專(zhuān)利名稱(chēng)：：包含鋅結(jié)合基團(tuán)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑的制作方法包含鋅結(jié)合基團(tuán)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑相關(guān)申請(qǐng)本發(fā)明要求2007年9月10日遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第60/971，030號(hào)和2008年3月10日遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第60/035，281號(hào)的權(quán)利。上述申請(qǐng)的全部教導(dǎo)通過(guò)引用在此全部并入本文。發(fā)明的技術(shù)背景蛋白質(zhì)激酶(PK)是能夠催化蛋白質(zhì)酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基上的羥基基團(tuán)磷酸化作用的酶。細(xì)胞壽命的許多方面，例如細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞分化、細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期和成活率都依賴(lài)與蛋白激酶活性。此外，異常蛋白質(zhì)激酶活性已經(jīng)證實(shí)與許多疾病有關(guān)，例如癌癥和發(fā)炎。所以，為了識(shí)別能夠調(diào)節(jié)蛋白激酶活性的方法，已經(jīng)進(jìn)行了大量的努力。受體酪氨酸激酶(“RTKs")包含一種具有多種不同形式生物活性的橫跨膜受體大族。目前，已經(jīng)識(shí)別出至少19種不同的受體酪氨酸激酶。其中一個(gè)例子是血小板導(dǎo)出的生長(zhǎng)因子受體(〃PDGFR“)子族，其中包括血小板導(dǎo)出的生長(zhǎng)因子受體(〃PDGFR“)α、血小板導(dǎo)出的生長(zhǎng)因子受體(〃PDGFR“)β、CSFIR、c-kit和c-fms。這些受體由糖基化的胞外區(qū)域和一種胞內(nèi)區(qū)域組成，所述糖基化的胞外區(qū)域由可變數(shù)量的免疫球蛋白樣環(huán)組成，在胞內(nèi)區(qū)域的酪氨酸激酶區(qū)域中穿插有不相關(guān)的氨基酸序列。另一種子族是胎兒肝激酶(“flk")受體子族，由于與血小板導(dǎo)出的生長(zhǎng)因子受體(“PDGFR“)子族類(lèi)似，因此有時(shí)被歸類(lèi)于后者。該族被認(rèn)為由激酶插入?yún)^(qū)域_受體胎兒肝激酶-1(KDR/FLK-1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGF-R2))、flk-IR、flk-4和fmS-樣酪氨酸激酶l(flt-l)組成。酪氨酸激酶生長(zhǎng)因素受體族的另一個(gè)成員是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體，包括表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR，Erb-Bl)和人表皮生長(zhǎng)因子受體_2(HER2)(Erb_B2)。這些受體都包括在正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的增殖過(guò)程中(Artega，C.L.,J.ClinOncol19，2001，32-40)。至少70%的癌癥患者體內(nèi)存在表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的過(guò)表達(dá)(Seymour，L.K.，CurrDrugTargets2,2001,117-133)，例如，非小細(xì)胞肺癌組織(NSCLC)、乳腺癌、膠質(zhì)癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌和前列腺癌(Raymondetah,Drugs60Suppl1,2000,discussion41-2；Salomonetal,CritRevOncolHematol19,1995,183-232；Voldborgetal,AnnOncol8，1997，1197-1206)。在大約15%到20%的乳腺癌患者體內(nèi)都可以觀察到人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER2)的過(guò)表達(dá)，并且，人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER2)可能與更嚴(yán)重的疾病有關(guān)。因此，表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體_2(HER2)被廣泛的認(rèn)為是新癌癥療法的有吸引力的目標(biāo)。另一種受體酪氨酸激酶是C-Met，這也是一種新癌癥療法的有吸引力的目標(biāo)(參見(jiàn)Peruzzi和Bottaro在2006年在“臨床癌癥研究”(Clin.CancerRes.)第12卷3657-3660頁(yè)發(fā)表的文章Jeffers等人于1996年在“分子細(xì)胞生物學(xué)”(Mol.CellBiol.)115-1125頁(yè)發(fā)表的文章)。C-Met可以在各種各樣的細(xì)胞型中表達(dá)，這些細(xì)胞型包括上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞。C-Met包括在細(xì)胞遷移、細(xì)胞侵入和細(xì)胞增殖過(guò)程中。C-Met的過(guò)表達(dá)在多種癌癥中均有存在，例如，腎癌、膀胱癌、頸癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、食道癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、和甲狀腺癌以及血管瘤、扁平細(xì)胞骨髓性白血病、星形細(xì)胞瘤、惡性黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。C-Met的活化作用促進(jìn)腫瘤的侵入性生長(zhǎng)以及轉(zhuǎn)移。酪氨酸激酶生長(zhǎng)因素受體族進(jìn)一步的成員是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體子群。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是一種糖蛋白二聚物，與血小板導(dǎo)出的生長(zhǎng)因子(PDGF)相似但是具有不同的生物功能和體內(nèi)靶細(xì)胞特異性。尤其是，目前認(rèn)為，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)起到的至關(guān)重要的作用是血管發(fā)生和血管生成。在文獻(xiàn)Plowmanetal,DN&P，1994,7(6):334-339中可以看到更為完整的已知RTK子族列表。對(duì)血管生成的抑制作用顯然在治療與血管生成有關(guān)的疾病狀態(tài)是有價(jià)值的，所述與血管生成有關(guān)的疾病狀態(tài)例如，癌癥、糖尿病、牛皮癬、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、卡波西氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈狹窄、自身免疫性疾病、急性炎癥、子宮內(nèi)膜異位癥、功能失調(diào)性子宮出血和帶有視網(wǎng)膜血管增生的眼部疾病。酪氨酸激酶抑制劑顯著的臨床成就。格列衛(wèi)(Gleevec)(ABL酪氨酸激酶)在慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)的治療中能夠鞭策活性程度使其發(fā)證成為整個(gè)蛋白激酶組的抑制齊U。盡管使用格列衛(wèi)已經(jīng)獲得了早期的成果，非常清楚的是，有選擇地靶向單獨(dú)的激酶能夠?qū)е履退幮阅[瘤的發(fā)展。