專利名稱：3(5)－脲基－吡唑衍生物、其制備方法及其作為抗腫瘤劑的用途的制作方法
背景技術：
因此，需要能夠作為高度特異性的抗腫瘤劑而選擇性地引起腫瘤細胞生長停止和編程性細胞死亡的、與目前可以采用的藥物效力相當?shù)拘越档土说幕衔铩?br> 眾所周知，細胞周期的進程受一系列關卡控制點(也可以稱其為限制點)的控制，這些限制點受一族稱為細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶(cdk)的酶的控制。而cdk本身又在許多水平(例如與細胞周期蛋白的結合)上受到控制。
不同細胞周期蛋白/cdk復合物的協(xié)調地激活和失活是正常細胞周期進程所必需的。關鍵性的G1-S和G2-M轉變均受到不同細胞周期蛋白/cdk活性的激活的控制。在G1中，細胞周期蛋白D/cdk4和細胞周期蛋白E/cdk2被認為可以調節(jié)S-期的開始。經過S-期的進程需要細胞周期蛋白A/cdk2的活性，而細胞周期蛋白A/cdc2(cdk1)的激活需要細胞周期蛋白B/cdc2來使分裂中期開始。
關于細胞周期蛋白和細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶的一般性文獻可以參見，例如，Kevin R.Webster等，Exp.Opin.Invest.Drugs，1998，Vol.7(6)，865-887。
腫瘤細胞中的關卡控制點是有缺陷的，部分原因是由于cdk活性的失控所引起的。例如，在腫瘤細胞中觀察到了細胞周期蛋白E和cdk表達的改變，并且證實了小鼠cdk抑制劑p27 KIP基因的缺失會引起更高的癌癥發(fā)病率。
有越來越多的證據支持cdk是細胞周期進程的限速酶的觀點，它因此代表了治療性干預的分子靶點。具體地講，對cdk/細胞周期蛋白激酶活性的直接抑制將有助于限制失控的腫瘤細胞增殖。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供可用于治療與改變的細胞依賴型激酶活性有關的細胞增殖性疾病的化合物。本發(fā)明的另一個目的是提供具有cdk/細胞周期蛋白激酶抑制活性的化合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供可用作抗腫瘤劑但沒有以上討論的現(xiàn)有抗腫瘤藥物所存在的缺點、包括毒性和副反應的化合物。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，3-脲基-吡唑化合物具有cdk/細胞周期蛋白激酶抑制活性，因此可以用作抗腫瘤劑并且沒有已知的抗腫瘤藥物所存在的上述缺點、包括毒性和副反應。
更具體地講，本發(fā)明的化合物可用于治療各種癌癥，包括但不僅限于癌，例如膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌，包括小細胞肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌，包含鱗狀細胞癌；淋巴系的造血系統(tǒng)腫瘤，包括白血病、急性淋巴細胞白血病、急性淋巴母細胞白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、Hodgkin淋巴瘤、非Hodgkin淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤和Burkett淋巴瘤；骨髓系的造血系統(tǒng)腫瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征和早幼粒細胞白血病；源于間質的腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞和外周神經系統(tǒng)的腫瘤，包括星形細胞瘤神經母細胞瘤、神經膠質瘤和神經鞘瘤；其它腫瘤，包括黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、著色性干皮病(xenoderomapigmentosum)、角化棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲狀腺濾泡癌和卡波濟氏肉瘤。
由于cdk在調節(jié)細胞增殖中的重要作用，這些3-脲基-吡唑衍生物還可用于治療各種細胞增殖性疾病，例如良性前列腺增生、家族性息肉狀腺瘤病、神經纖維瘤病、牛皮癬、與動脈粥樣硬化有關的血管平滑肌細胞增殖、肺纖維化、關節(jié)炎腎小球腎炎以及手術后的狹窄和再狹窄。
由于cdk5與微管相關蛋白的磷酸化有關(J.Biochem.117，741-749，1995)，本發(fā)明的化合物還可用于治療早老性癡呆。
作為細胞編程性細胞死亡的調節(jié)劑，本發(fā)明的化合物還可用于治療癌癥、病毒感染、在HIV感染的個體中預防AIDS的出現(xiàn)、以及治療自身免疫疾病和神經變性疾病。
本發(fā)明的化合物還可用于抑制腫瘤血管生成和轉移。
本發(fā)明的化合物還可用作其它蛋白激酶例如蛋白激酶C、her2、rafl、MEK1、MAP激酶、EGF受體、PDGF受體、IGF受體、PI3激酶、weel激酶、Src、Abl的抑制劑，因此可以有效地治療與這些蛋白激酶有關的疾病。
因此，本發(fā)明提供了治療與改變的細胞依賴型激酶活性有關的細胞增殖性疾病的方法，該方法包括向需要治療的哺乳動物施用有效量的式(I)所示化合物或其可藥用鹽 其中R是C1-C6烷基、芳基或芳基烷基，該基團選擇性地被一個或多個羥基、鹵素、硝基、氰基、氧代、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基烷基氨基、氨基羰基烷基氨基、N-烷基-N-羰基氨基、N-環(huán)烷基-N-烷基氨基烷基、氨基烷基、氨基羰基、烷基、環(huán)烷基、烷硫基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺?；?、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、芳基磺?；⒎蓟被?、芳基羰基、N-烷基-哌嗪基、4-嗎啉基、全氟代的C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C2-C4氨基炔基或C2-C4羥基炔基取代基所取代；R1是-(CH2)n-R3；n是0或1至4的整數(shù)；R3是氫、羥基、氨基，或者選自環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基，所述環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基選擇性地被一個或多個羥基、鹵素、硝基、氰基、氧代、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基烷基氨基、氨基羰基烷基氨基、N-烷基-N-羰基氨基、N-環(huán)烷基-N-烷基氨基烷基、氨基烷基、氨基羰基、烷基、環(huán)烷基、烷硫基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺?；?、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、芳基磺酰基、芳基氨基、芳基羰基、N-烷基-哌嗪基、4-嗎啉基、全氟代的C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C2-C4氨基炔基或C2-C4羥基炔基取代基所取代；R2是氫，或者R2和R1與它們所連接的氮原子合在一起形成雜環(huán)基或雜芳基，所述雜環(huán)基或雜芳基選擇性地被一個或多個羥基、鹵素、硝基、氰基、氧代、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基烷基氨基、氨基羰基烷基氨基、N-烷基-N-羰基氨基、N-環(huán)烷基-N-烷基氨基烷基、氨基烷基、氨基羰基、烷基、環(huán)烷基、烷硫基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺?；?、烷基磺?；被?、氨基磺?；⑼檠趸驶?、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、芳基磺酰基、芳基氨基、芳基羰基、N-烷基-哌嗪基、4-嗎啉基、全氟代的C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C2-C4氨基炔基或C2-C4羥基炔基取代基所取代；
條件是，當n是0并且R2是氫時，R是選擇性地被直鏈或支鏈C1-C6烷基取代的C3-C6環(huán)烷基。
根據本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，細胞增殖性疾病選自癌癥、早老性癡呆、病毒感染、自身免疫疾病和神經變性疾病。
可以進行治療的癌癥類型的例子包括癌、鱗狀細胞癌、骨髓或淋巴系的造血系統(tǒng)腫瘤、源于間質的腫瘤、中樞和外周神經系統(tǒng)的腫瘤、黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、著色性干皮病、keratoctanthoma、甲狀腺濾泡癌和卡波濟氏肉瘤。
根據本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案，細胞增殖性疾病選自良性前列腺增生、家族性息肉狀腺瘤病、神經纖維瘤病、牛皮癬、與動脈粥樣硬化有關的血管平滑肌細胞增殖、肺纖維化、關節(jié)炎腎小球腎炎以及手術后的狹窄和再狹窄。
此外，本發(fā)明的方法還可以抑制腫瘤血管生成和轉移。本發(fā)明的方法還可以提供細胞周期抑制作用或cdk/細胞周期蛋白依賴型的抑制。
