專利名稱：前列腺素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的前列腺素衍生物，其可藥用鹽或其水合物。
對(duì)于PG的多種中樞作用已有所報(bào)道的同時(shí)，已明確PG的腦內(nèi)含量、生物合成、代謝途徑及它們?cè)谀X內(nèi)的局部存在和發(fā)展、隨著年齡增長(zhǎng)的變化等，并也已表明PG與睡眠、覺(jué)醒等具有一定的關(guān)系。其中，已知PGD2是存在于腦內(nèi)的調(diào)節(jié)睡眠的表現(xiàn)和維持的液性因子，并且已明確猴子因PGD2誘發(fā)的睡眠在腦電波和行為上與自發(fā)性的自然睡眠沒(méi)有區(qū)別(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第85卷、第4082～4086頁(yè)(1988年))，因此有望作為新的具有睡眠誘發(fā)作用的化合物。
但是，包括PGD2在內(nèi)的PGD2衍生物由于存在腦內(nèi)移動(dòng)性及穩(wěn)定性等問(wèn)題，因此不適合于實(shí)際應(yīng)用。另外，對(duì)于PGD2衍生物以外的PG衍生物是否具有睡眠誘發(fā)作用并沒(méi)有具體的報(bào)道。
本發(fā)明的目的在于，提供具有PGD2樣激動(dòng)活性及睡眠誘發(fā)作用的新型PG衍生物。
即，本發(fā)明是式(I)表示的前列腺素衍生物、其可藥用鹽或其水合物。 [式中，X表示α或β取代的鹵素原子，Y表示亞乙基、亞乙烯基或亞乙炔基，A為式O(CH2)n、式S(O)p(CH2)n、式O(CH2)qO(CH2)r、式O(CH2)qS(O)p(CH2)r、式S(O)p(CH2)qS(O)p(CH2)r或式S(O)p(CH2)qO(CH2)r表示的基團(tuán)，(各式中，n表示1～5的整數(shù)，p表示0、1或2，q表示1～3的整數(shù)，r表示0或1)R1為C3-10環(huán)烷基、C1-4烷基C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基C1-4烷基、C5-10烷基、C5-10鏈烯基、C5-10炔基或交聯(lián)環(huán)式烴基，R2為氫原子、C1-10烷基或C3-10環(huán)烷基，m表示0、1或2]另外，本發(fā)明是以式(I)表示的化合物、其可藥用鹽或其水合物作為有效成分的醫(yī)藥。
本發(fā)明中，亞乙烯基為順式或反式亞乙烯基。鹵素原子為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
C3-10環(huán)烷基指碳原子數(shù)3～10的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
C1-4烷基C3-10環(huán)烷基指被碳原子數(shù)1～4的直鏈或支鏈狀烷基取代的碳原子數(shù)3～10的環(huán)烷基，例如甲基環(huán)丙基、甲基環(huán)己基、乙基環(huán)己基等。
C3-10環(huán)烷基C1-4烷基指被碳原子數(shù)3～10的環(huán)烷基取代的碳原子數(shù)1～4的直鏈或支鏈狀烷基，例如環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)庚基甲基等。
C5-10烷基指碳原子數(shù)5～10的直鏈或支鏈狀烷基，例如戊基、己基、庚基、辛基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、2，4-二甲基戊基、2-乙基戊基、2-甲基庚基、2-乙基己基、2-丙基戊基、2-丙基己基、2，6-二甲基庚基等。
C5-10鏈烯基指碳原子數(shù)5～10的直鏈或支鏈狀鏈烯基，例如3-戊烯基、4-己烯基、5-庚烯基、4-甲基-3-戊烯基、2，4-二甲基戊烯基、6-甲基-5-庚烯基、2，6-二甲基-5-庚烯基等。
C5-10炔基指碳原子數(shù)5～10的直鏈或支鏈狀炔基，例如3-戊炔基、3-己炔基、4-己炔基、1-甲基戊-3-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基己-3-炔基、2-甲基己-3-炔基等。
作為交聯(lián)環(huán)式烴基，例如冰片基、降冰片基、金剛烷基、蒎烷基、苧基、蒈烷基、莰基等。
C1-10烷基指碳原子數(shù)1～10的直鏈或支鏈狀烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、2-乙基丙基、己基、異己基、1-乙基丁基、庚基、異庚基、辛基、壬基、癸基等。
作為可藥用鹽，例如鈉、鉀等堿金屬鹽，鈣、鎂等堿土金屬鹽，銨、甲胺、二甲胺、環(huán)戊胺、芐胺、哌啶、乙醇胺、二乙醇胺、甲基乙醇胺、氨基三丁醇、枸杞堿、四烷基銨、三(羥甲基)氨基甲烷等的鹽。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物為，式(I)中R1為C3-10環(huán)烷基、C1-4烷基C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基C1-4烷基、C5-10支鏈狀烷基、C5-10支鏈狀鏈烯基、C5-10支鏈狀炔基或交聯(lián)環(huán)式烴基的化合物。更優(yōu)選式(I)中X為α或β取代的氯原子或溴原子，R1為C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基C1-4烷基、C5-10支鏈狀鏈烯基，R2為氫原子或C1-10烷基的化合物。
另外，Y優(yōu)選亞乙烯基或亞乙炔基，更優(yōu)選亞乙炔基。A優(yōu)選式S(O)p(CH2)n、式S(O)p(CH2)qS(O)p(CH2)r或式S(O)p(CH2)qO(CH2)r表示的基團(tuán)，更優(yōu)選式S(CH2)n、式S(CH2)qS(CH2)r或式S(CH2)qO(CH2)r表示的基團(tuán)。
式(I)的化合物例如可通過(guò)以下反應(yīng)式中所概括的方法來(lái)制備。
[反應(yīng)式中，A1為式O(CH2)n、式S(CH2)n、式O(CH2)qO(CH2)r、式O(CH2)qS(CH2)r、式S(CH2)qS(CH2)r、式S(CH2)qO(CH2)r(式中，n、q及r與前述意義相同)表示的基團(tuán)，A2為A定義的基團(tuán)中p＝0以外的基團(tuán)。Y’為亞乙基或亞乙烯基，R3為C1-10烷基或C3-10環(huán)烷基，TBS為叔丁基二甲基甲硅烷基，X、Y、R1及m與前述意義相同]下面，說(shuō)明上述反應(yīng)式。
(1)首先，按照佐藤等的方法[有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem)，第53卷，第5590頁(yè)(1988年)]，使已知的式(II)的化合物與0.8～2.0當(dāng)量式(III)或式(III’)所表示的化合物在-78～30℃、惰性溶劑(例如苯、甲苯、四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、正己烷等)中反應(yīng)，得到立體特異性的式(IV)的化合物。其中，若要得到Y(jié)為亞乙基或亞乙烯基的化合物(即Y為Y’的化合物)，需用式(III’)的化合物在-78～0℃，若要得到Y(jié)為亞乙炔基的化合物，需用式(III)的化合物在0～30℃進(jìn)行反應(yīng)。
(2)將式(IV)的化合物與0.5～4當(dāng)量式(V)或式(VI)所表示的化合物、0.05～2當(dāng)量自由基引發(fā)劑(例如偶氮二異丁腈、偶氮二環(huán)己腈、過(guò)氧化苯甲酰、三乙基甲硼烷等)、根據(jù)需要還可應(yīng)用1～5當(dāng)量自由基性還原劑(例如氫化三丁基錫、氫化三苯基錫、氫化二丁基錫、氫化二苯基錫等)，在惰性溶劑中(例如苯、甲苯、二甲苯、正己烷、正戊烷、丙酮等)，-78～100℃進(jìn)行反應(yīng)，得到式(VII)的化合物。另外，根據(jù)情況可應(yīng)用0.05～2當(dāng)量堿(例如三乙胺、二異丙基胺、吡啶、二甲基苯胺等有機(jī)胺，聚乙烯吡咯烷酮、二異丙基氨基甲基-聚苯乙烯、(哌啶基甲基)聚苯乙烯等堿性樹脂)，根據(jù)需要還可應(yīng)用0.01～0.5當(dāng)量2價(jià)的鈀絡(luò)合物或者絡(luò)合鹽(例如二氯雙(乙腈)鈀(II)、二氯雙(芐腈)鈀(II)、氯化鈀等)，在惰性溶劑(例如苯、甲苯、二甲苯、正己烷、正戊烷、丙酮等)中，-78～100℃進(jìn)行反應(yīng)，得到式(VII)的化合物。
(3)式(VII)的化合物與0.5～5當(dāng)量的硼氫化鉀、硼氫化鈉、三氰基硼化鋰、三叔丁基硼化鋰、氫化二異丁基鋁-BHT(2，6-二叔丁基-對(duì)甲苯酚)等還原劑在有機(jī)溶劑(例如四氫呋喃、乙醚、乙醇、甲醇等)中，-78～40℃進(jìn)行反應(yīng)，得到式(VIII)及式(VIII’)的化合物。這些式(VIII)及式(VIII’)的化合物可通過(guò)柱色譜等通常慣用的分離方法進(jìn)行純化。
