專利名稱：取代的5-氨基吡唑及其用途的制作方法
取代的5-氨基吡唑及其用途本 申請涉及新型取代的5-氨基吡唑、其制造方法、其獨自或結(jié)合用于治療和/或預防疾病的用途及其用于制造治療和/或預防疾病用的藥品的用途。腺苷(一種嘌呤核苷)存在于所有細胞中并在許多生理學和病理生理學刺激的作用下釋放。在腺苷_5’ -單磷酸酯(AMP)和S-腺苷同型半胱氨酸的降解過程中形成腺苷并可以經(jīng)由轉(zhuǎn)運子或在細胞損壞后從細胞中釋放。也可經(jīng)由腺嘌呤核苷酸的nucletidase催化降解產(chǎn)生細胞外腺苷。隨后，通過結(jié)合到特異性受體上，已釋放的腺苷起到類激素物質(zhì)或神經(jīng)遞質(zhì)的作用。但是，細胞外腺苷的濃度顯著波動并取決于器官和特定組織上的應力水平。因此，在缺血或缺氧病癥中，腺苷的細胞外濃度顯著提高。隨后，腺苷通常具有細胞保護作用，例如增加供氧或減緩相關(guān)器官的代謝。通過特異性受體介導腺苷的作用，所述特異性受體細分成迄今已知的四種亞型 Al、A2a、A2b和A3。這些受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體族，其以七個跨膜結(jié)構(gòu)域為特征。而Al 和A3受體偶聯(lián)到Gi-蛋白上，這抑制腺苷酸環(huán)化酶并因此造成細胞內(nèi)cAMP含量的降低， A2a和A2b受體經(jīng)由Gs-蛋白活化腺苷酸環(huán)化酶，這造成細胞內(nèi)cAMP增加。腺苷受體也可偶聯(lián)到其它信號轉(zhuǎn)導體系，例如磷脂酶C上。因此，Al受體的活化也可造成鉀通道的刺激或鈣通道的抑制。根據(jù)本發(fā)明，“腺苷受體_選擇性配體”是指選擇性結(jié)合到一個或多個腺苷受體亞型上并在這樣做時模仿腺苷的作用(腺苷激動劑)或阻斷其作用(腺苷拮抗劑)的物質(zhì)?？赏ㄟ^這些物質(zhì)對細胞系的作用測定上述受體選擇性，其在用相應的cDNA穩(wěn)定轉(zhuǎn)染后表達各自的受體亞型(Olah Μ. E, Ren H.，Ostrowski J.，Jacobson K. A.和 Stiles G.L. Cloning, expression, and characterization of the unique bovine Al adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis, J. Biol. Chem. 1992，267，10764-10770，其公開內(nèi)容全文經(jīng)此引用并入本文)?？赏ㄟ^細胞內(nèi)信使cAMP的生物化學測量來檢測這些物質(zhì)對此類細胞系的作用(Klotz N. , Hessling J. , Hegler J. , Owman C. , Kull B. , Fredholm B. B.禾口 Lohse J. M. Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes -characterization of stably transfected receptors in CHO cells., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1998，357，1-9, 其公開內(nèi)容全文經(jīng)此引用并入本文)。與腺苷受體亞型的選擇性相互作用提供廣譜治療潛力，例如，心血管系統(tǒng)中心率、 收縮力和血壓的調(diào)節(jié)、腎功能和呼吸系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)以及對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和細胞生長的一些功會b的作用(jacobson K. A 禾口 Gao Z.， Adenosin receptors as therapeutic targets, Nature Reviews Drug Discovery 2006， 5， 247—264)。腺苷Al受體在腦(例如皮層、海馬狀突起)中強表達，但也表達在外圍器官和組織， 如心臟、腎臟、肺或脂肪細胞中。在腎臟中，腺苷Al受體決定性地參與體液和電解質(zhì)平衡的控制。在前腎小球微循環(huán)中、在腎小球中、在腎小球旁器中以及在收集管和髓袢中表達Al受體。