專利名稱：用于在具有低特異性抗體水平的受試者體內(nèi)檢測感染的方法和試劑盒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能夠檢測抗?jié)摲愿腥?、慢性感染、再感染、?或突破性感染的抗體；能夠診斷潛伏性感染、慢性感染、再感染、和/或突破性感染；以及提高低抗病毒抗體水平的方法，并且涉及用于檢測低水平表達(dá)的病毒特異性抗體的試劑盒。
背景技術(shù)：
在某些病原體(包括病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒病原體)的慢性感染以后，抵抗病原體的抗體水平太低以致不能進(jìn)行最終地檢測或可能根本無法檢測。在一些肺部感染(例如，肺炎和肺結(jié)核)中已觀測到這種現(xiàn)象，其中病原體定位于將其隱藏以避免免疫系統(tǒng)作用的“包涵體”中，使得抗原刺激太低以致無法保持長期可測量的或可檢測到的抗體產(chǎn)生。在逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的情況下，低抗原刺激可以歸因于感染的潛伏期，這時病毒主要保持為前病毒DNA。在一些情況下，當(dāng)感染或進(jìn)入體內(nèi)以后，存在可測量的體液免疫應(yīng)答，這并不持續(xù)保持感染的整個持續(xù)時間。這個問題涉及診斷要求治療的感染(例如，針對某些類型肺炎的特異性抗生素)以及檢測感染(在慢性感染的情況下)。嗜異性鼠白血病病毒(異嗜性鼠白血病病毒，XMRV)是從小鼠“跳躍”到人體上的病毒。最近它涉及前列腺癌以及潛在地涉及慢性疲勞綜合征。在血液中，有時但并非總是檢測到該病毒。甚至在目前可用的分子測定的檢測限以下的水平，XMRV可以具有感染性。因此，目前可用的分子測試具有非常有限的診斷能力。最近的研究已經(jīng)表明，XMRV存在于大約2%_3%健康對照和10%免疫受損患者中。這個事實，與在血液中病毒的間歇性存在相結(jié)合，導(dǎo)致對于血液安全的高度關(guān)注，因而導(dǎo)致對于開發(fā)針對那些受感染者的診斷工具的增加的需要?？贵w，診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，也是在此的選擇工具。然而，雖然在感染不久以后抗體水平上升，從而能夠及時檢測和診斷，但是它們的水平在幾個月之內(nèi)會下降。因此，任何未來診斷試劑盒的性能受阻于在大多數(shù)的感染中在受感染個體中非常低水平的抗XMRV抗體，這看起來是慢性的。目前僅較小百分比的用XMRV慢性感染的患者在其血液中具有可檢測水平的抗體。提高正在開發(fā)的測定的分析靈敏度將不會解決診斷問題，因為這也會提高噪聲水平，這會阻礙檢測的特異性。因此，對于開發(fā)基于抗體的測定以便能夠檢測XMRV和其他逆轉(zhuǎn)錄病毒和病原體感染(其中感染具有潛伏期，其中抗體水平低于或正好在檢測水平)存在未滿足的需要。在此提供的本發(fā)明通過提供提高逆轉(zhuǎn)錄病毒或病原體特異性抗體水平的方法來解決上述需要，從而增加信號，同時降低噪聲并使測定的診斷敏感度達(dá)到實用水平，從而可用于診斷和用于引入血庫以增加血液安全性。

發(fā)明內(nèi)容
在一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于在來自患有慢性病毒感染、潛伏性病毒感染、病毒再感染、病毒突破性感染、或它們的組合的受試者的樣品中檢測病毒特異性抗體的方法，包括以下步驟:a)獲得全血樣品；b)在包含(i)病毒活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述病毒特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病毒特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的活化劑的培養(yǎng)基存在下，在培養(yǎng)物中孵化全血樣品；c)將步驟b)產(chǎn)生的培養(yǎng)物暴露于病毒抗原，從而允許形成抗原-抗體免疫復(fù)合物；以及d)檢測步驟c)的抗原-抗體免疫復(fù)合物，從而檢測病毒特異性抗體的存在。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于診斷受試者體內(nèi)的慢性病毒感染、潛伏性病毒感染、病毒再感染、病毒突破性感染、或它們的組合的方法，包括以下步驟:a)獲得全血樣品；b)在包含(i)病毒活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述病毒特異性的記憶細(xì)胞、
(iii)病毒特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的活化劑的培養(yǎng)基存在下，在培養(yǎng)物中孵育全血樣品；c)將步驟b)產(chǎn)生的培養(yǎng)物暴露于病毒抗原，從而允許形成抗原-抗體免疫復(fù)合物；以及d)檢測步驟c)的抗原-抗體免疫復(fù)合物，其中所述抗原-抗體免疫復(fù)合物的檢測表明在所述受試者體內(nèi)的病毒感染。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了將全血樣品中低抗病毒抗體水平提高至可檢測水平的方法，包括以下步驟:a)獲得全血樣品；b)在包含(i)病毒活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述病毒特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病毒特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的活化劑的培養(yǎng)基存在下，在培養(yǎng)物中孵育全血樣品；c)將步驟b)產(chǎn)生的培養(yǎng)物暴露于病毒抗原，從而允許形成抗原-抗體免疫復(fù)合物；以及d)檢測步驟c)的抗原-抗體免疫復(fù)合物，從而將低抗病毒抗體水平提高至可檢測水平。在一種實施方式中，在此提供的本發(fā)明涉及用于檢測受試者體內(nèi)低水平表達(dá)的病毒特異性抗體的試劑盒，包括:用于保留全血樣品的容器，其中所述容器包括包含選自由以下組成的組中的全血樣品的(i)病毒活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述病毒特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病毒特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的一種或多種活化劑的培養(yǎng)基:a)抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體和b)病毒衍生肽。由以下詳細(xì)說明實施例和附圖，可以清楚本發(fā)明的其他特點和優(yōu)點。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是這些詳細(xì)描述和具體實施例(雖然表示本發(fā)明的優(yōu)選實施方式)僅作為舉例說明給出，因為本領(lǐng)域技術(shù)人員由這種詳細(xì)描述可以清楚在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的各種變化和改進(jìn)。


結(jié)合附圖通過閱讀以下詳細(xì)描述，可以更好地理解本發(fā)明，其中:圖1示出在患有慢性XMRV感染的受試者體內(nèi)的抗體濃度，“a”是來自XMRV抗體水平呈邊界陽性的受試者的血清/血漿樣品，而“b”則是來自XMRV抗體水平低于測定檢測限(即，截止值 )的受試者的樣品。正方形和三角形表不來自未處理樣品的XMRV抗體水平。星形表明當(dāng)按照本發(fā)明方法使用時樣品“ a”和“b ”的XMRV抗體水平。用活化劑孵育樣品將兩種樣品中XMRV抗體水平提高至遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過測定的檢測水平的截止值，因此能夠真陽性地檢測/診斷XMRV感染。
具體實施例方式在一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于在具有低特異性抗體水平的受試者體內(nèi)檢測病毒感染的方法和試劑盒。在一種實施方式中，慢性感染導(dǎo)致降低的特異性抗體水平。在一種實施方式中，潛伏性感染導(dǎo)致降低的特異性抗體水平。在一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于檢測在來自感染受試者的樣品中針對病原體的抗體的方法，包括以下步驟:a)獲得全血樣品；b)在包含(i)病原體活化的淋巴細(xì)胞、
(ii)針對所述病原體特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病原體特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的活化劑的培養(yǎng)基存在下，在培養(yǎng)物中孵育全血樣品；c)將步驟b)產(chǎn)生的培養(yǎng)物暴露于病原體特異性抗原，從而允許形成抗原-抗體免疫復(fù)合物；以及d)檢測步驟c)的抗原-抗體免疫復(fù)合物，從而檢測針對病原體的抗體的存在。在一種實施方式中，所述感染是慢性感染、潛伏性感染、再感染、突破性感染、或它們的組合。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于診斷受試者體內(nèi)感染的方法，包括以下步驟:a)獲得全血樣品；b)在包含(i)病原體活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述病原體特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病原體特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的活化劑的培養(yǎng)基存在下，在培養(yǎng)物中孵育全血樣品；c)將步驟b)產(chǎn)生的培養(yǎng)物暴露于病原體特異性抗原，從而允許形成抗原-抗體免疫復(fù)合物；以及d)檢測步驟c)的抗原-抗體免疫復(fù)合物，其中所述抗原-抗體免疫復(fù)合物的檢測表示在所述受試者體內(nèi)的感染。在一種實施方式中，所述感染是慢性感染、潛伏性感染、再感染、突破性感染、或它們的組合。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了將全血樣品中低抗病原體抗體水平提高至可檢測的或更高水平的方法，包括以下步驟:a)獲得全血樣品；b)在包含(i)病原體活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述病原體特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病原體特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的活化劑的培養(yǎng)基存在下，在培養(yǎng)物中孵育全血樣品；c)將步驟b)產(chǎn)生的培養(yǎng)物暴露于病原體特異性抗原，從而允許形成抗原-抗體免疫復(fù)合物；以及d)檢測步驟c)的抗原-抗體免疫復(fù)合物，從而將低抗病原體抗體水平提高至可檢測的或更高水平。在一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于檢測來自感染受試者的樣品中針對病原體的抗體的方法，包括以下步驟:a)在包含(i)病原體活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述病原體特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病原體特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的活化劑的培養(yǎng)基存在下，在培養(yǎng)物中孵育來自所述受試者的全血樣品；b)將步驟a)產(chǎn)生的培養(yǎng)物暴露于病原體特異性抗原，從而允許形成抗原-抗體免疫復(fù)合物；以及c)檢測步驟b)的抗原-抗體免疫復(fù)合物，從而檢測針對病原體的抗體的存在。在一種實施方式中，所述感染是慢性感染、潛伏性感染、再感染、突破性感染、或它們的組合。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于診斷受試者體內(nèi)感染的方法，包括以下步驟:a)在包含(i)病原體活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述病原體特異性的記憶細(xì)胞、
(iii)病原體特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的活化劑的培養(yǎng)基存在下，在培養(yǎng)物中孵育來自所述受試者的全血樣品山)將步驟a)產(chǎn)生的培養(yǎng)物暴露于病原體特異性抗原，從而允許形成抗原-抗體免疫復(fù)合物；以及c)檢測步驟b)的抗原-抗體免疫復(fù)合物，其中所述抗原-抗體免疫復(fù)合物的檢測表明在所述受試者體內(nèi)的感染。在一種實施方式中，所述感染是慢性感染、潛伏性感染、再感染、突破性感染、或它們的組合。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了將全血樣品中低抗病原體抗體水平提高至可檢測的或更高水平的方法，包括以下步驟:a)在包含(i)病原體活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述病原體特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病原體特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的活化劑的培養(yǎng)基存在下，在培養(yǎng)物中孵育來自所述受試者的全血樣品；b)將步驟a)產(chǎn)生的培養(yǎng)物暴露于病原體特異性抗原，從而允許形成抗原-抗體免疫復(fù)合物；以及c)檢測步驟b)的抗原-抗體免疫復(fù)合物，從而將低抗病原體抗體水平提高至可檢測的或更高水平。在一種實施方式中，本發(fā)明提供了包含⑴病原體活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述病原體特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病原體特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的活化劑的培養(yǎng)基用于制備用于檢測來自患有慢性感染、潛伏性感染、再感染、突破性感染、或它們的組合的受試者的全血樣品中針對病原體的抗體的組合物的用途。在另一種實施方式中，感染是慢性潛伏性感染。在一種實施方式中，本發(fā)明提供了包含⑴病原體活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述病原體特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病原體特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的活化劑的培養(yǎng)基用于制備用于診斷患有慢性感染、潛伏性感染、再感染、突破性感染、或它們的組合的受試者體內(nèi)感染的組合物的用途。在另一種實施方式中，感染是慢性潛伏性感染。在一種實施方式中，本發(fā)明提供了包含⑴病原體活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述病原體特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病原體特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的活化劑的培養(yǎng)基用于制備用于在患有慢性感染、潛伏性感染、再感染、突破性感染、或它們的組合的受試者中將全血樣品中的低抗病原體抗體水平提高至可檢測的或更高水平的組合物的用途。在另一種實施方式中，感染是慢性潛伏性感染。在一種實施方式中，本發(fā)明提供了包含⑴病原體活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述病原體特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病原體特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的活化劑的培養(yǎng)基用于檢測來自患有慢性感染、潛伏性感染、再感染、突破性感染、或它們的組合的受試者的全血樣品中針對病原體的抗體的用途。