(4)將式(VIII)(或式(VIII’))的化合物例如用1～6當(dāng)量的甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ?，在吡啶、甲苯等適當(dāng)?shù)娜軇┲校鶕?jù)需要在0.8～6當(dāng)量的三乙胺、4-二甲基氨基吡啶等堿存在下，-20～40℃進(jìn)行甲磺?；蚣妆交酋；?，用1～16當(dāng)量的四正丁基銨氯化物進(jìn)行氯化，得到式(IX)(或式(IX’))的化合物(X為氯原子)。其中，溴化、氟化也可采用通常慣用的方法進(jìn)行。例如溴化可用1～10當(dāng)量的四溴化碳，在1～10當(dāng)量的三苯基膦及1～10當(dāng)量的吡啶存在下，在乙腈中進(jìn)行反應(yīng)來(lái)完成。氟化例如可在二氯甲烷中，用5～20當(dāng)量的二乙基氨基硫化三氟(DAST)進(jìn)行反應(yīng)來(lái)完成。
(5)將式(IX)(或式(IX’))的化合物用氫氟酸、吡啶鎓、聚(氟化氫)、鹽酸等，在甲醇、乙醇、乙腈或它們的混合溶劑、或它們與水的混合溶劑中，用通過(guò)慣用的條件脫去叔丁基二甲基甲硅烷基，得到本發(fā)明的式(Ia)(或式(Ia’))的PG衍生物。
(6)將式(Ia)(或式(Ia’))的化合物用1～6當(dāng)量的堿，在通常水解反應(yīng)所用的溶劑中進(jìn)行水解，得到本發(fā)明的式(Ib)(或式(Ib’))的PG衍生物。其中，堿可應(yīng)用氫氧化鋰、碳酸鉀等，溶劑可應(yīng)用乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、水或它們的混合溶劑等。
另外，式(Ia)的化合物可在磷酸緩沖液、Tris-鹽酸緩沖液等緩沖液中，必要時(shí)可應(yīng)用有機(jī)溶劑(丙酮、甲醇、乙醇等與水的混合溶劑)，通過(guò)與酶反應(yīng)來(lái)進(jìn)行水解，得到本發(fā)明的PG衍生物(Ib)。作為酶，例如微生物生產(chǎn)的酶(例如念珠菌屬、假單胞菌屬微生物生產(chǎn)的酶)、由動(dòng)物的臟器制備的酶(例如由豬肝臟和豬胰腺制備的酶)等，市售的酶的具體例子為，脂肪酶VII(Sigma公司制，源自念珠菌屬微生物)、脂肪酶AY(天野制藥制，源自念珠菌屬微生物)、脂肪酶PS(天野制藥制，源自假單胞菌屬微生物)、脂肪酶MF(天野制藥制，源自假單胞菌屬微生物)、PLE(Sigma公司制，由豬肝臟制備)、脂肪酶II(Sigma公司制，由豬胰腺制備)、脂蛋白脂肪酶(東京化成工業(yè)社制，由豬胰腺制備)等。
酶的用量應(yīng)根據(jù)酶的活力及底物[式(Ia)的化合物]的量適宜選擇，通常為底物的0.1～20倍重量份。反應(yīng)溫度為25～50℃，優(yōu)選30～40℃。
(7)將式(Ia)(或式(Ia’))的化合物用偏高碘酸鈉、過(guò)氧化氫水、過(guò)乙酸、間氯過(guò)苯甲酸、叔丁基氫過(guò)氧化物等氧化劑，在乙醚、甲醇、乙醇、二氯甲烷、水或它們的混合溶劑中，-20～50℃進(jìn)行反應(yīng)，得到本發(fā)明的式(Ic)(或式(Ic’))的PG衍生物。
(8)將式(Ic)(或式(Ic’))的化合物和上述(6)同樣地進(jìn)行水解，得到本發(fā)明的式(Id)(或式(Id’))的PG衍生物。另外，將式(Ib)(或式(Ib’))的化合物和上述(7)同樣地進(jìn)行氧化，也可得到本發(fā)明的式(Id)(或式(Id’))的PG衍生物。
作為本發(fā)明代表性的化合物例舉如下。化合物 XYm AR1R28位 15位1 β-Cl C≡C 2 SCH2環(huán)己基叔丁基 αα2 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3環(huán)己基叔丁基 αα3 β-Cl C≡C 2 SCH2環(huán)己基環(huán)己基 αα4 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3環(huán)己基環(huán)己基 αα5 β-Cl C≡C 2 SCH2環(huán)己基乙基 αα6 β-Cl C≡C 2 S(O)CH2環(huán)己基乙基 αα7 β-Cl C≡C 2 S(O)CH2環(huán)己基乙基 αβ8 β-Cl C≡C 2 S(O)2CH2環(huán)己基乙基 αα9 β-Cl C≡C 1 SCH2環(huán)己基甲基 αα10 β-Cl C≡C 1 S(CH2)2環(huán)己基甲基 αα11 β-Cl C≡C 1 S(O)(CH2)2環(huán)己基甲基 αα12 β-Cl C≡C 1 S(CH2)3環(huán)己基甲基 αα13 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3環(huán)己基甲基 αα14 β-Cl C≡C 0 S(O)(CH2)3環(huán)己基甲基 αα15 β-Cl C≡C 0 S(O)2(CH2)3環(huán)己基甲基 αα16 β-Cl C≡C 2 SCH2環(huán)己基氫 αα17 β-Cl C≡C 2 S(O)CH2環(huán)己基氫 αα18 β-Cl C≡C 2 S(O)2CH2環(huán)己基氫 αα19 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3環(huán)己基氫 αα20 β-Cl C≡C 0 S(O)(CH2)3環(huán)己基氫 αα21 β-Cl C≡C 0 S(O)2(CH2)3環(huán)己基氫 αα22 α-Cl C≡C 2 SCH2環(huán)己基氫 αα23 β-Br C≡C 2 SCH2環(huán)己基氫 αα24 α-Cl C≡C 0 S(CH2)3環(huán)己基氫 αα25 α-Br C≡C 0 S(CH2)3環(huán)己基氫 αα26FC≡C 2 SCH2環(huán)己基氫 αα27 β-Cl C≡C 2 SCH2環(huán)戊基甲基 βα28 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3環(huán)戊基 甲基 α α29 β-Cl C≡C 2 SCH2環(huán)戊基 氫β α30 β-Cl C≡C 2 S(O)CH2環(huán)戊基 氫α α31 β-Cl C≡C 2 S(O)2CH2環(huán)戊基 氫α α32 β-Cl C≡C 2 SCH2環(huán)戊基 氫α α33 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3環(huán)戊基 氫α α34 β-Cl C≡C 2 SCH2環(huán)戊基甲基 甲基 α α35 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3環(huán)戊基甲基 甲基 α α36 β-Cl C≡C 2 SCH2環(huán)戊基甲基 氫α α37 β-Cl C≡C 0 S(CH2)4環(huán)戊基甲基 氫α α38 α-Cl C≡C 2 SCH2環(huán)戊基甲基 氫α α39 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3環(huán)己基甲基 氫α α40 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3(S)-2-甲基己基 氫α α41 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3(R)-2-甲基己基 氫α α42 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3(S)-2，6-二甲基-5-庚烯基 氫α α43 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3(R)-2，6-二甲基-5-庚烯基 氫α α44 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3(S)-1-甲基-3-己烯基氫α α45 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3(R)-1-甲基-3-己烯基氫α α46 β-Cl C≡C 2 OCH2環(huán)己基 甲基 α α47 β-Cl C≡C 2 OCH2環(huán)己基 甲基 α β48 β-Cl C≡C 1 OCH2環(huán)己基 甲基 α α49 β-Cl C≡C 1 O(CH2)2環(huán)己基 甲基 α α50 β-Cl C≡C 1 O(CH2)3環(huán)己基 甲基 α α51 β-Cl C≡C 0 O(CH2)3環(huán)己基 甲基 α α52 β-Cl C≡C 2 OCH2環(huán)己基 氫α α53 β-Cl C≡C 0 O(CH2)3環(huán)己基 