赤芝內(nèi)酯類化合物及其藥物組合物和其制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】提供從中藥赤芝中純化得到的六個(gè)雜萜類新化合物，以它們?yōu)榛钚猿煞值乃幬锝M合物，它們的制備方法，及其它們?cè)谥苽渲委熖悄虿∧I病或慢性腎病的藥物和保健食品中的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物具有顯著的抑制高糖誘導(dǎo)的大鼠腎系膜細(xì)胞株分泌IL-6,纖粘連蛋白（Fibronectin），IV型膠原蛋白和活性氧作用。顯示該類化合物在制備糖尿病腎病和慢性腎病藥物中的應(yīng)用前景。
【專利說(shuō)明】赤芝內(nèi)酯類化合物及其藥物組合物和其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明屬于藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地，涉及靈芝中結(jié)構(gòu)新穎的靈芝雜萜衍生物，及其藥物組合物，它們的制備方法，及其在制備治療糖尿病性腎病或慢性腎病的藥物或保健食品中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】:
[0002]糖尿病腎病或慢性腎病的危害、病理機(jī)制及藥物研究的方法和原理，本 申請(qǐng)人:在已公開的專利公布號(hào):CN102153630A中均有明確的描述。眾所周知，現(xiàn)代飲食起居生活方式變化，加之環(huán)境污染，藥物濫用等因素，導(dǎo)致全球范圍內(nèi)糖尿病并發(fā)癥及慢性腎病如腎纖維化多發(fā)、高發(fā)，但目前這些疾病的臨床有效治療藥物還比較缺乏。
[0003]現(xiàn)代研究表明糖尿病腎病和腎病的發(fā)生發(fā)展是與細(xì)胞因子如IL-6，MCP_1等以
及細(xì)胞外基質(zhì)如I型、IV型膠原、纖粘蛋白等的過(guò)度分泌密切相關(guān)。因此觀察藥物對(duì)高
糖誘導(dǎo)的腎系膜細(xì)胞的細(xì)胞因子和膠原蛋白的影響，已經(jīng)成為目前研究糖尿病腎病或腎
纖維化藥物的常用方法。現(xiàn)代研究已經(jīng)證明糖尿病腎病或慢性腎病與氧化應(yīng)激相關(guān)，氧
化應(yīng)激會(huì)激活NF-kB信號(hào)通路，導(dǎo)致炎癥發(fā)生，因此氧化應(yīng)激與炎癥是慢性腎病的主要
特征。機(jī)體產(chǎn)生過(guò)度的活性氧與機(jī)體抗氧化系統(tǒng)受到損傷有關(guān)，其中Nuclear factor
erythroid2-related factor2 (Nrf2)的激活有利于機(jī)體激活一系列抗氧化基因和酶,從而
清除過(guò)多的自由基，發(fā)揮抗慢性腎病作用。因此Nrf2激活劑或活性氧抑制劑對(duì)慢性腎病有.、
Mo
[0004]靈芝被稱為仙草，中藥之王，我國(guó)有近百種。靈芝自古為名貴中藥，在我國(guó)已有2000多年應(yīng)用歷史，據(jù)稱靈芝可治療百病，其不僅在我國(guó)，且在東亞和美國(guó)都有應(yīng)用，目前其已被收錄于美國(guó)草藥藥典中。我國(guó)關(guān)于靈芝的保健品眾多，表明其功能備受關(guān)注，本 申請(qǐng)人:從靈芝(Ganoderma Iucidum)具有扶正固本功能推測(cè)其可能含有抗糖尿病腎病或慢性腎病活性物質(zhì)，靈芝的扶正固本一方面可能與多糖相關(guān)，是大家通常理解的多糖具有調(diào)節(jié)免疫力作用，但本 申請(qǐng)人:認(rèn)為中醫(yī)藥理論的深度對(duì)于認(rèn)識(shí)中醫(yī)藥內(nèi)涵是有益的?，F(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道赤芝可治療多種疾病，其為什么能夠廣泛地治療臨床疾病，可能與其“以不變應(yīng)萬(wàn)變”有關(guān)?！安蛔儭币馕吨环矫嫫淇梢酝ㄟ^(guò)改善免疫作用，解決很多疾病面臨的共同問題，本 申請(qǐng)人:認(rèn)為靈芝的“不變”可能還與其可能含有抗氧化應(yīng)激活性成分有關(guān)，氧化應(yīng)激廣泛存在多種疾病中，通過(guò)清除活性氧可以減輕活性氧引起的一系列病理產(chǎn)物，這也是一種另外意義上的扶正固本。本發(fā)明即基于此中醫(yī)藥理論的靈活運(yùn)用?，F(xiàn)有技術(shù)中未見有本發(fā)明的化合物及其具有糖尿病腎病或慢性腎病價(jià)值治療前景的活性的相關(guān)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】