在另一種實施方式中，感染是慢性潛伏性感染。在一種實施方式中，本發(fā)明提供了包含⑴病原體活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述病原體特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病原體特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的活化劑的培養(yǎng)基用于診斷患有慢性感染、潛伏性感染、再感染、突破性感染、或它們的組合的受試者體內(nèi)感染的用途。在另一種實施方式中，感染是慢性潛伏性感染。在一種實施方式中，本發(fā)明提供了包含⑴病原體活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述病原體特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病原體特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的活化劑的培養(yǎng)基用于在患有慢性感染、潛伏性感染、再感染、突破性感染、或它們的組合的受試者中將全血樣品中的低抗病原體抗體水平提高至可檢測的或更高水平的用途。在另一種實施方式中，感染是慢性潛伏性感染。在一種實施方式中，上文描述的培養(yǎng)基進(jìn)一步包含病原體特異性抗原，從而允許形成抗原-抗體免疫復(fù)合物。在另一種實施方式中，培養(yǎng)基進(jìn)一步包含用于檢測抗原-抗體免疫復(fù)合物的方式。在一種實施方式中，病原體是病毒。在另一種實施方式中，病原體是逆轉(zhuǎn)錄病毒。在另一種實施方式中，病原體是細(xì)菌。在一種實施方式中，病原體、或傳染劑，是在其動物或植物宿主中引起疾病的微生物(microbe)或微生物體(microorganism)如病毒、細(xì)菌、朊病毒、或真菌。在一種實施方式中，本發(fā)明提供了包括包含用于上文描述的應(yīng)用的如上文描述的記憶細(xì)胞的活化劑的培養(yǎng)基的培養(yǎng)物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于上文描述的應(yīng)用的如上文描述的記憶細(xì)胞的活化劑。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了如本文描述的培養(yǎng)物或培養(yǎng)基或活化劑、病原體特異性抗原、以及用于檢測抗原-抗體免疫復(fù)合物的方式，如，在一種實施方式中，ELISA試劑盒或本領(lǐng)域中已知的或本文描述的其他方式。在一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于增強受試者體內(nèi)針對感染的抗體水平的試劑盒，包括用于保留全血樣品的容器，其中所述容器包括包含選自由以下組成的組中的全血樣品的(i)病原體活化的淋巴細(xì)胞、( )針對所述病原體特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病原體特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的一種或多種活化劑的培養(yǎng)基:a)抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體和b)病原體衍生肽。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于檢測受試者體內(nèi)病原體特異性抗體的試劑盒，包括:用于保留全血樣品的容器，其中所述容器包括包含選自由以下組成的組中的全血樣品的(i)病原體活化的淋巴細(xì)胞、( )針對所述病原體特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病原體特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的一種或多種活化劑的培養(yǎng)基:a)抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體和b)病原體衍生肽。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于診斷患有慢性感染、潛伏性感染、病原體再感染、突破性感染、或它們的組合的受試者體內(nèi)感染的試劑盒，包括用于保留全血樣品的容器，其中所述容器包括包含選自由以下組成的組中的全血樣品的(i)病原體活化的淋巴細(xì)胞、( )針對所述病原體特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病原體特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的一種或多種活化劑的培養(yǎng)基:a)抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體；和《病原體衍生肽。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于將全血樣品中的低抗病原體抗體水平提高至可檢測水平的試劑盒，包括:用于保留全血樣品的容器，其中所述容器包括包含選自由以下組成的組中的全血樣品的(i)病原體活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述病原體特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病原體特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的一種或多種活化劑的培養(yǎng)基:a)抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體；和b)病原體衍生肽。

在一種實施方式中，如本文描述的感染是慢性感染。在另一種實施方式中，感染是潛伏性感染。在另一種實施方式中，感染是慢性潛伏性感染。在另一種實施方式中，感染是再感染。在另一種實施方式中，感染是突破性感染。在另一種實施方式中，感染是慢性再感染。在另一種實施方式中，感染是潛在性再感染。在另一種實施方式中，感染是慢性突破性感染。在另一種實施方式中，感染是潛在性突破性感染。在另一種實施方式中，感染是突破性再感染。應(yīng)當(dāng)理解的是，來自患有感染(通過感染類型的任何組合)的受試者的血液樣品被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。在一種實施方式中，所述感染是慢性感染、潛伏性感染、再感染、突破性感染、或它們的組合。在一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于檢測來自患有病毒感染的受試者的樣品中針對病毒的抗體的方法，包括以下步驟:a)獲得全血樣品；b)在包含針對所述病毒特異性的記憶細(xì)胞和病毒特異性抗體的表達(dá)的活化劑的培養(yǎng)基存在下，在培養(yǎng)物中孵育全血樣品；c)將步驟b)產(chǎn)生的培養(yǎng)物暴露于病毒抗原，從而允許形成抗原-抗體免疫復(fù)合物；以及d)檢測步驟c)的抗原-抗體免疫復(fù)合物，從而檢測病毒特異性抗體的存在。在一種實施方式中，感染是慢性感染、潛伏性感染、再感染、突破性感染、或它們的組合。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于診斷受試者體內(nèi)病毒感染的方法，包括以下步驟:a)獲得全血樣品；b)在包含(i)病毒活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述病毒特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病毒特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的活化劑的培養(yǎng)基存在下，在培養(yǎng)物中孵育全血樣品；c)將步驟b)產(chǎn)生的培養(yǎng)物暴露于病毒抗原，從而允許形成抗原-抗體免疫復(fù)合物；以及d)檢測步驟c)的抗原-抗體免疫復(fù)合物，其中所述抗原-抗體免疫復(fù)合物的檢測表明在所述受試者體內(nèi)的病毒感染。在一種實施方式中，所述感染是慢性感染、潛伏性感染、再感染、突破性感染、或它們的組合。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了將全血樣品中的低抗病毒抗體水平提高至可檢測水平的方法，包括以下步驟:a)獲得全血樣品；b)在包含(i)病毒活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述病毒特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病毒特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的活化劑的培養(yǎng)基存在下，在培養(yǎng)物中孵育全血樣品；c)將步驟b)產(chǎn)生的培養(yǎng)物暴露于病毒抗原，從而允許形成抗原-抗體免疫復(fù)合物；以及d)檢測步驟c)的抗原-抗體免疫復(fù)合物，從而將低抗病毒抗體水平提高至可檢測水平。在一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于增強來自受試者的針對病毒感染的抗體水平的試劑盒，包括:用于保留全血樣品的容器，其中所述容器包括包含選自由以下組成的組中的全血樣品的(i)病毒活化的淋巴細(xì)胞、( )針對所述病毒特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病毒特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的一種或多種活化劑培養(yǎng)基:a)抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體；和b)病毒衍生肽。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于檢測受試者體內(nèi)病毒特異性抗體的試劑盒，包括:用于保留全血樣品的容器，其中所述容器包括包含選自由以下組成的組中的全血樣品的(i)病毒活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述病毒特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病毒特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的一種或多種活化劑的培養(yǎng)基:a)抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體；和b)病毒衍生肽。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于診斷患有慢性病毒感染、潛伏性病毒感染、病毒再感染、病毒突破性感染、或它們的組合的受試者體內(nèi)感染的試劑盒，包括:用于保留全血樣品的容器，其中所述容器包括包含選自由以下組成的組中的全血樣品的(i)病毒活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述病毒特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病毒特異性抗體表達(dá)、或
(iv)它們的組合的一種或多種活化劑的培養(yǎng)基:a)抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體；和b)病毒衍生肽。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于將全血樣品中的低抗病毒抗體水平提高至可檢測水平的試劑盒，包括:用于保留全血樣品的容器，其中所述容器包括包含選自由以下組成的組中的全血樣品的(i)病毒活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述病毒特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病毒特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的一種或多種活化劑的培養(yǎng)基:a)抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體；和b)病毒衍生肽。在一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于檢測來自患有逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的受試者的樣品中針對逆轉(zhuǎn)錄病毒的抗體的方法，包括以下步驟:a)獲得全血樣品；b)在包含(i)逆轉(zhuǎn)錄病毒活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述逆轉(zhuǎn)錄病毒特異性的記憶細(xì)胞、(iii)逆轉(zhuǎn)錄病毒特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的活化劑的培養(yǎng)基存在下，在培養(yǎng)物中孵育全血樣品；c)將步驟b)產(chǎn)生的培養(yǎng)物暴露于逆轉(zhuǎn)錄病毒抗原，從而允許形成抗原-抗體免疫復(fù)合物；以及d)檢測步驟c)的抗原-抗體免疫復(fù)合物，從而檢測逆轉(zhuǎn)錄病毒特異性抗體的存在。在一種實施方式中，所述感染是慢性感染、潛伏性感染、再感染、突破性感染、或它們的組合。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于診斷患有逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的受試者體內(nèi)逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的方法，包括以下步驟:a)獲得全血樣品；b)在包含(i)逆轉(zhuǎn)錄病毒活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述逆轉(zhuǎn)錄病毒特異性的記憶細(xì)胞、(iii)逆轉(zhuǎn)錄病毒特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的活化劑的培養(yǎng)基存在下，在培養(yǎng)物中孵育全血樣品；c)將步驟
b)產(chǎn)生的培養(yǎng)物暴露于逆轉(zhuǎn)錄病毒抗原，從而允許形成抗原-抗體免疫復(fù)合物；以及d)檢測步驟c)的抗原-抗體免疫復(fù)合物，其中所述抗原-抗體免疫復(fù)合物的檢測表明在所述受試者體內(nèi)的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染。在一種實施方式中，所述感染是慢性感染、潛伏性感染、再感染、突破性感染、或它們的組合。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了將全血樣品中的低抗逆轉(zhuǎn)錄病毒抗體水平提高至可檢測水平的方法，包括以下步驟:a)獲得全血樣品；b)在包含(i)逆轉(zhuǎn)錄病毒活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述逆轉(zhuǎn)錄病毒特異性的記憶細(xì)胞、(iii)逆轉(zhuǎn)錄病毒特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的活化劑的培養(yǎng)基存在下，在培養(yǎng)物中孵育全血樣品；c)將步驟