氫α α54 α-Cl C≡C 2 OCH2環(huán)己基 氫α α55 β-Br C≡C 2 OCH2環(huán)己基 氫α α56 α-Br C≡C 0 O(CH2)3環(huán)己基 氫α α57 FC≡C 2 OCH2環(huán)己基氫α α58 β-Cl C≡C 2 OCH2環(huán)戊基甲基 α α59 β-Cl C≡C 0 O(CH2)3環(huán)戊基甲基 α α60 β-Cl C≡C 2 OCH2環(huán)戊基氫α α61 β-Cl C≡C 2 OCH2環(huán)庚基氫α α62 β-Cl C≡C 0 O(CH2)3環(huán)庚基氫α α63 β-Cl C≡C 2 OCH2環(huán)戊基甲基甲基 β α64 β-Cl C≡C 0 O(CH2)3環(huán)戊基甲基甲基 α α65 β-Cl C≡C 2 OCH2環(huán)戊基甲基氫β α66 β-Cl C≡C 0 O(CH2)3環(huán)戊基甲基氫α α67 β-Cl C≡C 2 OCH2環(huán)戊基甲基氫α β68 β-Cl C≡C 2 OCH2環(huán)己基甲基氫α α69 β-Cl C≡C 0 O(CH2)3環(huán)己基甲基氫α α70 β-Cl C≡C 0 O(CH2)3(S)-2-甲基己基氫α α71 β-Cl C≡C 0 O(CH2)3(R)-2-甲基己基氫α α72 β-Cl C≡C 0 O(CH2)3(S)-2，6-二甲基-5-庚烯基 氫α α73 β-Cl C≡C 0 O(CH2)3(R)-2，6-二甲基-5-庚烯基 氫α α74 β-Cl C≡C 0 O(CH2)3(S)-1-甲基-3-己烯基 氫α α75 β-Cl C≡C 0 O(CH2)3(R)-1-甲基-3-己烯基 氫α α76 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3S環(huán)己基 甲基 α α77 β-Cl C≡C 0 S(CH2)2S環(huán)己基 甲基 α α78 β-Cl C≡C 0 S(O)(CH2)2S(O) 環(huán)己基 甲基 α α79 β-Cl C≡C 0 SCH2S環(huán)己基 甲基 α α80 β-Cl C≡C 0 SCH2SCH2環(huán)己基 甲基 α α81 β-Cl C≡C 0 S(O)2CH2S(O)2CH2環(huán)己基 甲基 α α82 β-Cl C≡C 1 SCH2S環(huán)己基 甲基 α α83 β-Cl C≡C 1 S(CH2)2S環(huán)己基 甲基 α α84 β-Cl C≡C 0 S(CH2)2O環(huán)己基 甲基 α α85 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3O 環(huán)己基 甲基 α α86 β-Cl C≡C 0 S(O)(CH2)2O 環(huán)己基甲基 α α87 β-Cl C≡C 0 S(O)2(CH2)2O 環(huán)己基甲基 α α88 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3S環(huán)己基氫α α89 β-Cl C≡C 0 S(CH2)2S環(huán)己基氫α α90 β-Cl C≡C 0 SCH2S環(huán)己基氫α α91 β-Cl C≡C 0 SCH2SCH2環(huán)己基氫α α92 β-Cl C≡C 0 S(O)(CH2)2S(O) 環(huán)己基氫α α93 β-Cl C≡C 0 S(CH2)2SCH2環(huán)己基氫α α94 β-Cl C≡C 0 S(O)2CH2S(O)2CH2環(huán)己基氫α α95 β-Cl C≡C 1 SCH2S環(huán)己基氫α α96 β-Cl C≡C 1 S(CH2)2S環(huán)己基氫α α97 β-Cl C≡C 0 S(CH2)2O環(huán)己基氫α α98 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3O環(huán)己基氫α α99 β-Cl C≡C 0 S(O)(CH2)2O 環(huán)己基氫α α100 β-Cl (E)CH＝CH 2 SCH2環(huán)己基甲基 α α101 β-Cl (E)CH＝CH 2 SCH2環(huán)己基氫α α102 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)3環(huán)己基甲基 α α103 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)3環(huán)己基氫α α104 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(O)(CH2)3環(huán)己基氫α α105 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(O)2(CH2)3環(huán)己基氫α α106 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2S環(huán)己基甲基 α α107 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2S環(huán)己基氫α α108 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(O)(CH2)2S(O) 環(huán)己基氫α α109 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(O)2(CH2)2S(O)2環(huán)己基氫α α110 β-Cl (E)CH＝CH 2 OCH2環(huán)己基甲基 α α111 β-Cl (E)CH＝CH 2 OCH2環(huán)己基氫α α112 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2O環(huán)戊基甲基 α α113 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2O環(huán)戊基氫α α114 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(O)(CH2)2O 環(huán)戊基氫α α115 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(O)2(CH2)2O 環(huán)己基氫α α116 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)3環(huán)戊基甲基氫α α117 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2S環(huán)戊基甲基氫α α118 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2O環(huán)戊基甲基氫α α119 β-Cl (Z)CH＝CH 0 S(CH2)3環(huán)己基氫α α120 β-Cl (Z)CH＝CH 0 S(CH2)2S環(huán)己基氫α α121 β-Cl (Z)CH＝CH 0 S(CH2)2O環(huán)己基氫α α122 β-Cl CH2CH22 SCH2環(huán)己基甲基 α α123 β-Cl CH2CH22 SCH2環(huán)己基氫α α124 β-Cl CH2CH20 S(CH2)3環(huán)己基甲基 α α125 β-Cl CH2CH20 S(O)(CH2)3環(huán)己基甲基 α α126 β-Cl CH2CH20 S(O)2(CH2)3環(huán)己基甲基 α α127 β-Cl CH2CH20 S(CH2)3環(huán)己基氫α α128 β-Cl CH2CH20 S(O)(CH2)3環(huán)己基氫α α129 β-Cl CH2CH20 S(O)2(CH2)3環(huán)己基氫α α130 β-Cl CH2CH20 S(CH2)2S環(huán)己基甲基 α α131 β-Cl CH2CH20 S(CH2)2S環(huán)己基氫α α132 β-Cl CH2CH20 S(O)(CH2)2S(O) 環(huán)己基氫α α133 β-Cl CH2CH20 S(O)2(CH2)2S(O)2環(huán)己基氫α α134 β-Cl CH2CH22 OCH2環(huán)己基甲基 α α135 β-Cl CH2CH22 OCH2環(huán)己基氫α α136 β-Cl CH2CH20 S(CH2)2O環(huán)己基甲基 α α137 β-Cl CH2CH20 S(CH2)2O環(huán)己基氫α α138 β-Cl CH2CH20 S(O)(CH2)2O 環(huán)己基氫α α139 β-Cl CH2CH20 S(O)2(CH2)2O 環(huán)己基氫α α140 β-Cl CH2CH20 S(CH2)3O環(huán)己基甲基 α α141 