m)，2.5-2.7(2H，m)，2.8-3.0(4H，m)，3.79(1H，dd)，4.41(1H，dt)，7.1-7.4(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ18.6(1P，s).
FABMS(m/z)415(M++1).
實施例727-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)羥基膦?；?甲基庚酸用5-氨基-戊醇代替實施例22(a)中所用的4-氨基-1-丁醇，按實施例22的方法制得了標(biāo)題化合物7-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)羥基膦?；?甲基庚酸(1∶3的非對映異構(gòu)體的混合物)。
1H-NMR(D2O)δ0.6-0.7(6H，m)，1.1-1.7(10H，m)，1.9-2.1(1H，m)，2.4-2.5(1H，m)，2.5-2.7(2H，m)，2.7-2.9(4H，m)，3.6-3.7(1H，m)，7.1-7.3(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ38.3(1/4P，s)，37.9(3/4P，s).
TSPMS(m/z)427(M++1).
實施例73(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸用(S)-6-芐氧羰基氨基-2-羥基己酸芐酯代替實施例70(f)中所用的1-(2-芐氧羰基氨基乙基)-4-羥基哌啶-4-羧酸芐酯，按實施例70的方法制得了標(biāo)題化合物(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸所得化合物的波譜數(shù)據(jù)顯示出與實施例2相同的數(shù)值。
1H-NMR(D2O)δ0.56(1.5H，d)，0.59(3H，m)，0.66(1.5H，d)，1.2-1.5(2H，m)，1.6-1.8(4H，m)，1.8-2.0(1H，m)，2.5-2.7(2H，m)，2.8-3.0(4H，m)，3.7-3.9(1H，m)，4.3-4.5(1H，m)，7.1-7.3(5H，m).
31P-NMR(D2O)δ18.7(0.5P，s)，19.7(0.5P，s).
TSPMS(m/z)415(M++1).
實施例1-73的標(biāo)題化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下實施例序號化學(xué)結(jié)構(gòu)式 實施例序號化學(xué)結(jié)構(gòu)式 實施例序號化學(xué)結(jié)構(gòu)式 實施例序號 化學(xué)結(jié)構(gòu)式 實施例序號 化學(xué)結(jié)構(gòu)式 實施例序號 化學(xué)結(jié)構(gòu)式 實施例序號 化學(xué)結(jié)構(gòu)式實施例序號 化學(xué)結(jié)構(gòu)式 實施例序號 化學(xué)結(jié)構(gòu)式 實施例序號 化學(xué)結(jié)構(gòu)式 實施例序號化學(xué)結(jié)構(gòu)式實施例序號化學(xué)結(jié)構(gòu)式 實施例序號 化學(xué)結(jié)構(gòu)式 藥理試驗例羧基肽酶B抑制作用關(guān)于按照本發(fā)明的化合物，按照Thromb.Haemost.371(1998)中記載的方法，進(jìn)行如下的羧基肽酶B抑制作用的測定。
(a)來自人血漿的羧基肽酶B前體物(pro-CPB)的部分精制向檸檬酸采血法得到的人血漿中添加80mM的氯化鋇，在4℃處理30分鐘。以10000rpm離心20分鐘，上清液用含有0.15M氯化鈉的20mM HEPES緩沖液(pH7.4)透析。進(jìn)而，用30～80％硫酸銨得到的級分中的蛋白質(zhì)用Q-瓊脂糖柱色譜法(以50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.4)直至0.5M氯化鈉的梯度進(jìn)行洗脫)進(jìn)行部分精制。
(b)pro-CPB的活化向pro-CPB 20μl中添加Thrombomodulin溶液(Thrombomodulin來自兔肺，American Diagnostia公司制，產(chǎn)品序號#237，以300ng/ml的濃度溶解于緩沖液A即含有0.1％Lubrol、0.1％BSA、0.15M氯化鈉的50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.4)中)20μl，在25℃處理3分鐘后，添加凝血酶(凝血酶來自人血漿，Sigma公司制，產(chǎn)品序號T8885，以3μg/ml的濃度溶解于緩沖液B即含有0.1％BSA、0.15MNaCl、10mM氯化鈣的50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.4)中)20μl，進(jìn)-步在25℃處理30分鐘，進(jìn)行活化(*1)。
(c)CPB抑制活性測定法用微滴板，向樣品4μl中添加在緩沖液C(0.1M Tris-HCl緩沖液(pH7.6))4lμl、基質(zhì)溶液(Hip-ArgSigma公司制，H2508以4mM的濃度溶解于緩沖液C中)25μl的混合液中活化的CPB液(*1)10μl，充分混合，在25℃反應(yīng)60分鐘。然后，添加含有12.5％吐溫的0.2M PIPES緩沖液(pH7.5)100μl使反應(yīng)停止。5分鐘添加發(fā)色液(含有1％氰脲酰氯的2-甲氧基乙醇)100μl，在室溫下放置15分鐘后，用微滴板閱讀器(Bio Rad Model 3550)測定405nm的吸光度。
A為不添加被檢測物質(zhì)的吸光度，B為添加被檢測物質(zhì)(500nM)時的吸光度，其用非活化酶時的吸光度分別為A′、B′，用下式以抑制率方式計算羧基肽酶B抑制活性抑制率(％)＝(1-{(B-B′)/(A-A′)}〕×100以對本發(fā)明化合物進(jìn)行上述試驗的測定結(jié)果為基礎(chǔ)用上式計算的羧基肽酶B抑制率的結(jié)果列于表1中。