本發(fā)明還提供了式(I)所示的3-脲基-吡唑衍生物或其可藥用鹽 其中R是C1-C6烷基、芳基或芳基烷基，該基團選擇性地被一個或多個羥基、鹵素、硝基、氰基、氧代、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基烷基氨基、氨基羰基烷基氨基、N-烷基-N-羰基氨基、N-環(huán)烷基-N-烷基氨基烷基、氨基烷基、氨基羰基、烷基、環(huán)烷基、烷硫基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺?；?、烷基磺?；被?、氨基磺?；?、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、芳基磺?；?、芳基氨基、芳基羰基、N-烷基-哌嗪基、4-嗎啉基、全氟代的C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C2-C4氨基炔基或C2-C4羥基炔基取代基所取代；R1是-(CH2)n-R3；n是0或1至4的整數(shù)；R3是氫、羥基、氨基，或者選自環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基，所述環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基選擇性地被一個或多個羥基、鹵素、硝基、氰基、氧代、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基烷基氨基、氨基羰基烷基氨基、N-烷基-N-羰基氨基、N-環(huán)烷基-N-烷基氨基烷基、氨基烷基、氨基羰基、烷基、環(huán)烷基、烷硫基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺?；?、烷基磺酰基氨基、氨基磺?；⑼檠趸驶?、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、芳基磺?；⒎蓟被?、芳基羰基、N-烷基-哌嗪基、4-嗎啉基、全氟代的C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C2-C4氨基炔基或C2-C4羥基炔基取代基所取代；R2是氫，或者R2和R1與它們所連接的氮原子合在一起形成雜環(huán)基或雜芳基，所述雜環(huán)基或雜芳基選擇性地被一個或多個羥基、鹵素、硝基、氰基、氧代、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基烷基氨基、氨基羰基烷基氨基、N-烷基-N-羰基氨基、N-環(huán)烷基-N-烷基氨基烷基、氨基烷基、氨基羰基、烷基、環(huán)烷基、烷硫基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷基磺?；被被酋；?、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、芳基磺?；?、芳基氨基、芳基羰基、N-烷基-哌嗪基、4-嗎啉基、全氟代的C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C2-C4氨基炔基或C2-C4羥基炔基取代基所取代；條件是，當n是0并且R2是氫時，R是選擇性地被直鏈或支鏈C1-C6烷基取代的C3-C6環(huán)烷基。
本發(fā)明還提供了制備3-脲基-吡唑衍生物或其可藥用鹽的方法，該方法包括(a)將式(II)所示的化合物 與式(III)所示的化合物反應R1-NCO (III)其中R和R1如上所定義，生成式(IV)所示的化合物 其中R和R1如上所定義；然后(b)將式(IV)所示的化合物在堿性介質中進行選擇性地水解，生成式(I)所示的3-脲基-吡唑衍生物。
本發(fā)明還提供了如下制備3-脲基-吡唑衍生物或其可藥用鹽的方法，該方法包括(c)將式(V)所示的化合物 其中R如上所定義，與氯甲酸4-硝基苯酯或氯甲酸4-硝基苯酯的聚合物負載的形式反應，生成式(VI)所示的化合物或式(VI)所示化合物的聚合物負載的形式 其中R如上所定義；(d)將式(VI)所示的化合物與式(VII)所示的化合物反應R1R2NH(VII)其中R1和R2如上所定義，生成式(VIII)所示的化合物 其中R、R1和R2如上所定義；(e)將式(VIII)所示的化合物在酸性介質中水解生成式(I)所示的3-脲基-吡唑衍生物；以及，選擇性地將式(I)所示的3-脲基-吡唑衍生物轉化成式(I)所示的另一種3-脲基-吡唑衍生物和/或轉化成它的鹽。
本發(fā)明還提供了含有3-脲基-吡唑衍生物和至少一種可藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物。
參照如下詳細描述，可以更完整地理解本發(fā)明，并且可以更好地理解本發(fā)明所具有的許多優(yōu)點。
發(fā)明詳述有許多3-脲基-吡唑衍生物是已知的殺蟲劑、除草劑或治療劑。其中包括具有p38激酶抑制劑活性的雜芳基-吡唑化合物(WO 98/52941，G.D.Searle及其合作者)。芳基-脲基-吡唑例如苯基-脲基吡唑也是本領域已知的p38激酶抑制劑(WO 99/32111，Bayer Co.)。有許多5-芳基-(1H-吡唑-5-基)-脲衍生物是本領域已知的神經肽Y拮抗劑，可用作降脂劑(WO 98//24768，Banyu制藥公司)。
本領域技術人員很容易理解，已知本發(fā)明化合物中的在環(huán)氮上未被取代的吡唑在溶液中存在混合物形式的兩種互變異構體的迅速平衡 因此，在只給出了式(I)化合物的一種互變異構體的如下說明書中，另一種互變異構體(Ia)也包括在本發(fā)明的范圍內。
若無另外說明，本說明書中所用的術語鹵原子包括氟、氯、溴或碘原子。
若無另外說明，本文中所用的術語烷基和烷氧基包括C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。術語直鏈或支鏈的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基包括選自下列的基團甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基等。
同樣，術語烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基羰基、烷基磺?；?、烷氧基羰基、N-烷基哌嗪基等，是指其中的烷基和烷氧基部分表示C1-C6烷基或烷氧基的上述基團。
若無另外說明，術語環(huán)烷基包括C3-C6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，以及含有最多10個碳原子的環(huán)烷基和橋接的環(huán)烷基。
術語芳基表示含有1至4個環(huán)部分的單環(huán)、二環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)烴，其中至少有一個環(huán)是芳香族的，這些環(huán)可以是稠合的或彼此通過單鍵連接。這些基團可以含有5至20個碳原子，優(yōu)選6至20個碳原子。
根據以上描述，本領域技術人員很容易理解，術語芳基還包括芳香族雜環(huán)，也稱為雜芳基。
術語雜環(huán)是指其中的一個或多個碳原子被一個或多個選自氮、氧和硫的原子代替了的5或6元飽和或不飽和的碳環(huán)。雜原子的數(shù)量沒有限制，可以是例如一個、兩個、三個或更多。
芳基的例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、二氫化茚基、茚基、聯(lián)苯、苯并環(huán)烷基，例如二環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5，-三烯、苯并雜環(huán)基，例如苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、選擇性地與苯稠合的吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基等。
雜環(huán)的例子是吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉等。
術語C2-C4鏈烯基或炔基包括選自乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基等的基團。
術語氧代是指羰基(＞C＝O)基團。
術語全氟代烷基包括被一個以上的氟原子取代的C1-C4烷基，例如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基等。
式(I)化合物的可藥用鹽包括與無機或有機酸例如硝酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、蘋果酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、羥乙磺酸和水楊酸的酸加成鹽，以及與無機或有機堿例如堿金屬或堿土金屬、特別鈉、鉀、鈣或鎂的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽、無環(huán)或環(huán)狀的胺、優(yōu)選甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺或哌啶的鹽。
式(I)化合物可以含有不對稱碳原子，因此可以以外消旋混合物或單個的光學異構體的形式存在。
因此，式(I)化合物的所有可能的異構體及其混合物以及代謝物和可藥用生物前體(也稱為前藥)作為抗腫瘤劑的用途也包括在本發(fā)明的范圍內。
優(yōu)選的本發(fā)明的式(I)化合物是如下化合物其中R是C3-C6環(huán)烷基或選擇性取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基、環(huán)烷基或芳基或芳基烷基，R1是選擇性地按照如上定義被取代的C1-C4烷基或苯基、苯基烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環(huán)基。
更優(yōu)選的化合物是如下化合物其中R是C3-C6環(huán)烷基，R1是被羥基或氨基取代的C1-C4烷基，或是芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中的芳基或雜環(huán)基部分選自苯基或選擇性地與苯稠合的吡啶、吲哚、噻吩、噻唑、異噁唑、呋喃、哌啶、嗎啉，這些基團均可以選擇性地被進一步取代。
另一類優(yōu)選的式(I)化合物是如下化合物其中R1和R2形成選擇性取代的雜環(huán)基環(huán)，例如1-哌啶基、1-哌嗪基或4-嗎啉基。