β-Cl CH2CH20 S(CH2)3O環(huán)己基氫α α142 β-Cl CH2CH20 S(CH2)2O環(huán)己基叔丁基α α143 β-Cl CH2CH20 SCH2OCH2環(huán)己基甲基 α α144 β-Cl CH2CH20 SCH2OCH2環(huán)己基 氫α α145 β-Cl CH2CH20 S(CH2)2O環(huán)戊基 甲基 α α146 β-Cl CH2CH20 S(CH2)2O環(huán)戊基 氫α α147 β-Cl CH2CH20 S(CH2)2O環(huán)庚基 甲基 α α148 β-Cl CH2CH20 S(CH2)2O環(huán)庚基 氫α α149 β-Cl CH2CH20 S(CH2)2O環(huán)己基甲基 氫α α150 β-Br CH2CH20 S(CH2)2O正戊基 氫β α151 β-Cl CH2CH20 S(CH2)2O正戊基 氫α α152 α-Cl CH2CH20 S(CH2)2O正戊基 氫α α153 β-Cl CH2CH20 SCH2SCH2環(huán)己基 甲基 α α154 β-Cl CH2CH20 SCH2SCH2環(huán)己基 氫α α155 β-Cl CH2CH20 S(CH2)2S環(huán)戊基 甲基 α α156 β-Cl CH2CH20 S(CH2)2S環(huán)戊基 氫α α157 β-Cl CH2CH20 S(CH2)2S環(huán)庚基 甲基 α α158 β-Cl CH2CH20 S(CH2)2S環(huán)庚基 氫α α159 β-Cl CH2CH20 S(CH2)2S環(huán)己基甲基 甲基 α α160 β-Cl CH2CH20 S(CH2)2S環(huán)己基甲基 氫α α161 β-Cl CH2CH20 S(CH2)2S正戊基 氫β β162 α-Cl CH2CH20 S(CH2)2S正戊基 氫α α163 β-Cl (Z)CH＝CH 0 S(CH2)2O 環(huán)己基 甲基 α α164F (E)CH＝CH 0 S(CH2)2O 環(huán)己基 甲基 α α165F (E)CH＝CH 0 S(CH2)2O 環(huán)己基 氫α α166 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2O 環(huán)戊基 氫α β167 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2O (R)-2-甲基己基 氫α α168 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2O (S)-2-甲基己基 氫α α169 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2O (R)-1-甲基-3-己烯基 氫α α170 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2O (S)-1-甲基-3-己烯基 氫α α171 β-Cl (Z)CH＝CH 0 S(CH2)2S 環(huán)己基 甲基 α α172 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2S 環(huán)戊基 氫α β173 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2S(R)-2-甲基己基氫α α174 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2S(S)-2-甲基己基氫α α175 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(O)(CH2)2S(O) (R)-2-甲基己基氫α α176 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(O)(CH2)2S(O) (S)-2-甲基己基氫α α177 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2S(R)-1-甲基-3-己烯基 氫α α178 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2S(S)-1-甲基-3-己烯基 氫α α179 α-Cl CH≡CH0 S(CH2)2O環(huán)己基甲基 α α180 α-Cl CH≡CH0 S(CH2)2O環(huán)己基氫α α181 β-Cl CH≡CH0 S(CH2)2O環(huán)戊基氫α α182 β-Cl CH≡CH0 S(CH2)2O環(huán)庚基氫α α183 β-Cl CH≡CH0 S(CH2)2O環(huán)戊基甲基氫α α184 β-Cl CH≡CH0 S(CH2)2O環(huán)己基甲基氫α α185 β-Cl CH≡CH0 S(CH2)2O(R)-2-甲基己基氫α α186 β-Cl CH≡CH0 S(CH2)2O(S)-2-甲基己基氫α α187 β-Cl CH≡CH0 S(CH2)2O(R)-2，6-二甲基-5-庚烯基 氫α α188 β-Cl CH≡CH0 S(CH2)2O(S)-2，6-二甲基-5-庚烯基 氫α α189 β-Cl CH≡CH0 S(CH2)2S(O) 環(huán)己基甲基 α α190 β-Cl CH≡CH0 S(CH2)2S(O) 環(huán)己基氫α α191 β-Cl CH≡CH0 S(O)2(CH2)2S(O)2環(huán)己基甲基 α α192 β-Cl CH≡CH0 S(O)2(CH2)2S(O)2環(huán)己基氫α α193 α-Cl CH≡CH0 S(CH2)2S環(huán)己基甲基 α α194 α-Cl CH≡CH0 S(CH2)2S環(huán)己基氫α α195 β-Cl CH≡CH0 S(CH2)2S環(huán)戊基氫α α196 β-Cl CH≡CH0 S(CH2)2S環(huán)庚基氫α α197 β-Cl CH≡CH0 S(CH2)2S環(huán)戊基甲基氫α α198 β-Cl CH≡CH0 S(CH2)2S環(huán)己基甲基氫α α199 β-Cl CH≡CH0 S(CH2)2S(R)-2-甲基己基氫α α200 β-Cl CH≡CH0 S(CH2)2S(S)-2-甲基己基氫α α201 β-Cl CH≡CH0 S(CH2)2S(R)-2，6-二甲基-5-庚烯基 氫α α202 β-Cl CH≡CH 0 S(CH2)2S (S)-2，6-二甲基-5-庚烯基 氫 α α203 α-Cl CH≡CH 0 S(CH2)2S (R)-2-甲基己基氫 α α204 α-Cl CH≡CH 0 S(CH2)2S (S)-2-甲基己基氫 β β205F CH≡CH 0 S(CH2)2S (R)-2，6-二甲基-5-庚烯基 氫 α α206F CH≡CH 0 S(CH2)2S (S)-2，6-二甲基-5-庚烯基 氫 α α(E)CH＝CH反式亞乙烯基，(Z)CH＝CH順式亞乙烯基，8位7位碳原子和8位碳原子之間的鍵，15位15碳原子和羥基之間的鍵本發(fā)明的化合物可以全身或局部、口服或非口服(靜脈內(nèi)給藥)的方式，應(yīng)用慣用的給藥劑型進(jìn)行給藥。作為口服給藥的制劑，例如可采用片劑、粉劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、液劑、乳劑、混懸劑等，這些可以按照通常的方法進(jìn)行制備。作為靜脈內(nèi)給藥的制劑，例如可采用水性或非水性溶液劑、乳劑、混懸劑、臨用前溶解在注射溶劑中使用的固形制劑等。另外，本發(fā)明的化合物可與α、β或者γ-環(huán)糊精或甲基化環(huán)糊精等形成包合化合物來(lái)制劑化。再者，可將水性或非水性溶液劑、乳劑、混懸劑等通過(guò)注射等進(jìn)行給藥。給藥量根據(jù)年齡、體重等而不同，但對(duì)成人為1ng～1mg/天，并以每天1次或分?jǐn)?shù)次給藥。
(3)將由上述(2)得到的化合物(800mg)的甲醇(12.8ml)溶液冷卻至0℃，加入硼氫化鉀(138mg)攪拌40分鐘。加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化銨、飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾。減壓濃縮濾液，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(展開溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝7∶1～4∶1)純化，得到6-硫雜-16，17，18，19，20-五去-15-環(huán)己基-13，14-雙脫氫-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(500mg)及6-硫雜-16，17，18，19，20-五去-15-環(huán)己基-13，14-雙脫氫-PGF1β甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(248mg)。