b)產(chǎn)生的培養(yǎng)物暴露于逆轉(zhuǎn)錄病毒抗原，從而允許形成抗原-抗體免疫復(fù)合物；以及d)檢測步驟c)的抗原-抗體免疫復(fù)合物，從而將低抗逆轉(zhuǎn)錄病毒抗體水平提高至可檢測水平。在一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于增強來自受試者的針對逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的抗體水平的試劑盒，包括:用于保留全血樣品的容器，其中所述容器包括包含選自以下組成的組中的全血樣品的(i)逆轉(zhuǎn)錄病毒活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述逆轉(zhuǎn)錄病毒特異性的記憶細(xì)胞、(iii)逆轉(zhuǎn)錄病毒特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的一種或多種活化劑的培養(yǎng)基:a)抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體；和b)逆轉(zhuǎn)錄病毒衍生肽。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于檢測受試者體內(nèi)逆轉(zhuǎn)錄病毒特異性抗體的試劑盒，包括:用于保留全血樣品的容器，其中所述容器包括包含選自由以下組成的組中的全血樣品的(i)逆轉(zhuǎn)錄病毒活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述逆轉(zhuǎn)錄病毒特異性的記憶細(xì)胞、(iii)逆轉(zhuǎn)錄病毒特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的一種或多種活化劑的培養(yǎng)基:a)抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體；和b)逆轉(zhuǎn)錄病毒衍生肽。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于診斷患有慢性逆轉(zhuǎn)錄病毒感染、潛伏性逆轉(zhuǎn)錄病毒感染、逆轉(zhuǎn)錄病毒再感染、突破性逆轉(zhuǎn)錄病毒感染、或它們的組合的受試者體內(nèi)感染的試劑盒，包括:用于保留全血樣品的容器，其中所述容器包括包含選自由以下組成的組中的全血樣品的(i)逆轉(zhuǎn)錄病毒活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述逆轉(zhuǎn)錄病毒特異性的記憶細(xì)胞、(iii)逆轉(zhuǎn)錄病毒特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的一種或多種活化劑的培養(yǎng)基:a)抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體；和b)逆轉(zhuǎn)錄病毒衍生肽。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于將全血樣品中的低抗逆轉(zhuǎn)錄病毒抗體水平提高至可檢測水平的試劑盒，包括:用于保留全血樣品的容器，其中所述容器包括包含選自由以下組成的組中的全血樣品的(i)逆轉(zhuǎn)錄病毒活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述逆轉(zhuǎn)錄病毒特異性的記憶細(xì)胞、(iii)逆轉(zhuǎn)錄病毒特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的一種或多種活化劑的培養(yǎng)基:a)抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體；和b)逆轉(zhuǎn)錄病毒衍生肽。在一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于檢測來自患有XMRV感染的受試者的樣品中針對嗜異性鼠白血病病毒(異嗜性鼠白血病病毒，XMRV )的抗體的方法，包括以下步驟:a)獲得全血樣品；b)在包含⑴XMRV活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對XMRV特異性的記憶細(xì)胞、
(iii)XMRV特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的活化劑的培養(yǎng)基存在下，在培養(yǎng)物中孵育全血樣品；c)將步驟b)產(chǎn)生的培養(yǎng)物暴露于XMRV抗原，從而允許形成抗原-抗體免疫復(fù)合物；以及d)檢測步驟c)的抗原-抗體免疫復(fù)合物，從而檢測XMRV特異性抗體的存在。在一種實施方式中，所述感染是慢性感染、潛伏性感染、再感染、突破性感染、或它們的組合。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于診斷患有XMRV感染的受試者體內(nèi)XMRV感染的方法，包括以下步驟:a)獲得全血樣品；b)在包含⑴XMRV活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對XMRV特異性的記憶細(xì)胞、(iii)XMRV特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的活化劑的培養(yǎng)基存在下，在培養(yǎng)物中孵育全血樣品；c)將步驟b)產(chǎn)生的培養(yǎng)物暴露于XMRV抗原，從而允許形成抗原-抗體免疫復(fù)合物；以及d)檢測步驟c)的抗原-抗體免疫復(fù)合物，其中所述抗原-抗體免疫復(fù)合物的檢測表明在所述受試者體內(nèi)的XMRV感染。在一種實施方式中，所述感染是慢性感染、潛伏性感染、再感染、突破性感染、或它們的組合。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了將全血樣品中的低抗-XMRV抗體水平提高至可檢測水平的方法，包括以下步驟:a)獲得全血樣品；b)在包含(i)XMRV活化的淋巴細(xì)胞、( )針對XMRV特異性的記憶細(xì)胞、(iii) XMRV特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的活化劑的培養(yǎng)基存在下，在培養(yǎng)物中孵育全血樣品；c)將步驟b)產(chǎn)生的培養(yǎng)物暴露于XMRV抗原，從而允許形成抗原-抗體免疫復(fù)合物；以及d)檢測步驟c)的抗原-抗體免疫復(fù)合物，從而將低抗-XMRV抗體水平提高至可檢測水平。在一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于提高來自受試者的針對XMRV感染的抗體水平的試劑盒，包括:用于保留全血樣品的容器，其中所述容器包括包含選自由以下組成的組中的全血樣品的⑴XMRV活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對XMRV特異性的記憶細(xì)胞、(iii)XMRV特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的一種或多種活化劑的培養(yǎng)基:a)抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體；和b) XMRV衍生肽。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于檢測受試者體內(nèi)XMRV特異性抗體的試劑盒，包括:用于保留全血樣品的容器，其中所述容器包括包含選自由以下組成的組中的全血樣品的⑴XMRV活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對XMRV特異性的記憶細(xì)胞、(iii)XMRV特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的一種或多種活化劑的培養(yǎng)基:a)抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體；和b) XMRV衍生肽。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于診斷患有慢性XMRV感染、潛伏性XMRV感染、XMRV再感染、突破性XMRV感染、或它們的組合的受試者體內(nèi)感染的試劑盒，包括:用于保留全血樣品的容器，其中所述容器包括包含選自由以下組成的組中的全血樣品的(i)XMRV活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對XMRV特異性的記憶細(xì)胞、(iii)XMRV特異性抗體表達(dá)、或
(iv)它們的組合的一種或多種活化劑的培養(yǎng)基:a)抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體jPb)XMRV衍生肽。 在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于將全血樣品中的低抗XMRV抗體水平提高至可檢測水平的試劑盒，包括:用于保留全血樣品的容器，其中所述容器包括包含選自由以下組成的組中的全血樣品的⑴XMRV活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對XMRV特異性的記憶細(xì)胞、(iii)XMRV特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的一種或多種活化劑的培養(yǎng)基:a)抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體；和b)XMRV衍生肽。
按照本發(fā)明，將血液樣品引入試管，在一種實施方式中其是真空管、瓶、孔(作為多孔板或單孔/板的一部分)或燒瓶，包含有效濃度的有絲分裂原溶液，如在一種實施方式中，商陸有絲分裂原。在商陸有絲分裂原存在下，體外培養(yǎng)待測試的血液樣品。代替商陸有絲分裂原或除此之外可以使用人B細(xì)胞的其他活化劑以實現(xiàn)同樣的功能。在孵育以后，從流體頂部取等分部分，然后利用標(biāo)準(zhǔn)ELISA程序和/或蛋白質(zhì)印跡分析和/或任何其他抗體檢測系統(tǒng)(在一種實施方式中其是快速、化學(xué)發(fā)光、或芯片系統(tǒng))來測定所期望抗體的存在。如果在稍后日期測定樣品，則可以離心血液并可以收集上清液，冷凍和存儲?？梢圆捎镁酆厦告湻磻?yīng)(PCR)技術(shù)來證實結(jié)果。在一種實施方式中，本發(fā)明將抗體水平提高至“可檢測”水平。在一種實施方式中，抗體的可檢測水平是可以利用本領(lǐng)域中標(biāo)準(zhǔn)的抗體測定加以檢測的水平。在一種實施方式中，抗體的可檢測水平高于測定的檢測截止值。在另一種實施方式中，可檢測水平是比特定測定的較低檢測水平高5%以上的水平。在另一種實施方式中，可檢測水平是比特定測定的較低檢測水平高10%以上的水平。在另一種實施方式中，可檢測水平是比特定測定的較低檢測水平高20%以上的水平。在另一種實施方式中，可檢測水平是其中測定可以特異性地檢測抗體濃度而沒有非特異性的、假陽性(即，噪聲)的顯著干擾的水平。在一種實施方式中，OD讀數(shù)與本領(lǐng)域已知的測定結(jié)合使用，用來測量抗體水平和/或濃度。據(jù)此，本發(fā)明的一個相關(guān)方面涉及診斷方法，在一種實施方式中，其是體外診斷獲自受試者的生物樣品中病毒的存在。在另一個相關(guān)方面，生物樣品是由生物流體形成的，如全血，細(xì)胞，組織樣品或活組織檢查(源自人類)。術(shù)語“樣品”包括存在于個體中的樣品以及獲自或源自個體的樣品。在一種實施方式中，本發(fā)明的病毒感染是潛伏性病毒感染。在另一種實施方式中，本發(fā)明的病毒感染是慢性病毒感染。在另一種實施方式中，本發(fā)明的病毒感染是突破性病毒感染。在另一種實施方式中，本發(fā)明的病毒感染是病毒再感染。在另一種實施方式中，本發(fā)明的病毒感染是上述感染的任何組合。在另一種實施方式中，本發(fā)明的病毒感染是慢性和潛伏性的。在一種實施方式中，本發(fā)明的病毒感染是慢性和/或潛伏性的。在一種實施方式中，“和/或”是指任何一種成分或它們的組合，使得慢性和/或潛伏性感染是慢性感染、潛伏性感染、或慢性和潛伏性感染。在一種實施方式中，最初病毒感染導(dǎo)致引發(fā)原初B細(xì)胞以及生成針對病毒抗原特異性的漿細(xì)胞和記憶B淋巴細(xì)胞，所述病毒抗原保持休眠狀態(tài)并且可以被重新激活以產(chǎn)生分泌抗體的漿細(xì)胞，所述分泌抗體的漿細(xì)胞分泌抗原特異性抗體。在另一個相關(guān)方面，抗體針對病毒抗原、蛋白、肽、或表位具有特異性。在另一個相關(guān)方面，抗原是肽、蛋白、糖、病毒的組分等。在一種實施方式中，涉及本發(fā)明的方法和試劑盒的病毒感染可以是持續(xù)性感染。在一種實施方式中，持續(xù)性感染是其中病毒并沒有被清除而是保留在受感染個體的特定細(xì)胞中的感染。持續(xù)性感染經(jīng)常涉及沉默和生產(chǎn)感染的階段而沒有迅速殺死宿主細(xì)胞或甚至對其產(chǎn)生過度損傷。在一種實施方式中，持續(xù)性感染是潛伏性感染、慢性感染(chronicinfection)、或慢感染(慢發(fā)性感染，slow infection)。在一種實施方式中，潛伏性感染的特征在于在復(fù)發(fā)性疾病的發(fā)作之間缺乏明顯的傳染性病毒。在一種實施方式中，慢性感染的特征在于在初次感染以后傳染性病毒的持續(xù)存在并且可以包括慢性或復(fù)發(fā)性疾病。在一種實施方式中，慢感染的特征在于延長的潛伏期，接著是進(jìn)行性疾病。不同于潛伏性和慢性感染，慢感染并不開始于病毒增殖的急性期。在持續(xù)性感染期間，病毒基因組可以穩(wěn)定地整合到細(xì)胞DNA中或保持游離體狀態(tài)(maintained episomally)。在一種實施方式中，持續(xù)性感染是人T細(xì)胞白血病病毒、愛潑斯坦-巴爾病毒、巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、麻疹病毒、乳多空病毒、嗜異性小鼠白血病病毒相關(guān)病毒(XMRV)、朊病毒、肝炎病毒、腺病毒、細(xì)小病毒或乳頭瘤病毒。在一種實施方式中，涉及本發(fā)明的方法和試劑盒的病毒感染可以呈現(xiàn)病毒潛伏期。在一種實施方式中，病毒潛伏期是前病毒潛伏期并且在另一種實施方式中，病毒潛伏期是游離體潛伏期(episomal latency)。在一種實施方式中,病毒是皰疫病毒,在一種實施方式中，其是水痘帶狀皰疹病毒，并且，在另一種實施方式中，是單純皰疹病毒(HSV)，在一種實施方式中其是HSV-1,并且在另一種實施方式中則是HSV-2。在另一種實施方式中,病毒是丙型皰疹病毒亞科，在一種實施方式中其與在免疫系統(tǒng)的細(xì)胞中建立的游離體潛伏期有關(guān)。在一種實施方式中，病毒感染是愛潑斯坦-巴爾病毒，其在B細(xì)胞中建立游離體潛伏期。在另一種實施方式中，病毒感染是巨細(xì)胞病毒(CMV),在一種實施方式中,其在T淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、和巨噬細(xì)胞內(nèi)建立潛伏期。在一種實施方式中，本發(fā)明的病毒是逆轉(zhuǎn)錄病毒。在一種實施方式中，涉及本發(fā)明的方法和試劑盒的逆轉(zhuǎn)錄病毒是異嗜性鼠白血病病毒(XMRV)。在另一種實施方式中，逆轉(zhuǎn)錄病毒是甲型肝炎病毒(HAV)。在另一種實施方式中，逆轉(zhuǎn)錄病毒是乙型肝炎病毒(HBV)。在另一種實施方式中，逆轉(zhuǎn)錄病毒是丙型肝炎病毒(HCV)。在另一種實施方式中，逆轉(zhuǎn)錄病毒是丁型肝炎病毒(HDV)。在另一種實施方式中，逆轉(zhuǎn)錄病毒是戊型肝炎病毒(HEV)。在另一種實施方式中，逆轉(zhuǎn)錄病毒是人類嗜T淋巴細(xì)胞病毒-1 (HTLV-1)0在另一種實施方式中，逆轉(zhuǎn)錄病毒是上文披露的逆轉(zhuǎn)錄病毒的任何組合。在另一種實施方式中，逆轉(zhuǎn)錄病毒是甲型肝炎病毒(HAV)、丙型肝炎病毒(HCV)、或戊型肝炎(HEV)病毒。