當上述基團被取代時，取代基的數(shù)量沒有具體的限制。例如，上述基團可以被例如一個、兩個、三個或更多的取代基所取代。若無另外說明，這些取代基可以相同或不同，即，它們是彼此獨立地進行選擇的。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物(可以是可藥用鹽例如氫溴酸鹽或鹽酸鹽的形式)的例子包括N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-[2-(1-哌啶基)乙基]脲；4-[({[(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]羰基}氨基)甲基]苯磺酰胺；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-[2-(2-吡啶基)乙基]脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-[2-(1-吡咯烷基)乙基]脲；N-(3-氯苯乙基)-N’-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2，3-二甲氧基芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-氯芐基)脲；N-[3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)]-N’-(4-哌啶基甲基)脲；N-[3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)]-N’-(3-氟芐基)脲；N-[3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)]-N’-(3，4-二甲氧基芐基)脲；N-[3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)]-N’-(4-氯芐基)脲；N-[3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)]-N’-(3，4-二羥基芐基)脲；N-[3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)]-N’-(3，4-二甲基芐基)脲；N-[3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)]-N’-(3-氯苯乙基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-哌啶基甲基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-氟芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3，4-二甲氧基芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3，4-二甲基芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-[2-(2H-咪唑-4-基)乙基]脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(1H-吲哚-6-基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2-(4-嗎啉基)乙基]脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2-氯芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2，4-二氯芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2-乙氧基芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3，4-二氯芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-甲氧基芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-氟芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-三氟甲基芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-甲基芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉甲酰胺；N-環(huán)丁基-N’-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)脲；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-1-吡咯烷甲酰胺；4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-4-苯基-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-4-芐基-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-1-哌啶甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-N’-(1-芐基-4-哌啶基)脲；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-N’-芐基脲；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-N’-苯乙基脲；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3，4-二甲氧基苯乙基)脲；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-羥基苯乙基)脲；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-N’-丙基脲；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-羥基丁基)脲；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-1-吡咯烷甲酰胺；4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-甲基)-N-(3-苯乙基-1H-吡唑5-基)-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-4-苯基-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-4-芐基-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-1-哌啶甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-N’-芐基脲；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-N’-苯乙基脲；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3，4-二甲氧基苯乙基)脲；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-羥基苯乙基)脲；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-N’-丙基脲；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-羥基丁基)脲；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-丁基脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2，4-二甲基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3，4-二甲氧基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-羧基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2，3-二甲基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-羧基-4-氯苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3，5-二甲基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-甲酰氨基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-羧基-4-羥基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2，6-二甲基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-氰基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-乙?；交?脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(1H-苯并咪唑-6-基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-羥基-3-甲氧基芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-芐基脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-{3-[3-(二甲基氨基)-1-丙炔基]苯基}脲；N-[3-({[(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]羰基}氨基)苯基]甲磺酰胺；2-[3-({[(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]羰基}氨基)苯氨基]乙酰胺；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2-羥基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-[3-(3-羥基-1-丁炔基)苯基]脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(1H-吲哚-6-基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(1H-吲哚-5-基)脲；4-({[(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]羰基}氨基)苯磺酰胺；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-甲氧基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-苯基脲；N-[4-({[(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-甲基乙酰胺；N-(2-{[環(huán)己基(甲基)氨基]甲基}苯基)-N’-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2-甲氧基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2-氯苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-乙炔基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-氨基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-羥基-4-甲基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-3，4-二氫-1(2H)-喹喔啉甲酰胺；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-3，4-二氫-2(1H)-異喹啉甲酰胺；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-吡啶基甲基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2-呋喃基甲基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(1，3-苯并噻唑-5-基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)脲；N-[5-({[(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]羰基}氨基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺；N-[3-({[(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]羰基}氨基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-氨基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(1H-咪唑-6-基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-羥基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-羥基苯基)脲。
本發(fā)明的式(I)化合物及其鹽可以通過例如包括如下步驟的方法制得(a)將式(II)化合物 與式(III)化合物反應R1-NCO(III)其中R和R1如上所定義，由此得到式(IV)化合物 其中R和R1如上所定義；和b)將式(IV)化合物在堿性介質中進行選擇性地水解得到式(I)化合物；或者，a)將式(V)化合物 其中R如上所定義，與氯甲酸4-硝基苯酯或其聚合物負載的形式反應，生成式(VI)化合物或其聚合物負載的形式 其中R如上所定義；(b)將式(VI)化合物與式(VII)化合物反應R1R2NH(VII)其中R1和R2如上所定義，由此得到式(VIII)化合物 其中R、R1和R2如上所定義，(c)將式(VIII)化合物在酸性介質中水解生成式(I)化合物；然后，如需要，將式(I)的3-脲基-吡唑衍生物轉化成式(I)的另一種衍生物和/或轉化成它的鹽。
式(V)化合物可以通過包括如下步驟的方法制得(a)將式(IX)化合物R-COOR4(IX)其中R如上所定義并且R4是烷基，與乙腈在堿性試劑的存在下反應生成式(X)的化合物R-CO-CH2-CN(X)其中R如上所定義；(b)將式(X)化合物與水合肼反應生成式(II)化合物 其中R如上所定義；(c)將式(II)化合物氧化生成式(XI)化合物 其中R如上所定義；(d)將式(XI)化合物與叔丁氧基羰基酐(Boc2O)反應生成式(XII)化合物 其中R如上所定義；(e)將式(XII)化合物還原得到式(V)化合物，其中R如上所定義。
式(I)化合物還可以通過包括如下步驟的方法制得(a)將上述式(II)化合物與上述式(III)化合物反應，生成式(XIII)化合物
其中R和R1如上所定義；(b)在氫化鈉、甲醇和過量式(III)化合物的存在下加熱回流，生成式(I)化合物。
式(I)化合物還可以通過包括如下步驟的方法制得(a)將式(V)化合物 其中R如上所定義，與上述的式(III)化合物反應，生成式(XIV)化合物 其中R和R1如上所定義；(b)將式(XIV)化合物在酸性介質中水解生成式(I)化合物，其中R和R1如上所定義。
式(I)化合物還可以通過包括如下步驟的方法制得(a)將上述式(V)化合物與1，1’-羰基二咪唑反應生成式(XV)化合物 其中R如上所定義，(b)將式(XV)化合物與式(VII)化合物反應R1R2NH(VII)其中R1和R2如上所定義，由此生成式(VIII)化合物 (c)將式(VIII)化合物在酸性介質中水解生成式(I)化合物。
式(I)化合物還可以通過包括如下步驟的方法制得(a)將肟樹脂(XVI)與三光氣反應生成聚苯乙烯負載的物質(XVII) (b)將化合物(XVII)與上述的式(II)化合物反應，生成式(XVIII)化合物，其中R如上所定義； (c)將式(XVIII)化合物與上述的式(VII)化合物反應生成式(I)化合物，其中R、R1和R2如上所定義。
本領域技術人員很容易理解，如果按照上述方法制備的式(I)化合物是以異構體的混合物形式得到的，將其按照常規(guī)方法分離成單個的式(I)的異構體也包括在本發(fā)明的范圍之內。
同樣，按照本領域公知的方法將相應的鹽轉化成游離的化合物(I)也包括在本發(fā)明的范圍之內。
上述方法可以按照公知的方法進行。
式(II)或式(V)化合物和式(III)化合物之間的反應可以在碳酸氫鈉或叔堿例如三乙胺、N-甲基嗎啉、N，N-二異丙基乙基胺或吡啶的存在下、在適宜的溶劑例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、乙腈、二氧六環(huán)或N，N-二甲基甲酰胺中、在約10℃至回流的溫度下進行。
從式(IV)化合物制備式(I)化合物的反應可以用堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀在適宜的溶劑例如甲醇或乙醇和水的混合物中、在室溫下進行。
從式(II)化合物和式(III)化合物制備式(XIII)化合物的反應可以用堿例如碳酸氫鈉或氫化鈉在適宜的溶劑例如乙醇或甲醇中、在室溫下進行。
從式(XIII)化合物制備式(I)化合物的反應可以通過在過量的式(III)化合物和堿例如氫化鈉的存在下、在適宜的溶劑例如甲醇或乙醇中、在60至80℃下加熱來完成。
從式(XIV)化合物制備式(I)化合物的反應可以用酸例如三氟乙酸、鹽酸、甲酸在適宜的溶劑例如二氯甲烷中、在-10℃至室溫下進行。
從式(IX)化合物制備式(X)化合物的反應可以用乙腈和堿例如氫化鈉在適宜的溶劑例如乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)中、在室溫至120℃的溫度下進行。
從式(X)化合物制備式(II)化合物的反應可以用水合肼在溶劑例如甲醇或乙醇中、在室溫至80℃的溫度下進行。
從式(II)化合物制備式(XI)化合物的反應可以用oxone(過一硫酸鉀)或其它氧化劑例如過氧化氫在適宜的溶劑例如水-丙酮的混合物中、在0℃至室溫下進行。
從式(XI)化合物制備式(XII)化合物的反應可以用叔丁氧羰基酐在適宜的溶劑例如二氯甲烷-水混合物中、在碳酸氫鈉的存在下于室溫下進行。
從式(XII)化合物制備式(V)化合物的反應可以直接用氫在催化劑例如鈀/炭的存在下、在適宜的溶劑例如甲醇或乙醇中于室溫下進行。
從式(V)化合物制備式(VI)化合物的反應可以用氯甲酸4-硝基苯酯或其聚合物負載的形式在叔堿例如三乙胺、N-甲基嗎啉、N，N-二異丙基乙基胺或吡啶的存在下、在適宜的溶劑例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、乙腈、二氧六環(huán)或N，N-二甲基甲酰胺中、在約-10℃至室溫的溫度下進行。
從式(VI)或(XV)化合物和式(VII)化合物制備式(VIII)化合物的反應可以在適宜的溶劑例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、乙腈、二氧六環(huán)或N，N-二甲基甲酰胺中、在約室溫至回流的溫度下進行。
從式(VIII)化合物制備式(I)化合物的反應可以用酸例如三氟乙酸、鹽酸、甲酸在適宜的溶劑例如二氯甲烷中、在-10℃至室溫的溫度下進行。
從式(V)化合物制備式(XV)化合物的反應可以用1，1’-羰基二咪唑、碳酸二(三氯甲基)酯或氯甲酸三氯甲酯，如果需要，在叔堿例如三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺或吡啶的存在下、在適宜的溶劑例如二氯甲烷、氯仿、甲苯、二氧六環(huán)或四氫呋喃中、在0℃至回流的溫度下進行。
