α-氨基脒聚合物及其用途
【專利摘要】本申請(qǐng)描述了α-氨基脒聚合物和通過使一種或多種胺與一種或多種異氰化物和一種或多種醛反應(yīng)來制備α-氨基脒聚合物的方法。還提供了從市售原料制備α-氨基脒聚合物的方法，其中市售原料為外消旋或立體化學(xué)純的。α-氨基脒聚合物或其鹽形式優(yōu)選為生物可降解的和生物相容的，且可用于多種藥物遞送系統(tǒng)中，并也可用于其他目的，諸如，例如，包衣、添加劑、賦形劑、塑料和材料等。由于這些α-氨基脒聚合物的氨基部分的存在，它們特別適于遞送多核苷酸。可制備含有本發(fā)明的α-氨基脒聚合物和多核苷酸的絡(luò)合物、膠束、脂質(zhì)體或顆粒。本發(fā)明的α-氨基脒聚合物也可用于制備用于藥物遞送的微粒?？紤]到它們緩沖其環(huán)境pH的能力，它們?cè)谶f送不穩(wěn)定的藥物中是特別有用的。
【專利說明】α-氨基脒聚合物及其用途
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)根據(jù)35U.S.C. § 119(e)要求2011年12月16日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng) U. S. S. Ν. 61/576, 899的優(yōu)先權(quán)，將其引入本申請(qǐng)作為參考。
[0003] 政府支持
[0004] 本發(fā)明是在美國(guó)政府的支持下，在美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（National Institute of Health)授權(quán)號(hào)NIH R01 EB000244下做出的。美國(guó)政府享有本發(fā)明的一定權(quán)利。

【背景技術(shù)】
[0005] 用核酸進(jìn)行治療介入是治療人類疾病的有前景的策略。然而，將核酸安全并有效 地遞送至細(xì)胞仍然是顯著的障礙。已經(jīng)徹底研究了基于病毒的遞送并顯示良好的功效，然 而關(guān)于毒性和免疫原性的顧慮限制了該途徑的臨床潛力。非病毒載體諸如陽(yáng)離子聚合物目 前正作為有效的核酸遞送試劑日漸受到關(guān)注，這是由于它們所顯示的遞送潛力。為了使得 這些合成性載體臨床有效，它們必須滿足幾項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：1)與核酸形成顆粒（如納米顆粒），2) 間接遞送（mediate delivery)至有關(guān)祀細(xì)胞中（轉(zhuǎn)染），3)低毒性、低免疫原性和生物可 降解性。盡管已取得了很大進(jìn)展，仍存在顯著的挑戰(zhàn)，因?yàn)槠駷橹谷匀粵]有FDA批準(zhǔn)的利 用RNAi干擾（siRNA)的治療或用于基因（DNA)療法的治療。增加可用聚合物的化學(xué)多樣 性可能幫助開發(fā)新的安全和有效的物質(zhì)，并增加臨床成功的概率。
[0006] 基因療法盡管在實(shí)驗(yàn)室中是有前景的，但是其用于治療疾病的潛力有待實(shí)現(xiàn)。將 遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)化成治療的最初嘗試導(dǎo)致了臨床試驗(yàn)中涉及的患者的癌癥，并且在一些情況中 導(dǎo)致死亡。所述有害的結(jié)果不是歸因于遺傳物質(zhì)，而是這些試驗(yàn)中利用的病毒遞送系統(tǒng)。因 此，在開發(fā)具有病毒載體的遞送效率卻防止發(fā)生導(dǎo)致可觀察到的副作用（如癌癥）的誘變 的合成物質(zhì)方面引起了人們強(qiáng)烈的興趣。
[0007] 合成物質(zhì)或非病毒遞送載體呈現(xiàn)為以獨(dú)特方式發(fā)揮作用的多種形式。已顯示聚合 物質(zhì)諸如聚乙烯亞胺或聚（β_氨基酯）有效絡(luò)合DNA用于遞送至細(xì)胞。在這些類別的遞 送試劑中的聚合物通常含有胺官能團(tuán)，其用于靜電結(jié)合至DNA而形成通過胞吞作用被細(xì)胞 吸收的納米顆粒。一旦進(jìn)入細(xì)胞，這些氨基用于緩沖內(nèi)體并由于質(zhì)子海綿機(jī)理引起離子流 入。所引起的細(xì)胞內(nèi)小泡的爆裂導(dǎo)致了顆粒的有效負(fù)荷的釋放，然后其自由的運(yùn)動(dòng)到表達(dá) DNA的細(xì)胞核處。
[0008] 盡管基于RNA的療法的機(jī)理不同，但所述遞送系統(tǒng)的目標(biāo)是相同的。為了展示活 性RNA必須絡(luò)合并經(jīng)細(xì)胞內(nèi)化。在許多情況中，聚合物質(zhì)并不能有效地用于RNA遞送。這 可能是由于待遞送的治療性RNA的化學(xué)結(jié)構(gòu)的差異，所述治療性RNA通常是在每個(gè)核糖環(huán) 上含有額外羥基部分的短的、線性碎片。這些差異使得適應(yīng)于與短RNA鏈絡(luò)合的供選非病 毒途徑成為必需。已經(jīng)用形成脂質(zhì)體或捕獲RNA的脂質(zhì)體-核酸復(fù)合物（lipoplexes)或 形成納米顆粒的物質(zhì)實(shí)現(xiàn)了有前景的結(jié)果，所述物質(zhì)通過細(xì)胞有效內(nèi)化。
[0009] 用于形成基于脂質(zhì)的遞送系統(tǒng)的物質(zhì)通常由帶正電的首基和疏水尾組成。帶電 部分用于靜電結(jié)合帶負(fù)電的RNA，而疏水尾導(dǎo)致自組裝至親脂顆粒。所述陽(yáng)離子脂質(zhì)是有 前景的，但是仍然不能達(dá)到病毒載體實(shí)現(xiàn)的轉(zhuǎn)染率。在這一領(lǐng)域取得了很少進(jìn)展，部分是 由于這些脂質(zhì)或聚合物分子的受限的結(jié)構(gòu)多樣性，這是獲取這些結(jié)構(gòu)所需的困難的合成操 作導(dǎo)致的。因此，為了推進(jìn)非病毒顆粒遞送系統(tǒng)，必要的是研究可導(dǎo)致能夠絡(luò)合RNA并使 物質(zhì)穿梭于細(xì)胞膜的多樣化分子的化學(xué)轉(zhuǎn)化。迄今最成功的途徑由Anderson及其同事促 成，他們使用直接的簡(jiǎn)單化學(xué)轉(zhuǎn)化生成了脂質(zhì)樣陽(yáng)離子物質(zhì)和聚合物的庫(kù)。參見，例如PCT 申請(qǐng)
【發(fā)明者】A.J.維加斯, K.A.懷特海德, D.G.安德森, R.S.蘭格, J.R.多金 申請(qǐng)人:麻省理工學(xué)院