:
[0005]本發(fā)明的目的在于提供具有抗糖尿病腎病或慢性腎病價(jià)值的化合物1-3，該發(fā)明的化合物在制備抗糖尿病性腎病或/和慢性腎病的藥物中的應(yīng)用，以本發(fā)明化合物為活性成分的藥物組合物，以及它們的制備方法。[0006]本發(fā)明的上述目的是由下述的技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的:
[0007]具有下述結(jié)構(gòu)式所示的靈芝雜萜類化合物，
[0008]
【權(quán)利要求】
1.具有下述結(jié)構(gòu)式所示的靈芝雜萜類化合物，
2.制備權(quán)利要求1中的化合物的方法，取赤芝，粉碎，用95%乙醇回流提取2h，合并提取液并減壓回收溶劑得粗提取物，將粗提取物混懸于水中，然后用等體積乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，減壓濃縮得乙酸乙酯萃取物，該萃取物經(jīng)硅膠200-300目柱層析，氯仿一甲醇系統(tǒng) 99:1，98:2，97:3，96:4，95:5，94:6，93:7，92:8，90:10，85:15，80:20，50:50梯度洗脫，每種溶劑梯度為1.5倍柱體積，按照每份500mL收集得7個(gè)合并組份，組份3經(jīng)MCI gel CHP20P柱層析，甲醇一水(20 - 100%)洗脫得11個(gè)亞組份，其中組份3.10經(jīng)S印hadexLH-20 (MeOH)柱層析，TLC檢測(cè)，合并相同斑點(diǎn)組份后經(jīng)反相RP-18柱層析，甲醇-水(40-60%)洗脫，三氯化鐵試劑陽(yáng)性斑點(diǎn)合并，然后經(jīng)制備薄層層析(CHCl3/Me2CO, 12:1),得化合物3及組份3.10.1，該組份經(jīng)半制備反相RP-18HPLC(MeCN/H20, 35:65)純化獲得化合物I，組份3.8經(jīng)MCI gel CHP20P柱層析(Me0H/H20，40-100%)得五個(gè)亞組份，組份3.8.1經(jīng)S印hadex LH-20 (MeOH)純化，三氯化鐵試劑顯色跟蹤，合并組份再經(jīng)真空柱層析(petroleum ether/Me2C0, 10:1-1:1)純化得化合物2,化合物1_3均為消旋體,化合物I經(jīng)手性材料半制備HPLC(n_hexane/dioxane，70:30，流速:lmL/min)純化得化合物(+)_1和(-)-1 ;化合物2同樣經(jīng)手性材料半制備HPLC(n_hexane/dioxane, 60:40，流速:1mL/min)獲得(+)-2和(_)_2 ;化合物3經(jīng)手性材料半制備HPLC (n-hexane/dioxane, 88:12，流速:lmL/min)獲得(+)-3 和(-)-3。
3.治療糖尿病腎病或慢性腎病的藥物組合物，含有治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
4.權(quán)利要求1所述的化合物在制備治療糖尿病腎病或慢性腎病的藥物中的應(yīng)用。
5.權(quán)利要求1所述的化合物在制備治療糖尿病腎病或慢性腎病的保健食品中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A23L1/29GK103788038SQ201410085255
【公開日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2014年3月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月10日
【發(fā)明者】程永現(xiàn), 晏永明, 王心龍, 曾琳洪, 苗金華, 方萍 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所