從肟樹脂(XVI)和三光氣制備式(XVII)化合物的反應可以在適宜的溶劑例如二氯甲烷中、在室溫下進行。
從式(XVII)化合物和式(II)化合物制備式(XVIII)化合物的反應可以在適宜的溶劑例如二氯甲烷中、在室溫下進行。
從式(XVIII)化合物和式(VII)化合物制備式(I)化合物的反應可以在適宜的溶劑例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、乙腈、二氧六環(huán)或N，N-二甲基甲酰胺中、在室溫至回流的溫度下進行。
此外，選擇性地將式(I)化合物轉化成另一種式(I)化合物也可以按照已知的方法來進行。
選擇性地將式(I)化合物成鹽或將鹽轉化成游離化合物以及將異構體的混合物分離成單個的異構體也可以通過常規(guī)的方法來完成。
式(III)、(VII)、(IX)和(X)的化合物是已知的可以購買到的產品，或者可以按照常規(guī)的合成方法制得。
在按照本發(fā)明的方法制備式(I)化合物時，在原料或其中間體中存在的可以引起不利副反應的選擇性的功能基需要按照常規(guī)的方法進行保護。
同樣，將這些保護的化合物轉化成游離的脫保護的化合物也可以按照公知的方法來進行。
本領域技術人員可以理解，用于制備式(I)化合物的上述方法也可用于制備其它式(I)化合物，包括已知的化合物。藥理學式(I)化合物具有cdk/細胞周期蛋白抑制劑活性，因為它們在按照如下方法進行的試驗中具有陽性的結果。
推定的cdk/細胞周期蛋白抑制劑的抑制活性和選定化合物的效力通過基于MultiScreen-PH 96孔板(Millipore)的測定方法來測定，其中，將磷酸纖維素濾紙置于各孔的底部，使帶正電荷的底物在經過洗滌/過濾步驟后可以結合。
當放射標記的磷酸酯部分被ser/threo激酶轉移到濾紙結合的組蛋白上時，在閃爍計數(shù)器中測定發(fā)射光。
cdk2/細胞周期蛋白A活性的抑制試驗按照如下方法進行激酶反應將1.5·M組蛋白H1底物、25·M ATP(0.5uCiP33g-ATP)、100ng細胞周期蛋白A/cdk2復合物、在最終體積為100·l的緩沖液(TRIS HCl 10mM pH 7.5，MgCl210mM，7.5mM DTT)中的10·M的抑制劑加入到96孔U型底的平板中。于37℃下保溫10分鐘后，用20·l EDTA 120mM終止反應。
捕獲從MultiScreen平板的各孔中轉移出100·l，使底物結合在磷酸纖維素濾紙上。然后將平板用150·l/孔不含Ca++/Mg++的PBS洗滌3次，然后通過MultiScreen過濾系統(tǒng)過濾。
檢測將濾紙于37℃下干燥，然后加入100·l/孔的閃爍劑并通過在Top-Count儀中進行放射性計數(shù)來測定33P標記的組蛋白H1。
結果將數(shù)據進行分析并用相對于酶的總活性(＝100％)的抑制％來表示。
將所有顯示抑制＞50％的化合物進行進一步的分析，以便通過Ki計算研究和確定抑制劑的動力學特性。
除了ATP和底物的濃度外，所用的試驗方法與以上描述的相同。對ATP和組蛋白H1底物的濃度均進行了改變在含或不含兩種不同的、適當選擇的抑制劑濃度下，使用濃度為4、8、12、24、48·M(含有按比例稀釋的P33g-ATP)的ATP和濃度為0.4、0.8、1.2、2.4、4.8·M的組蛋白。
將實驗數(shù)據通過計算機程序“SigmaPlot”進行分析來測定Ki，采用隨機雙試劑系統(tǒng)方程式 其中A＝ATP，B＝組蛋白H1。
此外，還用基于SPA(閃爍近似測定法)96孔平板測定的測定方法測定了推定的cdk/細胞周期蛋白抑制劑的抑制活性和選定化合物的效力。該測定法是基于鏈霉抗生物素蛋白包衣的SPA珠捕獲從組蛋白的磷酸化位點衍生的生物素化的肽的能力。
當放射標記的磷酸酯部分被ser/threo激酶轉移到生物素化的組蛋白肽上時，在閃爍計數(shù)器中測定發(fā)射光。
cdk5/p25活性的抑制試驗按照如下方法進行激酶反應將在最終體積為100·l的緩沖液(Hepes 20mM pH 7.5，MgCl215mM，1mM DTT)中的1.0·M生物素化的組蛋白肽底物、0.25uCiP33g-ATP、4nM cdk2/p25復合物、0-100·M的抑制劑加入到96孔U型底平板的各孔中。于37℃下保溫20分鐘后，通過加入在含有0.1％Triton X-100、50μM ATP和5mM EDTA的磷酸鹽緩沖鹽水中的500ug SPA珠來終止反應。使小珠沉降，在Top-Count閃爍計數(shù)器中檢測摻入到33P標記的肽中的放射性。
結果用如下方程式對數(shù)據進行分析并用抑制％來表示100 x(1-(未知-背景)/(酶對照-背景))用四參數(shù)對數(shù)方程的改變形式計算IC50Y＝100/[1+10^{(LogEC50-X)*斜率}]其中X＝log(uM)，Y＝抑制％。
因此，式(I)化合物可用于限制失控的腫瘤細胞增殖，從而可用于治療各種腫瘤，例如癌癥，例如乳腺癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、卵巢和子宮內膜腫瘤、肉瘤，例如軟組織和骨肉瘤，以及血液系統(tǒng)的惡性腫瘤例如白血病。
此外，式(I)化合物還可用于治療其它細胞增殖性疾病例如牛皮癬、與動脈粥樣硬化有關的血管平滑肌增殖和手術后的狹窄和再狹窄，并可用于治療早老性癡呆。
適于向哺乳動物、例如人給藥的本發(fā)明的式(I)化合物可以根據患者的年齡、體重、病癥以及給藥途徑通過常規(guī)的途徑和劑量給藥。
例如，適于口服給藥的式(I)化合物的適宜劑量可以是約10至約500mg/劑，每天給藥1至5次。
本發(fā)明的化合物可以作為單一的活性劑進行給藥，或者與已知的抗癌療法結合，例如放療或者與細胞抑制劑或細胞毒藥物、抗生素類藥物、烷化劑、抗代謝劑、激素類藥物、免疫學藥物、干擾素類型的藥物、環(huán)加氧酶抑制劑(例如COX-2抑制劑)、金屬基質蛋白酶抑制劑、端粒酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、抗生長因子受體劑、抗-HER劑、抗-EGFR劑、抗血管生成劑、法尼基轉移酶抑制劑、ras-raf信號傳導通路抑制劑、細胞周期抑制劑、其它cdks抑制劑、微管蛋白結合劑、拓撲異構酶I抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑等聯(lián)合的化療方案。
例如，可將本發(fā)明的化合物與一種或多種化療劑例如紫杉烷、紫杉烷衍生物、包封的紫杉烷類、CPT-11、喜樹堿衍生物、蒽環(huán)霉素(anthracycline)糖甙例如阿霉素、伊達比星、表阿霉素、依托泊甙、navelbine、長春堿、卡鉑、順鉑、雌莫司汀、celecoXib、SugenSU-5416、Sugen SU-6668、Herceptin等聯(lián)合給藥，并且可以選擇性地在脂質體制劑中給藥。
如果以固定的劑量給藥，該聯(lián)合形式的產品采用在上述劑量范圍內的本發(fā)明化合物和認可的劑量范圍內的其它藥物活性劑。
當聯(lián)合制劑不適用時，可將式(I)化合物與已知的抗癌劑順序給藥。
可將本發(fā)明的化合物以各種劑型給藥，例如，以片劑、膠囊、糖或薄膜包衣片、液體的溶液或混懸液的形式口服給藥；以栓劑的形式直腸給藥；胃腸外給藥，例如肌肉內或靜脈內和/或鞘內和/或脊柱內注射或輸液。
本發(fā)明還包括含有式(I)化合物或其可藥用鹽以及可藥用賦形劑的藥物組合物，所述賦形劑可以是載體或稀釋劑。
含有本發(fā)明化合物的藥物組合物通常按照常規(guī)方法制備并以適宜的藥物形式給藥。
例如，固體口服劑型可以含有活性化合物以及稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、玉米淀粉或土豆淀粉；潤滑劑，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇；粘合劑，例如淀粉、阿拉伯樹膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑，例如淀粉、藻酸、藻酸鹽或淀粉甘醇酸鈉；泡騰混合物；染料；甜味劑；濕潤劑，例如卵磷脂、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸鹽；以及藥物制劑中使用的無毒和無藥理學活性的物質。這些藥物制劑可以通過已知的方式，例如混合、制粒、壓片、糖包衣或薄膜包衣過程進行生產。
用于口服給藥的液體分散體可以是例如糖漿、乳劑和混懸劑。
糖漿可以含有載體，例如蔗糖或蔗糖加甘油和/或甘露醇和/或山梨醇。
混懸劑和乳劑可以含有載體，例如天然樹膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇。
用于肌肉內注射的混懸液或溶液可以含有活性化合物以及可藥用的載體，例如無菌水、橄欖油、油酸乙酯、二醇，例如丙二醇，并且，如需要，還可含有適宜量的利多卡因鹽酸鹽。
用于靜脈內注射或輸液的溶液可以含有例如無菌水作為載體，或者優(yōu)選是無菌的等滲鹽水溶液的形式，或者可以含有丙二醇作為載體。
栓劑可以含有活性化合物以及可藥用載體，例如可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。
實施例以上對本發(fā)明進行了總的描述，通過參照具體的實施例可以進一步理解本發(fā)明，本文中提供這些實施例的目的僅僅是為了說明而并非想要進行限定，除非另有說明。
N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-苯基脲向0.4g(3.2mmol)3-環(huán)丙基-5-氨基-1H-吡唑的10ml含有0.3g碳酸氫鈉的95％乙醇溶液中在數(shù)分鐘內滴加0.35ml(3mmol)異氰酸苯酯。30分鐘后，加入水，濾出固體，依次用10％HCl和水洗滌。將濾液真空濃縮。將粗產物用甲醇/水重結晶得到白色的5-氨基-3-環(huán)丙基-N-苯基-1H-吡唑-1-甲酰胺，m.p.97-99℃；MS(EI)m/z(相對強度)242(M+，13)，123(99)，119(86)，96(74)，91(86)，80(85)，77(53)，65(61)，64(79)，63(52)，51(51).
