專利名稱：神經(jīng)激肽-1拮抗劑的靜脈內(nèi)制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于靜脈內(nèi)給藥的神經(jīng)激肽-1拮抗劑及其前藥的藥用組合物、該藥用組合物的制備及其用途。
背景技術(shù)：
(5S，8S) -8- [{(IR) -1- (3，5-雙-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]_8_ 苯基 _1， 7- 二氮雜螺[4. 5]癸-2-酮(式I化合物；在本文也稱為化合物1)及其鹽已描述于美國(guó)專利號(hào)7，049，320(' 320專利)，2006年5月23日發(fā)行?；衔?的合成方法具體舉例于'320專利的實(shí)施例72a(參見'320專利43欄55行至45欄20行；75欄55行至80 欄21行；90欄35至63行；和98欄1行至99欄M行，其通過引用結(jié)合到本文中。還參見 W02008/11833，實(shí)施例1_6，其通過引用結(jié)合到本文中)。W02005/063243公開了包含NK-I 拮抗劑的某些藥用組合物。其中描述的制劑需要其中通過至少一個(gè)丁基醚間隔基將大約 1-7個(gè)磺酸鈉基團(tuán)與親脂空穴分隔的聚陰離子環(huán)糊精衍生物，即Captisol 。其中沒有提到將溶血減到最少的靜脈內(nèi)注射(iv)制劑。此外，式I化合物的各種鹽形式已描述于例如美國(guó)專利公開2007/0M4142，其也通過引用結(jié)合。
權(quán)利要求
1. 一種適合靜脈內(nèi)給藥的藥用組合物，其包含 a)式I化合物
2.權(quán)利要求1的組合物，其中藥學(xué)上可接受的載體選自克列莫佛、乳液、微乳液、膠束、 帶負(fù)電荷膠束、載油膠束、英脫利匹特、HSA、脂質(zhì)體和帶負(fù)電荷和帶正電荷氨基酸。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中藥學(xué)上可接受的載體選自水溶性有機(jī)溶劑、非離子表面活性劑、水不溶性脂質(zhì)、有機(jī)脂質(zhì)/半固體和磷脂。
4.權(quán)利要求2的組合物，其中藥學(xué)上可接受的載體采用載油膠束形式。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中載油膠束包含與長(zhǎng)鏈和中鏈甘油三酯組合的Solutol。
6.權(quán)利要求2的組合物，其中藥學(xué)上可接受的載體采用乳液形式。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中乳液包含長(zhǎng)鏈甘油三酯和短鏈甘油三酯。
8.一種藥用組合物，其包含 a)式I化合物c)為總組合物重量的約0.10% -約2. 5%的中鏈甘油三酯；d)為總組合物重量的約0.10% -約1. 5%的長(zhǎng)鏈甘油三酯；和e)至少一種緩沖劑，其中在組合物中聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯中鏈甘油三酯長(zhǎng)鏈甘油三酯的重量比為約5-100 1-5 1，其中組合物的pH為約6. 5-約8.0。
9.權(quán)利要求8的藥用組合物，其中中鏈甘油三酯選自辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯、來自椰子油的甘油三酯、辛酸/辛酸/月桂酸甘油三酯、辛酸/辛酸/亞油酸甘油三酯、辛酸/辛酸/硬脂酸甘油三酯及其兩種或多種的組合。
10.權(quán)利要求8的藥用組合物，其中長(zhǎng)鏈甘油三酯選自大豆油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、紅花油、芝麻油、鯊魚肝油、油酸乙酯、蓖麻油、單不飽和ω-9脂肪酸及其兩種或多種的組合。
11.權(quán)利要求8的藥用組合物，其中聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯占總組合物重量的約 0. 5% -約10. 0% ；中鏈甘油三酯占總組合物重量的約0. 15% -約1. 5% ；和長(zhǎng)鏈甘油三酯占總組合物重量的約0. 10% -約1. 2%。
12.權(quán)利要求8的藥用組合物，其中聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯占總組合物重量的約 0. 88% -約4. 84% ；中鏈甘油三酯占總組合物重量的約0. 20% -約1. 20% ；和長(zhǎng)鏈甘油三酯占總組合物重量的約0. 10% -約0. 75%。