在藥物/激酶連接層內(nèi)部發(fā)生突變的細(xì)胞在藥物的存在條件下表現(xiàn)出一種生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，并最終導(dǎo)致疾病發(fā)生。為了減少發(fā)展成為這種耐藥性腫瘤的機(jī)會(huì)并為了增加觀察到的總響應(yīng)速率，現(xiàn)在，醫(yī)藥公司開(kāi)始廣泛的研發(fā)廣譜作用的激酶抑制劑(Atkins，Μ,etal,NatRevDrugDiscov5(4),2006,279-280；Kling,J.,NatBiotechnol24(8),2006,871-2；Frantz,S.，Nature,2006,942-943；Garber,K.，NatBiotechnol，2006，24(2)127-130)。西地尼布(Cediranib)(AZD2171)被發(fā)現(xiàn)靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)2、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)3、Fit-I和c_kit。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>西地尼布(AZD-2171)此外，不同的疾病包括多種病原途徑和無(wú)數(shù)的分子組成，對(duì)這些各種各樣的疾病復(fù)雜且多元性質(zhì)的描述說(shuō)明多靶點(diǎn)治療劑可能比單治療劑更為有效。近來(lái)，對(duì)腫瘤學(xué)、傳染病、心血管疾病及其他復(fù)雜的病理學(xué)領(lǐng)域使用兩個(gè)或更多試劑進(jìn)行聯(lián)合治療，所述聯(lián)合治療顯示了，與單成分治療劑治療相比，這種聯(lián)合療法在克服耐藥性、減少毒性方面具有一定優(yōu)勢(shì)并且在一些情況下會(huì)產(chǎn)生協(xié)同治療效果。利用這樣的組合途徑已經(jīng)對(duì)某些癌癥進(jìn)行了有效的治療；然而，利用細(xì)胞毒素性藥物的雞尾酒療法的治療方案通常受到劑量限制性毒性以及藥物_藥物間的相互作用的限制。分子靶向藥物的新近發(fā)展為癌癥的組合治療提供了新的途徑，其允許同時(shí)使用多個(gè)靶向制劑，或者將這些新療法與標(biāo)準(zhǔn)化的化學(xué)療法或者放射療法相結(jié)合，在不達(dá)到劑量限制性毒性的情況下改善結(jié)果。然而，當(dāng)前利用這種組合的能力受到藥物的限制，僅限于那些表現(xiàn)出相容性的藥理學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)的藥物。除此之外，與相應(yīng)的單一制劑試驗(yàn)相比，用以證明組合療法的安全性以及有效性的常規(guī)需求更加昂貴并且漫長(zhǎng)。一旦被證實(shí)，組合策略還可能關(guān)系到患者成本的增加，并且由于需要更加復(fù)雜的劑量范例而導(dǎo)致患者順從度的降低。在以蛋白質(zhì)和多肽為基礎(chǔ)的治療學(xué)領(lǐng)域，制備共軛蛋白質(zhì)或者融合蛋白質(zhì)已經(jīng)成為普遍現(xiàn)象，所述的共軛蛋白或者融合蛋白含有兩種不同蛋白質(zhì)/多肽的大部分氨基酸序列或者全部的氨基酸序列，并且保留了兩種單獨(dú)的蛋白質(zhì)/多肽各自的結(jié)合活性。這種方式是由下列原因促成的組分蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域能夠獨(dú)立折疊，并且大分子的共軛物允許其組分以本質(zhì)上獨(dú)立的形式與其細(xì)胞靶向相互結(jié)合。然而，這種方式在小分子治療法中并不是通常切實(shí)可行的，在小分子療法中，即使二級(jí)結(jié)構(gòu)的改變也可能導(dǎo)致產(chǎn)物分子在靶向結(jié)合性和/或藥物動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)性質(zhì)上發(fā)生重要改變。組蛋白去乙酰化酶(HDAC)與其他靶向制劑的結(jié)合使用已經(jīng)證明能夠表現(xiàn)出協(xié)同效果。組蛋白乙?；且环N可逆修飾，可以通過(guò)一種叫做組蛋白去乙?；?HDAC’s)的酶進(jìn)行去乙酰化。組蛋白去乙酰化酶(HDAC’s)在人體內(nèi)用X基因表示，并被分為四種不同的種類(lèi)(參見(jiàn)JMolBiol《分子生物學(xué)雜志》，2004年，338:1，17-31)。在哺乳動(dòng)物中，I類(lèi)組蛋白去乙?；?HDAC’s)(HDAC1_3，和HDAC8)與酵母RPD3組蛋白去乙酰化酶(HDAC)有關(guān)，2類(lèi)組蛋白去乙酰化酶(HDAC’s)(HDAC4-7，HDAC9和HDAC10)與酵母HDAl有關(guān)，4類(lèi)(HDACll)和3類(lèi)(一種包含抗衰老酶(sirtuins)在內(nèi)的截然不同的種類(lèi)，與酵母Sir2有關(guān))。Csordas于1990年在Biochem.J.(《生物化學(xué)雜志》)286:23_38中發(fā)表的文章教導(dǎo)了對(duì)組蛋白的N末端賴(lài)氨酸殘基的氨基進(jìn)行后翻譯乙?；@是由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HATl)催化的反應(yīng)。乙?；軌蛑泻唾?lài)氨酸側(cè)鏈上的正電荷，并且被認(rèn)為能給影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)物。實(shí)際上，可以通過(guò)組蛋白過(guò)度乙?；瘉?lái)提高轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入染色質(zhì)模板的量，并且其在未脫乙酰化的組蛋白Η4中的富集作用已經(jīng)在基因組的轉(zhuǎn)錄間隔區(qū)中被發(fā)現(xiàn)(參見(jiàn)Tanuton等人于1996年在Science《科學(xué)》272408-411中發(fā)表的文章)。對(duì)腫瘤抑制基因來(lái)講，由于組蛋白修飾造成的翻譯停止會(huì)導(dǎo)致致癌變質(zhì)和癌癥。臨床調(diào)查者對(duì)幾類(lèi)組蛋白脫乙?；?HDAC)抑制劑進(jìn)行了評(píng)價(jià)。首先被FDA(食品及藥品管理局)認(rèn)證的組蛋白脫乙酰基酶抑制劑是辛二?；桨樊惲u肟酸(SAHA，Zolinza.)，用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)。其他的組蛋白脫乙?；敢种苿┌ㄑ蹼克嵫苌铩XDlOl以及LAQ824，這些組蛋白脫乙?；敢种苿┊?dāng)前正處于臨床研究之中。在苯甲酰胺類(lèi)組蛋白脫乙?；敢种苿┲?，MS-275，MG⑶0103以及CI-99已經(jīng)通過(guò)了臨床試驗(yàn)。Mourne等人(摘要#4725，AACR2005)證明了硫苯基修飾的苯甲酰胺顯著的增強(qiáng)了對(duì)抗HDACl的組蛋白脫乙?；敢种苿┗钚?。目前的研究表明，組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑與其他的靶向試劑一起使用可以提供在治療癌癥方面有效的結(jié)果。例如，與辛二酰基苯胺異羥肟酸(SAHA)結(jié)合治療能夠顯著的增加表皮生長(zhǎng)因子受體2(EGFR2)抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)-導(dǎo)致的BT-474和SKBR-3細(xì)胞的細(xì)胞凋亡，并對(duì)乳癌細(xì)胞產(chǎn)生協(xié)同細(xì)胞毒素效應(yīng)(參見(jiàn)Bali于2005年在Clin.Cancer.Res.《癌癥臨床研究》11，3392中發(fā)表的文章)。組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑，例如SAHA，已經(jīng)說(shuō)明了在與吉非替尼(gefitinib)結(jié)合使用時(shí)能夠?qū)︻^和頸癌細(xì)胞系，包括對(duì)單獨(dú)的吉非替尼療法有耐藥性的細(xì)胞系產(chǎn)生協(xié)同的抗增生效果和細(xì)胞凋亡效果(Bruzzeseetal，Proc.AACR，2004)。