6-硫雜-16，17，18，19，20-五去-15-環(huán)己基-13，14-雙脫氫-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.10(s，6H)，0.84-2.24(m，18H)，0.89(s，9H)，0.90(s，9H)，2.34(t，J＝7.4Hz，2H)，2.50-2.64(m，4H)，2.74-2.88(m，2H)，3.67(s，3H)，4.08(dd，J＝5.9，1.8Hz，1H)，4.18-4.33(m，1H)IR(neat)cm-1；3435，2928，2854，2232，1741，1471，1462，1450，1385，1361，1251，1205，1110，1062，1005，925，898，836，776，6696-硫雜-16，17，18，19，20-五去-15-環(huán)己基-13，14-雙脫氫-PGF1β甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.07(s，3H)，0.08(s，6H)，0.11(s，3H)，0.82-2.08(m，18H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.27-2.40(m，3H)，2.47(dd，J＝13.2，10.3Hz，1H)，2.58(t，J＝6.9Hz，2H)，2.65(d，J＝2.9Hz，1H)，2.99(dd，J＝13.2，4.2Hz，1H)，3.68(s，3H)，4.04-4.30(m，3H)IR(neat)cm-1；3435，2928，2855，2233，1742，1472，1462，1450，1361，1252，1215，1175，1100，1065，1005，897，836，777，669(4)氬氣流下，在上述(3)中得到的6-硫雜-16，17，18，19，20-五去-15-環(huán)己基-13，14-雙脫氫-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(490mg)的吡啶(3.9ml)溶液中，0℃下加入甲磺酰氯(0.12ml)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。在該溶液中加入四正丁基銨氯化物(1.74g)的甲苯(3.9ml)溶液，于45℃攪拌一夜。在其中加入水，用正己烷萃取，飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾。減壓濃縮濾液，得到的粗生成物用硅膠柱色譜(展開溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝49∶1)純化，得到6-硫雜-9-脫氧-9β-氯-16，17，18，19，20-五去-15-環(huán)己基-13，14-雙脫氫-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(410mg)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.08(s，6H)，0.09(s，3H)，0.11(s，3H)，0.78-0.92(m，15H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.14-2.40(m，3H)，2.34(t，J＝7.0Hz，2H)，2.51-2.64(m，1H)，2.58(t，J＝7.0Hz，2H)，2.81(d，J＝5.3Hz，2H)，3.68(s，3H)，4.03-4.34(m，2H)，4.09(dd，J＝6.2，1.8Hz，1H)IR(neat)cm-1；3400，2929，2855，2232，1742，1471，1462，1451，1384，1361，1252，1157，1100，927，898，836，777，668(5)由上述(4)得到的化合物(400mg)的甲醇(12.4ml)溶液中，于室溫加入濃鹽酸(0.062ml)，攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液加入到乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液的混合液中，分離有機(jī)層。水層用乙酸乙酯萃取并與有機(jī)層合并，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾。減壓濃縮濾液，得到的粗生成物用硅膠柱色譜(展開溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(238mg)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.95-1.92(m，15H)，2.00(d，J＝5.9Hz，1H)，2.12(d，J＝4.0Hz，1H)，2.22-2.46(m，3H)，2.36(t，J＝7.0Hz，2H)，2.53-2.68(m，1H)，2.59(t，J＝6.9Hz，2H)，2.79(dd，J＝13.6，4.8Hz，1H)，2.88(dd，J＝13.6，5.3Hz，1H)，3.68(s，3H)，4.09-4.28(m，2H)，4.32-4.47(m，1H)IR(neat)cm-1；3400，2926，2852，2235，1739，1723，1449，1275，1210，1174，1011，893，832，503
4-氧雜-16，17，18，19，20-五去-15-環(huán)己基-13，14-雙脫氫-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.09(2s，6H)，0.10(s，3H)，0.78-2.11(m，18H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.41-2.52(m，1H)，2.58(t，J＝6.6Hz，2H)，2.63(d，J＝8.8Hz，1H)，3.41-3.54(m，2H)，3.69(s，3H)，3.70(t，J＝6.5Hz，2H)，4.02-4.31(m，2H)，4.07(dd，J＝6.2，2.0Hz，1H)IR(neat)cm-1；3468，2929，2855，2229，1745，1472，1463，1451，1361，1337，1252，1196，1106，1072，1005，963，939，898，836，776，668
4-氧雜-16，17，18，19，20-五去-15-環(huán)己基-13，14-雙脫氫-PGF1β甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.07(s，3H)，0.08(s，6H)，0.11(s，3H)，0.78-1.95(m，18H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.21(ddd，J＝9.7，6.6，1.6Hz，1H)，2.25(d，J＝4.2Hz，1H)，2.59(t，J＝6.4Hz，2H)，3.50(t，J＝5.6Hz，2H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.90-4.04(m，1H)，4.08(dd，J＝6.2，1.6Hz，1H)，4.16-4.30(m，1H)IR(neat)cm-1；3459，2929，2855，2229，1745，1472，1463，1451，1406，1361，1337，1252，1177，1110，1068，1006，927，898，836，777，669(3)用上述(2)得到的4-氧雜-16，17，18，19，20-五去-15-環(huán)己基-13，14-雙脫氫-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)，完全按照實(shí)施例1(4)的操作，得到4-氧雜-9-脫氧-9β-氯-16，17，18，19，20-五去-15-環(huán)己基-13，14-雙脫氫-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.07(s，3H)，0.08(s，6H)，0.10(s，3H)，0.80-2.20(m，18H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.29(ddd，J＝8.8，4.8，1.8Hz，1H)，2.59(t，J＝6.5Hz，2H)，3.46(t，J＝5.9Hz，2H)，3.70(t，J＝6.5Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.88-4.03(m，1H)，4.07(dd，J＝6.3，1.8Hz，1H)，4.20-4.31(m，1H)IR(neat)cm-1；2951，2929，2856，2229，1745，1472，1463，1451，1438，1361，1252，1195，1176，1109，1072，1006，962，939，898，836，814，777，669(4)用上述(3)得到的化合物，完全按照實(shí)施例1(5)的操作，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.84-1.91(m，15H)，2.04-2.37(m，4H)，2.08(d，J＝5.8Hz，1H)，2.10(d，J＝3.6Hz，1H)，2.59(t，J＝6.4Hz，2H)，3.48(dt，J＝2.0，6.2Hz，2H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.91-4.01(m，1H)，4.16(dt，J＝1.8，5.8Hz，1H)，4.32-4.42(m，1H)IR(neat)cm-1；3400，2927，2853，2229，1739，1439，1370，1331，1262，1198，1178，1115，1072，1017，893，847，757