在一種實施方式中，逆轉(zhuǎn)錄病毒是α逆轉(zhuǎn)錄病毒，在一種實施方式中其是禽類白血病病毒或勞氏肉瘤病毒。在另一種實施方式中，逆轉(zhuǎn)錄病毒感染是β逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，在一種實施方式中其是小鼠乳腺瘤病毒或它的人類似物。在另一種實施方式中，逆轉(zhuǎn)錄病毒感染是Y逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，在一種實施方式中其是鼠白血病病毒、貓白血病病毒或它們的人類似物。在另一種實施方式中，逆轉(zhuǎn)錄病毒感染是S逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，在一種實施方式中其是牛白血病病毒或人T嗜淋巴細(xì)胞病毒。在另一種實施方式中，逆轉(zhuǎn)錄病毒感染是ε逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，在一種實施方式中其是角膜白斑真皮肉瘤病毒。在另一種實施方式中，逆轉(zhuǎn)錄病毒感染是慢病毒感染，在一種實施方式中其是人免疫缺陷病毒1、猿猴免疫缺損病毒、或貓免疫缺陷病毒。在另一種實施方式中，逆轉(zhuǎn)錄病毒感染是泡沫病毒感染，在一種實施方式中其是猴泡沫病毒。在另一種實施方式中，病毒感染是甲型肝炎病毒(HAV)感染、乙型肝炎病毒(HBV)感染、丙型肝炎病毒感染(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)感染、或戊型肝炎病毒(HEV)感染。在另一種實施方式中，病毒感染是甲型肝炎病毒(HAV)感染、丙型肝炎病毒感染(HCV)、或戊型肝炎病毒(HEV)感染。在另一種實施方式中，病原體是本領(lǐng)域已知經(jīng)歷“隱藏”或潛伏期和/或慢性期的任何病原體，包括病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒。在一種實施方式中，病毒具有低免疫原性。在一種實施方式中，受感染的受試者是免疫抑制的，在一種實施方式中其是輕度免疫抑制。在一種實施方式中，本發(fā)明的方法用于檢測患有慢性病毒感染、潛伏性病毒感染、病毒再感染、病毒突破性感染、或它們的組合的受試者體內(nèi)抗體以及用于診斷患有慢性病毒感染、潛伏性病毒感染、病毒再感染、病毒突破性感染、或它們的組合的受試者。在另一種實施方式中，本發(fā)明的方法用于檢測對于病毒感染血清反應(yīng)陽性的受試者體內(nèi)的抗體以及用于診斷對于病毒感染血清反應(yīng)陽性的受試者。在另一種實施方式中，本發(fā)明的方法用于檢測經(jīng)歷血清轉(zhuǎn)化的受試者體內(nèi)的抗體以及用于診斷經(jīng)歷血清轉(zhuǎn)化的受試者。在一種實施方式中，病毒潛伏期(virus latency)(或病毒的潛伏期，virallatency)是致病性病毒在細(xì)胞內(nèi)處于休眠狀態(tài)的能力，表示為病毒生命周期的溶原性部分。潛伏性病毒感染是一種類型的持續(xù)性病毒感染。潛伏性感染是某些病毒的生命周期的一個階段，其中在最初感染以后，病毒生產(chǎn)停止。然而，并沒有完全去除病毒基因組。其結(jié)果是，病毒可以再活化并開始生產(chǎn)大量的病毒子代(病毒生命周期的溶解部分)而沒有宿主被新病毒感染。病毒可以無限期地留在宿主內(nèi)。在一種實施方式中，病毒潛伏期并不與臨床潛伏期相同，其中病毒經(jīng)歷潛伏期而不處于休眠狀態(tài)。在一種實施方式中，慢性感染是指持續(xù)性和持久性感染。在一種實施方式中，感染持續(xù)3個月以上。在另一種實施方式中，感染持續(xù)6個月以上。在另一種實施方式中，感染持續(xù)9個月以上。在另一種實施方式中，感染持續(xù)I年以上。 在一種實施方式中，如本文描述的再感染是由與首次感染相同的試劑引起的二次或其后的感染。在一種實施方式中，再感染使用HIV。在另一種實施方式中，再感染使用HCV0在另一種實施方式中，再感染使用HBV。在一種實施方式中，再感染使用病原體或病毒的不同菌株。在一種實施方式中，傳染劑是逆轉(zhuǎn)錄病毒，并且再感染使用相同逆轉(zhuǎn)錄病毒的突變株，并且在一種實施方式中，為逆轉(zhuǎn)錄病毒的耐藥株。在一種實施方式中，感染是重復(fù)感染。在一種實施方式中，如本文描述的突破性感染是在用抗傳染劑的疫苗接種受試者以后在所述受試者體內(nèi)發(fā)生的感染。在一種實施方式中，接種疫苗并不是活病毒疫苗。在一種實施方式中，接種疫苗是蛋白亞基疫苗。在一種實施方式中，接種疫苗是死疫苗。在一種實施方式中，接種疫苗是病毒突變體疫苗。在另一種實施方式中，接種疫苗是本領(lǐng)域已知的任何類型。在另一種實施方式中，突破性感染是通過由疫苗的活病毒脫落而引起的感染。在一種實施方式中，突破性感染是成熟的感染(full-blown infection)。在另一種實施方式中，突破性感染是溫和的。在一種實施方式中，突破性感染可以在具有受損的免疫系統(tǒng)的人體中弓I起顯著的或嚴(yán)重的疾病，如，在一種實施方式中，被HIV感染的受試者。在一個相關(guān)方面，由本文提供的方法產(chǎn)生的培養(yǎng)物產(chǎn)生上清，并且將上清暴露于病毒抗原，從而允許形成抗原-抗體免疫復(fù)合物。在一種實施方式中，培養(yǎng)基是指可以用來實施本發(fā)明的任何培養(yǎng)基，包括但不限于RPMI1640，具有或不具有補充物如抗生素、谷氨酰胺、BSA、動物血清、細(xì)胞因子、和/或淋巴因子?？梢杂糜趯嵤┍景l(fā)明的其他培養(yǎng)基包括但不限于Eagle培養(yǎng)基、Dulbecco培養(yǎng)基、McCoy培養(yǎng)基、Medial99和Waymouth培養(yǎng)基。在一種實施方式中，本文中可互換地使用術(shù)語“抗體”和“免疫球蛋白”。這些術(shù)語是本領(lǐng)域技術(shù)人員良好地理解的，并且是指由特異性地結(jié)合抗原的一種或多種多肽組成的糖基化(包含糖部分)蛋白?？贵w的基本結(jié)構(gòu)單元是四聚體并且由兩個相同對的抗體鏈組成，每對具有一個輕鏈和一個重鏈。在每對中，輕鏈和重鏈可變區(qū)一起負(fù)責(zé)結(jié)合抗原，并且恒定區(qū)負(fù)責(zé)抗體效應(yīng)子功能。術(shù)語“抗體”還包括任何包含蛋白或肽的分子，所述包含蛋白或肽的分子包括免疫球蛋白分子的至少一部分，例如但不限于，重鏈或輕鏈恒定區(qū)的一個互補決定區(qū)(CDR)、框架區(qū)、或其任何部分。取決于它們的重鏈的恒定域的氨基酸序列，可以將完整抗體指定為不同“類型”。存在五種主要類型的完整抗體:IgA、IgD、IgE、IgG、和IgM，并且它們中的數(shù)種可以進(jìn)一步分為“亞類”(同種型)，例如，IgGl, IgG2、IgG3、IgG4、IgA、和IgA2。全長免疫球蛋白“輕鏈”(約25kDa或約214個氨基酸)包括在NH2端處的約110個氨基酸的可變區(qū)和在COOH端處的K或λ恒定區(qū)。全長免疫球蛋白“重鏈”(約50kDa或約446個氨基酸)類似地包括可變區(qū)(約116個氨基酸)和上述重鏈恒定區(qū)或類型之一，例如，Y (約330個氨基酸)。不同類型的免疫球蛋白的亞基結(jié)構(gòu)和三維構(gòu)型是眾所周知的。在一種實施方式中，本發(fā)明的方法和組合物包括抗IgD、抗IgG、抗IgA、抗IgE、或抗⑶19抗體。制備這些抗體的方法在本領(lǐng)域中是眾所周知的并且這些抗體可商購。在一種實施方式中，用于本發(fā)明的組合物和方法的“活化劑”是誘導(dǎo)記憶細(xì)胞活化的物質(zhì)。在另一種實施方式中，活化劑誘導(dǎo)活化特異性淋巴細(xì)胞。在另一種實施方式中，活化劑誘導(dǎo)特異性抗體表達(dá)。在另一種實施方式中，活化劑誘導(dǎo)上述的組合。在一種實施方式中，物質(zhì)是蛋白質(zhì)，而在另一種實施方式中，它是肽、核酸分子、糖蛋白等。在一種實施方式中，細(xì)胞的“活化”包括誘導(dǎo)細(xì)胞的增殖、細(xì)胞的分化、細(xì)胞活性的增強(在一種實施方式中，抗體生產(chǎn))、各種淋巴因子和/或細(xì)胞因子的分泌、或它們的組合。在一種實施方式中，活化劑是有絲分裂原。在一種實施方式中，“有絲分裂原”是化學(xué)物質(zhì)、或物質(zhì)的混合物，在一種實施方式中，為蛋白質(zhì)，其促進(jìn)細(xì)胞開始細(xì)胞分裂，從而觸發(fā)有絲分裂。在一種實施方式中，有絲分裂原觸發(fā)其中涉及有絲分裂原活化蛋白激酶的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而導(dǎo)致有絲分裂。在一種實施方式中，本發(fā)明的有絲分裂原用來在記憶B細(xì)胞中誘導(dǎo)有絲分裂和/或活化。在一種實施方式中，本發(fā)明的有絲分裂原用來誘導(dǎo)由引發(fā)的(primed)分化B細(xì) 胞和/或記憶B細(xì)胞來形成漿細(xì)胞。在一種實施方式中，本發(fā)明的組合物和方法的有絲分裂原誘導(dǎo)針對感興趣的病毒特異性的記憶細(xì)胞的活化。在另一種實施方式中，本發(fā)明的有絲分裂原誘導(dǎo)病毒特異性抗體的表達(dá)。在另一種實施方式中，本發(fā)明的有絲分裂原誘導(dǎo)從記憶細(xì)胞至漿細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。在一種實施方式中，病毒抗原與有絲分裂原一起使用用來誘導(dǎo)記憶B細(xì)胞的活化。因此，在一種實施方式中，本發(fā)明的組合物，包括用于本發(fā)明方法的那些組合物，另外地包含對于感興趣的病毒具有特異性的抗原，在一種實施方式中，其有助于或增強從記憶細(xì)胞至漿細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。類似地，本發(fā)明的方法可以包括在包含有絲分裂原和病毒抗原的培養(yǎng)基中孵育血液樣品。在一個相關(guān)方面，在本文中提供的用于本發(fā)明的有絲分裂原可以是T細(xì)胞依賴性的或T細(xì)胞非依賴性的。在一種實施方式中，在本發(fā)明的組合物和方法中使用的有絲分裂原作用于T細(xì)胞、B細(xì)胞、或T細(xì)胞和B細(xì)胞兩者。在一個相關(guān)方面，用于誘導(dǎo)記憶B細(xì)胞的活化和病毒特異性抗體的表達(dá)的有絲分裂原是商陸有絲分裂原，在一種實施方式中其刺激B細(xì)胞和T細(xì)胞。其他有絲分裂原可以用于實施本發(fā)明并且包括但不限于植物凝集素，如，伴刀豆球蛋白A,在一種實施方式中其作用于T細(xì)胞；細(xì)菌內(nèi)毒素,在一種實施方式中其是脂多糖(LPS)，在一種實施方式中其作用于B細(xì)胞。在另一種實施方式中，有絲分裂原是植物血凝素(PHA)，在一種實施方式中其作用于T細(xì)胞。在另一種實施方式中，有絲分裂原是白細(xì)胞凝集素(PHA-L)，而在另一種實施方式中，有絲分裂原是豌豆凝集素(PSA)。在另一種實施方式中，在本發(fā)明的組合物和方法中所使用的活化劑是細(xì)胞因子，在一種實施方式中其是由免疫系統(tǒng)的特定細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌的信號分子。在一種實施方式中，所述細(xì)胞因子是白細(xì)胞介素或干擾素。在一種實施方式中，細(xì)胞因子是淋巴因子。在一種實施方式中，所述淋巴因子是白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素3、白細(xì)胞介素4、白細(xì)胞介素5、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素10、白細(xì)胞介素12、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、干擾素Y、或它們的組合。在一種實施方式中，細(xì)胞因子是適應(yīng)性免疫的介質(zhì)。在另一種實施方式中，細(xì)胞因子是天然免疫的介質(zhì)。在另一種實施方式中，細(xì)胞因子是腫瘤壞死因子(TNF)-Ci，一種I型干擾素(IFN)(在一種實施方式中，其是IFN-α或IFN-β )，或趨化因子。在另一種實施方式中，細(xì)胞因子是轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-P。在另一種實施方式中，細(xì)胞因子是造血作用的刺激物，在一種實施方式中其是粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)、或粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)。在另一種實施方式中，細(xì)胞因子是白細(xì)胞介素-17。在另一種實施方式中，在本發(fā)明的組合物和方法中使用的活化劑是細(xì)菌衍生的脂質(zhì)Α、病毒衍生的肽、病毒、生物劑、抗免疫球蛋白試劑、抗B淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體、或它們的組合。在一種實施方式中，脂質(zhì)A是內(nèi)毒素的脂質(zhì)成分，其負(fù)責(zé)革蘭氏陰性菌的毒性，并且是免疫系統(tǒng)非常有效的刺激物，在一種實施方式中，激活單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞。在一種實施方式中，脂質(zhì)A具有6個?；湣Ｔ谝环N實施方式中，脂質(zhì)A是來自革蘭氏陰性菌的類群，包括大腸桿菌(E.coli)、沙門氏菌屬、志賀氏菌屬、其他腸桿菌科、假單胞菌屬、莫拉菌屬、螺桿菌屬、狹長平胞屬、蛭弧 菌屬、乙酸菌、軍團菌屬、藍(lán)細(xì)菌、螺旋菌、綠色硫磺細(xì)菌或綠色非硫磺細(xì)菌。在一種實施方式中，在本發(fā)明的組合物和方法中使用的活化劑是植物凝集素。在一種實施方式中，植物凝集素是甘露糖結(jié)合植物凝集素，在一種實施方式中其是伴刀豆球蛋白A、小扁豆凝集素、或雪蓮凝集素。在另一種實施方式中，植物凝集素是半乳糖/N-乙酰半乳糖胺結(jié)合凝集素，在一種實施方式中其是篦麻蛋白、蓖麻凝集素、RCA120 ;花生凝集素；槽蓮凝素(槽蓮凝集素，Jacalin);或毛菩子凝集素(Hairy vetch lectin)。在另一種實施方式中，植物凝集素是N-乙酰葡糖胺結(jié)合凝集素，在一種實施方式中其是麥芽凝集素(Wheat Germ agglutintin)。在另一種實施方式中，植物凝集素是N-乙酰神經(jīng)氨酸結(jié)合凝集素，在一種實施方式中其是接骨木凝集素、懷槐白細(xì)胞凝集素(Maackia amurensisleukoagglutintin)、或懷槐血凝結(jié)素(Maackia amurensis hemoagglutintin)。在另一種實施方式中，植物凝集素是海藻糖結(jié)合凝集素，在一種實施方式中，其是荊豆凝集素(Ulexeuropaeus agglutintin),并且在另一種實施方式中，貝U是橙黃網(wǎng)胞盤菌凝集素。在另一種實施方式中，在本發(fā)明的組合物和方法中，包含活化劑的市售SMARTube 用作活化劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員無需過多實驗可以容易地確定有絲分裂原或其他活化劑的最佳濃度。在一個相關(guān)方面，在本文中提供的方法中使用的有絲分裂原濃度范圍為原液濃度的約1:100至1:1600稀釋。在另一個方面，濃度范圍為原液的1:200至1:400的稀釋。在另一種實施方式中，有絲分裂原是植物凝集素、細(xì)菌內(nèi)毒素、病毒、脂質(zhì)A或淋巴因子。在另一個方面，有絲分裂原是影響有絲分裂原的記憶細(xì)胞，其中記憶細(xì)胞是B淋巴細(xì)胞或T淋巴細(xì)胞記憶細(xì)胞。在一種實施方式中，本發(fā)明的組合物和用于本發(fā)明方法的組合物包含單活化劑，在一種實施方式中其是有絲分裂原，在一種實施方式中其是商陸有絲分裂原。在另一種實施方式中，本發(fā)明的組合物和用于本發(fā)明方法的組合物包含兩種活化劑，在另一種實施方式中，為三種活化劑，在另一種實施方式中，為四種活化劑，并且在另一種實施方式中，為五種或更多種活化劑。在包括一種以上活化劑的情況下，每種活化劑可以來自不同種類，或每種活化劑可以來自相同種類。例如，組合物包含有絲分裂原、淋巴因子、和B淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域抗體，在一種實施方式中其是商陸有絲分裂原、白細(xì)胞介素-6、和抗IgD抗體。在另一種實施方式中，組合物包含兩種有絲分裂原，在一種實施方式中其是商陸有絲分裂原和脂多糖。應(yīng)當(dāng)理解的是，如本文描述的活化劑的任何組合都被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。在一個相關(guān)方面，通過使用抗細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)域的抗體來實現(xiàn)記憶細(xì)胞的刺激。在另一種實施方式中，通過利用抗B淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域(在一種實施方式中其是B淋巴細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)域)的抗體來刺激記憶細(xì)胞。在一種實施方式中，抗體是抗IgD。在一種實施方式中，由原初B細(xì)胞、最初引發(fā)的B細(xì)胞、和記憶細(xì)胞來膜表達(dá)IgD。在一種實施方式中，漿細(xì)胞并不表達(dá)膜IgD。在一種實施方式中，可以通過使其與抗IgD接觸來刺激或激活還沒有完全分化成漿細(xì)胞的引發(fā)的B細(xì)胞。在一種實施方式中，“抗體”是包含特異性地識別和結(jié)合表位(例如，抗原，如腫瘤或病毒抗原或其片段)的至少一個輕鏈或重鏈免疫球蛋白可變區(qū)的多肽配體。這包括完整免疫球蛋白以及它們的變體和部分(在本領(lǐng)域中眾所周知的)，如Fab’片段、F(Bb)'.sub.2片段、單鏈Fv蛋白(〃scFv〃)、和二硫鍵穩(wěn)定的Fv蛋白(〃dsFv〃)。