腎中Al受體的活化導致腎小球濾過率和腎血流下降。由入球微動脈的血管收縮和由主要對腎小球血管阻力的自動調(diào)節(jié)負責的管球反饋機制(TGF)的抑制引起這些作用(Welch J. W.，Current Opinion in Pharmacology 2002, 2, 165-170)。在各種動物研究和人臨床試驗中顯示，通過選擇性Al拮抗劑抑制Al受體是促尿酸排泄、促尿鈉排泄和留鉀利尿的。此外，腎小球濾過率不受腺苷Al受體拮抗劑影 口向(Vallon V.， Miracle C.禾口 Thomson S.， Adenosine and kidney function: potential implications in patients with heart failure, Eur. J. Heart Failure 2008，10，176-187)。在急性和慢性腎衰竭的各種動物模型中也可表現(xiàn)出Al拮抗劑通過保持腎小球濾過率和腎血漿流量而發(fā)揮的腎保護作用(Welch J.W.，Current Opinion in Pharmacology 2002，2， 165-170 ；Nagashima K.，Kusaka H.禾口 Karasawa Α.， Protective effects of KW—3902， an adenosine Al receptor antagonist, against c i splat in-induced acute renal failure in rats. Jpn. J. Pharmacol. 1995, 67， 349-357 ；Kalk P.，Eggert B.，Relle K.，Godes Μ.，Heiden S.，Sharkovska Y.， Fischer Y. , Ziegler D. , Bielenberg G. W.禾口 Hocher B. The denosine Al receptor antagonist SLV 320 reduces myocardial fibrosis in rats with 5/6 nephrectomy without affecting blood pressure. Brit. J· Pharmacol. 2007，151，1025-1032)。在心力衰竭患者中常常觀察到腎功能的下降。治療是使用髓袢利尿藥，例如速尿， 但這造成腎小球濾過率下降并因此造成心力衰竭患者的病癥的不合意并發(fā)癥。此外，利尿劑抵抗是心力衰竭患者的不良預后的另一指征。選擇性Al拮抗劑因此尤其適合治療急性失代償性心力衰竭和慢性心力衰竭。此夕卜，它們可用于腎病和其它腎臟病，例如急性和慢性腎衰竭和慢性腎功能不全中的腎保護。在WO 2004/050651、WO 2005/086656、WO 2005/112923 和 WO 2007/027842 中公開了用于治療糖尿病的各種種類的取代的5-氨基吡唑。WO 93/19054描述了作為殺真菌劑的芳基氨基吡唑。在JP 07-285962中提出吡啶氧基吡唑作為除草劑。WO 2008/008286公開了取代吡唑作為用于治療肥胖癥的ghrelin受體拮抗劑。本發(fā)明面臨的問題是提供充當腺苷Al受體的有力和選擇性拮抗劑并因此適用于疾病治療和/或預防的新型化合物。本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，和它們的鹽、溶劑合物和該鹽的溶劑合物
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物，和它們的鹽、溶劑合物和該鹽的溶劑合物 R5
2.如權(quán)利要求1中所述的式(I)的化合物，和它們的鹽、溶劑合物和該鹽的溶劑合物，其中Q代表苯基，R1代表氫、甲基或三氟甲基， R2代表苯基，其中苯基可以被1或2個彼此獨立地選自氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基的取代基取代， R3代表羥基羰基，R4代表氫、氟、氯、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，R5代表氫，R6代表下式的基團