表1實施例化合物 被檢測物質(zhì)500nM時羧基肽酶B抑制率(％)1302＞903＞904＞905306＞908＞909＞9010 ＞9012 ＞9014 ＞9016 ＞9019 ＞9020 ＞9023 5024 ＞9025 8034 4035 ＞9037 7039 ＞9040 3041 ＞90
一次給藥的毒性試驗例按照本發(fā)明的實施例19的化合物溶解在生理食鹽水中，對5周齡的ICR系雄性小鼠6只進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥。實施例19的化合物的給藥量為1g/kg時，既未觀察到死亡也未觀察到重度毒性。
制劑例1按照本發(fā)明的實施例19的化合物(25g)溶解于注射用水(450ml)中，添加氫氧化鈉(1.6g)，用注射用水補足到500ml。用無菌過濾用過濾器處理后的濾液以每瓶1.0ml灌裝到管形瓶中。按常法使之冷凍干燥，得到含有實施例19的化合物(50mg)的冷凍干燥管形瓶制劑。所得到的制劑溶解于生理食鹽水中即可用于靜脈內(nèi)給藥，或?qū)⒃撊芤号淙肷硎雏}水(100ml)等中進(jìn)行點滴靜脈內(nèi)給藥。
制劑例2按照本發(fā)明的實施例19的化合物(5g)溶解于注射用水(450ml)中，添加磷酸氫二鈉(2.6g)，用注射用水補足到500ml。用無菌過濾用過濾器處理后的濾液以每瓶1.0ml灌裝到管形瓶中。按常法使之冷凍干燥，得到含有實施例19的化合物(10mg)的冷凍干燥管形瓶制劑。所得到的制劑溶解于生理食鹽水中即可用于靜脈內(nèi)給藥，或者將該溶液配入生理食鹽水(100ml)等中進(jìn)行點滴靜脈內(nèi)給藥。
權(quán)利要求
1.以下通式(I)所示化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽、或這些的水合物或這些的溶劑合物 式中，R1表示氫原子、烷基、有取代烷基、烷氧基、有取代烷氧基、氨基、有取代氨基、碳環(huán)基、有取代碳環(huán)基、雜環(huán)基、或有取代雜環(huán)基，R2和R3各自獨立、且相同或者不同，表示氫原子、烷基、有取代烷基、烷氧基、有取代烷氧基、氨基、有取代氨基、碳環(huán)基、有取代碳環(huán)基、雜環(huán)基、或有取代雜環(huán)基，或者也可以連同它們所結(jié)合的碳原子一起形成一個5～7元碳環(huán)，X表示-CH2-、-O-或-NH-，A表示以下基團(tuán)(II) 式中，R7和R8各自獨立，且相同或者不同，表示氫原子、烷基、?；?、烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲?；?、有取代氨基甲酰基、或脒基，R9和R10各自獨立，且相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、苯基、烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；⒂腥〈被柞；?、氨基、有取代氨基、硝基、-SR11基(R11表示烷基、苯基、或有取代苯基)、-SOR12基(R12表示烷基、苯基、有取代苯基、烷氧基、芳氧基、氨基、或有取代氨基)或-SO2R13基(R13表示烷基、苯基、有取代苯基、烷氧基、芳氧基、氨基、或有取代氨基)，m表示1～8的整數(shù)，-(C)m-表示飽和或不飽和的碳鏈，或者A表示以下基團(tuán)(III) 式中，R7和R8各自獨立，且相同或者不同，表示氫原子、烷基、?；?、烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲?；?、有取代氨基甲?；?、或脒基，R24、R25、R26和R27各自獨立，且相同或者不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、烷基、氨基、或有取代氨基，p和q各自獨立，表示0～2的整數(shù)，-(C)p-和-(C)q-各自獨立，表示單鍵、或者飽和或不飽和的碳鏈，B表示碳環(huán)基、有取代碳環(huán)基、雜環(huán)基、或有取代雜環(huán)基，或A表示以下基團(tuán)(IV) 式中，R20表示氫原子、烷基、?；⑼檠豸驶?、氨基甲酰基、烷基氨基甲?；?、或脒基，R28和R29各自獨立，且相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、烷基、氨基、或烷基氨基，n和o各自獨立，表示0～5的整數(shù)，r表示0～4的整數(shù)，-(C)r-表示單鍵，或者飽和或不飽和的碳鏈，Y表示CH或氮原子，或A表示以下基團(tuán)(XIV) 式中R7和R8各自獨立，且相同或不同，表示氫原子、烷基、?；⑼檠豸驶?、芳氧羰基、氨基甲?；⒂腥〈被柞；?、或脒基，R30、R31、R32、和R33各自獨立，且相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、烷基、氧代基、氨基、或烷基氨基，s表示0～3的整數(shù)，t表示1～3的整數(shù)，-(C)s-和-(C)t-各自獨立，表示單鍵、或者飽和或不飽和的碳鏈，V表示-O-或-NH-，E表示氫原子，或表示-CH2CH2-，且與A合在一起表示哌啶環(huán)基或N-取代哌啶環(huán)基。
2.權(quán)利要求1記載的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽、或這些的水合物或這些的溶劑合物，其中，X為-O-。
3.權(quán)利要求1或2記載的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽、或這些的水合物或這些的溶劑合物，其中，A是基團(tuán)(II)。
4.權(quán)利要求1或2記載的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽、或這些的水合物或這些的溶劑合物，其中，E是-CH2CH2-，并與A合在一起形成哌啶環(huán)基或有N-取代哌啶環(huán)基。