scFv蛋白是融合蛋白，其中通過接頭來結(jié)合免疫球蛋白的輕鏈可變區(qū)和免疫球蛋白的重鏈可變區(qū),而在dsFv中，鏈已被突變以引入二硫鍵來穩(wěn)定鏈的結(jié)合。該術(shù)語還包括基因工程形式如嵌合抗體(例如，人源化鼠抗體)、異源結(jié)合抗體(heteroconjugate antibody )(例如,雙特異性抗體)。還參見，Pierce Catalog and Handbook, 1994-1995(Pierce Chemical C0., Rockford, 111.);Kuby,J.，Immunology, 3.sup.rd Ed.，W.H.Freeman&C0.，New York, 1997。通常，免疫球蛋白具有重鏈和輕鏈。每個重鏈和輕鏈包含恒定區(qū)和可變區(qū)(這些區(qū)還稱作“結(jié)構(gòu)域”)。結(jié)合在一起，重鏈和輕鏈可變區(qū)特異性地結(jié)合抗原。輕鏈和重鏈可變區(qū)包含由三個超變區(qū)(還稱作“互補決定區(qū)”或“⑶R”)間斷的“框架”區(qū)。已定義框架區(qū)和CDR 的范圍(參見，Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S.Department of Health and Human Services, 1991,其以引用方式結(jié)合于本文)。Kabat數(shù)據(jù)庫現(xiàn)在保持在線。在物種內(nèi)，不同輕鏈或重鏈的框架區(qū)的序列是相對保守的。抗體的框架區(qū)，即組成型輕鏈和重鏈的合并框架區(qū)，用來在三維空間中定位和對齊CDR。⑶R主要負(fù)責(zé)結(jié)合于抗原的表位。每個鏈的⑶R通常稱作⑶R1XDR2、和⑶R3(從N-端開始順序地編號)，并且還通常通過其中定位特定⑶R的鏈來鑒定。因此，V.sub.H⑶R3定位在其中發(fā)現(xiàn)它的抗體的重鏈的可變域中，而V.sub.L CDRl是來自其中發(fā)現(xiàn)它的抗體的輕鏈的可變域的CDRl。提及“V.sub.H”或“VH”是指免疫球蛋白重鏈的可變區(qū)，包括Fv、scFv、dsFv或Fab的可變區(qū)。提及“V.sub.L”或“VL”是指免疫球蛋白輕鏈的可變區(qū)，包括Fv、scFv、dsFv或Fab的可變區(qū)?！皢慰寺】贵w”是通過B淋巴細(xì)胞的單克隆或通過其中已轉(zhuǎn)染單抗體的輕鏈和重鏈基因的細(xì)胞所產(chǎn)生的抗體。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來生產(chǎn)單克隆抗體，例如通過骨髓瘤細(xì)胞與免疫脾細(xì)胞融合來制備雜交抗體形成細(xì)胞。單克隆抗體包括人源化單克隆抗體。“人源化”免疫球蛋白是包括人框架區(qū)和來自非人(如小鼠、大鼠、或合成的)免疫球蛋白的一個或多個CDR的免疫球蛋白。提供CDR的非人免疫球蛋白稱為“供體”，并且提供框架的人免疫球蛋白稱為“受體”。在一種實施方式中，所有CDR均來自人源化免疫球蛋白中的供體免疫球蛋白。不需要存在恒定區(qū)，但如果它們存在，則它們必須與人免疫球蛋白恒定區(qū)基本上一致，即，至少約85-90%，如約95%或以上一致。因此，人源化免疫球蛋白的所有部分，除了可能地CDR以外，與天然人免疫球蛋白序列的相應(yīng)部分基本上一致?！叭嗽椿贵w”是包含人源化輕鏈和人源化重鏈免疫球蛋白的抗體。人源化抗體結(jié)合于相同抗原作為供體抗體，其提供CDR。人源化免疫球蛋白或抗體的受體框架可以具有被取自供體框架的氨基酸有限數(shù)目的取代。人源化或其他單克隆抗體可以具有另外的保守氨基酸替換，其基本上不影響抗原給合或其他免疫球蛋白功能?？梢酝ㄟ^基因工程的方式來構(gòu)建人源化免疫球蛋白(例如，參見美國專利號5，585,089)。因此，在一種實施方式中，抗B淋巴細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)域的抗體可以是具有如上文描述的和本領(lǐng)域已知的特性的抗體。在另一種實施方式中，抗體是抗IgM。在另一種實施方式中，抗體是針對B細(xì)胞細(xì)胞結(jié)構(gòu)域(CD)。在另一種實施方式中，抗體是針對T細(xì)胞CD。在一種實施方式中，B淋巴細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)域是IgG、IgA、IgE、⑶19、或本領(lǐng)域已知的任何其他膜結(jié)構(gòu)/結(jié)構(gòu)域。在另一種實施方式中，B淋巴細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)域是CD21或CD81。在一種實施方式中，用來刺激記憶細(xì)胞的抗體類型包括但不限于來自IgG、IgD、IgA、或IgE類型的抗體。在另一個方面，抗體是病毒特異性的。在另一個方面，抗體是XMRV特異性的。在另一個方面，記憶細(xì)胞的刺激導(dǎo)致記憶細(xì)胞轉(zhuǎn)化為分泌抗體的漿細(xì)胞，由此漿細(xì)胞分泌抗原特異性抗體。在一種實施方式中，本發(fā)明的病毒活化的淋巴細(xì)胞是B淋巴細(xì)胞。在另一種實施方式中，本發(fā)明的病毒活化的淋巴細(xì)胞是T淋巴細(xì)胞。在一種實施方式中，本發(fā)明的記憶細(xì)胞是B淋巴細(xì)胞。在另一種實施方式中，本發(fā)明的記憶細(xì)胞是T淋巴細(xì)胞。在一種實施方式中，本發(fā)明的記憶細(xì)胞是記憶B淋巴細(xì)胞。在另一種實施方式中，本發(fā)明的記憶細(xì)胞是記憶T淋巴細(xì)胞。在一個相關(guān)方面，本文提供的方法的B淋巴細(xì)胞是記憶B淋巴細(xì)胞。在另一個相關(guān)方面，T淋巴細(xì)胞是記憶T淋巴細(xì)胞。在又一個相關(guān)方面，本文提供的活化劑激活記憶B淋巴細(xì)胞。在另一種實施方式中，活化劑激活記憶T淋巴細(xì)胞，并且在另一種實施方式中活化劑激活T細(xì)胞和B細(xì)胞兩者。在一種實施方式中，用于本發(fā)明的組合物和方法的病毒衍生肽是抗原。在另一種實施方式中，病毒衍生肽是表位，在一種實施方式中其是抗原決定簇。在另一種實施方式中，病毒衍生肽是免疫原性的。在另一種實施方式中，在本發(fā)明的組合物和方法中，可以使用病毒衍生多肽來代替病毒衍生肽。在一種實施方式中，抗原是可以在受試者體內(nèi)刺激抗體生產(chǎn)或T細(xì)胞應(yīng)答的化合物、組合物、或物質(zhì)，包括注射或吸收到受試者體內(nèi)的組合物。抗原與特異性體液免疫或細(xì)胞免疫的產(chǎn)物反應(yīng)，包括由異源免疫原誘導(dǎo)的那些。術(shù)語“抗原”包括所有相關(guān)的抗原表位?！氨砦弧被颉翱乖瓫Q定簇”是指B細(xì)胞和/或T細(xì)胞對其應(yīng)答的抗原上的部位。在一種實施方式中，當(dāng)表位結(jié)合MHC分子呈遞時，T細(xì)胞對表位應(yīng)答。表位可以由連續(xù)氨基酸或通過蛋白的三級折疊而接近的不連續(xù)氨基酸形成。表位通常包括至少3個，并且更通常地，至少5個，約9個，或約8-10個氨基酸(處于獨特的空間構(gòu)象)。在一種實施方式中，在NCBI Protein Database 參考號 ACY30455-ACY30462 或ADF28703-ADF28719的氨基酸序列內(nèi)發(fā)現(xiàn)XMRV衍生的表位。在一種實施方式中，XMRV特異性抗原是SU、TM、MA、CA、pl2、NC、PR、RT、或IN。在一種實施方式中，XMRV特異性抗原是XMRVGag多肽、Env多肽、Pol多肽、或其片段，或與其具有至少約80%序列一致性的多肽。在一種實施方式中，在本發(fā)明的方法和試劑盒中使用的XMRV抗體檢測系統(tǒng)是如Hohn et al.1nVitr0.PLoS 0NE5(12):el5632.do1:10.1371/journal, pone.0015632 中描述的，其以引用方式結(jié)合于本文。在一種實施方式中，本發(fā)明的方法確定肝炎感染。根據(jù)這個方面并在一種實施方式中，在本發(fā)明的方法和試劑盒中所用的抗原是肝炎表面抗原或肝炎核心抗原。在一種實施方式中，病原體-或病毒-特異性抗原用于本發(fā)明的組合物和方法。在一種實施方式中，病原體特異性抗原是免疫原性肽，在一種實施方式中其是包含等位基因特異性基序或其他序列的一種肽，使得上述肽可以結(jié)合MHC分子并誘導(dǎo)對于由其獲得免疫原性肽的抗原具有特異性的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(“CTL”)應(yīng)答、或B細(xì)胞應(yīng)答(例如，抗體生產(chǎn)或記憶B細(xì)胞增殖)。在一種實施方式中，利用序列基序或本領(lǐng)域已知的其他方法，如神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)或多項式測定，來確定免疫原性肽。通常，算法用來確定肽的“結(jié)合閾值”以選擇具有在一定親和力下給予它們較高的結(jié)合概率并且將是免疫原性的得分的那些肽。算法是基于對特定位置處特定氨基酸的MHC結(jié)合的影響、對特定位置處特定氨基酸的抗體結(jié)合的影響、或?qū)Π虻碾闹刑囟ㄌ娲慕Y(jié)合的影響。在免疫原性肽的范圍內(nèi)，“保守殘基”是在肽中的特定位置處出現(xiàn)的頻率顯著高于按照隨機分布所預(yù)期的頻率的殘基。在一種實施方式中，保守殘基是其中MHC結(jié)構(gòu)可以提供與免疫原性肽的接觸點的殘基。還可以通過測量它們結(jié)合于特定MHC蛋白(例如，HLA-A02.01)以及通過它們刺激CD4和/或CD8的能力(當(dāng)在MHC蛋白的情況下出現(xiàn)時)，來確定免疫原性肽。在一個相關(guān)方面，本發(fā)明提供了能夠提高抗病毒抗體水平的方法，從而增加信號，同時降低噪聲。在另一種實施方式中，本發(fā)明的方法可以提高抗病毒抗體的水平而沒有顯著提高噪聲水平。在另一種實施方式中，本發(fā)明的方法可以提高抗病毒抗體的水平而不影響診斷(或診斷特異性)。在一種實施方式中，可以通過使用針對血清抗體的探針來檢測樣品XMRV抗體和提供的XMRV抗原之間的復(fù)合物?？梢詫⒎磻?yīng)混合物暴露于足以形成探針/抗體復(fù)合物的條件。然后可以檢測探針、探針/抗體復(fù)合物、或探針/抗體/抗原復(fù)合物的存在、不存在或量。探針可以針對人免疫球蛋白。例如，針對人免疫球蛋白的探針包括但不限于抗體、其抗原結(jié)合片段、適體或avimer。在探針/抗體復(fù)合物或探針/抗體/抗原復(fù)合物之間的復(fù)合物的存在、不存在或量的檢測可以按照本領(lǐng)域已知的任何適宜的方式(如本文討論的)。用于樣品XMRV抗體和提供的XMRV抗原的探針可以包括標(biāo)記。探針標(biāo)記及其檢測是本領(lǐng)域中已知的。在一種實施方式中，競爭性結(jié)合測定可以用來檢測或量化樣品中抗XMRV抗原或Y逆轉(zhuǎn)錄病毒抗原的抗體。用于檢測結(jié)合XMRV的抗體的XMRV抗原可以體外地被真核細(xì)胞包括，如體外地哺乳動物細(xì)胞或體外地昆蟲細(xì)胞，或可以由多核苷酸編碼并在微生物中表達(dá)，其可以是真核微生物如酵母，或原核微生物如大腸桿菌。體外表達(dá)本發(fā)明教導(dǎo)的多肽的真核細(xì)胞可以在細(xì)胞表面上或在細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)多肽，或可以分泌多肽。一些方法包括提供至少一種體外細(xì)胞，其包含可以用來檢測樣品中抗XMRV的抗體的抗原。體外細(xì)胞可以是表達(dá)Y逆轉(zhuǎn)錄病毒抗原的哺乳動物細(xì)胞，如體外XMRV抗原或SFFV抗原。抗原可以是，例如，SFFV的Env抗原。示例性哺乳動物細(xì)胞包括前B細(xì)胞，如BaF3細(xì)胞、包含促紅細(xì)胞生成素受體的BaF3ER細(xì)胞。例如，表達(dá)至少一種XMRV抗原的哺乳動物細(xì)胞可以是表達(dá)弗蘭德形成脾臟病灶病毒的Env蛋白(SFFV Env抗原)的BaF3ER_SFFVEnV細(xì)胞。在一種實施方式中，固體表面或底物可以與上述基于抗原的測定一起結(jié)合使用。本教導(dǎo)的一些方法包括提供包括可以用來檢測樣品中抗XMRV抗體的抗原的固體載體?？梢詫逆轉(zhuǎn)錄病毒抗原，如XMRV抗原，固定在固體載體上。固體載體可以是，例如，珠、顆粒、或ELISA板，并且可以例如通過共價連接將抗原吸附或連接到載體上?？梢允褂媒宦?lián)劑來將XMRV抗原連接于固體載體上?？梢詫⑹茉囌叩臉悠芬降孜?，使得XMRV抗體(如果在樣品中存在的話)結(jié)合于固體載體的XMRV抗原。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于增強受試者體內(nèi)針對感染的抗體水平并因此檢測所述抗體的試劑盒，包括:用于保留全血樣品的容器，其中所述容器包括包含選自由以下組成的組中的全血樣品的(i)病原體活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述病原體特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病原體特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的兩種或更多種活化劑的培養(yǎng)基:a)有絲分裂原；b)抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體；以及c)病原體衍生肽。在一種實施方式中，培養(yǎng)基包含有絲分裂原和抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體。在另一種實施方式中，培養(yǎng)基包含有絲分裂原和病原體衍生肽。在一種實施方式中，培養(yǎng)基包含有絲分裂原和抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體。在另一種實施方式中，培養(yǎng)基包含抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體和病原體衍生肽。在另一種實施方式中，培養(yǎng)基包含有絲分裂原、抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體、和病原體衍生肽。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于增強受試者體內(nèi)針對感染的抗體水平并且從而檢測所述抗體的試劑盒，包括:用于保留全血樣品的容器，其中所述容器包括包含選自由以下組成的組中的全血樣品的(i)病原體活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述病原體特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病原體特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的一種或多種活化劑的培養(yǎng)基:a)有絲分裂原；b)抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體；和c)病原體衍生肽。
在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于增強受試者體內(nèi)針對致病性感染的抗體水平并且從而檢測所述抗體的試劑盒，包括:用于保留全血樣品的容器，其中所述容器包括包含選自由以下組成的組中的全血樣品的(i)病原體活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述病原體特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病原體特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的一種或多種活化劑的培養(yǎng)基:a)抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體和b)病原體衍生肽。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于檢測來自患有慢性感染、潛伏性感染、病原體再感染、突破性感染、或它們的組合的受試者的全血樣品中病原體特異性抗體的試劑盒，包括:用于保留全血樣品的容器，其中所述容器包括包含所述全血樣品的(i)病原體活化的淋巴細(xì)胞、( )針對所述病原體特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病原體特異性抗體表達(dá)、或
