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利用酵母細胞不對稱合成(2s,3s)-2-苯甲酰氨甲基-3-羥基丁酸酯系列化合物的制作方法

文檔序號:555913閱讀:354來源:國知局
專利名稱:利用酵母細胞不對稱合成(2s,3s)-2-苯甲酰氨甲基-3-羥基丁酸酯系列化合物的制作方法
技術領域
本發(fā)明涉及式(I)所示的(2S,3S)-2-苯甲酰氨甲基-3-羥基丁酸酯的生物不對稱合成。發(fā)明制備的式(I)化合物是工業(yè)生產(chǎn)式(II)化合物(簡稱為4-AA)的關鍵中間體;式(II)化合物可在碳青霉烯和青霉烯類藥物的合成中用作中間體(見式1)。
式1.
背景技術
氮雜環(huán)丁酮類化合物3R,4R-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮(式(II),簡稱為4-AA)是新型高效抗菌素藥物碳青霉烯和青霉烯類藥物合成的關鍵中間體,如用于合成碳青霉烯類抗生素亞胺培南、美羅培南、法羅培南和帕尼培南等。
式(II)化合物有3個手性中心,因此存在8個立體異構體,有很大的合成難度。關于(II)的合成工藝已有文獻綜述,但大部分工藝都存在合成路線長、總收率低、操作繁瑣、成本高等缺點,因而限制了式(II)化合物的工業(yè)化生產(chǎn)。日本Takasago公司采用手性催化劑(R)-BINAP-Ru不對稱催化2-苯甲酰氨基甲基-3-羰基丁酸酯(式(III))制備(2S,3R)-2-苯甲酰氨基甲基-3-羥基丁酸酯(式(IV)),從而制備式(II)化合物。但該法需在高壓(100kg/cm2)情況下才能得到高立體選擇性(>97%ee)、高化學選擇性(94∶6)的式(IV)化合物(見式2)。式中R是低級烷基或支化低級烷基。

手性化合物的生產(chǎn)過程中,生物轉(zhuǎn)化是最具競爭力的手段之一。與化學方法相比,生物轉(zhuǎn)化具有高效、專一、條件溫和等顯著優(yōu)點。國外從20世紀90年代開始研究將式(III)化合物進行生物不對稱還原研究,生物合成主要指酶催化技術。但研究結果表明,經(jīng)生物轉(zhuǎn)化,大部分條件下式(III)化合物主要被還原為式(V)化合物;式(V)化合物是式(IV)化合物的立體異構體(見式3)。式中R是低級烷基或支化低級烷基。
式3.
大量研究表明,在光學活性的酯衍生物的合成中,利用面包酵母還原β-酮酯成光學β-羥基酯已經(jīng)成為最常用的方法之一。因為其成本低,易得且實用,面包酵母被認為是一種容易處理的比較簡便的試劑。實踐證明,如果直接使用酵母,產(chǎn)品的分離常常會很困難,而使用固載酵母,就可以易于操作,而且產(chǎn)品收率高。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于目前式(H)化合物合成方法存在的缺陷,本發(fā)明提供了一種利用面包酵母催化將式(III)化合物主要轉(zhuǎn)化為具有兩個手性中心的式(I)化合物的方法。該法操作步驟很簡單,產(chǎn)品分離較容易,可用于大規(guī)模生產(chǎn)。面包酵母轉(zhuǎn)化后的副產(chǎn)物為式(V)化合物;本發(fā)明同時提供一種將式(V)化合物化學轉(zhuǎn)化為式(I)化合物的方法(見式4)。式中R是低級烷基或支化低級烷基。
式4.