4-硫雜-16，17，18，19，20-五去-15-環(huán)己基-13，14-雙脫氫-PGF1α乙酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.10(s，3H)，0.11(s，3H)，0.81-2.09(m，19H)，0.89(s，9H)，0.90(s，9H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，2.32-2.92(m，7H)，4.04-4.23(m，1H)，4.08(dd，J＝6.4，2.0Hz，1H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，4.25-4.33(m，1H)IR(neat)cm-13462，2928，2854，1736，1701，1450，1371，1249，1100，898，836，7764-硫雜-16，17，18，19，20-五去-15-環(huán)己基-13，14-雙脫氫-PGF1β乙酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.07(s，3H)，0.08(s，6H)，0.11(s，3H)，0.82-1.98(m，19H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，2.17-2.86(m，5H)，2.60(t，6.8Hz，2H)，3.93-4.28(m，2H)，4.08(dd，J＝6.4，1.8Hz，1H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)IR(neat)3458，2929，2854，1739，1639，1472，1371，1342，1250，1065，898，837，777，670(3)用上述(2)中得到的4-硫雜-16，17，18，19，20-五去-15-環(huán)己基-13，14-雙脫氫-PGF1α乙酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)，按照實(shí)施例1(4)相同的操作，得到4-硫雜-9-脫氧-9β-氯-16，17，18，19，20-五去-15-環(huán)己基-13，14-雙脫氫-PGF1α乙酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.07(s，3H)，0.08(s，6H)，0.09(s，3H)，0.82-1.90(m，16H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，2.05-2.18(m，2H)，2.29(ddd，J＝9.0，4.8，1.8Hz，1H)，2.52-2.64(m，4H)，2.74-2.83(m，2H)，3.90-4.01(m，1H)，4.08(dd，J＝6.2，1.6Hz，1H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，4.21-4.28(m，1H)IR(neat)cm-12929，2855，2229，1739，1471，1371，1342，1251，1138，1099，1068，1006，959，898，836，777，668(4)用上述(3)中得到的化合物，完全按照實(shí)施例1(5)的操作，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.95-1.91(m，16H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，2.09-2.36(m，4H)，2.32(ddd，J＝9.9，6.4，1.9Hz，1H)，2.50-2.67(m，4H)，2.75-2.84(m，2H)，3.88-4.01(m，1H)，4.07-4.23(m，1H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，4.31-4.42(m，1H)IR(neat)3400，2927，2852，2229，1734，1449，1372，1342，1297，1247，1183，1149，1085，1014，892，763，685
(3)用上述(2)中得到的化合物，完全按照實(shí)施例1(3)的操作，得到下述化合物。
6-硫雜-16，17，18，19，20-五去-15-環(huán)己基-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；-0.01(s，3H)，0.03(s，3H)，0.05(s，6H)，0.72-2.08(m，19H)，0.87(s，9H)，0.89(s，9H)，2.33(t，J＝7.1Hz，2H)，2.42-2.95(br，1H)，2.54(t，J＝6.8Hz，2H)，2.61(dd，J＝12.4，5.1Hz，1H)，2.80(dd，J＝12.4，10.1Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.79(t，J＝5.7Hz，1H)，3.96-4.09(m，1H)，4.18-4.34(m，1H)，5.33(dd，J＝15.5，8.5Hz，1H)，5.48(dd，J＝15.5，5.8Hz，1H)IR(neat)cm-1；3514，2929，2855，1740，1472，1463，1451，1388，1361，1256，1208，1174，1100，1052，1005，973，922，900，836，776，6686-硫雜-16，17，18，19，20-五去-15-環(huán)己基-PGF1β甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；-0.01(s，3H)，0.02(s，3H)，0.03(s，6H)，0.72-2.16(m，19H)，0.86(s，9H)，0.90(s，9H)，2.25-2.88(m，3H)，2.33(t，J＝7.1Hz，2H)，2.37(dd，J＝13.2，10.7Hz，1H)，2.81(dd，J＝13.2，3.8Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.76-3.86(m，1H)，3.96-4.28(m，2H)，5.33-5.54(m，2H)IR(neat)；3459，2952，2929，2855，1740，1472，1463，1451，1361，1256，1208，1174，1116，1067，1006，973，923，899，836，776，670(4)用上述(3)中得到的6-硫雜-16，17，18，19，20-五去-15-環(huán)己基-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)，完全按照實(shí)施例1(4)的操作，得到6-硫雜-9-脫氧-9β-氯-16，17，18，19，20-五去-15-環(huán)己基-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；-0.01(s，3H)，0.03(s，9H)，0.78-1.86(m，15H)，0.87(s，9H)，0.90(s，9H)，1.95-2.46(m，4H)，2.33(t，J＝7.3Hz，2H)，2.53(t，J＝7.0Hz，2H)，2.66(dd，J＝13.0，5.5Hz，1H)，2.75(dd，J＝13.0，5.4Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.74-3.87(m，1H)，4.00-4.36(m，2H)，5.41(dd，J＝15.4，7.5Hz，1H)，5.53(dd，J＝15.4，5.3Hz，1H)IR(neat)cm-1；2952，2929，2855，1740，1472，1463，1451，1436，1388，1361，1256，1203，1170，1100，1006，973，939，900，836，776，670(5)用上述(4)中得到的化合物，完全按照實(shí)施例1(5)的操作，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.80-2.46(m，21H)，2.34(t，J＝7.0Hz，2H)，2.54(t，J＝7.0Hz，2H)，2.64(dd，J＝13.3，5.2Hz，1H)，2.77(dd，J＝13.3，4.7Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.78-3.91(m，1H)，4.09-4.36(m，2H)，5.51(dd，J＝15.2，7.4Hz，1H)，5.64(dd，J＝15.2，6.4Hz，1H)IR(KBr)cm-1；3469，3366，2925，2851，1741，1715，1451，1432，1350，1290，1232，1169，1142，1073，986，970，916，890，848，741，626，494