(iv)它們的組合的活化劑的培養(yǎng)基，及其使用說明。在一種實施方式中，活化劑是有絲分裂原。在一種實施方式中，活化劑是病原體衍生肽。在一種實施方式中，活化劑是抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體。在一種實施方式中，感染是病毒感染。在一種實施方式中，病毒感染是逆轉(zhuǎn)錄病毒感染。在一種實施方式中，病毒感染是肝炎感染。在一種實施方式中，病毒感染是XMRV感染。在一種實施方式中，病毒感染是HIV感染。在另一種實施方式中，病毒感染是除了 HIV以外的任何逆轉(zhuǎn)錄病毒感染。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于診斷受試者體內(nèi)慢性感染、潛伏性感染、病原體再感染、突破性感染、或它們的組合的試劑盒，包括:用于保留全血樣品的容器，其中所述容器包括包含所述全血樣品的(i)病原體活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述病原體特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病原體特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的活化劑的培養(yǎng)基，及其使用說明。在一種實施方式中，活化劑是有絲分裂原。在一種實施方式中，活化劑是病原體衍生肽。在一種實施方式中，活化劑是抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體。在一種實施方式中，感染是病毒感染。在一種實施方式中，病毒感染是逆轉(zhuǎn)錄病毒感染。在一種實施方式中，病毒感染是肝炎感染。在一種實施方式中，病毒感染是XMRV感染。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于將來自患有慢性感染、潛伏性感染、病原體再感染、突破性感染、或它們的組合的受試者的全血樣品中低抗病毒抗體水平提高至可檢測水平的試劑盒，包 括:用于保留全血樣品的容器，其中所述容器包括包含所述全血樣品的(i)病原體活化的淋巴細(xì)胞、( )針對所述病原體特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病原體特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的活化劑的培養(yǎng)基，及其使用說明。在一種實施方式中，活化劑是有絲分裂原。在一種實施方式中，活化劑是病原體衍生肽。在一種實施方式中，活化劑是抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體。在一種實施方式中，感染是病毒感染。在一種實施方式中，病毒感染是逆轉(zhuǎn)錄病毒感染。在一種實施方式中，病毒感染是肝炎感染。在一種實施方式中，病毒感染是XMRV感染。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明的其他試劑盒可以類似地包括這些成分。在一個相關(guān)方面，試劑盒另外包括用于檢測病原體特異性抗體的測定。在一種實施方式中，測定是在與包括包含一種或多種或兩種或更多種活化劑的培養(yǎng)基的容器分開的試劑盒中，而在另一種實施方式中，測定是在包括包含一種或多種或兩種或更多種活化劑的培養(yǎng)基的容器內(nèi)。根據(jù)這個方面并在一種實施方式中，單容器可以方便地用于全血孵育(連同活化劑)以及抗體檢測，在一種實施方式中，在孵育期結(jié)束時提供診斷。因此，在一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于檢測受試者體內(nèi)針對感染的抗體的試劑盒，包括:用于保留全血樣品的容器，其中所述容器包含:I)包含選自由以下組成的組中的全血樣品的(i)病原體活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述病原體特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病原體特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的兩種或更多種活化劑的培養(yǎng)基:a)有絲分裂原；b)抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體；和c)病原體衍生肽；以及2)用于檢測病毒特異性抗體的測定。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于檢測受試者體內(nèi)針對感染的抗體的試劑盒，包括:I)用于保留全血樣品的容器，其中所述容器包括包含選自由以下組成的組中的全血樣品的(i)病原體活化的淋巴細(xì)胞、( )針對所述病原體特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病原體特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的兩種或更多種活化劑的培養(yǎng)基:a)有絲分裂原；
b)抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體；和c)病原體衍生肽；以及2)用于檢測病毒特異性抗體的測定。在一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于增強受試者體內(nèi)針對感染的抗體水平并且從而檢測所述抗體的試劑盒。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于檢測受試者體內(nèi)針對感染的抗體的試劑盒。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了用于診斷患有慢性和/或潛伏性感染的受試者體內(nèi)感染的試劑盒。 在一種實施方式中，在本發(fā)明的試劑盒中的培養(yǎng)基包含有絲分裂原和抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體。在另一種實施方式中，培養(yǎng)基包含有絲分裂原和病原體衍生肽。在一種實施方式中，培養(yǎng)基包含有絲分裂原和抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體。在另一種實施方式中，培養(yǎng)基包含抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體和病原體衍生肽。在另一種實施方式中，培養(yǎng)基包含有絲分裂原、抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體、和病原體衍生肽。對于在診斷測定中的使用，抗體能夠可選地與常規(guī)標(biāo)記結(jié)合，這些常規(guī)標(biāo)記能夠單獨地或與其他組合物或化合物一起提供可檢測信號。當(dāng)在診斷方法中采用一種以上抗體時，標(biāo)記令人希望地互相作用以產(chǎn)生可檢測信號。標(biāo)記是可視地(例如，用比色法)，或通過其他已知方法可檢測的。在可以操作以揭示測定中的比色信號的領(lǐng)域中已描述了各種各樣的酶和其他系統(tǒng)。作為一個實例，葡糖氧化酶(其使用葡萄糖作為底物)釋放過氧化物作為產(chǎn)物。過氧化物酶，其與過氧化物和氫供體(如四甲基聯(lián)苯胺(TMB))反應(yīng)，產(chǎn)生氧化TMB，可見其為藍(lán)色。其他實例包括辣根過氧化物酶(HRP)或堿性磷酸酶(AP)、以及己糖激酶連同葡糖-6-磷酸脫氫酶，它們與ATP、葡萄糖、和NAD+反應(yīng)，從而產(chǎn)生(除了其他產(chǎn)物以外)NADH，其被檢測為在340nm波長處的增加的吸光率。在本發(fā)明方法中可以采用的其他標(biāo)記系統(tǒng)可以通過其他方式加以檢測，例如，其中包埋染料的彩色乳膠微顆粒[BangsLaboratories, Ind.]可以用來代替酶以與抗體形成結(jié)合物(軛合物)并提供在可適用的測定中存在產(chǎn)生的復(fù)合物的視覺信號指示。還有其他標(biāo)記包括熒光化合物、放射性化合物或元素。用于連接于可用于本發(fā)明的診斷測定的抗體的可檢測標(biāo)記可以容易地選自診斷測定領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和容易獲得的許多組合物。本發(fā)明的方法和抗體并不限于所采用的特定的可檢測標(biāo)記或標(biāo)記系統(tǒng)。適宜地，還可以連同由本發(fā)明的肽、蛋白、和抗體構(gòu)成的診斷試劑一起來使用這些可檢測系統(tǒng)。 可以使通過本文提供的方法收集的生物樣品與固相支持物或載體接觸、并且固定于其上，如硝化纖維素、聚合物“珠”、芯片、或其他固體載體或基質(zhì)，它們能夠固定細(xì)胞、細(xì)胞顆粒、膜、或可溶性蛋白。然后可以用適當(dāng)?shù)木彌_液洗滌載體，接著用可檢測標(biāo)記的抗人抗體加以處理。然后可以用緩沖液第二次洗滌固相載體以除去未結(jié)合的抗體。然后可以通過常規(guī)方式來檢測在固體載體上的結(jié)合標(biāo)記的量。在一種實施方式中，包含全血和活化劑的容器可以進(jìn)一步包含結(jié)合在固體載體上的非可溶形式的標(biāo)記，在一種實施方式中其使得受試者能夠在適當(dāng)?shù)姆跤陂g以后接受診斷。這類孵育期取決于標(biāo)記以及取決于活化步驟所需要的時間并且是本領(lǐng)域已知的。在另一種實施方式中，標(biāo)記具有可溶性形式。在一個相關(guān)方面，確定通過本文提供的方法通過它們的結(jié)合親和力或特異性產(chǎn)生的抗體的方法在本領(lǐng)域中是眾所周知的并且包括多種方法如免疫沉淀或體外結(jié)合測定，如放射性免疫測定(RIA)或酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)。其他眾所周知的方法可以用來確定抗體結(jié)合親和力并且可以容易地使用這些方法(如技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的)。聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù)也可以用來增強初步孵育樣品的檢測水平。應(yīng)當(dāng)理解的是，也可以使用在本領(lǐng)域中已知的用來獲得或檢測抗體相互作用的其他測定并且這些測定包括但不限于免疫(蛋白質(zhì))印跡、免疫熒光測定等。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，可以設(shè)計任何數(shù)目的常規(guī)蛋白質(zhì)測定形式，尤其是免疫測定形式，以采用本發(fā)明的分離的抗原和抗體來檢測抗病毒抗體以及用于檢測受試者體內(nèi)的病毒感染。因此本發(fā)明并不限于特定測定形式的選擇并且包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的測定形式。為方便起見，預(yù)定量的試劑和用于進(jìn)行診斷測定的用法說明的包裝組合，例如，試劑盒，也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明包括試劑盒，包括其中包含有效濃度的有絲分裂原或其他活化劑的血液收集容器。容器可以可選地包含培養(yǎng)基。在另一個相關(guān)方面，容器是試管或燒瓶。在又一個相關(guān)方面，容器被真空密封。在一個相關(guān)方面，容器是真空管。血液收集容器可以是塑料、玻璃、硅，合成膜、或金屬材料(有或沒有內(nèi)或外表面的特殊處理或涂層)、或與培養(yǎng)血液相容的任何其他材料。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明還包括除了血液收集管之外的含血液裝置，包括但不限于微滴定板(包括其中可以孵育血液的孔)、組織培養(yǎng)燒瓶、玻璃燒瓶(如錐形瓶)、和其中可以培養(yǎng)血細(xì)胞的任何其他容器。在一種實施方式中，本發(fā)明的試劑盒的容器用于保留全血樣品，或在另一種實施方式中，用于保持、處理、存儲、維持或收集全血樣品。在另一個相關(guān)方面，本發(fā)明的方法與本發(fā)明的試劑盒結(jié)合使得能夠?qū)⒙?lián)合測定的診斷敏感度達(dá)到實用水平，從而使得可用于診斷和用于引入血庫以增加血液安全性。還提供了試劑盒，其可用作診斷測定的陽性對照。為了抗病毒抗體的分離和純化，試劑盒可以包含偶聯(lián)于珠(例如，瓊脂糖珠或納米珠或其他納米結(jié)構(gòu))的病毒蛋白/抗原?？梢蕴峁┰噭┖?，其包含用于體外檢測和定量抗病毒抗體的抗體，例如，在ELISA或蛋白質(zhì)印跡中。和制造的物品一樣，試劑盒包括容器和在容器上或與容器結(jié)合的標(biāo)簽或包裝說明書。容器保持包含由抗病毒抗體識別的至少一種抗原的組合物?？梢园硗獾娜萜?，其包含，例如，稀釋劑和緩沖液、對照抗體。標(biāo)簽或包裝說明書可以提供組合物的描述以及用于所期望的體外或診斷用途的說明。在某些實施方式中，試劑盒可以提供有指導(dǎo)材料。說明可以印在紙上或其他底質(zhì)上，和/或可以供給為電子可讀介質(zhì)，如軟盤、小型CD-ROM、CD-ROM、DVD-ROM、Zip盤、錄像帶、錄音磁帶等。詳細(xì)說明可以并非物理地與試劑盒結(jié)合；而是，用戶可以被引導(dǎo)到由試劑盒的制造商或分銷商指定的互聯(lián)網(wǎng)網(wǎng)站。本發(fā)明的方法包括從血液的流體部分中可選地分離血細(xì)胞，從而可以確定抗體的存在、或產(chǎn)生抗體細(xì)胞的存在?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的數(shù)種方法中任何一種(包括離心或過濾)，來從血液的流體部分中分離血細(xì)胞。在一種實施方式中，血細(xì)胞并非物理地與流體分離。在另一種實施方式中，在培養(yǎng)和測定以前，可以從血液中分離外周血單核細(xì)胞(PBMC)、B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞。富集B細(xì)胞和T細(xì)胞的方法在本領(lǐng)域中是眾所周知的并且可以通過多種方法來進(jìn)行(所述方法包括但不限于細(xì)胞分選/FACS)。在用有絲分裂原孵育全血以后，可以容易地自血液的頂部提取流體并測試抗體?？蛇x地，可以通過溫和滲透休克或通過溫和洗滌劑來溶解紅細(xì)胞。以這種方式，白細(xì)胞保持活力。通常地，能夠以多種形式中任何一種來提供按照本發(fā)明的測試或測定的結(jié)果。能夠以定性方式來提供結(jié)果。例如，測試報告可以僅表明是否檢測到特定病毒，還可能指出檢測極限。能夠以半定量方式來提供結(jié)果。例如，可以定義各種范圍，并且范圍可以被指定提供一定程度的定量信息的得分(例如，1+至4+)。這樣的得分可以反映各種因素，例如，檢測到的病毒數(shù)，信號強度(其可以表明攜帶病毒細(xì)胞的表達(dá)水平)等。能夠以定量方式來提供結(jié)果，例如，以其中檢測到病毒的細(xì)胞百分比形式，以病毒蛋白濃度的形式(如通過抗體結(jié)合測定確定的)等。如本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的，通過測試提供的輸出類型將會變化，其取決于測試的技術(shù)限制以及與檢測有關(guān)的生物顯著性。在一個相關(guān)方面，術(shù)語“約”是指正或負(fù)5%，或在另一種實施方式中正或負(fù)10%，或在另一種實施方式中正或負(fù)15%，或在另一種實施方式中正或負(fù)20%。在一種實施方式中術(shù)語“受試者”是指哺乳動物，包括需要治療病癥或其后遺癥、或?qū)ζ涿舾械娜恕Ｊ茉囌呖梢园ü贰⒇?、豬、牛、綿羊、山羊、馬、大鼠、和小鼠以及人類。在一種實施方式中，受試者是雄性。在另一種實施方式中，受試者是雌性。在一種實施方式中，受試者是妊娠或哺乳期雌性。在一種實施方式中，異嗜性鼠白血病病毒、異嗜性鼠白血病病毒相關(guān)病毒、XMRV,和XMLV是利用本發(fā)明的方法和組合物加以檢測的病毒的替代名稱。在一種實施方式中，XMRV屬于病毒家族逆轉(zhuǎn)錄病毒科和Y逆轉(zhuǎn)錄病毒屬。在一種實施方式中，XMRV具有單鏈RNA基因組，其通過DNA中間體進(jìn)行復(fù)制。在一種實施方式中，XMRV的基因組的長度是大約8100個核苷酸，與小鼠的數(shù)個內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒95% —致，以及與數(shù)種外源性小鼠病毒93-94% 一致。在一種實施方式中，數(shù)種XMRV基因組序列的序列是幾乎相同的，在一種實施方式中這是不尋常的，因為逆轉(zhuǎn)錄病毒通常以相對低保真度復(fù)制它們的基因組，從而導(dǎo)致在單宿主生物體中不同的病毒序列。