13.權(quán)利要求8的藥用組合物，其中中鏈甘油三酯是辛酸/癸酸甘油三酯，長(zhǎng)鏈甘油三酯是精煉大豆油。
14.權(quán)利要求8的藥用組合物，其中藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽。
15.權(quán)利要求8的藥用組合物，其中式I化合物的濃度為lmg/ml-15mg/ml。
16.權(quán)利要求15的藥用組合物，其中式I化合物的濃度為2mg/ml-10mg/ml。
17.權(quán)利要求16的藥用組合物，其中式I化合物的濃度為2mg/ml。
18.權(quán)利要求8的藥用組合物，其中組合物的pH為約7-約8。
19.權(quán)利要求18的藥用組合物，其中組合物的pH為約7.5。
20.權(quán)利要求8的藥用組合物，其中組合物進(jìn)一步包含張力調(diào)節(jié)劑和/或pH調(diào)節(jié)劑。
21.權(quán)利要求8的藥用組合物，其中至少一種緩沖劑是磷酸鹽緩沖液。
22.權(quán)利要求21的藥用組合物，其中磷酸鹽緩沖液是磷酸鈉緩沖液。
23.一種藥用組合物，其包含(a)式I化合物
24.權(quán)利要求23的藥用組合物，其中式I化合物的濃度為lmg/ml-15mg/ml。
25.一種藥用組合物，其包含 (a)式I化合物
26.權(quán)利要求25的藥用組合物，其中式I化合物的濃度為lmg/ml-15mg/ml。
27.用于制備藥用組合物的方法，其包含a)加熱⑴熔化的聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯、(ii)中鏈甘油三酯和(iii)長(zhǎng)鏈甘油三酯以形成組合物；b)將水加入組合物內(nèi)以形成微乳液組合物；c)向微乳液組合物內(nèi)加入式I化合物
28.權(quán)利要求27的方法，其中中鏈甘油三酯選自辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、辛酸/ 癸酸甘油三酯、來自椰子油的甘油三酯、辛酸/辛酸/月桂酸甘油三酯、辛酸/辛酸/亞油酸甘油三酯、辛酸/辛酸/硬脂酸甘油三酯及其兩種或多種的組合。
29.權(quán)利要求27的方法，其中長(zhǎng)鏈甘油三酯選自大豆油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、紅花油、芝麻油、鯊魚肝油、油酸乙酯、蓖麻油、單不飽和ω-9脂肪酸及其兩種或多種的組合。
30.權(quán)利要求27的方法，其中中鏈甘油三酯是辛酸/癸酸甘油三酯，長(zhǎng)鏈甘油三酯是大豆油。
31.權(quán)利要求27的方法，其中熔化的聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯是通過將聚乙二醇 15-羥基硬脂酸酯在60°C _65°C溫度加熱獲得。
32.權(quán)利要求27的方法，其中在步驟(b)中將混合物在約60°C溫度加熱。
33.權(quán)利要求27的方法，其中式I化合物在藥用組合物中的濃度為lmg/ml-15mg/ml。
34.權(quán)利要求27的方法，其中在步驟(c)中將pH調(diào)節(jié)至約7.5。
35.權(quán)利要求27的方法，其進(jìn)一步包含將張力調(diào)節(jié)劑加入微乳液組合物中。
36.一種藥用組合物，其包含 a)式I化合物
37.一種在需要治療的患者中治療惡心和/或嘔吐的方法，所述方法包含將有效量的權(quán)利要求1、8、23、25或36的藥用組合物通過輸注靜脈內(nèi)給予患者，其中將患者的溶血減到最少。
38.權(quán)利要求37的方法，其中惡心和/或嘔吐由化療引起或者是術(shù)后惡心和/或嘔吐。
39.權(quán)利要求37的方法，其中患者是靈長(zhǎng)類或伴侶動(dòng)物。
40.權(quán)利要求39的方法，其中靈長(zhǎng)類是人。
41.權(quán)利要求37的方法，其中式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的濃度為Img/
42.權(quán)利要求41的方法，其中組合物是通過輸注15-90分鐘靜脈內(nèi)給藥。
43.權(quán)利要求37的方法，其中式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的總?cè)談┝繛镮mg/ kg-9mg/kg患者體重。