該方法包括以下步驟(a)面包酵母生物轉(zhuǎn)化;(b)將a步所得副產(chǎn)物進行C-2位構型翻轉(zhuǎn);
步驟a中采用酵母菌為生物轉(zhuǎn)化菌種,該菌種可為游離細胞或固定化細胞;步驟b中所采用的有機堿為正丁基鋰、異丁基鋰、叔丁基鋰、叔丁醇鉀、甲醇鈉、三乙胺或吡啶中的一種或多種;采用的溶劑是是醚類或鹵代烴,具體為四氫呋喃、乙醚、氯仿、二氯甲烷中的一種或多種;反應溫度為-100℃~50℃;反應時間為0.05~24小時。
該方法為生物不對稱還原,具有成本低、收率高、操作簡便、反應條件易于實現(xiàn)且適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)式(I)化合物等優(yōu)點。與現(xiàn)有技術相比,具有較大的競爭優(yōu)勢。
本發(fā)明的目的是應用面包酵母來制備具有單一旋光性質(zhì)的(2S,3S)-2-苯甲酰氨甲基-3-羥基丁酸酯系列化合物。采用本項技術,以面包酵母一步生物轉(zhuǎn)化制備(2S,3S)-2-苯甲酰氨甲基-3-羥基丁酸酯系列化合物,潛手性底物轉(zhuǎn)化率可達90%以上,副產(chǎn)物少,目標產(chǎn)物(2S,3S)-2-苯甲酰氨甲基-3-羥基丁酸酯占總產(chǎn)物的75%以上。本發(fā)明同時提供了有效地將催化副產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為目標產(chǎn)物的方法。
具體實施例方式
下面通過實施例進一步詳細闡述本發(fā)明的制備方法。
1.(2S,3S)-2-苯甲酰氨甲基-3-羥基丁酸乙酯即式(I)化合物、(2R,3S)-2-苯甲酰氨甲基-3-羥基丁酸乙酯即式(V)化合物的制備(R=Et)向裝有鼓泡器和溫度計的5升三口圓底燒瓶中依次加入自來水(2500ml)、蔗糖(600g)、面包酵母(100g,安琪酵母,超市購買)、將混合物輕微攪拌(120r/min)。
1小時后,使產(chǎn)生的CO2氣體以大約1~2個氣泡/秒的速度逸出。然后向其中加入2-苯甲酰氨基甲基-3-羰基丁酸酯(III,35g),將混合物在33~36℃下攪拌24小時。
將蔗糖(150g)溶于500ml自來水中,并加入到反應混合物中,繼續(xù)在33~36℃下攪拌,并用TLC監(jiān)測反應至反應完全,約72小時。向反應混合物中加入硅藻土(150g),并用硅藻土填充層過濾,除去固體。濾液用乙酸乙酯提取(600ml×6),并依次用水(600ml)、飽和鹽水(600ml)洗滌,有機相用無水硫酸鈉干燥,過濾后,經(jīng)減壓濃縮,用硅膠柱層析分離,得到式(I)化合物(28.15g,80%;光學純度99.2%,HPLC);式(V)化合物(7.05g,20%;光學純度98.6%,HPLC)。
2.用固載面包酵母制備(2S,3S)-2-苯甲酰氨甲基-3-羥基丁酸乙酯即式(I)化合物、(2R,3S)-2-苯甲酰氨甲基-3-羥基丁酸乙酯即式(V)化合物(R=Et)a)面包酵母的固載將安琪酵母(或其它超市購買的干酵母,20g)、藻酸鈉(5g)分別慢慢加入到快速攪拌的200ml自來水中,配成兩個溶液。當兩個溶液都變成均相黏稠液體時,將它們合并,然后通過滴液漏斗滴加到氯化鈣(665ml,10%(質(zhì)量體積比))水溶液中。滴入的滴液和鹽溶液接觸后,形成凝膠狀小球,小球的大小和形狀可通過滴加速度來控制。
小球用自來水(500ml×5)洗滌,并立即用于酮的還原。
b)固載面包酵母用于III的還原反應將前法制得的小球(約200g)放入2L三口圓底燒瓶中。依次加入蒸餾水(700ml)、蔗糖(40g),于33~36℃下劇烈攪拌上述混合物。3小時后,加入2-苯甲酰氨基甲基-3-羰基丁酸酯(III,6g)。繼續(xù)劇烈攪拌,TLC監(jiān)測至反應完全。
將水溶液倒入布氏漏斗中的硅藻土上,抽濾。將得到的酵母濾餅用乙酸乙酯(100ml×3)洗滌;水層用氯化鈉飽和后通過硅藻土過濾,除去凝膠狀乳狀液,濾液用乙酸乙酯(200ml×3)洗滌;將乙酸乙酯合并,依次水(200ml)、飽和鹽水(200ml)洗滌,有機相用無水硫酸鈉干燥,過濾后,經(jīng)減壓濃縮,用硅膠柱層析分離,得到式(I)化合物(4.75g,80%;光學純度99.3%,HPLC);式(V)化合物(1.20g,20%;光學純度98.8%,HPLC)。