使用組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑MS-275對(duì)對(duì)吉非替尼具有抵抗性的細(xì)胞系進(jìn)行預(yù)處理，導(dǎo)致吉非替尼的生長(zhǎng)抑制作用和細(xì)胞凋亡效果，這種效果與向吉非替尼-敏感的NSCLC細(xì)胞系接種之后所產(chǎn)生的效果相似，所述吉非替尼-敏感性NSCLC細(xì)胞系包括能夠抑制EGFR突變的細(xì)胞系(WittaS.E.，etal,CancerRes66:2，2006，944-50)。所述組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑PXDlOl已經(jīng)表現(xiàn)出一定的協(xié)同作用，能夠與EGFRl抑制劑特羅凱(Tarceva)(埃羅替尼(erlotinib))—起抑制增生作用(W02006082428A2)。在組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑Π(228的PC3異種移植物中觀察到的抗腫瘤活性取決于細(xì)胞凋亡因子的抑制作用，所述細(xì)胞凋亡因子例如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和βFGF(參見(jiàn)Sasakawa等人于2003年在Biochem.Pharmacol《生化藥物學(xué)》66，897中發(fā)表的文章)。組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑NVP-LAQ824已經(jīng)表現(xiàn)出抑制血管生成作用的能力并且在與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑PTK787/ZK222584—起聯(lián)合使用時(shí)表現(xiàn)出更好的抗腫瘤效果(參見(jiàn)Qian等人于2004年在CancerRes.《癌癥研究》64，66260中發(fā)表的文章)。目前關(guān)于上述類(lèi)型的治療方案試圖通過(guò)進(jìn)行多重試劑給藥來(lái)解決耐藥性問(wèn)題，然而，由于脫靶點(diǎn)副作用產(chǎn)生的多重試劑的聯(lián)合毒性以及藥物_藥物之間的相互作用通常會(huì)限制這些方法的效力。而且，通常很難將具有不同藥代動(dòng)力學(xué)的化合物結(jié)合成一種單一劑量形式，而且，多重試劑給藥必然需要在不同的時(shí)間段內(nèi)服用多次藥物，從而導(dǎo)致病人適應(yīng)性問(wèn)題，這種適應(yīng)性問(wèn)題會(huì)破壞聯(lián)合給藥的效力。另外，聯(lián)合治療劑的治療成本要大于單分子治療劑。此外，由于論證兩種試劑結(jié)合的活性/安全性的負(fù)擔(dān)要大于論證單一試劑的活性/安全性，因此聯(lián)合治療劑更難獲得有關(guān)規(guī)章制度的批準(zhǔn)(參見(jiàn)DanceyJ&ChenH于2006年在Nat.Rev.DrugDis5:649中發(fā)表的文章)。為了避免這些限制，需要發(fā)展一種新型的治療劑來(lái)幫助改善治療結(jié)果，該新型治療劑能夠靶向多重治療靶向，所述治療劑不是通過(guò)交叉反應(yīng)活性來(lái)選擇，而是通過(guò)合理設(shè)計(jì)來(lái)制備的。因此，為了發(fā)展出選擇性抗癌藥物以及為了更新穎更有效的結(jié)合已知的抗癌藥物，仍需要很大的努力。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及包括鋅-結(jié)合基團(tuán)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)抑制劑以及在治療與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)有關(guān)疾病和紊亂中的應(yīng)用。這種抑制劑基于一種衍生物，這種衍生物具有增強(qiáng)的并且出乎意料的性質(zhì)，可以用作血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)抑制劑。這里所述的與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)有關(guān)疾病和紊亂例如，癌癥。根據(jù)他們的鋅離子結(jié)合能力，本發(fā)明化合物可以進(jìn)一步地作為組蛋白去乙?；?HDAC)或基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑。令人吃驚的是，這些化合物對(duì)多種治療劑靶點(diǎn)具有活性且能夠有效的治療疾病。此外，有時(shí)在與構(gòu)成此結(jié)合的分子單獨(dú)所具有的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)和組蛋白去乙?；?HDAC)活性相比較時(shí)，所得化合物令人吃驚的具有提高的活性。換句話說(shuō)，藥效基團(tuán)結(jié)合成為一種單個(gè)分子與單獨(dú)的藥效基團(tuán)相比可以提供一種協(xié)同效應(yīng)。更準(zhǔn)確地說(shuō)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有可能制備一種化合物，這種化合物同時(shí)包含一種分子的第一部分和至少一種分子的第二部分，所述第一部分能夠結(jié)合鋅離子并因此能夠允許抑制組蛋白去乙?；?HDAC)和/或基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)活性，所述分子的第二部分能夠允許結(jié)合一種分離的且明確的靶點(diǎn)，從而抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)并因此起到有效的治療作用。優(yōu)選的，本發(fā)明化合物能夠抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)和組蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性。因此，本發(fā)明提供了一種化合物，具有通式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物及其溶劑化物，其中，ZpZ2和Z3分別獨(dú)立的選自由CR21、NR8、N、0或者S所組成的組中，其中，R8是氫、酰基、脂肪族基團(tuán)或者取代的脂肪族基團(tuán)；r21獨(dú)立的選自由氫、羥基、取代的羥基、氨基、取代的氨基、鹵素、取代的烷氧基或者未被取代的烷氧基、取代的烷氨基或者未被取代的烷氨基、取代的二烷氨基或者未被取代的二烷氨基、取代的硫醇或者未被取代的硫醇、CF3、CN、N02、N3、取代的羰基、磺酰、酰基、脂肪族基團(tuán)和取代的脂肪族基團(tuán)所組成的組中分別獨(dú)立的是N或者CR21，Y是NR8、0、S、SO、S02、脂肪族基團(tuán)和取代的脂肪族基團(tuán)。M獨(dú)立的選自由氫、羥基、氨基、鹵素、CF3、CN、N3、N02、磺?；Ⅴ；?、取代的烷基或者未被取代的烷基、取代的烯基或者未被取代的烯基、取代的炔基或者未被取代的炔基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環(huán)基芳基、雜環(huán)基烯基、雜環(huán)基炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基烯基、烷基雜環(huán)基炔基、烯基雜環(huán)基烷基烯基雜環(huán)基烯基、烯基雜環(huán)基炔基、炔基雜環(huán)基烷基、炔基雜環(huán)基烯基、或者炔基雜環(huán)基炔基所組成的組中，其中，一個(gè)或者一個(gè)以上亞甲基可以被0、S、S(0)、S02、N(Rg)、C(0)、取代的芳基或者未被取代的芳基、取代的雜芳基或者未被取代的雜芳基、取代的雜環(huán)基或者未被取代的雜環(huán)基所間隔或者終止；其中，Rs是氫、?；?