因此，在一種實施方式中，在單宿主生物體中XMRV序列不太可能顯著地不同。因此，在一種實施方式中，本發(fā)明的方法用于來自患有逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的受試者的樣品上，在一種實施方式中其高保真度地復(fù)制它的基因組。應(yīng)當(dāng)理解的是，在本發(fā)明的方法和組合物的描述中，可以用“病毒”或“病原體”來代替“逆轉(zhuǎn)錄病毒”。在一種實施方式中，“Stimmunology”是其中可以方便地進(jìn)行本發(fā)明的方法，同時實驗室工作人員最少地暴露于血液的裝置。在另一種實施方式中，Stimmunology是一種技術(shù)，其克服低抗體水平并導(dǎo)致體外抗體生產(chǎn)(通過已體內(nèi)引發(fā)的細(xì)胞)。在一種實施方式中，Stimmunology技術(shù)是預(yù)分析步驟，其中體外產(chǎn)生特異性抗體，從而能夠通過可用的抗體測試來檢測感染。在一種實施方式中，本發(fā)明的方法用于除了全血之外來自受試者的組織上。在一些實施方式中，樣品選自由以下組成的組中:血液樣品、血清樣品、血漿樣品、腦脊髓液樣品、和固體組織樣品。在一些實施方式中，樣品包括選自由以下組成的組中的細(xì)胞:成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、外周血單核細(xì)胞、造血細(xì)胞、或它們的組合。在一種實施方式中，利用本發(fā)明的方法和組合物，可以測試淋巴液、乳汁、粘液、唾液、和眼淚的致病性感染的抗體。在一種實施方式中，本發(fā)明提供了確定受試者發(fā)展前列腺癌的風(fēng)險的方法，包括以下步驟:利用本發(fā)明的方法來確定所述受試者是否患有XMRV感染。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了治療、抑制或阻止受試者體內(nèi)前列腺癌的方法，包括以下步驟:利用本發(fā)明的方法來確定所述受試者是否患有XMRV感染，以及，如果受試者被感染，則用逆轉(zhuǎn)錄病毒整合酶抑制劑、拉替拉韋(raltegravir) (Merck & C0.,商標(biāo)名稱Isentress)、L-000870812 (Merck & C0.)、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、替諾福韋泰諾福韋富馬酸鹽(tenofovir disoproxil fumarate) (Gilead Sciences,商標(biāo)名稱 Viread)、和齊多夫定(GlaxoSmithKline，疊氮胸苷(AZT))、或它們的組合來治療所述受試者。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了確定受試者發(fā)展慢性疲勞綜合征的風(fēng)險的方法，包括以下步驟:利用本發(fā)明的方法來確定所述受試者是否患有XMRV感染。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了治療、抑制或阻止受試者體內(nèi)慢性疲勞綜合征的方法，包括以下步驟:利用本發(fā)明的方法來確定所述受試者是否患有XMRV感染，以及，如果受試者被感染，則用逆轉(zhuǎn)錄病毒整合酶抑制劑，拉替拉韋(raltegravir) (Merck & C0.,商標(biāo)名稱Isentress),L-000870812 (Merck & C0.)、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、替諾福韋泰諾福韋富馬酸鹽(tenofovir disoproxil fumarate) (Gilead Sciences,商標(biāo)名稱 Viread)、和齊多夫定(GlaxoSmithKline,疊氮胸苷(AZT))、或它們的組合來治療所述受試者。在一種實施方式中，本發(fā)明提供了確定受試者對宮頸癌易感性的方法，包括以下步驟:利用本發(fā)明的方法來確定所述受試者是否患有人乳頭瘤病毒(HPV)感染。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了治療、抑制或阻止受試者體內(nèi)宮頸癌的方法，包括以下步驟:利用本發(fā)明的方法來確定所述受試者是否患有HPV感染，以及，如果受試者被感染，則利用本領(lǐng)域已知的方法來治療所述受試者的HPV。在一種實施方式中，治療受試者包括給予用于治療XMRV相關(guān)疾病或相關(guān)障礙的一種或多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑。例如，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑可以用來治療XMRV相關(guān)神經(jīng)免疫疾病或XMRV相關(guān)淋巴瘤。抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑可以是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物或包括抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物的藥物組合物?？梢杂脕砉芾砘蛑委焁MRV相關(guān)神經(jīng)免疫疾病或XMRV相關(guān)淋巴瘤的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑的實例包括但不限于阿昔洛韋、噴昔洛韋(泛昔洛韋)、更昔洛韋(gancyclovir)(更昔洛韋(ganciclovir))、脫氧鳥苷、膦甲酸、碘苷、三氟胸苷、阿糖腺苷、索立夫定、齊多夫定(AZT，ZVD，疊氮胸苷，例如，立妥韋)、去羥肌苷(ddl，例如，Videx和Videx EC)、扎西他賓(ddC,雙脫氧胞苷,例如，Hivid)、拉米夫定(lamivudine) (3TC,例如，拉米夫定(Epivir))、司他夫定(d4T,例如，Zerit和Zerit XR)、阿巴卡韋(ABC,例如，Ziagen)、恩曲他濱(emtricitabine) (FTC,例如，恩曲他濱(Emtriva)(以前的Coviracil))、恩替卡韋(INN,例如，Baraclude)、apricitabine (ATC)、替諾福韋(替諾福韋泰諾福韋富馬酸鹽(tenofovir disoproxil fumarate),例如，Viread)、阿德福韋(bis-POMPMPA,例如，Preveon和Hepsera)、耐多核苷A、耐多核苷B、奈韋拉平(例如，Viramune)>地拉夫定(例如，Rescriptor)、依法韋侖(例如，Sustiva and Stocrin)、依曲韋林(例如，InteIence)、阿德福韋二匹伏酯、印地那韋、利托那韋(例如，Norvir)、沙奎那韋(例如，F(xiàn)ortovase、Invirase)、那非那韋(例如，Viracept)、agenerase、洛匹那韋(例如，Kaletra)、阿扎那韋(例如，Reyataz)、福沙那韋(例如，Lexiva、Telzir)、替拉那韋(例如,Aptivus)、地瑞那韋(例如，Prezista)、安潑那韋、脫氧胞嘧啶三磷酸酯、拉米夫定三磷酸鹽、恩曲他濱三磷酸鹽、阿德福韋二磷酸鹽、噴昔洛韋三磷酸鹽、洛布卡韋三磷酸鹽、金剛胺、金剛烷乙胺、扎那米韋和奧塞米韋、拉替拉韋(例如，Isentress)、埃替拉韋(例如，GS9137或JTK-303)、MK-2048、馬拉韋羅(maraviroc)(例如，Celsentri)、恩夫韋地(例如，F(xiàn)uzeon)、TNX-355、PRO140> BMS-488043、plerixafor、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、vicriviroc、aplaviroc、bl2 (在一些長期非進(jìn)展者中發(fā)現(xiàn)的抗HIV抗體)、griffithsin、DCM205、bevirimat、和Vivecon0例如，一種或多種的AZT和西多福韋可以用來管理或治療XMRV相關(guān)神經(jīng)免疫疾病或XMRV相關(guān)淋巴瘤。作為另一個實例，干擾素(例如，干擾素-β )可以用來管理或治療XMRV相關(guān)神經(jīng)免疫疾病或XM RV相關(guān)淋巴瘤。作為另一個實例，用于治療XMRV相關(guān)疾病或障礙的制劑可以將免疫應(yīng)答靶向逆轉(zhuǎn)錄病毒，如祀向病毒感染細(xì)胞的NfkB抑制劑和單克隆抗體,包括但不限于Rituxan和Velcade0在一種實施方式中，本發(fā)明提供了確定受試者發(fā)展慢性疲勞綜合征(CFS)、纖維肌痛、多發(fā)性硬化(MS)、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、尼曼-皮克C型病、自閉癥譜系障礙(ASD)、慢性萊姆病、或XMRV相關(guān)淋巴瘤(在一種實施方式中，其為XMRV相關(guān)套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)或慢性淋巴細(xì)胞性白血病淋巴瘤(CLL))的風(fēng)險的方法。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了治療、抑制或阻止受試者體內(nèi)上述疾病的方法。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了確定受試者易患慢性疲勞綜合征(CFS)、纖維肌痛、多發(fā)性硬化(MS)、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、尼曼-皮克C型病、自閉癥譜系障礙(ASD)、慢性萊姆病、或XMRV相關(guān)淋巴瘤(在一種實施方式中，其為XMRV相關(guān)套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)或慢性淋巴細(xì)胞性白血病淋巴瘤(CLL))的方法。按照本文描述的方法，給予可以是胃腸外給予、肺部給予、口服給予、局部給予、皮內(nèi)給予、肌內(nèi)給予、腹膜內(nèi)給予、靜脈內(nèi)給予、皮下給予、鼻內(nèi)給予、硬膜外給予、眼部給予、頰部給予、或直腸給予。當(dāng)用于本文描述的治療時，能夠以純品形式來采用治療有效量的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒齊U，或者，當(dāng)存在這類形式時，以藥用鹽形式并且具有或沒有藥用賦形劑。例如，能夠以適用于任何醫(yī)學(xué)治療的合理的受益/風(fēng)險比率，以減少或消除XMRV復(fù)制或減少或消除神經(jīng)免疫疾病或淋巴瘤的征兆或癥狀的足夠量給予本發(fā)明的化合物。能夠與藥用載體結(jié)合以產(chǎn)生單劑量形式的本文描述的組合物的量將會改變，這取決于所治療的宿主以及給藥的具體模式。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，在每種劑型的單個劑量中包含的制劑的單位含量本身并不需要構(gòu)成治療有效量，因為可以通過給予多個單個劑量來達(dá)到必要的治療有效量。可以通過在細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒瀯游镏杏糜诖_定LD5tl (50%群體的致死劑量)和ED5tl(50%群體中治療有效劑量)的標(biāo)準(zhǔn)制藥程序來確定本文描述的組合物的毒性和療效。在毒性和療效之間的劑量比是治療指數(shù)，其可以表示為比率LD5tZED5tl，其中較大的治療指數(shù)是優(yōu)選的。針對任何具體受試者的特定的治療有效劑量水平將取決于各種各樣的因素，包括正在治療的障礙和障礙的嚴(yán)重性；所采用的特定化合物的活性；所采用的特定組合物；受試者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥時間；給藥途徑；所采用組合物的排泄速率；治療的持續(xù)時間；與所采用的特定化合物聯(lián)合地或同時地使用的藥物；以及在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的類似因素(參見例如，Koda-Kimble et al.(2004)AppliedTherapeutics:The Clinical Use of Drugs,Lippincott Williams & Wilkins, ISBN0781748453;Winter (2003) Basic Clinical Pharmacokinetics,4th ed., LippincottWilliams & Wilkins, ISBN 0781741475;Sharqel (2004)AppliedBiopharmaceutics &Pharmacokinetics, McGraw-Hi11/Appleton & Lange, ISBN 0071375503)。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員完全已知的是以低于實現(xiàn)所期望的治療效果所需要的水平開始組合物的劑量，并逐漸提高劑量，直到實現(xiàn)所期望的效果。如果希望的話，為了給予的目的，可以將有效日劑量分為多劑量。因此，單劑量組合物可以包含這樣的量或其約數(shù)從而構(gòu)成日劑量。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明的化合物和組合物的總每日使用量可以由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)來決定。抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑的給予可以發(fā)生為單個事件或經(jīng)過治療的時間過程。例如，可以每日、每周、每兩周、或每月給予抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑。為了治療急性病癥，治療的時間過程將通常是至少數(shù)天。某些病癥可以從數(shù)天延長治療至數(shù)周。例如，治療可以延長超過一周、兩周、或三周。對于更加慢性的病癥，治療可以從數(shù)周延長至數(shù)月或甚至I年或更長時間?？梢栽谟糜赬MRV相關(guān)神經(jīng)免疫疾病或XMRV相關(guān)淋巴瘤的常規(guī)治療形式之前、同時、或之后，進(jìn)行按照本文描述的方法的治療?？梢院推渌苿?如抗生素劑、抗炎劑、或其他制劑)一起同時地或順序地給予抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑。例如，可以和其他制劑(如抗生素劑或抗炎劑)一起同時給予抗逆轉(zhuǎn)錄病毒齊U?？梢酝ㄟ^給予單獨的組合物(各自包含一種或多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑、抗生素劑、抗炎劑、或其他制劑)來進(jìn)行同時給予?？梢酝ㄟ^給予包含兩種或更多種抗病毒劑、抗生素劑、抗炎齊U、或其他制劑的一種組合物來進(jìn)行同時給予?？梢院涂股貏⒖寡讋?、或其他制劑一起順序地給予抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑。例如，可以在給予抗生素劑、抗炎劑、或其他制劑之前或之后給予抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑。在一種實施方式中，“治療”是指治療性治療或預(yù)防性或防止性措施，其中目的是防止或減輕目標(biāo)病理病癥或障礙(如上文描述的)。因此，在一種實施方式中，治療可以包括直接影響或治愈、抑制、防止、阻止、降低疾病、紊亂或病癥的嚴(yán)重性，延緩其發(fā)作，減少與其有關(guān)的癥狀，或它們的組合。因此，在一種實施方式中，“治療”尤其是指延緩進(jìn)展、加快緩解、誘導(dǎo)緩解、增強緩解、加快恢復(fù)、提高替代治療的功效或減小對其的抗性、或它們的組合。在一種實施方式中，“預(yù)防”尤其是指延緩癥狀的發(fā)作、防止疾病的復(fù)發(fā)、降低復(fù)發(fā)事件的次數(shù)或頻率、增加有癥狀事件之間的潛伏期、或它們的組合。在一種實施方式中，“抑制”或“防止”尤其是指降低癥狀的嚴(yán)重程度、降低急性事件的嚴(yán)重程度、減少癥狀的數(shù)目、降低疾病相關(guān)癥狀的發(fā)病率、減少癥狀的潛伏期、改善癥狀、減少繼發(fā)性癥狀、減少繼發(fā)性感染、延長患者存活期、或它們的組合。在一些實施方式中，在如本文描述的任何形式或?qū)嵤┓绞街?，用于本發(fā)明的任何組合物可以包含病原體活化的淋巴細(xì)胞和記憶細(xì)胞的活化劑[活性組分]。在一些實施方式中，在如本文描述的任何形式或?qū)嵤┓绞街?，本發(fā)明的任何組合物可以由病原體活化的淋巴細(xì)胞和記憶細(xì)胞的活化劑[活性組分]構(gòu)成。在一些實施方式中，在如本文描述的任何形式或?qū)嵤┓绞街校景l(fā)明的組合物可以基本上由病原體活化的淋巴細(xì)胞和記憶細(xì)胞的活化劑[活性組分]構(gòu)成。在一些實施方式中，術(shù)語“包含”是指包括指示的活性劑，如有絲分裂原、病毒衍生肽、植物凝集素、細(xì)菌內(nèi)毒素、病毒、脂質(zhì)A、細(xì)胞因子、或淋巴因子或有絲分裂原和抗IgD抗體，以及包括其他活性齊IJ、和藥用載體、賦形齊 、軟化齊 、穩(wěn)定劑等(如在制藥工業(yè)中已知的)。在一些實施方式中，術(shù)語“基本上由…組成”是指一種組合物，其唯一的活性組分是指示的活性組分，然而，可以包括其他化合物，所述其他化合物用于配制品的穩(wěn)定、保存等，但并不直接涉及指示的活性組分的治療/診斷作用。在一些實施方式中，術(shù)語“基本上由…組成”可以指有助于活性組分釋放的成分。在一些實施方式中，術(shù)語“由…組成”是指含有活性組分和藥用載體或賦形劑的組合物。在一些實施方式中，在如本文描述的任何實施方式中，本發(fā)明的方法可以包括一個步驟。在一些實施方式中，在如本文描述的任何形式或?qū)嵤┓绞街校景l(fā)明的任何組合物可以由特定步驟組成。在一些實施方式中，在如本文描述的任何形式或?qū)嵤┓绞街?，本發(fā)明的組合物可以基本上由特定步驟組成。在一些實施方式中，術(shù)語“包含”是指包括指示的一個或多個步驟、以及包括如本領(lǐng)域中已知的其他步驟。在一些實施方式中，術(shù)語“基本上由…組成”是指方法，其僅有的步驟是指定的步驟，然而，可以包括并不直接涉及指定步驟的診斷作用的其他步驟。在一些實施方式中，術(shù)語“由…組成”是指方法，其僅包括指定的步驟。提供以下實施例用來更充分地說明本發(fā)明的優(yōu)選實施方式。然而，它們絕不應(yīng)被理解為限制本發(fā)明的廣泛范圍。實施例