3.由(2R,3S)-2-苯甲酰氨甲基-3-羥基丁酸乙酯即式(V)化合物制備(2S,3S)-2-氨甲基-3-羥基丁酸即式(I)化合物(R=Et)在氮氣保護下,于-60℃下向(2R,3S)-2-苯甲酰氨基甲基-3-羥基丁酸乙酯V(R=Et)(5.30g,20mmol)的無水四氫呋喃(100ml)溶液中加入2.5M正丁基鋰(28ml,70mmol),在-60℃下攪拌0.5小時,自然升溫到室溫,在室溫下攪拌兩個小時,加入飽和氯化銨溶液30ml,然后繼續(xù)攪拌0.5小時后,用乙醚(200ml×3)提取,依次用水(100ml)、飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌,有機相經(jīng)濃縮后,用硅膠柱層析分離,得到式(I)化合物(4.52g,85%;光學純度99.0%,HPLC),并回收式(V)化合物(0.65g)。
由于已經(jīng)根據(jù)其特殊的實施方案描述了本發(fā)明,某些修飾和等價變化對于此領域的普通技術人員是顯而易見的且包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權利要求
1.一種利用由面包酵母生物催化由下式表示的化合物為原料,制備具有單一旋光性質(zhì)的(2S,3S)-2-苯甲酰氨甲基-3-羥基丁酸酯系列化合物的方法。 式中R是低級烷基或支化低級烷基。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法,其特征在于其中“低級烷基或支化低級烷基”是指含有1~6個碳原子的飽和烷基。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法,其特征在于該方法包括以下步驟(a)面包酵母生物轉(zhuǎn)化;(b)將a步所得副產(chǎn)物進行C-2位構型翻轉(zhuǎn)。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法,其特征在于步驟a中采用酵母菌為生物轉(zhuǎn)化菌種,該菌種可為游離細胞或固定化細胞。
5.根據(jù)權利要求4所述的方法,其特征在于所述的酵母細胞為酵母屬酵母菌。
6.根據(jù)權利要求1所述的方法,其特征在于步驟b中所采用的有機堿為正丁基鋰、異丁基鋰、叔丁基鋰、叔丁醇鉀、甲醇鈉、三乙胺或吡啶中的一種或多種。
7.根據(jù)權利要求1所述的方法,其特征在于步驟b中所采用的溶劑是醚類或鹵代烴,具體為四氫呋喃、乙醚、氯仿、二氯甲烷中的一種或多種。
8.根據(jù)權利要求1所述的方法,其特征在于步驟b中反應溫度為-100℃~50℃;反應時間為0.05~24小時。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種應用面包酵母來制備具有單一旋光性質(zhì)的(2S,3S)-2-苯甲酰氨甲基-3-羥基丁酸酯系列化合物。本發(fā)明的方法以面包酵母一步生物轉(zhuǎn)化制備(2S,3S)-2-苯甲酰氨甲基-3-羥基丁酸酯系列化合物,潛手性底物轉(zhuǎn)化率可達90%以上,目標產(chǎn)物(2S,3S)-2-苯甲酰氨甲基-3-羥基丁酸酯占總產(chǎn)物的75%以上。本發(fā)明同時提供了有效地將催化副產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為目標產(chǎn)物的方法。
文檔編號C12R1/85GK1940079SQ20061006867
公開日2007年4月4日 申請日期2006年9月8日 優(yōu)先權日2006年9月8日
發(fā)明者趙志全, 彭立增, 孫彬 申請人:魯南制藥集團股份有限公司
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