5.權(quán)利要求1記載的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽、或這些的水合物或這些的溶劑合物，其中，R1為烷基、有取代烷基、烷氧基、有取代烷氧基、苯基、有取代苯基、或雜環(huán)基；R2和R3各自獨立且相同或不同，是氫原子、烷基、有取代烷基、苯基、或雜環(huán)基，或它們與所結(jié)合碳原子合在一起形成5～7元碳環(huán)；X為-O-；A為基團(tuán)(II)；E為氫原子，或E為-CH2CH2-并與A合在一起形成哌啶環(huán)基或有N-取代哌啶環(huán)。
6.權(quán)利要求1記載的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽、或這些的水合物或這些的溶劑合物，其中，R1為烷基、有取代烷基、烷氧基、有取代烷氧基、苯基、有取代苯基、或雜環(huán)基；R2和R3各自獨立，且相同或不同，是氫原子、烷基、有取代烷基、苯基、或雜環(huán)基，或它們與所結(jié)合的碳原子合在一起形成5～7元碳環(huán)；X為-CH2-、-O-、或-NH-；A是(a)基團(tuán)(II)，其中R7和R8各自獨立，且相同或不同，為氫原子、氨基甲酰基、或脒基，R9和R10各自獨立，且相同或不同，為氫原子或烷基，m為1～8的整數(shù)，-(C)m-為飽和碳鏈；或(b)基團(tuán)(III)，其中R7和R8均為氫原子，R24、R25、R26和R27各自獨立，且相同或不同，為氫原子或烷基，p和q各自獨立地為0～2的整數(shù)，-(C)p-和-(C)q-各自獨立地為單鍵或飽和碳鏈，B為碳環(huán)基；或(c)基團(tuán)(IV)，其中R20為氫原子，R28和R29各自獨立，且相同或不同，為氫原子或烷基，n和o各自獨立地為0～5的整數(shù)，r獨立地為0～4的整數(shù)，-(C)r-獨立地為單鍵或飽和碳鏈，Y為CH；或(d)基團(tuán)(XIV)，其中R7和R8均為氫原子，R30、R31、R32、和R33各自獨立，且相同或不同，為氫原子、烷基、或氧代基，s為0～3的整數(shù)，t為1～3的整數(shù)，-(C)s-和-(C)t-各自獨立地為單鍵或飽和碳鏈，V為-O-；E為氫原子，或E為-CH2CH2-并與A合在一起形成哌啶環(huán)基或有N-取代哌啶環(huán)。
7.權(quán)利要求1記載的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽、或這些的水合物或這些的溶劑合物，其中，R1為烷基、有取代烷基、烷氧基、有取代烷氧基、苯基、有取代苯基、或雜環(huán)基，R2和R3各自獨立，且相同或不同，為氫原子、烷基、有取代烷基、苯基、或雜環(huán)基，或它們與所結(jié)合的碳原子合在一起形成5～7元碳環(huán)，X為-O-，A是(a)基團(tuán)(II)，其中R7和R8各自獨立，且相同或不同，為氫原子、氨基甲酰基、或脒基，R9和R10各自獨立，且相同或不同，為氫原子或烷基，m為1～8的整數(shù)，-(C)m-為飽和碳鏈；或(b)基團(tuán)(XIV)，其中R7和R8均為氫原子，R30、R31、R32和R33各自獨立，且相同或不同，為氫原子、烷基、或氧代基，s為0～3的整數(shù)，t為1～3的整數(shù)，-(C)s-和-(C)t-各自獨立地為單鍵或飽和碳鏈，V為-O-；E為氫原子，或E為-CH2CH2-且與A合在一起形成哌啶環(huán)基或有N-取代哌啶環(huán)。
8.權(quán)利要求1記載的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽、或這些的水合物或這些的溶劑合物，其中，烷基的取代基是從下列組成的一組中選擇的基團(tuán)羥基、苯基、有取代苯基、鹵原子、烷氧基、有取代烷氧基、?；Ⅳ然?、烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲?；?、有取代氨基甲酰基、氨基、有取代氨基、硝基、氧代基、碳環(huán)基、有取代碳環(huán)基、雜環(huán)基、有取代雜環(huán)基、-SR4基(R4表示烷基、苯基、有C1～4烷基取代的苯基、或有C1～4烷氧基取代的苯基)、-SOR5基(R5表示烷基、苯基、有C1～4烷基取代的苯基、或有C1～4烷氧基取代的苯基、烷氧基、氨基、或烷基氨基)或-SO2R6基(R6表示烷基、苯基、有C1～4烷基取代的苯基、或有C1～4烷氧基取代的苯基、烷氧基、氨基、或烷基氨基)；烷氧基的取代基是從下列組成的一組中選擇的基團(tuán)羥基、苯基、有取代苯基、鹵原子、烷氧基、有取代烷氧基、酰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲?；?、有取代氨基甲?；?、氨基、有取代氨基、-SR21基(R21表示烷基、苯基、有C1～4烷基取代的苯基、或有C1～4烷氧基取代的苯基)、-SOR22基(R22表示烷基、苯基、有C1～4烷基取代的苯基、或有C1～4烷氧基取代的苯基、烷氧基、氨基、或烷基氨基)或-SO2R23基(R23表示烷基、苯基、有C1～4烷基取代的苯基、或有C1～4烷氧基取代的苯基、烷氧基、氨基、或烷基氨基)；氨基的取代基是從下列組成的一組中選擇的基團(tuán)烷基、鏈烯基、?；?、?；榛⑼檠豸驶⑼檠豸驶榛?、芳基烷氧羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰烷基、芳基磺酰基、或芳基磺酰烷基；有取代碳環(huán)的取代基是從下列組成的一組中選擇的基團(tuán)烷基、烷氧基、氧代基、?；?、氨基甲?；?、氨基、或有取代氨基；有取代雜環(huán)的取代基是從下列組成的一組中選擇的基團(tuán)烷基、烷氧基、氧代基、酰基、氨基甲酰基、氨基、或有取代氨基；E和A合在一起表示的哌啶環(huán)的取代基是從下列組成的一組中選擇的基團(tuán)氫原子、烷基、有取代烷基(取代基是從下列組成的一組中選擇的基團(tuán)羥基、鹵原子、氨基、烷基氨基、?；被?、烷氧羰基氨基、氨基甲酰基氨基、胍基、氧代基、脒基)、?；?、或脒基。