、脂肪族基團(tuán)或者取代的脂肪族基團(tuán)；B是一種連接基團(tuán)；C選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中Wi是0或S是缺失，N或者CH式是N或者CH;R7(a)R8R；和&分別獨(dú)立的是氫、OR'，脂肪族或者取代的脂肪族，其中，R'是氫、脂肪族、取代的脂肪族或?；?；前提是如果R7和R9都存在的話，R7或R9中的一個(gè)必須是OR'，且如果Y是缺失，R9必須是OR'；且R8是氫、?；?、脂肪族或取代的脂肪族；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中巧是0或者S;J是0，NH或者氏；且‘是氫或者低<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中A是0或者S;Y2和Z2分別是N、C、或者CH；且<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中4、L以及Wi如前述所定義；Rn以及R12各自獨(dú)立的表示氫或者脂肪族；Ri、R2以及R3各自獨(dú)立的選自氫，羥基，氨基，鹵素，烷氧基，取代的烷氧基，烷氨基，取代的烷氨基，二烷氨基，取代的二烷氨基，取代的或者未被取代的烷硫基，取代的或者未被取代的烷基磺酰基，CF3，CN,N02,N3，磺?；；?，脂肪族，取代的脂肪族，芳基，取代的芳基，異芳基，取代的異芳基，雜環(huán)以及取代的雜環(huán)。具體實(shí)施方案在本發(fā)明化合物的第一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如上所述的式(I)所表示的化合物、或它的幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物。在一個(gè)實(shí)施例中，\、z2和z3分別獨(dú)立的選自由cr21、NR8、N、0或者S所組成的組中，其中，R8是氫、?；?、脂肪族基團(tuán)或者取代的脂肪族基團(tuán)；R21獨(dú)立的選自由氫、羥基、取代的羥基、氨基、取代的氨基、商素、取代的烷氧基或者未被取代的烷氧基、取代的烷氨基或者未被取代的烷氨基、取代的二烷氨基或者未被取代的二烷氨基、CF3、CN、N02、N3、取代的羰基、磺?；Ⅴ；⒅咀寤鶊F(tuán)和取代的脂肪族基團(tuán)所組成的組中分別獨(dú)立的是C、N或者CR21；Y是NR8、0、S、S0、S02、脂肪族基團(tuán)和取代的脂肪族基團(tuán)；M獨(dú)立的選自由氫、羥基、氨基、鹵素、CF3、CN、N3、N02、磺酰基、?；?、取代的烷基或者未被取代的烷基、取代的烯基或者未被取代的烯基、取代的炔基或者未被取代的炔基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環(huán)基芳基、雜環(huán)基烯基、雜環(huán)基炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基烯基、烷基雜環(huán)基炔基、烯基雜環(huán)基烷基烯基雜環(huán)基烯基、烯基雜環(huán)基炔基、炔基雜環(huán)基烷基、炔基雜環(huán)基烯基、或者炔基雜環(huán)基炔基所組成的組中，其中，一個(gè)或者一個(gè)以上亞甲基可以被0、S、S(0)、S02、N(R8)、C(0)、取代的芳基或者未被取代的芳基、取代的雜芳基或者未被取代的雜芳基、取代的雜環(huán)基或者未被取代的雜環(huán)基所間隔或者終止；其中，R8是氫、?；?、脂肪族基團(tuán)或者取代的脂肪族基團(tuán)；B是一種連接基團(tuán)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>和&分別獨(dú)立的是氫、OR'，脂肪族或者取代的脂肪族，其中，R‘是氫、脂肪族、取代的脂肪族或?；?；前提是如果R7和R9都存在的話，R7或R9中的一個(gè)必須是OR'，且如果Y是缺失，R9必須是OR'；且R8是氫、?；?、脂肪族或取代的脂肪族；cU其中巧是0或者S;J是0，NH或者NCH3；且‘是氫或者低h°^Z2Y^1其中A是0或者S;Y2和Z2分別是N、C、或者CH；且<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>自獨(dú)立的表示氫或者脂肪族；Ri、R2以及R3各自獨(dú)立的選自氫，羥基，氨基，鹵素，烷氧基，取代的烷氧基，烷氨基，取代的烷氨基，二烷氨基，取代的二烷氨基，取代的或者未被取代的烷硫基，取代的或者未被取代的烷基磺?；珻F3，CN,N02,N3，磺?；?，酰基，脂肪族，取代的脂肪族，芳基，取代的芳基，異芳基，取代的異芳基，雜環(huán)以及取代的雜環(huán)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如下所示式(II)所表示的化合物，或者它的幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中，Bi是缺失，&_(；烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或者芳基；B2是缺失、0、S、SO、S02、N(R8)或者CO；b3是缺失、0、S、SO、S02、N(R8)、CO、c「c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或者雜芳基;b4是缺失、0、S、SO、S02、N(R8)、CO、crc6燒基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或者雜芳基；b5是缺失，crc6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或者雜芳基；M、Y、R'AZi-ZpXi-l*!^如之前的定義。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如下所示式(iii)所表示的化合物，或者它的幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(III)其中，Bi是缺失，&_(；烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或者芳基；B2是缺失、0、S、SO、S02、N(r8)或者CO;b3是缺失、0、s、so、so2、n(r8)、CO、c「c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或者雜芳基；b4是缺失、o、s、so、so2、n(r8)>C0,CrC6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或者雜芳基；b5是缺失，crc6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或者雜芳基諷是缺失、Ci-Ce烷基、0、S、SO、S02、NH、烷基氨、CO、芳基、雜芳基；m2是缺失、&-(；烷基、c2-c6烯基、或者c2-c6炔基；m3是缺失、&-(；燒基、0、S、SO、S02、NH、烷基氨、芳基、雜芳基；M4是缺失、Ci-C；烷基、c2-c6烯基、或者C2_C6炔基；M5是OH、SH、NR7R8、C02R8、S0R8、S02R8、CrC6烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、芳基、雜芳基、或者雜環(huán)基；Y、R'、ZrZ3>X「X3和R8如之前的定義。如下所示的表A列舉了根據(jù)本發(fā)明的代表性的化合物或者它的幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物表A<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的表述，本發(fā)明化合物能夠抑制組蛋白去乙?；?HDAC)以及各種各樣的酪氨酸受體激酶，但是這種抑制效力是變化的。數(shù)據(jù)表明，Y是一種氧原子的化合物對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR2)具有更好的抑制活性。數(shù)據(jù)還表明Y是一種氧原子的化合物對(duì)c-Met也具有更好的抑制活性。數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明，Y是NH的化合物對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)具有更好的抑制活性。