3.如權(quán)利要求1中所述的式(I)的化合物，和它們的鹽、溶劑合物和該鹽的溶劑合物，其中Q代表苯基，R1代表氫、氰基、甲基、乙基或三氟甲基， R2代表苯基，其中苯基可以被1或2個彼此獨立地選自氟、氯、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、 (C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基的取代基取代， R3代表羥基羰基或甲基磺酰基氨基羰基，R4代表氫、氟、氯、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，R5代表氫、氟、氯、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，R6代表下式的基團
4.如權(quán)利要求1或3中所述的式(I)的化合物，和它們的鹽、溶劑合物和該鹽的溶劑合物，其中Q代表下式的基團R3其中#是指與該氨基的連接點， R3代表羥基羰基，R4代表氫、氟、氯、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基， R5代表氫或氟， R1代表氫或甲基， R2代表苯基，其中苯基可以被1或2個彼此獨立地選自氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基的取代基取代， R6代表下式的基團^M A-1Yn Λη^ν * *其中*是指與該吡唑的連接點， A1代表CR10或N， 其中Rici代表氫、氟、氯或甲基， R7代表氫、氟、氯或甲基， R11代表氫、氟、氯或甲基。
5.如權(quán)利要求1或2中所述的式(I)的化合物，和它們的鹽、溶劑合物和該鹽的溶劑合物，其中Q代表下式的基團
6.如權(quán)利要求1至5中所述的式(I)的化合物的制造方法，其特征在于， [A]式(II)的化合物
7.如權(quán)利要求1至5之一中所述的式(I)的化合物，用于治療和/或預防疾病。
8.如權(quán)利要求1至5之一中所述的式(I)的化合物，用于急性失代償性和慢性心力衰竭、血容量過多和等容量性低鈉血癥、肝硬變、腹水、水腫、腎病、急性和慢性腎衰竭、腎機能不全和抗利尿激素分泌不當綜合征(SIADH)的治療和/或預防方法中。
9.如權(quán)利要求1至5之一中所述的式(I)的化合物用于制造治療和/或預防急性失代償性和慢性心力衰竭、血容量過多和等容量性低鈉血癥、肝硬變、腹水、水腫、腎病、急性和慢性腎衰竭、腎機能不全和抗利尿激素分泌不當綜合征(SIADH)用的藥品的用途。
10.藥品，含有如權(quán)利要求1至5之一中所述的式(I)的化合物以及惰性、無毒、可藥用賦形劑。
11.藥品，含有如權(quán)利要求1至5之一中所述的式(I)的化合物以及一種或多種選自利尿劑、血管緊張素AII拮抗劑、ACE抑制劑、β _受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、有機硝酸鹽、NO供體、鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑、鳥苷酸環(huán)化酶活化劑、后葉加壓素拮抗劑和具有正性肌力作用的物質(zhì)的其它活性物質(zhì)。
12.如權(quán)利要求10或11中所述的藥品，用于治療和/或預防急性失代償性和慢性心力衰竭、血容量過多和等容量性低鈉血癥、肝硬變、腹水、水腫、腎病、急性和慢性腎衰竭、腎機能不全和抗利尿激素分泌不當綜合征(SIADH)。
13.使用有效量的至少一種如權(quán)利要求1至5之一中所述的式(I)的化合物或至少一種如權(quán)利要求10至12之一中所述的藥品治療和/或預防人和動物的急性失代償性和慢性心力衰竭、血容量過多和等容量性低鈉血癥、肝硬變、腹水、水腫、腎病、急性和慢性腎衰竭、 腎機能不全和抗利尿激素分泌不當綜合征(SIADH)的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型取代的5-氨基吡唑、其制造方法、其獨自或結(jié)合用于治療和/或預防疾病的用途及其用于制造治療和/或預防疾病用的藥品的用途。
文檔編號C07D403/04GK102197031SQ200980141869
公開日2011年9月21日 申請日期2009年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月21日
發(fā)明者尼特舍 A., 阿爾布雷克特-凱珀 B., 施奈德 D., 梅爾 H., 維蘭 J., 魯多爾夫 J., 斯塔施 J-P., 巴法克 L., 圖施 N., 格里貝諾 N., 科爾科夫 P., 卡斯特 R., 普萊西克-威廉斯 S., 布洛克 W. 申請人:拜耳先靈制藥股份公司