_9] 實施例1:活化劑增加異嗜性鼠白血.病病毒(XMRV)感染的血.清反應(yīng)陽性的受試者體內(nèi)的特異性抗體將來自已知感染有XMRV的受試者的血液收集在抗凝血劑中，帶到實驗室，并在室溫下24小時內(nèi)，將Iml血液轉(zhuǎn)移到包含有絲分裂原的試管中。測試血漿其余部分的XMRV抗體(圖1，實線)并保持用于任何另外的未來的比較測試。在包含有絲分裂原的試管中孵育血液3-5天(5%C02，37°C)，然后收集經(jīng)處理的血漿并利用用來測試未處理血漿的相同的試劑盒/測定法來測試XMRV抗體。在有絲分裂原處理的血漿中的XMRV抗體濃度高于未處理的血漿(表I)。因此，可以更高靈敏度地診斷處理的血漿的XMRV感染。表1.在來自XMRV感染等試者的未處理的和有絲分裂原處理的血漿中的XMRV杭體濃度(OD)。
權(quán)利要求
1.一種用于在來自患有慢性病毒感染、潛伏性病毒感染、病毒再感染、病毒突破性感染、或它們的組合的受試者的樣品中檢測病毒特異性抗體的方法，包括: a)在包含以下的活化劑的培養(yǎng)基存在下，在培養(yǎng)物中孵育來自所述受試者的全血樣品:(i)病毒活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述病毒特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病毒特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合； b)將步驟a)產(chǎn)生的所述培養(yǎng)物暴露于病毒抗原，從而允許形成抗原-抗體免疫復(fù)合物；以及 c)檢測步驟b)的所述抗原-抗體免疫復(fù)合物； 從而檢測病毒特異性抗體的存在。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟a)的所述培養(yǎng)物產(chǎn)生上清，并且將所述上清暴露于病毒抗原，從而允許形成抗原-抗體免疫復(fù)合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述病毒感染是嗜異性鼠白血病病毒(XMRV)感染。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述病毒感染是甲型肝炎病毒(HAV)感染、乙型肝炎病毒(HBV)感染、丙型肝炎病毒感染(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)感染、或戊型肝炎病毒(HEV)感染。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述 的方法，其中，步驟a)的所述培養(yǎng)物進(jìn)一步包含抗B淋巴細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)域的抗體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述抗體是抗IgD。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述抗體是抗IgG、抗IgA或抗IgE、或抗CD19。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述活化劑是商陸有絲分裂原。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述活化劑是病毒衍生肽、植物凝集素、細(xì)菌內(nèi)毒素、病毒、脂質(zhì)A、細(xì)胞因子、或淋巴因子。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述病毒活化的淋巴細(xì)胞或記憶細(xì)胞是B淋巴細(xì)胞。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述病毒活化的淋巴細(xì)胞或記憶細(xì)胞是T淋巴細(xì)胞。
12.一種用于在受試者體內(nèi)診斷慢性病毒感染、潛伏性病毒感染、病毒再感染、病毒突破性感染、或它們的組合的方法，包括以下步驟: a)在包含以下的活化劑的培養(yǎng)基存在下，在培養(yǎng)物中孵育來自所述受試者的全血樣品:(i)病毒活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述病毒特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病毒特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合； b)將步驟a)產(chǎn)生的所述培養(yǎng)物暴露于病毒抗原，從而允許形成抗原-抗體免疫復(fù)合物；以及 c)檢測步驟b)的所述抗原-抗體免疫復(fù)合物； 其中所述抗原-抗體免疫復(fù)合物的檢測表明在所述受試者體內(nèi)的病毒感染。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，步驟a)的所述培養(yǎng)物產(chǎn)生上清，并將所述上清暴露于病毒抗原，從而允許形成抗原-抗體免疫復(fù)合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述病毒感染是嗜異性鼠白血病病毒(XMRV)感染。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，為甲型肝炎(HAV)、乙型肝炎(HBV)、丙型肝炎(HCV)、丁型肝炎(HDV)或戊型肝炎(HEV)感染。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，步驟a)的所述培養(yǎng)物進(jìn)一步包含抗B淋巴細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)域的抗體。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述抗體是抗IgD。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述抗體是抗IgG、抗IgA或抗IgE、或抗CD19。
19.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述活化劑是商陸有絲分裂原。
20.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述活化劑是病毒衍生肽、植物凝集素、細(xì)菌內(nèi)毒素、病毒、脂質(zhì)A、細(xì)胞因子、或淋巴因子。
21.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述病毒活化的淋巴細(xì)胞或記憶細(xì)胞是B淋巴細(xì)胞。
22.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述病毒活化的淋巴細(xì)胞或記憶細(xì)胞是T淋巴細(xì)胞。
23.一種將來自受試者全血樣品中低抗病毒抗體水平提高至可檢測水平的方法，包括: a)在包含以下的活化劑的培養(yǎng)基存在下，在培養(yǎng)物中孵育所述全血樣品:(i)病毒活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針 對所述病毒特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病毒特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合； b)將步驟a)產(chǎn)生的所述培養(yǎng)物暴露于病毒抗原，從而允許形成抗原-抗體免疫復(fù)合物；以及 c)檢測步驟b)的所述抗原-抗體免疫復(fù)合物； 從而將低病毒抗體水平提高至可檢測水平。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中步驟a)的所述培養(yǎng)物產(chǎn)生上清，并將所述上清暴露于病毒抗原，從而允許形成抗原-抗體免疫復(fù)合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述病毒感染是嗜異性鼠白血病病毒(XMRV)感染。
26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述病毒感染是甲型肝炎病毒(HAV)感染、乙型肝炎病毒(HBV)感染、丙型肝炎病毒感染(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)感染、或戊型肝炎病毒(HEV)感染。
27.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中步驟a)的所述培養(yǎng)物進(jìn)一步包含抗B淋巴細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)域的抗體。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述抗體是抗IgD。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述抗體是抗IgG、抗IgA或抗IgE、或抗CD19。
30.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述活化劑是商陸有絲分裂原。
31.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述活化劑是病毒衍生肽、植物凝集素、細(xì)菌內(nèi)毒素、病毒、脂質(zhì)A、細(xì)胞因子、或淋巴因子。
32.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述病毒活化的淋巴細(xì)胞或記憶細(xì)胞是B淋巴細(xì)胞。
33.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述病毒活化的淋巴細(xì)胞或記憶細(xì)胞是T淋巴細(xì)胞。
34.一種用于檢測在受試者體內(nèi)低水平表達(dá)的病毒特異性抗體的試劑盒，包括:用于保留全血樣品的容器，其中所述容器包括包含選自由以下組成的組中的所述全血樣品的(i)病毒活化的淋巴細(xì)胞、(ii)針對所述病毒特異性的記憶細(xì)胞、(iii)病毒特異性抗體表達(dá)、或(iv)它們的組合的一種或多種活化劑的培養(yǎng)基:a)抗淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域的抗體和b)病毒衍生肽。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的試劑盒，其中，所述病毒衍生肽是病毒抗原。
36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的試劑盒，其中，所述淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域是T淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域。
37.根據(jù)權(quán)利要求34所述的試劑盒，其中，所述淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域是B淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)域。
38.根據(jù)權(quán)利要求34所述的試劑盒，其中，所述病毒感染是嗜異性鼠白血病病毒(XMRV)感染。
39.根據(jù)權(quán)利要求34所述的試劑盒，其中，所述病毒感染是甲型肝炎病毒(HAV)感染、乙型肝炎病毒(HBV)感染、丙型肝炎病毒感染(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)感染、或戊型肝炎病毒(HEV)感染。
40.根據(jù)權(quán)利要求34所述的試劑盒，其中，所述B淋巴細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)域是IgD。
41.根據(jù)權(quán)利要求34所 述的試劑盒，其中，所述B淋巴細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)域是IgG、IgA、或IgE、或 CD19。
42.根據(jù)權(quán)利要求34所述的試劑盒，其中，所述活化劑是商陸有絲分裂原。
43.根據(jù)權(quán)利要求34所述的試劑盒，其中，所述活化劑是病毒衍生肽、植物凝集素、細(xì)菌內(nèi)毒素、病毒、脂質(zhì)A、細(xì)胞因子、或淋巴因子。
44.根據(jù)權(quán)利要求34所述的試劑盒，其中，所述病毒活化的淋巴細(xì)胞或記憶細(xì)胞是B淋巴細(xì)胞。
45.根據(jù)權(quán)利要求34所述的試劑盒，其中，所述病毒活化的淋巴細(xì)胞或記憶細(xì)胞是T淋巴細(xì)胞。
46.根據(jù)權(quán)利要求34所述的試劑盒，其中，所述試劑盒另外包括用于檢測病毒特異性抗體的測定。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的試劑盒，其中，所述測定是酶聯(lián)免疫吸附測定、蛋白質(zhì)印跡、或免疫熒光測定。
48.根據(jù)權(quán)利要求34所述的試劑盒，其中，所述容器由塑料、玻璃、硅、合成膜、或金屬制造。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的試劑盒，其中，所述容器具有內(nèi)表面的涂層。
50.根據(jù)權(quán)利要求34所述的試劑盒，其中，所述容器是試管、瓶、孔或燒瓶。
51.根據(jù)權(quán)利要求34所述的試劑盒，其中，所述容器被真空密封。
52.根據(jù)權(quán)利要求34所述的試劑盒，其中，所述容器是真空管。
全文摘要
本發(fā)明涉及能夠檢測抗?jié)摲愿腥?、慢性感染、再感染、?或突破性感染的抗體；能夠診斷潛伏性感染、慢性感染、再感染、和/或突破性感染；以及提高低抗病毒抗體水平的方法，并且涉及用于檢測在低水平下表達(dá)的病毒特異性抗體的試劑盒。
文檔編號C12N5/071GK103221824SQ201180051704
公開日2013年7月24日 申請日期2011年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月7日
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