本發(fā)明進(jìn)一步地提供了用于預(yù)防或者治療包括細(xì)胞異常增殖、細(xì)胞分化或者細(xì)胞成活率的疾病或病況的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步的提供了本發(fā)明一種或一種以上的化合物在制備用于抑制或者減少包括細(xì)胞異常增殖、細(xì)胞分化或者細(xì)胞成活率的疾病的藥物中的應(yīng)用。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述疾病是癌癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療需要治療的患者所患癌癥的方法，該方法包括對(duì)患者給藥治療有效量的本發(fā)明化合物。術(shù)語(yǔ)"癌癥"是指由惡性的贅生性細(xì)胞增殖作用產(chǎn)生的任意癌癥，例如腫瘤、贅生物、惡性腫瘤、肉瘤、白血病、淋巴瘤等等。舉例來(lái)說(shuō)，癌癥包括，但是不局限于，間皮細(xì)胞瘤、白血病和淋巴瘤，例如皮膚T細(xì)胞惡性淋巴瘤(CTCL)、非皮膚外圍T細(xì)胞淋巴瘤、與嗜人T淋巴細(xì)胞病毒(HTLV)有關(guān)的淋巴瘤例如成人細(xì)胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、B細(xì)胞淋巴瘤、急性非淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性粒性白血病、急性髓性白血病、淋巴組織瘤、和多發(fā)性骨髓瘤、非Hodgkin淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)、Hodgkin淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人細(xì)胞白血病淋巴瘤、急性-粒細(xì)胞性白血病(AML)、慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)、或肝細(xì)胞性肝癌。進(jìn)一步地例子包括幽門(mén)螺桿菌相關(guān)性胃炎綜合癥、兒童實(shí)體腫瘤例如腦腫瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、韋爾姆斯氏瘤、骨腫瘤和軟組織肉瘤、成人的常見(jiàn)實(shí)體腫瘤例如頭部和頸部癌癥(例如、口腔的癌癥、喉部癌癥、鼻咽癌癥和食道癌癥)、泌尿生殖器癌癥(例如，前列腺癌、膀胱癌、腎癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌)、肺癌(例如，小細(xì)胞和非小細(xì)胞)、乳癌、胰癌、黑素瘤及其他皮膚癌、胃癌、腦腫瘤、與高林綜合癥相關(guān)的腫瘤(例如，成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、腦膜成纖維細(xì)胞瘤、等等)、和肝癌?？梢酝ㄟ^(guò)本發(fā)明化合物治療的其他事例性癌癥形式包括，但不僅限于，骨骼癌或平滑肌癌、胃癌、小腸癌、直腸癌、唾腺癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、肛門(mén)癌癥、直腸癌、甲狀旁腺癌和腦垂體癌?？梢允褂帽景l(fā)明化合物進(jìn)行有效的預(yù)防、治療和研究的其他的癌癥是，例如，結(jié)腸惡性腫瘤、常見(jiàn)的腺瘤多發(fā)性息肉惡性腫瘤和遺傳性的非多發(fā)性息肉結(jié)腸直腸癌、或黑素瘤。進(jìn)一步的，癌癥包括但是不局限于，嘴唇惡性腫瘤、喉惡性腫瘤、下舌惡性腫瘤、舌鍵惡性腫瘤、唾液腺惡性腫瘤、胃部惡性腫瘤、腺癌、甲狀腺癌(骨髓甲狀腺癌和乳突狀的甲狀腺癌)、腎臟惡性腫瘤、腎軟組織惡性腫瘤、頸部惡性腫瘤、子宮子宮體癌、子宮內(nèi)膜惡性腫瘤、絨毛膜惡性腫瘤、睪丸惡性腫瘤、泌尿器惡性腫瘤、惡性黑素瘤、腦腫瘤例如惡性膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、腦膜成纖維細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤和外周神經(jīng)外胚層腫瘤、膽囊惡性腫瘤、支氣管肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、基底細(xì)胞癌、畸胎瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、脈絡(luò)膜黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、腦咽瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、尤文氏(Ewing)肉瘤和漿細(xì)胞瘤。在本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明一種或一種以上化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括本發(fā)明所述一種或者一種以上化合物在制備藥劑中的用途，所述的藥劑能夠預(yù)防進(jìn)一步的細(xì)胞異常增殖、分化或者存活。例如，本發(fā)明所述化合物可以有效的預(yù)防腫瘤尺寸的增長(zhǎng)或者預(yù)防腫瘤發(fā)展到轉(zhuǎn)移的程度?？梢允┯帽景l(fā)明所述目標(biāo)化合物用以終止癌癥的惡化或者發(fā)展，或者用以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡或者抑制腫瘤的血管生成。除此之外，本發(fā)明包括使用所述目標(biāo)化合物預(yù)防癌癥的復(fù)發(fā)。本發(fā)明進(jìn)一步包括了治療或者預(yù)防細(xì)胞增殖性疾病的方法，所述的細(xì)胞增殖性疾病是例如增生，發(fā)育異常以及癌前病變。發(fā)育異常是病理學(xué)者可以通過(guò)活組織切片檢查所識(shí)別出的癌前病變的最早形式?？梢允┯帽景l(fā)明所述目標(biāo)化合物以達(dá)到預(yù)防所述增生、發(fā)育異?；蛘甙┣安∽兊哪康?，阻止其繼續(xù)發(fā)展或者阻止其衍變成癌癥。癌前病變的例子可能發(fā)生在皮膚，食道組織，乳房以及子宮頸上皮內(nèi)組織?！奥?lián)合治療"包括將本發(fā)明化合物進(jìn)一步的與其他生物活性成分(例如，但不局限于一種第二并且不同的抗腫試劑)和非藥物治療劑(例如，但不僅限于外科手術(shù)或輻射處理)結(jié)合給藥。例如，本發(fā)明化合物可以與其他的藥學(xué)上接受的活性化合物聯(lián)合使用，優(yōu)選的活性化合物是能夠提高本發(fā)明化合物作用效果的化合物。本發(fā)明化合物可以與另一種藥物治療劑同時(shí)給藥(作為一種單一制劑或者作為兩種單獨(dú)的制劑)或者順序給藥。通常，聯(lián)合給藥可以預(yù)見(jiàn)是將兩種或兩種以上的藥物在單個(gè)治療循環(huán)或者治療過(guò)程中給藥。在本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明化合物可以與一種或一種以上單獨(dú)的試劑一起給藥，所述試劑能夠調(diào)整多種疾病狀態(tài)所涉及到的蛋白激酶。這種蛋白激酶的例子可能包括，但不局限于絲氨酸/蘇氨酸特異性激酶、受體酪氨酸特異性激酶和非受體酪氨酸特異性激酶。絲氨酸/蘇氨酸激酶包括促細(xì)胞分裂劑活化的蛋白質(zhì)激酶(MAPK)、減數(shù)分裂特異性激酶(MEK)、RAF和極光激酶。