44.一種將靜脈內(nèi)給予式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽后的患者溶血減到最少的方法，
45.權(quán)利要求44的方法，其中患者是靈長(zhǎng)類或伴侶動(dòng)物。
46.權(quán)利要求45的方法，其中靈長(zhǎng)類是人。
47.一種藥用組合物，其包含 a)式I化合物
48. 一種藥用組合物，其包含 a)式I化合物
49. 一種藥用組合物，其包含 a)式I化合物b)中鏈甘油三酯或脂肪酸。
50. 一種藥用組合物，其包含 a)式I化合物
51. 一種藥用組合物，其包含 a)式I化合物
52. 一種藥用組合物，其包含 a)式I化合物
53.權(quán)利要求52的組合物，其中基于組合物總重量，組分b)的重量百分?jǐn)?shù)為約10%。
54.一種藥用組合物，其包含 a)式I化合物
55.一種組合，其包含藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求1的制劑和至少一種選自抗抑郁劑、止惡心或止吐藥、化療劑或抗炎劑的另外的活性藥用成分。
56.權(quán)利要求55的組合，其中抗抑郁劑選自SSRI。
57.權(quán)利要求55的組合，其中止惡心/止吐藥選自5-HT3受體拮抗劑。
58.一種治療高度致吐性癌癥化療的初始和反復(fù)過程伴隨的急性和延遲性惡心和嘔吐的方法，其包含組合給予式I化合物靜脈內(nèi)制劑和至少一種另外的止吐劑。
59.一種治療中度致吐性癌癥化療的初始和反復(fù)過程伴隨的急性和延遲性惡心和嘔吐的方法，其包含組合給予式I化合物靜脈內(nèi)制劑和至少一種另外的止吐劑。
60.一種在需要其治療的患者中治療嘔吐的方法，其包含給予藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求53的組合物。
61.權(quán)利要求60的方法，其中將組合物作為推注劑量給藥。
62.式Ia化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
63.權(quán)利要求62的化合物，其中Z選自H，且Y選自上文顯示的關(guān)于Z和Y的除H以外的任一基團(tuán)。
64.權(quán)利要求62的化合物，其中M+選自銨鹽，堿金屬鹽比如鈉，堿土金屬鹽比如鈣和鎂，與有機(jī)堿比如N-甲基-D-葡糖胺或二環(huán)己胺的鹽，或者氨基酸鹽比如精氨酸或賴氨酸。
65.一種治療高度致吐性癌癥的初始和反復(fù)化療過程伴隨的急性和延遲性惡心和嘔吐的方法，其包含組合給予式Ia化合物靜脈內(nèi)制劑和至少一種另外的止吐劑。
66.一種治療中度致吐性癌癥的初始和反復(fù)化療過程伴隨的急性和延遲性惡心和嘔吐的方法，其包含組合給予式Ia化合物靜脈內(nèi)制劑和至少一種另外的止吐劑。
67.權(quán)利要求62的化合物，其具有式
68.一種靜脈內(nèi)制劑，其包含權(quán)利要求62的式Ia化合物。
69.一種在需要其治療的患者中治療CINV的方法，其包含給予權(quán)利要求1的靜脈內(nèi)制劑，其中以每個(gè)化療治療周期一次劑量給予所述制劑。
70.一種藥用靜脈內(nèi)制劑，其包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中活性成分的 T172為約180小時(shí)，其中對(duì)于約50-約200mg劑量給藥，在給藥后血液濃度(ng/mL)立即為約 280ng/mL-約 850ng/mLo
71.一種適合靜脈內(nèi)給藥的膠束制劑，其包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
72.一種適合靜脈內(nèi)給藥的乳液制劑，其包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
73. 一種藥用組合屋，其包含式I化合物
全文摘要
本文描述了用于靜脈內(nèi)給藥的藥用組合物，其包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥。本文還描述了制備該藥用組合物的方法和用該藥用組合物治療惡心和/或嘔吐的方法。
文檔編號(hào)A01N43/42GK102573475SQ201080046905
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月14日
發(fā)明者D·蒙泰思, J·萬, P·古普塔, S·巴塔查亞 申請(qǐng)人:歐科生醫(yī)股份有限公司