6-硫雜-16，17，18，19，20-五去-15-環(huán)己基-13，14-雙脫氫-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.03(2s，6H)，0.08(s，6H)，0.72-1.93(m，23H)，0.88(s，9H)，0.89(s，9H)，2.34(t，J＝7.0Hz，2H)，2.57(t，J＝6.9Hz，2H)，2.63(dd，J＝12.5，5.1Hz，1H)，2.88(dd，J＝12.5，9.0Hz，1H)，2.96-3.12(br，1H)，3.32-3.45(m，1H)，3.67(s，3H)，3.94-4.04(m，1H)，4.10-4.30(m，1H)IR(neat)cm-1；3514，2929，2855，1740，1472，1463，1451，1436，1387，1361，1256，1202，1174，1089，1072，1029，1006，939，868，836，774，6676-硫雜-16，17，18，19，20-五去-15-環(huán)己基-13，14-雙脫氫-PGF1β甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.03(2s，12H)，0.72-2.08(m，24H)，0.87(s，9H)，0.89(s，9H)，2.34(t，J＝7.1Hz，2H)，2.45(dd，J＝12.9，10.4Hz，1H)，2.57(t，J＝7.0Hz，2H)，2.82(dd，J＝12.9，4.4Hz，tH)，3.29-3.46(m，1H)，3.68(s，3H)，3.86-4.00(m，1H)，4.12-4.29(m，1H)IR(neat)cm-1；3436，2929，2855，1740，1472，1463，1451，1361，1256，1208，1174，1083，1072，1006，880，835，774，668(4)用上述(3)中得到的6-硫雜-16，17，18，19，20-五去-15-環(huán)己基-13，14-雙脫氫-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)，完全按照實(shí)施例1(4)的操作，得到6-硫雜-9-脫氧-9β-氯-16，17，18，19，20-五去-15-環(huán)己基-13，14-雙脫氫-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.03(s，6H)，0.04(s，3H)，0.05(s，3H)，0.70-2.82(m，23H)，0.87(s，9H)，0.89(s，9H)，2.34(t，J＝7.1Hz，2H)，2.54(t，J＝7.0Hz，2H)，2.66(dd，J＝13.0，6.6Hz，1H)，2.75(dd，J＝13.0，6.6Hz，1H)，3.33-3.46(m，1H)，3.68(s，3H)，3.92-4.30(m，2H)IR(neat)cm-1；2929，2855，1741，1472，1463，1451，1386，1361，1256，1202，1170，1088，1072，1006，939，899，836，812，774，669(5)用上述(4)中得到的化合物，完全按照實(shí)施例1(5)的操作，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.80-2.90(m，25H)，2.35(t，J＝7.0Hz，2H)，2.57(t，J＝7.0Hz，2H)，2.71(dd，J＝13.1，5.9Hz，1H)，2.80(dd，J＝13.1，5.3Hz，1H)，3.25-3.55(m，1H)，3.68(s，3H)，4.00-4.38(m，2H)IR(neat)cm-1；3400，2924，2853，1740，1450，1418，1348，1273，1208，1175，1088，1063，996，892，844，503
3-氧雜-6-硫雜-16，17，18，19，20-五去-15-環(huán)己基-13，14-雙脫氫-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.10(s，6H)，0.83-2.22(m，15H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.50-2.64(m，1H)，2.72-2.96(m，4H)，3.74(t，J＝6.6Hz，2H)，3.76(s，3H)，4.07(dd，J＝6.4，1.8Hz，1H)，4.14(s，2H)，4.18-4.33(m，2H)IR(neat)cm-13514，2929，2855，2235，1758，1472，1464，1451，1388，1362，1251，1214，1138，1100，1062，1006，927，898，837，777，6683-氧雜-6-硫雜-16，17，18，19，20-五去-15-環(huán)己基-13，14-雙脫氫-PGF1β甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.07(s，3H)，0.08(s，6H)，0.11(s，3H)，0.83-2.09(m，15H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.35(ddd，J＝10.0，6.3，1.8Hz，1H)，2.46-3.12(m，4H)，3.67-3.81(m，2H)，3.76(s，3H)，4.05-4.30(m，2H)，4.08(dd，J＝6.3，1.6Hz，1H)，4.13(s，2H)IR(neat)cm-1；3469，2952，2929，2855，2236，1758，1472，1463，1451，1389，1361，1252，1214，1138，1066，1006，927，898，837，777，669(3)氬氣流下，用上述(2)中得到的3-氧雜-6-硫雜-16，17，18，19，20-五去-15-環(huán)己基-13，14-雙脫氫-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)，完全按照實(shí)施例1(4)的操作，得到3-氧雜-6-硫雜-9-脫氧-9β-氯-16，17，18，19，20-五去-15-環(huán)己基-13，14-雙脫氫-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.07(s，3H)，0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.11(s，3H)，0.82-1.92(m，11H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.13-2.42(m，3H)，2.57(ddd，J＝9.1，5.3，1.8Hz，1H)，2.81(t，J＝6.7Hz，2H)，2.88(dd，J＝5.4，0.8Hz，2H)，3.74(t，J＝6.7Hz，2H)，3.77(s，3H)，4.05-4.34(m，2H)，4.08(dd，J＝6.2，1.8Hz，1H)，4.14(s，2H)IR(neat)cm-1；2952，2929，2855，2236，1758，1746，1472，1464，1451，1389，1362，1252，1208，1138，1100，1006，939，898，837，777，669(4)用上述(3)中得到的化合物，完全按照實(shí)施例1(5)的操作，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.92-2.00(m，13H)，2.22-2.48(m，3H)，2.65(dd d，J＝10.0，6.4，1.9Hz，1H)，2.83(t，J＝6.6Hz，2H)，2.92(d，J＝5.1Hz，2H)，3.75(t，J＝6.6Hz，2H)，3.77(s，3H)，4.10-4.29(m，2H)，4.1 5(s，2H)，4.33-4.46(m，1H)IR(neat)cm-1；3400，2925，2853，2236，1752，1746，1440，1288，1218，1138，1083，1011，955，893，834，704，579