受體激酶族的例子包括表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)(例如，HER2/neu、HER3、HER4、ErbB,ErbB2、ErbB3、ErbB4、Xmrk,DER、Let23)；成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)受體(例如，F(xiàn)GF-Rl、GFF-R2/BEK/CEK3、FGF-R3/CEK2、FGF-R4/TKF、KGF-R)；肝細(xì)胞生長(zhǎng)/散布因子受體(HGFR)(例如、MET、RON、SEA、SEX)；胰島素受體(例如IGFI-R)；Eph(例如CEK5、CEK8、EBK、ECK、EEK、EHK-I、EHK-2、ELK、EPH、ERK、HEK、MDK2、MDK5、SEK)；AxI(例如Mer/Nyk、Rse)；RET；和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(血小板導(dǎo)出的生長(zhǎng)因子受體(“PDGFR“))(例如PDGFα-R,PDGβ-R,CSF1-R/FMS、SCF-R/C-KIT、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)-R/FLT、NEK/FLK1、FLT3/FLK2/STK1)。非受體酪氨酸激酶族包括，但是不局限于，BCR-ABL(例如p43abl、ARG)；BTK(例如ITK/EMT、TEC)；CSK、FAK、FPS、JAK、SRC、BMX、FER、CDK禾口SYK0在本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明化合物可以與一種或一種以上單獨(dú)的試劑一起給藥，所述試劑能夠調(diào)整非激酶生物靶分子或者非激酶生物過(guò)程。這種靶分子包括組蛋白去乙酰化酶(HDAC)、DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)、熱激蛋白質(zhì)(例如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR))、和蛋白體。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述目標(biāo)化合物可以與抗腫瘤制劑(例如，小分子，單克隆抗體，反義RNA，以及融合蛋白)進(jìn)行聯(lián)合給藥，所述抗腫瘤制劑能夠抑制一種或者多種生物靶向，例如Zolinza，它賽瓦(Tarceva)，易瑞沙(Iressa)，拉帕替尼(Tykerb)，格列衛(wèi)(Gleevec)，舒尼替尼(Sutent)，撲瑞賽(Sprycel)，多吉美(Nexavar)，索拉菲尼(Sorafinib)，CNF2024,RG108,BMS387032,Affinitak,阿瓦斯丁(Avastin)，赫賽汀(Herceptin)，愛(ài)必妥(Erbitux)，AG24322,PD325901,ZD6474,PD184322,Obatodax,ABT737以及AEE788。上述組合能夠增強(qiáng)治療功效，使該功效高于單獨(dú)使用上述任何制劑所產(chǎn)生的功效，并且能夠預(yù)防或者延緩抗性突變體的出現(xiàn)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與一種化學(xué)治療劑聯(lián)合給藥。所述化學(xué)治療劑包含在腫瘤治療學(xué)領(lǐng)域中使用的大量治療劑。這些試劑可以在疾病的不同階段給藥，從而實(shí)現(xiàn)縮小腫瘤、破壞手術(shù)后留下的殘余癌細(xì)胞、導(dǎo)致與癌癥或其治療有關(guān)的癥狀的緩和、維持緩和效果和/或減輕癥狀的目的。這種試劑的例子包括但是不局限于，烷基化試劑，例如芥子氣衍生物(氮芥、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、異環(huán)磷酰胺)；氮丙啶(塞替哌、六甲基三聚氰胺)、烷基磺酸鹽(白消安(Busulfan))、聯(lián)胺和三嗪(六甲嘧胺、甲基芐胼、氮烯唑胺和替莫唑胺)、亞硝基脲(亞硝脲氮芥、環(huán)己亞硝脲和鏈脲霉素)、異環(huán)磷酰胺和金屬鹽(順二氨絡(luò)、順氯氨鉬和奧沙利鉬)；植物堿例如足葉草毒素(依托泊甙和Tenisopide)、紫杉烷類(lèi)(紫杉醇和多西他塞)、長(zhǎng)春花生物堿(長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿、去乙酰長(zhǎng)春酰胺和長(zhǎng)春瑞濱)、和伊立替康(Camptothecan)類(lèi)似物(依列替康(Irinotecan)和托泊替康)；抗腫瘤抗生素，例如色霉素(放線菌素和光神霉素)、蒽環(huán)類(lèi)藥(阿霉素、道諾紅菌素、表柔比星、米托蒽醌、戊柔比星和伊達(dá)比星)、和其它抗生素例如絲裂霉素、放線菌素和爭(zhēng)光霉素；抗代謝產(chǎn)物例如葉酸拮抗藥(氨甲蝶呤、培美曲塞、雷替曲占、氨基蝶呤)、抗嘧啶類(lèi)(5-氟尿嘧啶、5-氟脫氧尿苷、阿拉伯胞嘧啶糖苷、卡培他濱和吉西他濱)、嘌呤拮抗劑(6-巰基嘌呤和6-硫代鳥(niǎo)嘌呤)和腺苷脫氨酶抑制劑(克拉利賓(Cladribine)、氟達(dá)拉濱(Fludarabine)、6巰基嘌呤、克羅拉濱(Clofarabine)、硫代鳥(niǎo)嘌呤、奈拉濱(Nelarabine)和噴司他丁(Pentostatin)；局部異構(gòu)酶抑制劑例如局部異構(gòu)酶I抑制劑(伊立替康(ironotecan)、托泊替康(topotecan)和局部異構(gòu)酶II抑制劑(胺苯丫啶(Amsacrine)、依托泊甙(etoposide)、依托泊甙磷酸鹽、替尼泊甙(teniposide))；單克隆抗體(阿侖單抗(Alemtuzumab)、吉妥單抗(Gemtuzumabozogamicin)、利妥昔單抗(Rituximab)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、伊莫單抗(ibritumomabtiuxetan)、西妥昔單抗(Cetuximab)、帕尼單抗(Panitumumab)、托西莫單抗(Tositumomab)、貝伐單抗(Bevacizumab))；和其它抗腫瘤藥例如核糖核苷酸還原酶抑制劑(羥基脲(Hydroxyurea))；腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)抑制劑(米托坦(Mitotane))；酶(天冬酰胺酶和培門(mén)冬酶(pegaspargase))；抗微管試劑(雌氮芥)；和類(lèi)維生素A(貝沙羅汀(Bexarotene)、異維A酸(Isotretinoin)、維甲酸(ATRA))。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與一種化學(xué)保護(hù)試劑結(jié)合給藥。所述化學(xué)保護(hù)試劑起到保護(hù)身體或者最小化化學(xué)療法的副作用的目的。這種試劑的例子包括，但是不局限于阿米福汀(amfostine)、巰乙磺酸鈉和右雷佐生(dexrazoxane)。在本發(fā)明的一個(gè)方面，所述目標(biāo)化合物與放射性療法組合施用。放射線通常來(lái)自于發(fā)射光子射線(x-射線或者射線)或者粒子射線的儀器，通過(guò)內(nèi)部(在腫瘤位點(diǎn)附近植入放射性材料)或者外部傳遞放射線。如果所述組合治療進(jìn)一步包括放射性治療，則所述放射性治療可以在任意適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行，只要所述治療制劑與所述放射性治療的組合的共同實(shí)施取得了有益的效果即可。例如，在適當(dāng)?shù)那闆r下，當(dāng)臨時(shí)將所述放射性治療從所述治療制劑中移除或許幾天甚至幾周的時(shí)間時(shí)，仍然可以取得這種有益的效果?？梢灶A(yù)期的是，本發(fā)明所述化合物可以與一種免疫治療制劑進(jìn)行聯(lián)合給藥。免疫治療的一種形式是通過(guò)在遠(yuǎn)離所述腫瘤的位點(diǎn)施用一種疫苗組合物，使宿主原產(chǎn)生一種活性全身系統(tǒng)性腫瘤特異性免疫應(yīng)答。已經(jīng)被認(rèn)證的各種類(lèi)型的疫苗包括分離的腫瘤抗原疫苗以及抗獨(dú)特型疫苗。另外一種途徑是利用來(lái)自于所述接受治療的宿主的腫瘤細(xì)胞，或者利用這類(lèi)細(xì)胞的衍生物(參見(jiàn)Schirrmacher等人(于1995年)在J.CancerRes.Clin.Oncol.12487中發(fā)表的文章)。在美國(guó)專(zhuān)利第5，484，596中，HarmaJr等人請(qǐng)求保護(hù)一種治療可切除性癌癥以防止其復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移的方法，包括通過(guò)外科手術(shù)移除所述腫瘤，使用膠原酶分散所述細(xì)胞，對(duì)所述細(xì)胞進(jìn)行照射，并且以使用大約107個(gè)細(xì)胞的至少三次連續(xù)劑量對(duì)所述患者進(jìn)行接種?？