呋喃酮類衍生物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于生物【技術領域】，具體涉及一種式(I)所示的呋喃酮類衍生物或其藥學上可接受的鹽，所述呋喃酮類衍生物具有良好的抗細菌感染療效。本發(fā)明還提供了包含所述呋喃酮類衍生物或其藥學上可接受的鹽藥物制劑，及其與抗生素聯(lián)合使用的應用。
【專利說明】映喃酮類衍生物及其制備方法和用途

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物【技術領域】，更確切地說，是涉及呋喃酮類衍生物、其制備方法、含 有其的藥物組合物及其用于制備治療細菌感染藥物的用途。

【背景技術】
[0002] 1961年人們首次發(fā)現(xiàn)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin ResistantStaphylococcusaureus,MRSA)，此后MRSA感染日益增多，并且對大多數(shù)抗生素 耐藥，給臨床治療帶來極大困難。許多常用抗生素抗菌效能日漸減低，細菌耐藥已經(jīng)成為感 染性疾病治療的難題。
[0003] 細菌生物膜是一個具有結構性、協(xié)調性和和功能性的高度組織群體，其形成被發(fā) 現(xiàn)為抗生素耐藥的一個重要因素。近代研究發(fā)現(xiàn)與細菌生物膜有關的臨床感染日益增多， 據(jù)報道80%的人類細菌感染與細菌生物膜有關，尤其是如糖尿病足潰瘍等慢性難愈合創(chuàng)面 感染與細菌生物膜密切相關。因此細菌生物膜抑制劑的研究已成為醫(yī)學、藥學、微生物學等 眾多領域關注的課題。
[0004] 群體感應（QuorumSensing,QS)信號分子在細菌生物膜形成中發(fā)揮了重要的作 用，應用群體感應信號分子拮抗劑來抑制細菌致病因子表達可以達到治療的目的，被國內 外學者認為是目前研究耐藥性問題很好的突破口。一些研究者通過合成出化合物干擾自體 誘導分子信號可以干擾細菌的QS系統(tǒng)，使之對抗生物細菌生物膜的形成，降低細菌致病力 的同時又不致使細菌產(chǎn)生耐藥性。
[0005] 到現(xiàn)在為止，科學家通過從自然界發(fā)掘或人工合成的途徑，已得到多種群體感應 抑制劑（QuorumSensingInhibitors,QSIs),如天然及人工合成的呋喃酮類化合物、批咯 酮類化合物和二酮呱嗪類化合物等。
[0006] 專利文獻CS8408713 (Al)公開了一種呋喃酮衍生物，用于抑制農(nóng)業(yè)植物的細菌危 害，化合物結構如下：
[0007]

【權利要求】
1. 一種式（I)所示的呋喃酮類衍生物或其藥學上可接受的鹽：
其中： R為C3_8雜芳基，并且所述雜芳基上有1、2或3個R1取代基， 所述R1取代基為硝基、羥基、氨基或任選取代的Cg烷基或任選取代的CV4烷氧基， 其中所述任選取代為任選被下述取代基中的一個或多個取代：鹵素、羥基、氨基、硝基和氰 基； X為氫、鹵素、輕基、氨基或氰基;m為O或1。
2. 根據(jù)權利要求1所述的呋喃酮類衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，優(yōu)選 的，鹵素優(yōu)選為氟、氯或溴；C3_8雜芳基優(yōu)選為吡啶基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、苯并 噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、喹啉基、喹唑啉基、吲哚嗪基或吖啶基；更進一步地優(yōu) 選為吡啶基或噻唑基。
3. 根據(jù)權利要求1所述呋喃酮類衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述藥 學上可接受的鹽為式（I)的呋喃酮類衍生物與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸等無機酸或乙酸、 丙酸、丙二酸、丁酸、乳酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、馬來酸，苯甲酸、琥珀酸、苦 味酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸等有機酸形成的鹽。
4. 權利要求1-3任一項所述的呋喃酮類衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備治療細 菌感染藥物中的應用。
5. -種藥物組合物，其由權利要求1-3所述的呋喃酮類衍生物或其藥學上可接受的鹽 和抗生素組成，所述抗生素包括但不限于雙氯青霉素、克林霉素、頭孢氨芐、復方新諾明、阿 莫西林、左氧氟沙星、頭孢西丁、頭孢曲松鈉、氨芐西林、利奈唑胺、厄他培南、頭孢呋辛、替 卡西林、哌拉西林、西司他丁、萬古霉素、頭孢他啶或甲硝唑；所述呋喃酮衍生物和抗生素的 重量比為1 : 0. 1-10,更優(yōu)選為1 : 2。
6. -種包含權利要求1-3任一項所述的呋喃酮類衍生物或其藥學上可接受的鹽的藥 物制劑，其由所述的呋喃酮類衍生物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的輔料制備而 成。
7. 根據(jù)權利要求6所述的藥物制劑，其特征在于，所述的藥物制劑包括各種固體口服 制劑、液體口服制劑、注射劑等。
8. 根據(jù)權利要求6或7所述的藥物制劑，藥學上可接受的輔料包括稀釋劑、潤滑劑、粘 合劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、溶劑；所述稀釋劑包括但不限于淀粉、微晶纖維素、蔗糖、糊精、乳糖、 糖粉、葡萄糖；所述潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、氯化鈉、油酸鈉、月桂醇硫酸鈉、 泊洛沙母；所述粘合劑包括但不限于水、乙醇、淀粉漿、糖漿、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖 維素鈉、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮；所述崩解劑包括但不限于淀粉泡騰混合物即碳酸氫鈉 和枸櫞酸、酒石酸、低取代羥丙基纖維素；所述穩(wěn)定劑包括但不限于多糖如金合歡膠、瓊脂、 藻酸、纖維素醚和羧甲基甲殼酯；所述溶劑包括但不限于水、平衡的鹽溶液。
【文檔編號】A01P7/00GK104327059SQ201410546750
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2014年10月15日 優(yōu)先權日:2014年10月15日
【發(fā)明者】郭嘉亮, 孫平華, 常軼群, 簡杰, 譚沛鴻, 梅玉丹, 郭家晶, 孔昊 申請人:暨南大學