9.權(quán)利要求1記載的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽、或這些的水合物或這些的溶劑合物，其中，R1是烷基或苯基烷基，R2和R3各自獨立，且相同或不同，是烷基，X是-O-，A是基團(tuán)(II)式中，R7和R8各自獨立，且相同或不同，是氫原子、氨基甲?；⒒螂呋?，R9和R10各自獨立，且相同或不同，是氫原子或烷基，m是1～8的整數(shù)，-(C)m-是飽和碳鏈，E是氫原子。
10.權(quán)利要求1記載的化合物或其藥理上可接受的鹽、和這些的溶劑合物，這些化合物是(S)-6-氨基-2-(((R)-1-(芐氧羰基氨基)-乙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((2-乙基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)乙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-(((3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((環(huán)丙基(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-5-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-環(huán)己基-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-環(huán)丁基-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-4-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((3-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)-4-脲基-丁酸、(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)環(huán)己基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)-5-脲基-戊酸、(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-4-胍基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-5-胍基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)環(huán)戊基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((2-甲基-(1S)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、6-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)羥基膦?；?甲基己酸、(S)-6-氨基-2-((3，3-二甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(4-苯基丁酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((4，4，4-三氟-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-7-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)環(huán)戊基)(羥基膦酰)氧)庚酸、(R)-7-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)環(huán)戊基)(羥基膦酰)氧)庚酸、(S)-7-氨基-2-((2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)庚酸、2-(2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)-4-(哌啶-4-基)丁酸、1-(反式(4-氨甲基環(huán)己基))-1-(2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)乙酸、3-氨基乙酰氧基-2-(2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)丙酸、8-氨基-2-(2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)辛酸、(S)-6-氨基-2-((1-苯基-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-5-氨基-2-((3-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羥基膦酰)氧)戊酸、(S)-6-氨基-2-((2-羥基-1-(3-苯基丙酰氨基)乙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-環(huán)庚基-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-(哌啶-4-基)-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((4-氨基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-(4-甲基環(huán)己基)-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-(((1R)-((2S)-氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((2-甲基-(1R)-苯基乙酰氨基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