向5-氨基-3-環(huán)丙基-N-苯基-1H-吡唑-1-甲酰胺(0.5g，2mmol)的6ml甲醇溶液中加入0.5ml(4.6mmol)異氰酸苯酯和2ml 10％NaOH。將該混合物回流2小時然后冷卻，用10％HCl終止反應并用乙酸乙酯萃取。將有機相用10％HCl、水和鹽水洗滌。濃縮并進行硅膠色譜，用8％至20％丙酮的二氯甲烷溶液洗脫，得到100mg(20％收率)N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-苯基脲，為無色玻璃狀固體。m.p.162-164℃；m.p.162-164℃；1H NMR(DMSO-d6)12.0(s，1H)，9.2(s，1H)，8.84(s，1H)，7.42(app.d，2H)，7.27(app.t，2H)，6.96(app.t，1H)，5.86(s，1H)，1.85(m，1H)，0.91(m，2H)，0.67(m，2H)；MS(EI)m/z(相對強度)242(M+，9)，149(43)，123(89)，122(38)，119(89)，93(99)，91(54)，80(46)，66(47)，65(40)，64(34).
1H NMR(400MHZ，CDCl3)3.59(s，2H)，2.12(dddd，1H，J＝7.6，7.6，4.5，4.5)，1.21(m，2H)，1.10(m，2H).
EI-MSm/z 69(85，M-C3H5)；m/z 39(100，C3H5+).
1H NMR(400MHZ，CDCl3)6-7(b，3H，NH+NH2)，5.02(s，1H)，1.68(dddd，1H，J＝8.3，8.3，4.9，4.9)，0.76(m，2H)，0.54(m，2H).
ESI(+)MSm/z 124(100，MH+).
1H NMR(400MHZ，CDCl3)6.51(s，1H)，2.01(dddd，1H，J＝8.2，8.2，5.1，5.1)，1.10(m，2H)，0.79(m，2H).
EI-MSm/z 153(100，M+)；136(60，M-OH).
1H NMR(400MHZ，CDCl3)6.49(s，1H)，2.48(dddd，1H，J＝8.5，8.5，5.3，5.3)，1.68(s，9H)，1.13(m，2H)，0.78(m，2H).
ESI(+)MSm/z 276(100，MNa+)；220[60，(MNa-C4H8)+].
將1.2g(4.74mmol)叔丁基-3-硝基-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-1-甲酸酯溶于20ml乙醇，然后在200mg鈀/炭的(10％)的存在下于50psi和室溫下氫化，用硅藻土過濾然后蒸除溶劑得到0.96g(95％收率)標題化合物。
1H NMR(400MHZ，CDCl3)5.39(s，1H)，3.82(br s，2H)2.34(dddd，1H，J＝8.4，8.4，5.2，5.2)，1.63(s，9H)，0.97(m，2H)，0.64(m，2H).
ESI(+)MSm/z 246(20，MNa+)；168[100，(MH-C4H8)+]；124[90，(MH-C5H8O2)+].
按照類似的方法可以制得如下化合物N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-[2-(2H-咪唑-4-基)乙基]脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-[2-(5-甲氧基-2H-吲哚-3-基)乙基]脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(1H-吲哚-6-基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-[2-(4-嗎啉基)乙基]脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2-氯芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2，4-二氯芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2-乙氧基芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3，4-二氯芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-三氟甲基芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-氟芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-甲基芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-氯芐基)脲；N-(3-氯苯乙基)-N’-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-[2-(2-吡啶基)乙基]脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-[2-(1-吡咯烷基)乙基]脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-丁基脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-[2-(1-哌啶基)乙基]脲；4-[({[(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]羰基}氨基)甲基]苯磺酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-N’-丙基脲；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-羥基丁基)脲；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3，4-二甲氧基苯乙基)脲；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-羥基苯乙基)脲；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-N’-芐基脲；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-N’-苯乙基脲；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-N’-(1-芐基-4-哌啶基)脲；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-1-哌啶甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-4-芐基-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-4-苯基-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-甲基)-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-N’-環(huán)丁基脲；N-(環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-1-吡咯烷甲酰胺；N-環(huán)丁基-N’-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)脲；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-1-吡咯烷甲酰胺；4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-甲基)-N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-4-苯基-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-4-芐基-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-1-哌啶甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(1-芐基-4-哌啶基)脲；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-N’-芐基脲；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-N’-苯乙基脲；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3，4-二甲氧基苯乙基)脲；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-羥基苯乙基)脲；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-N’-丙基脲；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-羥基丁基)脲；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪甲酰胺。
所有化合物均通過質譜(MS)進行了鑒定。LC-MS證實，在所有情況下，主要的成分具有與預期產物相對應的分子離子峰。這些化合物顯示的HPLC面積％為70至100。HPLC分析溶劑AH2O/CH3CN＝90/10+0.1％TFA溶劑BH2O/CH3CN＝10/90+0.075％TFA
流速1.5ml/分鐘檢測UV 254nm溫度室溫柱SupelcoTM，DisGovery RP Amide C16，sum，(50×4.6)mm
顯然，可以根據以上的教導對本發(fā)明進行多種修飾和改變。因此，應當理解，在所附權利要求的范圍之內，還可以通過除文中具體描述之外的其它方式來實踐本發(fā)明。
權利要求
1.治療與改變的細胞依賴型激酶活性有關的細胞增殖性疾病的方法，該方法包括向需要治療的哺乳動物施用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽 其中R是C1-C6烷基、芳基或芳基烷基，該基團選擇性地被一個或多個羥基、鹵素、硝基、氰基、氧代、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基烷基氨基、氨基羰基烷基氨基、N-烷基-N-羰基氨基、N-環(huán)烷基-N-烷基氨基烷基、氨基烷基、氨基羰基、烷基、環(huán)烷基、烷硫基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺?；?、烷基磺?；被被酋；⑼檠趸驶?、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、芳基磺酰基、芳基氨基、芳基羰基、N-烷基-哌嗪基、4-嗎啉基、全氟代的C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C2-C4氨基炔基或C2-C4羥基炔基取代基所取代；R1是-(CH2)n-R3；n是0或1至4的整數(shù)；R3是氫、羥基、氨基，或者選自環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基，所述環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基選擇性地被一個或多個羥基、鹵素、硝基、氰基、氧代、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基烷基氨基、氨基羰基烷基氨基、N-烷基-N-羰基氨基、N-環(huán)烷基-N-烷基氨基烷基、氨基烷基、氨基羰基、烷基、環(huán)烷基、烷硫基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷基磺?；被?、氨基磺酰基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、芳基磺?；⒎蓟被?、芳基羰基、N-烷基-哌嗪基、4-嗎啉基、全氟代的C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C2-C4氨基炔基或C2-C4羥基炔基取代基所取代；R2是氫，或者R2和R1與它們所連接的氮原子合在一起形成雜環(huán)基或雜芳基，所述雜環(huán)基或雜芳基選擇性地被一個或多個羥基、鹵素、硝基、氰基、氧代、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基烷基氨基、氨基羰基烷基氨基、N-烷基-N-羰基氨基、N-環(huán)烷基-N-烷基氨基烷基、氨基烷基、氨基羰基、烷基、環(huán)烷基、烷硫基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺?；?、烷基磺酰基氨基、氨基磺?；?、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、芳基磺酰基、芳基氨基、芳基羰基、N-烷基-哌嗪基、4-嗎啉基、全氟代的C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C2-C4氨基炔基或C2-C4羥基炔基取代基所取代；條件是，當n是0并且R2是氫時，R是選擇性地被直鏈或支鏈C1-C6烷基取代的C3-C6環(huán)烷基。
2.權利要求1的方法，其中的細胞增殖性疾病選自癌癥、早老性癡呆、病毒感染、自身免疫疾病和神經變性疾病。
3.權利要求2的方法，其中的癌癥選自癌、鱗狀細胞癌、骨髓或淋巴系的造血系統(tǒng)腫瘤、源于間質的腫瘤、中樞和外周神經系統(tǒng)的腫瘤、黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波濟氏肉瘤。
4.權利要求1的方法，其中的細胞增殖性疾病選自良性前列腺增生、家族性息肉狀腺瘤病、神經纖維瘤病、牛皮癬、與動脈粥樣硬化有關的血管平滑肌細胞增殖、肺纖維化、關節(jié)炎腎小球腎炎以及手術后的狹窄和再狹窄。
5.權利要求1的方法，該方法可以抑制腫瘤血管生成和轉移。
6.權利要求1的方法，該方法可以抑制細胞周期或產生cdk/細胞周期蛋白依賴型的抑制作用。
7.權利要求1的方法，進一步包括對需要治療的哺乳動物進行放療或與至少一種細胞抑制劑或細胞毒藥物聯(lián)合進行化療。
8.權利要求1的方法，其中R是選擇性地被直鏈或支鏈的C1-C6烷基取代的C3-C6環(huán)烷基。
9.權利要求1的方法，其中R是C3-C6環(huán)烷基或選擇性取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基；R1是選擇性地按照權利要求1中的定義被取代的C1-C4烷基或苯基、苯基烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環(huán)基；或其可藥用鹽。
10.權利要求1的方法，其中R是C3-C6環(huán)烷基；R1是被羥基或氨基取代的C1-C4烷基，或是芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中的芳基或雜環(huán)基部分選自苯基或選擇性地與苯稠合的吡啶、吲哚、噻吩、噻唑、異噁唑、呋喃、哌啶、嗎啉，這些基團均可以選擇性地被進一步取代；或其可藥用鹽。
11.權利要求1的方法，其中R1和R2與它們連接的氮原子合在一起形成選擇性取代的雜環(huán)基環(huán)。
12.權利要求11的方法，其中的雜環(huán)基環(huán)是1-哌啶基、1-哌嗪基或4-嗎啉基。