梢岳斫獗景l(fā)明化合物可以有效的與一種或一種以上其他的附屬治療劑結(jié)合施用?？梢杂米鞲綄僦委焺┑倪m當(dāng)?shù)脑噭┑睦影ㄒ环N5HT1激動(dòng)劑，例如曲坦類(lèi)藥物(triptan)(例如舒馬曲坦(sumatriptan)或諾拉替坦(naratriptan))；—種腺苷酸A1激動(dòng)劑；一種EP配位體；一種N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)調(diào)節(jié)劑，例如甘氨酸拮抗物；一種鈉通道阻斷劑(例如拉莫三嗪(lamotrigine))；—種P物質(zhì)拮抗劑(例如，一種NK1拮抗劑)；一種大麻的化學(xué)成分(carmabinoid)；對(duì)乙酰氨基酚或非那西?。灰环N5-脂肪氧合酶抑制劑；一種白細(xì)胞三烯受體拮抗體；一種病情緩解抗風(fēng)濕藥物(DMARD)(例如氨甲蝶呤)；加巴噴丁(gabapentin)和相關(guān)化合物；一種三環(huán)抗抑郁藥(例如amitryptilline)；—種神經(jīng)細(xì)胞穩(wěn)定抗癲癇藥；一種單胺能吸收抑制劑(例如文拉法新(venlafaxine))；—種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；一種氧化氮合酶(N0S)抑制劑，例如iNOS或nNOS抑制劑；腫瘤壞死因子.a.的釋放或作用抑制劑；一種抗體治療劑，例如一種單克隆抗體治療劑；一種抗病毒劑，例如一種核苷抑制劑(例如拉米夫定(lamivudine))或一種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑(例如干擾素)；一種鴉片樣鎮(zhèn)痛藥；一種局部的麻醉劑；一種興奮劑，包括咖啡因；一種H2-拮抗劑(例如甲胺呋硫)；一種質(zhì)子泵抑制劑(例如奧梅普拉佐耳)；一種抗酸藥(例如氫氧化鋁或氫氧化鎂)；一種抗腸胃氣脹藥(例如二甲基硅油)；一種減充血?jiǎng)?例如苯腎上腺素、苯丙醇胺、假麻黃堿(pseudo印hedrine)、羥甲唑啉(oxymetazoline)、腎上腺素、萘唑啉、丁下唑啉、六氫脫氧麻黃堿、或左旋去氧麻黃堿合劑(levo-desoxy印hedrine)；—種止咳藥(例如甲基嗎啡、二氫可待因酮、carmiphen、維靜寧、或右美沙芬(dextramethorphan)；一種利尿劑；或一種鎮(zhèn)靜性抗組胺劑或非鎮(zhèn)靜性抗組胺劑?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一種鋅-依賴(lài)型中性?xún)?nèi)肽酶類(lèi)，總起來(lái)說(shuō)能夠降解基本上所有的基質(zhì)成分。超過(guò)20種基質(zhì)金屬蛋白酶調(diào)節(jié)試劑在藥物發(fā)展研究中，其中至少一半的研究是針對(duì)癌癥治療進(jìn)行的。多倫多大學(xué)的研究員已經(jīng)報(bào)道了組蛋白去乙?；?HDAC)能夠在3T3細(xì)胞中調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)和活性。特別是通過(guò)曲古菌素A(TSA)產(chǎn)生的組蛋白去乙?；?HDAC)的抑制作用能夠降低mRNA以及明膠酶A(基質(zhì)金屬蛋白酶2;IV型膠原蛋白酶)的明膠酶譜活性，其中所述通過(guò)曲古菌素A(TSA)產(chǎn)生的組蛋白去乙?；?HDAC)已經(jīng)表現(xiàn)出能夠防止腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移，且其中明膠酶A是一種基質(zhì)金屬蛋白酶，其本身與腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移有關(guān)(參見(jiàn)AilenbergM.，SilvermanM.于2002年在BiochemBiophysResCommun.《生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究通訊》298:110_115中發(fā)表的文章)。另外的最近發(fā)表的論述組蛋白去乙?；?HDAC)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)關(guān)系的文章是YoungD.A.等人于2005年在ArthritisResearch&Therapy《關(guān)節(jié)炎的研究與治療》7:503中發(fā)表的另外一篇新近的文章。此外，組蛋白去乙?；?HDAC)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑之間的共性是其鋅結(jié)合功能性。因此，在本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明化合物能夠被用作基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，并且能夠用于治療與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)調(diào)節(jié)失靈有關(guān)的病癥?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的過(guò)表達(dá)和活化已知能夠?qū)е陆M織破壞，并且同時(shí)與許多具體的疾病有關(guān)，所述疾病包括變形性關(guān)節(jié)炎、牙周病、癌癥和動(dòng)脈粥樣硬化癥。本發(fā)明所述化合物還可以被用來(lái)治療涉及組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)的調(diào)節(jié)異?；蛘吲c組蛋白脫乙?；傅恼{(diào)節(jié)異常相關(guān)的疾病。已經(jīng)表明或者已經(jīng)已知有很多種疾病是至少部分由組蛋白脫乙?；富钚越閷?dǎo)的，已知其中所述的組蛋白脫乙酰基酶活性在觸發(fā)(trigger)疾病發(fā)病中發(fā)揮作用，或者已知或已經(jīng)表明這些疾病的癥狀可以通過(guò)組蛋白脫乙?；敢种苿┻M(jìn)行緩解。預(yù)期能夠使用本發(fā)明所述化合物進(jìn)行順利治療的這種類(lèi)型的疾病包括下述疾病但不局限于抗增殖性疾病(例如，癌癥)；神經(jīng)衰退性疾病包括亨廷頓舞蹈癥(Huntington’sdisease)，多聚谷氨酰胺疾病，帕金森病，阿爾茨海默氏癥，驚厥(Seizures)，紋狀體黑質(zhì)變性(Striatonigraldegeneration)，進(jìn)行性核上性麻痹，扭轉(zhuǎn)性肌張力不全，痙攣性斜頸以及運(yùn)動(dòng)功能障礙，家族遺傳性顫抖，注意力缺陷過(guò)動(dòng)癥，彌漫性路易體病，進(jìn)行性核上性麻痹，皮克病，腦出血，原發(fā)性脊側(cè)索硬化，脊骨肌肉萎縮，肌萎縮側(cè)索硬化癥，肥厚性間質(zhì)性多發(fā)性神經(jīng)病(Hypertrophicinterstitialpolyneuropathy)，視網(wǎng)膜色素變性，遺傳性視神經(jīng)萎縮，遺傳性痙攣性截癱，進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)以及害羞拖拉者綜合癥(SDS)；代謝類(lèi)疾病包括2型糖尿?。谎鄄孔冃约膊“ㄇ喙庋?