-((2R)-氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-環(huán)戊基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-(2，4-二氟苯甲酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-苯甲酰氨基-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-(3-(2-甲氧基苯基)丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-庚酰氨基-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-(2-氨基-2-苯基乙氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-((吡啶-2-基)乙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-(((1R)-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-十二烷酰氨基-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-2-((1-乙酰氨基-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)-6-氨基己酸、(S)-6-氨基-2-((1-(3-(4-氨基苯基)丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-(3-(3-氨基苯基)丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(三氟乙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基-(2S)-(3-苯基丙酰氨基)丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(5-氧代己酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-((3R)-羥基丁酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-(3-甲氧基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((1-(3-羧基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(吡啶-2-羰基氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(嗎啉-4-羰基氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸、4-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)哌啶-4-羧酸、1-脒基-4-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)哌啶-4-羧酸、1-(2-氨基乙基)-4-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)哌啶-4-羧酸、(R)-6-氨基-2-((2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羥基膦酰)氧)己酸，或7-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)羥基膦?；?甲基庚酸。
11.一種醫(yī)藥，包含從權(quán)利要求1～10中任何一項記載的化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽、以及這些的水合物和這些的溶劑合物組成的一組中選擇的物質(zhì)。
12.權(quán)利要求11記載的醫(yī)藥，呈包含從權(quán)利要求1～10中任何一項記載的化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽、以及這些的水合物和這些的溶劑合物組成的一組中選擇的物質(zhì)以及藥理學(xué)上可接受的載體的醫(yī)藥組合物的形態(tài)。
13.權(quán)利要求11或12記載的醫(yī)藥，用于血栓性疾病的治療和/或預(yù)防。
14.羧基肽酶B抑制劑，包含從權(quán)利要求1～10中任何一項記載的化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽、以及這些的水合物和這些的溶劑合物組成的一組中選擇的物質(zhì)。
15.從權(quán)利要求1～10中任何一項記載的化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽、以及這些的水合物和這些的溶劑合物組成的一組中選擇的物質(zhì)用于制造權(quán)利要求11或12記載的醫(yī)藥的用途。
16.一種治療和/或預(yù)防血栓性疾病方法，包含對包括人類在內(nèi)的哺乳動物給藥治療和/或預(yù)防有效量的從權(quán)利要求1～10中任何一項記載的化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽、以及這些的水合物和這些的溶劑合物組成的一組中選擇的物質(zhì)的步驟。
全文摘要
通式(I)代表的化合物,式中R
文檔編號A61P43/00GK1373766SQ00812791
公開日2002年10月9日 申請日期2000年9月13日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月14日
發(fā)明者節(jié)原謙一, 菊地千佳, 松島哲彌, 兼本憲一, 佐藤愛理子, 鈴木幸吉, 山本健博 申請人:明治制果株式會社