13.權利要求7的方法，其中的化合物選自N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-[2-(1-哌啶基)乙基]脲；4-[({[(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]羰基}氨基)甲基]苯磺酰胺；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-[2-(2-吡啶基)乙基]脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-[2-(1-吡咯烷基)乙基]脲；N-(3-氯苯乙基)-N’-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2，3-二甲氧基芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-氯芐基)脲；N-[3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)]-N’-(4-哌啶基甲基)脲；N-[3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)]-N’-(3-氟芐基)脲；N-[3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)]-N’-(3，4-二甲氧基芐基)脲；N-[3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)]-N’-(4-氯芐基)脲；N-[3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)]-N’-(3，4-二羥基芐基)脲；N-[3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)]-N’-(3，4-二甲基芐基)脲；N-[3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)]-N’-(3-氯苯乙基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-哌啶基甲基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-氟芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3，4-二甲氧基芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3，4-二甲基芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-[2-(2H-咪唑-4-基)乙基]脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(1H-吲哚-6-基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2-(4-嗎啉基)乙基]脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2-氯芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2，4-二氯芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2-乙氧基芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3，4-二氯芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-甲氧基芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-氟芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-三氟甲基芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-甲基芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉甲酰胺；N-環(huán)丁基-N’-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)脲；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-1-吡咯烷甲酰胺；4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-4-苯基-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-4-芐基-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-1-哌啶甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-N’-(1-芐基-4-哌啶基)脲；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-N’-芐基脲；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-N’-苯乙基脲；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3，4-二甲氧基苯乙基)脲；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-羥基苯乙基)脲；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-N’-丙基脲；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-羥基丁基)脲；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-1-吡咯烷甲酰胺；4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-甲基)-N-(3-苯乙基-1H-吡唑5-基)-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-4-苯基-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-4-芐基-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-1-哌啶甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-N’-芐基脲；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-N’-苯乙基脲；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3，4-二甲氧基苯乙基)脲；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-羥基苯乙基)脲；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-N’-丙基脲；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-羥基丁基)脲；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-丁基脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2，4-二甲基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3，4-二甲氧基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-羧基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2，3-二甲基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-羧基-4-氯苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3，5-二甲基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-甲酰氨基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-羧基-4-羥基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2，6-二甲基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-氰基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-乙?；交?脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(1H-苯并咪唑-6-基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-羥基-3-甲氧基芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-芐基脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-{3-[3-(二甲基氨基)-1-丙炔基]苯基}脲；N-[3-({[(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]羰基}氨基)苯基]甲磺酰胺；2-[3-({[(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]羰基}氨基)苯氨基]乙酰胺；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2-羥基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-[3-(3-羥基-1-丁炔基)苯基]脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(1H-吲哚-6-基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(1H-吲哚-5-基)脲；4-({[(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]羰基}氨基)苯磺酰胺；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-甲氧基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-苯基脲；N-[4-({[(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-甲基乙酰胺；N-(2-{[環(huán)己基(甲基)氨基]甲基}苯基)-N’-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2-甲氧基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2-氯苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-乙炔基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-氨基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-羥基-4-甲基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-3，4-二氫-1(2H)-喹喔啉甲酰胺；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-3，4-二氫-2(1H)-異喹啉甲酰胺；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-吡啶基甲基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2-呋喃基甲基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(1，3-苯并噻唑-5-基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)脲；N-[5-({[(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]羰基}氨基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺；N-[3-({[(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]羰基}氨基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-氨基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(1H-咪唑-6-基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-羥基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-羥基苯基)脲，及其可藥用鹽。
14.權利要求1的方法，其中的哺乳動物是人。
15.式(I)所示的3-脲基-吡唑衍生物 其中R是C1-C6烷基、芳基或芳基烷基，該基團選擇性地被-個或多個羥基、鹵素、硝基、氰基、氧代、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基烷基氨基、氨基羰基烷基氨基、N-烷基-N-羰基氨基、N-環(huán)烷基-N-烷基氨基烷基、氨基烷基、氨基羰基、烷基、環(huán)烷基、烷硫基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺?；?、烷基磺?；被被酋；?、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、芳基磺?；⒎蓟被?、芳基羰基、N-烷基-哌嗪基、4-嗎啉基、全氟代的C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C2-C4氨基炔基或C2-C4羥基炔基取代基所取代；R1是-(CH2)n-R3；n是0或1至4的整數(shù)；R3是氫、羥基、氨基，或者選自環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基，所述環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基選擇性地被一個或多個羥基、鹵素、硝基、氰基、氧代、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基烷基氨基、氨基羰基烷基氨基、N-烷基-N-羰基氨基、N-環(huán)烷基-N-烷基氨基烷基、氨基烷基、氨基羰基、烷基、環(huán)烷基、烷硫基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺?；⑼榛酋；被被酋；?、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、芳基磺?；?、芳基氨基、芳基羰基、N-烷基-哌嗪基、4-嗎啉基、全氟代的C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C2-C4氨基炔基或C2-C4羥基炔基取代基所取代；R2是氫，或者R2和R1與它們所連接的氮原子合在一起形成雜環(huán)基或雜芳基，所述雜環(huán)基或雜芳基選擇性地被一個或多個羥基、鹵素、硝基、氰基、氧代、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基烷基氨基、氨基羰基烷基氨基、N-烷基-N-羰基氨基、N-環(huán)烷基-N-烷基氨基烷基、氨基烷基、氨基羰基、烷基、環(huán)烷基、烷硫基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺?；?、烷基磺?；被?、氨基磺?；?、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、芳基磺?；⒎蓟被?、芳基羰基、N-烷基-哌嗪基、4-嗎啉基、全氟代的C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C2-C4氨基炔基或C2-C4羥基炔基取代基所取代；條件是，當n是0并且R2是氫時，R是選擇性地被直鏈或支鏈C1-C6烷基取代的C3-C6環(huán)烷基。
16.權利要求15的3-脲基-吡唑衍生物或其可藥用鹽，其中R是C3-C6環(huán)烷基或選擇性取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基；R1是選擇性地按照權利要求15中的定義被取代的C1-C4烷基或苯基、苯基烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環(huán)基。