3，6-雙硫雜-16，17，18，19，20-五去-15-環(huán)己基-13，14-雙脫氫-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.10(s，6H)，0.84-2.20(m，15H)，0.89(s，9H)，0.90(s，9H)，2.50-2.64(m，1H)，2.73-2.96(m，6H)，3.27(s，2H)，3.75(s，3H)，4.08(dd，J＝6.2，1.8Hz，1H)，4.20-4.33(m，2H)IR(neat)cm-1；3436，2929，2855，2236，1740，1472，1463，1436，1387，1362，1256，1100，1062，1006，898，836，777，6703，6-雙硫雜-16，17，18，19，20-五去-15-環(huán)己基-13，14-雙脫氫-PGF1β甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.07(s，3H)，0.08(s，6H)，0.11(s，3H)，0.83-2.07(m，15H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.36(ddd，J＝10.0，6.4，1.5Hz，1H)，2.49-3.06(m，4H)，2.56(dd，J＝13.2，9.4Hz，1H)，3.00(dd，J＝13.2，4.3Hz，1H)，3.27(s，2H)，3.75(s，3H)，4.04-4.31(m，3H)IR(neat)cm-1；3468，2929，2855，2236，1740，1472，1464，1436，1388，1362，1338，1279，1252，1100，1066，1006，898，836，777，670(3)用上述(2)中得到的3，6-雙硫雜-16，17，18，19，20-五去-15-環(huán)己基-13，14-雙脫氫-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)，完全按照實(shí)施例1(4)的操作，得到3，6-雙硫雜-9-脫氧-9β-氯-16，17，18，19，20-五去-15-環(huán)己基-13，14-雙脫氫-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.08(s，6H)，0.09(s，3H)，0.11(s，3H)，0.80-1.92(m，11H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.14-2.39(m，3H)，2.57(ddd，J＝9.1，5.0，1.6Hz，1H)，2.74-2.96(m，6H)，3.27(s，2H)，3.75(t，J＝6.7Hz，2H)，4.05-4.34(m，2H)，4.09(dd，J＝6.3，1.6Hz，1H)IR(neat)cm-1；2929，2855，2236，1740，1472，1464，1436，1389，1362，1278，1257，1100，1006，962，927，898，836，778，669，588(5)用上述(4)中得到化合物，完全按照實(shí)施例1(5)的操作，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.98-2.02(m，13H)，2.22-2.47(m，3H)，2.62(ddd，J＝10.1，6.4，1.8Hz，1H)，2.75-2.99(m，6H)，3.28(s，2H)，3.76(s，3H)，4.10(m，2H)，4.06-4.27(m，2H)，4.32-4.47(m，1H)IR(neat)cm-1；3400，2925，2852，2236，1734，1730，1436，1284，1203，1142，1083，1008，893，833，773，692，578
在24孔板(住友Bakelite公司制)中，每孔按6×104細(xì)胞的量接種源自胎牛氣管的細(xì)胞EBTr[NBL-4](大日本制藥社制)，于增殖培養(yǎng)基(10％小牛血清、2mM谷氨酰胺、含非必須氨基酸的MEMア一ル培養(yǎng)基)中培養(yǎng)48小時(shí)。隨后，于含被測(cè)化合物及0.5mM的3-異丁基-1-甲基黃嘌呤的0.5ml增殖培養(yǎng)基中培養(yǎng)15分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，用磷酸緩沖液(不含Ca++、Mg++)洗滌細(xì)胞，加入65％乙醇水溶液0.6ml并于4℃放置1小時(shí)，萃取生成的cAMP。溶劑用離心蒸發(fā)器蒸餾除去后，用cAMP EIA系統(tǒng)(Pharmacia公司制)測(cè)定cAMP量。
以添加10μM濃度的PGD2時(shí)求出的cAMP量為100％，求出生成50％cAMP量所需要的藥物濃度EC50。其結(jié)果示于表1。
表1

注)表中的化合物19和97為上述實(shí)施例中制備的化合物。被測(cè)化合物配制成乙醇溶液，以溶劑處理組作為對(duì)照。
由以上結(jié)果可知，化合物19和97具有強(qiáng)有效的cAMP生成促進(jìn)作用。
產(chǎn)業(yè)上的實(shí)用性本發(fā)明化合物具有前列腺素D2樣激動(dòng)作用，作為腎病、缺血性心臟病及心臟功能衰弱、高血壓等循環(huán)器官疾病和綠內(nèi)障等的治療劑是有用的。
另外，本發(fā)明化合物具有十分良好的睡眠誘發(fā)作用，且穩(wěn)定性、腦內(nèi)移動(dòng)性也優(yōu)良，作為具有睡眠誘發(fā)作用的醫(yī)藥是有用的。
權(quán)利要求
1.式(I)表示的前列腺素衍生物、其可藥用鹽或其水合物， 式中，X表示α或β取代的鹵素原子，Y表示亞乙基、亞乙烯基或亞乙炔基，A為式O(CH2)n、式S(O)p(CH2)n、式O(CH2)qO(CH2)r、式O(CH2)qS(O)p(CH2)r、式S(O)p(CH2)qS(O)p(CH2)r或式S(O)p(CH2)qO(CH2)r表示的基團(tuán)，各式中，n表示1～5的整數(shù)，p表示0、1或2，q表示1～3的整數(shù)，r表示0或1，R1為C3-10環(huán)烷基、C1-4烷基C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基C1-4烷基、C5-10烷基、C5-10鏈烯基、C5-10炔基或交聯(lián)環(huán)式烴基，R2為氫原子、C1-10烷基或C3-10環(huán)烷基，m表示0、1或2。
2.權(quán)利要求1所述的前列腺素衍生物、其可藥用鹽或其水合物，其特征在于式(I)中，R1為C3-10環(huán)烷基、C1-4烷基C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基C1-4烷基、C5-10支鏈狀烷基、C5-10支鏈狀鏈烯基、C5-10支鏈狀炔基或交聯(lián)環(huán)式烴基。
3.權(quán)利要求2所述的前列腺素衍生物、其可藥用鹽或其水合物，其特征在于式(I)中，X為α或β取代的氯原子或溴原子，R1為C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基C1-4烷基或C5-10支鏈狀鏈烯基，R2為氫原子或C1-10烷基。
4.權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)所述的前列腺素衍生物、其可藥用鹽或其水合物，其特征在于式(I)中，Y為亞乙烯基。
5.權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)所述的前列腺素衍生物、其可藥用鹽或其水合物，其特征在于式(I)中，Y為亞乙炔基。
6.權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)所述的前列腺素衍生物、其可藥用鹽或其水合物，其特征在于式(I)中，A為式S(O)p(CH2)n、式S(O)p(CH2)qS(O)p(CH2)r或式S(O)p(CH2)qO(CH2)r表示的基團(tuán)，各式中，n表示1～5的整數(shù)，p表示0、1或2，q表示1～3的整數(shù)，r表示0或1。
7.權(quán)利要求6所述的前列腺素衍生物、其可藥用鹽或其水合物，其特征在于p＝0。
8.以權(quán)利要求1～7任一項(xiàng)所述的前列腺素衍生物、其可藥用鹽或其水合物作為有效成分的醫(yī)藥。
全文摘要
下述式表示的前列腺素衍生物、其可藥用鹽或其水合物[式中,X表示α或β取代的鹵素原子,Y表示亞乙基、亞乙烯基或亞乙炔基,A為式O(CH
文檔編號(hào)A61P27/00GK1373752SQ00812701
公開日2002年10月9日 申請(qǐng)日期2000年9月8日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月10日
發(fā)明者佐藤史衛(wèi), 田名見(jiàn)亨, 田中英雄, 小野直哉, 八木慎, 平野仁美 申請(qǐng)人:大正制藥株式會(huì)社