17.權利要求15的3-脲基-吡唑衍生物或其可藥用鹽，其中R是C3-C6環(huán)烷基；R1是被羥基或氨基取代的C1-C4烷基，或是芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中的芳基或雜環(huán)基部分選自苯基或選擇性地與苯稠合的吡啶、吲哚、噻吩、噻唑、異噁唑、呋喃、哌啶、嗎啉，這些基團均可以選擇性地被進一步取代。
18.權利要求15的3-脲基-吡唑衍生物，其中R1和R2與它們連接的氮原子合在一起形成選擇性取代的雜環(huán)基環(huán)。
19.權利要求15的3-脲基-吡唑衍生物，其中的雜環(huán)基環(huán)是1-哌啶基、1-哌嗪基或4-嗎啉基。
20.權利要求15的3-脲基-吡唑衍生物，所述化合物選自N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-[2-(1-哌啶基)乙基]脲；4-[({[(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]羰基}氨基)甲基]苯磺酰胺；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-[2-(2-吡啶基)乙基]脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-[2-(1-吡咯烷基)乙基]脲；N-(3-氯苯乙基)-N’-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2，3-二甲氧基芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-氯芐基)脲；N-[3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)]-N’-(4-哌啶基甲基)脲；N-[3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)]-N’-(3-氟芐基)脲；N-[3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)]-N’-(3，4-二甲氧基芐基)脲；N-[3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)]-N’-(4-氯芐基)脲；N-[3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)]-N’-(3，4-二羥基芐基)脲；N-[3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)]-N’-(3，4-二甲基芐基)脲；N-[3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)]-N’-(3-氯苯乙基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-哌啶基甲基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-氟芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3，4-二甲氧基芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3， 4-二甲基芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-[2-(2H-咪唑-4-基)乙基]脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(1H-吲哚-6-基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2-(4-嗎啉基)乙基]脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2-氯芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2，4-二氯芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2-乙氧基芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3，4-二氯芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-甲氧基芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-氟芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-三氟甲基芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-甲基芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉甲酰胺；N-環(huán)丁基-N’-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)脲；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-1-吡咯烷甲酰胺；4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-4-苯基-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-4-芐基-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-1-哌啶甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酰胺；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-N’-(1-芐基-4-哌啶基)脲；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-N’-芐基脲；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-N’-苯乙基脲；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3，4-二甲氧基苯乙基)脲；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-羥基苯乙基)脲；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-N’-丙基脲；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-羥基丁基)脲；N-(3-環(huán)戊基-1H-吡唑-5-基)-4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-1-吡咯烷甲酰胺；4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-甲基)-N-(3-苯乙基-1H-吡唑5-基)-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-4-苯基-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-4-芐基-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-1-哌啶甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酰胺；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-N’-芐基脲；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-N’-苯乙基脲；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-N’(3，4-二甲氧基苯乙基)脲；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-羥基苯乙基)脲；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-N’-丙基脲；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-羥基丁基)脲；N-(3-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪甲酰胺；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-丁基脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2，4-二甲基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3，4-二甲氧基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-羧基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2，3-二甲基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-羧基-4-氯苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3，5-二甲基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-甲酰氨基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-羧基-4-羥基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2，6-二甲基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-氰基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-乙?；交?脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(1H-苯并咪唑-6-基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-羥基-3-甲氧基芐基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-芐基脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-{3-[3-(二甲基氨基)-1-丙炔基]苯基}脲；N-[3-({[(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]羰基}氨基)苯基]甲磺酰胺；2-[3-({[(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]羰基}氨基)苯氨基]乙酰胺；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2-羥基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-[3-(3-羥基-1-丁炔基)苯基]脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(1H-吲哚-6-基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(1H-吲哚-5-基)脲；4-({[(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]羰基}氨基)苯磺酰胺；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-甲氧基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-苯基脲；N-[4-({[(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-甲基乙酰胺；N-(2-{[環(huán)己基(甲基)氨基]甲基}苯基)-N’-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2-甲氧基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2-氯苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-乙炔基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-氨基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-羥基-4-甲基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-3，4-二氫-1(2H)-喹喔啉甲酰胺；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-3，4-二氫-2(1H)-異喹啉甲酰胺；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-吡啶基甲基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(2-呋喃基甲基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(1，3-苯并噻唑-5-基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)脲；N-[5-({[(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]羰基}氨基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺；N-[3-({[(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]羰基}氨基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-氨基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(1H-咪唑-6-基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-羥基苯基)脲；N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N’-(4-羥基苯基)脲，及其可藥用鹽。
21.制備權利要求15所述的3-脲基-吡唑衍生物或其可藥用鹽的方法，該方法包括(a)將式(II)所示的化合物 與式(III)所示的化合物反應R1-NCO(III)其中R和R1如權利要求15所定義，生成式(IV)所示的化合物 其中R和R1如權利要求15所定義；然后(b)將式(IV)所示的化合物在堿性介質中進行選擇性地水解，生成式(I)所示的化合物。
22.制備權利要求15所述的3-脲基-吡唑衍生物或其可藥用鹽的方法，該方法包括(c)將式(V)所示的化合物 其中R如權利要求15所定義，與氯甲酸4-硝基苯酯或氯甲酸4-硝基苯酯的聚合物負載的形式反應，生成式(VI)所示的化合物或式(VI)所示化合物的聚合物負載的形式 其中R如權利要求15所定義；(d)將式(VI)所示的化合物與式(VII)所示的化合物反應R1R2NH(VII)其中R1和R2如權利要求15所定義，生成式(VIII)所示的化合物 其中R、R1和R2如權利要求15所定義；(e)將式(VIII)所示的化合物在酸性介質中水解生成式(I)所示的化合物；以及，選擇性地將式(I)所示的3-脲基-吡唑衍生物轉化成式(I)所示的另一種衍生物和/或轉化成它的鹽。
23.藥物組合物，該組合物含有權利要求15的3-脲基-吡唑衍生物和至少一種可藥用載體和/或稀釋劑。
全文摘要
式(I)所示的3－脲基－吡唑衍生物或其可藥用鹽:其中R、R
文檔編號A61P13/12GK1379668SQ00812736
公開日2002年11月13日 申請日期2000年8月11日 優(yōu)先權日1999年8月12日
發(fā)明者P·帕瓦里羅, P·奧西尼, G·特拉昆迪, M·瓦拉西, E·L·福里茨恩, M·A·瓦佩霍斯基, B·S·皮爾斯 申請人:法瑪西雅厄普約翰公司, 法瑪西雅厄普約翰美國公司