，老年黃斑變性，Rubeotic青光眼；炎性疾病和/或免疫系統(tǒng)疾病包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)，骨關(guān)節(jié)炎，青少年慢性關(guān)節(jié)炎，移植物抗宿主病，牛皮癬，哮喘，脊柱關(guān)節(jié)病，克羅恩氏病，炎性腸病腸潰爛，酒精性肝炎，糖尿病，干燥綜合癥，多發(fā)性硬化癥，強(qiáng)直性脊柱炎，膜性腎病，椎間盤(pán)源性痛，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，與血管生成相關(guān)的疾病包括癌癥，牛皮癬，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；心理疾病包括雙極性疾患，精神分裂癥，狂躁癥，抑郁癥以及癡呆；心血管疾病包括心力衰竭，(心瓣)再狹窄以及動(dòng)脈硬化；纖維化疾病包括肝纖維化癥，囊腫性纖維化以及血管纖維瘤；感染性疾病包括真菌性感染，例如白色念珠菌，細(xì)菌性感染，病毒性感染，例如單純皰疹，原生動(dòng)物性感染，例如瘧疾，利什曼原蟲(chóng)感染，布氏錐蟲(chóng)感染，弓形體病和球蟲(chóng)病(coccidlosis)以及造血疾病包括地中海貧血癥，貧血癥以及鐮刀形紅細(xì)胞貧血癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述化合物可以被用來(lái)誘導(dǎo)或者抑制細(xì)胞凋亡，所述的細(xì)胞凋亡是一種對(duì)于正常的發(fā)展和自我平衡而言至關(guān)重要的生理學(xué)細(xì)胞死亡過(guò)程。細(xì)胞凋亡途徑的改變歸因于各種不同人類(lèi)疾病的發(fā)病機(jī)理。本發(fā)明所述化合物作為細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑，將能夠有效的用于治療細(xì)胞凋亡異常的多種人類(lèi)疾病，包括癌癥(特別是，但不局限于，卵泡淋巴瘤，P53變異引起的癌癥，乳腺荷爾蒙依賴(lài)性腫瘤，前列腺癌以及卵巢癌，以及癌前病變例如家族性腺瘤性息肉病)，病毒性感染(包括，但不局限于，皰疹病毒，痘病毒，愛(ài)潑斯坦-巴爾二氏病毒，新德必斯病毒以及腺病毒)，自身免疫性疾病(包括，但不局限于，系統(tǒng)性狼瘡，紅斑，免疫調(diào)節(jié)的血管球性腎炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，炎性腸病，以及自身免疫性糖尿病)，神經(jīng)衰退性疾病(包括，但不局限于，阿爾茨海默氏癥，AIDS相關(guān)性癡呆，帕金森氏病，肌萎縮性側(cè)索硬化癥，色素性視網(wǎng)膜炎，脊骨肌肉萎縮，以及小腦衰退)，AIDS(獲得性免疫缺陷綜合癥)，骨髓增生異常綜合癥，再生障礙性貧血癥，缺血損傷性心肌梗塞，擊打性再灌注損傷(strokeandreperfusioninjury)，心律不齊，動(dòng)脈硬化癥，毒素誘發(fā)或者酒精誘發(fā)的肝病，血液疾病(包括，但不局限于，慢性貧血癥以及再生障礙性貧血癥)，肌肉與骨骼系統(tǒng)的衰退性疾病(包括，但不局限于，骨質(zhì)疏松癥以及關(guān)節(jié)炎)，阿司匹林敏感性鼻竇炎，囊腫性纖維化，多發(fā)性硬化癥，腎病，以及癌性疼痛。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明所述化合物在治療和/或預(yù)防免疫應(yīng)答或者免疫介導(dǎo)的應(yīng)答以及疾病中的應(yīng)用，例如用于預(yù)防或者治療由于人造移植材料、細(xì)胞、器官或組織或者有機(jī)移植材料、細(xì)胞、器官或組織的植入來(lái)取代所述組織的全部功能或者部分功能時(shí)所產(chǎn)生的排異反應(yīng)(rejection)，所述組織是例如心臟，腎臟，肝臟，骨髓，角膜，脈管，肺臟，胰腺，腸，四肢，肌肉，神經(jīng)組織，十二指腸，小腸，胰島細(xì)胞，包括器官移植物等等；用以治療或者預(yù)防移植物抗宿主病，自身免疫性疾病，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，甲狀腺炎，橋本甲狀腺炎，多發(fā)性硬化癥，重癥肌無(wú)力，I型糖尿病性葡萄膜炎，青少年發(fā)病型糖尿病或者近期發(fā)病型糖尿病，彌漫性甲狀腺腫伴甲狀腺功能亢進(jìn)癥(Gravesdisease)，牛皮癬，遺傳性過(guò)敏性皮炎，克羅恩氏病，潰瘍性結(jié)腸炎，脈管炎，自身抗體介導(dǎo)的疾病，再生障礙性貧血，伊文癥侯群，自身免疫溶血性貧血癥，以及類(lèi)似疾?。徊⑶疫M(jìn)一步用于治療感染性疾病引發(fā)的異常免疫應(yīng)答和/或活化，例如外傷或者病原體誘導(dǎo)的免疫失調(diào)，包括例如，由B型肝炎以及C型肝炎感染、HIV(人類(lèi)免疫缺陷病毒)、金黃色葡萄狀球菌感染、病毒性腦炎、膿血癥、寄生蟲(chóng)病引發(fā)的免疫失調(diào)，其中所述的傷害是炎性應(yīng)答(例如，麻風(fēng)病)所誘導(dǎo)的；用于預(yù)防或者治療循環(huán)性疾病，例如動(dòng)脈硬化，動(dòng)脈硬化癥，脈管炎，結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎以及心肌炎。除此之外，本發(fā)明可以用于預(yù)防/抑制與基因治療處理相關(guān)的免疫應(yīng)答，例如外源基因向自體細(xì)胞中的導(dǎo)入以及所述編碼產(chǎn)物的表達(dá)。因此在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療免疫應(yīng)答疾病或障礙或者免疫調(diào)節(jié)性應(yīng)答或障礙的方法，該方法包括為需要接受治療的宿主給藥治療有效劑量的本發(fā)明所述化合物。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供本發(fā)明所述化合物在治療許多神經(jīng)變性疾病中的應(yīng)用，所述神經(jīng)變性疾病非詳細(xì)的名單包括1.在不存在其他突出的神經(jīng)病學(xué)的病征的情況下以進(jìn)行性智力衰退為特征的疾病，例如，阿爾茨海默氏病；阿爾茨海默氏病的老年性癡呆；和皮克病(腦局限性萎縮)；II.進(jìn)行性智力衰退與其他突出的神經(jīng)病學(xué)異?，F(xiàn)象結(jié)合的綜合癥，例如，A)主要出現(xiàn)在成人身上的癥狀(例如，Huntington's疾病、智力衰退與運(yùn)動(dòng)性共濟(jì)失調(diào)和/或帕金森氏癥現(xiàn)象結(jié)合性多系統(tǒng)萎縮癥、進(jìn)行性核上中風(fēng)(Steel-Richardson-Olszewski)、彌漫性萊維小體病和corticodentatonigral變性)；禾口B)主要出現(xiàn)在兒童或年輕人身上的癥狀(例如，Hal1ervorden-Spatz疾病和進(jìn)行性家族性肌肉陣攣性癲癇)；III.姿勢(shì)和運(yùn)動(dòng)逐漸反常綜合癥，例如震顫性麻痹(帕金森氏癥)、紋狀體黑質(zhì)變性、進(jìn)行性核上中風(fēng)、變形性肌張力障礙(扭轉(zhuǎn)痙攣；進(jìn)行性脊柱前凸性步行困難)、間歇性斜頸及其他運(yùn)動(dòng)障礙、家族性顫動(dòng)和日勒德拉圖雷特綜合征；IV.進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)性共濟(jì)失調(diào)綜合癥，例如小腦變性(例如，小腦皮質(zhì)退化和橄欖體腦橋小腦萎縮(0PCA))；和脊髓小腦的變性(Friedreich'satazia及其相關(guān)疾病)；V.中央自主神經(jīng)系統(tǒng)衰退綜合癥(香-德綜合征)；VI.肌肉虛弱和消耗性無(wú)知覺(jué)變化綜合癥(跖骨疾病例如肌萎縮性側(cè)索硬化、脊髓性肌萎縮(例如，嬰兒脊髓性肌萎縮(Werdnig-Hoffman)、少年脊髓性肌萎縮(Wohlfart-Kugelberg-Welander)及其他家族性脊髓性肌萎縮形式)、原生性脊髓側(cè)索硬化、和遺傳性痙孿性截癱；VII.肌肉虛弱和消耗性知覺(jué)變化結(jié)合的綜合癥(進(jìn)行性神經(jīng)性肌萎縮癥；慢性家族性多發(fā)性神經(jīng)病)例如腓骨側(cè)肌肉萎縮(Charcot-Marie-Tooth)、過(guò)度生長(zhǎng)的間隙性多發(fā)性神經(jīng)病(Dejerine-Sottas)和其它形式的慢性進(jìn)行性神經(jīng)??；VIII.進(jìn)行性視覺(jué)損失綜合癥，例如，視網(wǎng)膜色素變性(色素性視網(wǎng)膜炎)、和球后視神經(jīng)炎(利伯氏病)。此外，本發(fā)明化合物還與染色質(zhì)改型有關(guān)。本發(fā)明包含一種藥物組合物，所述藥物組合物包括上述本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明同時(shí)包含一種藥物組合物，所述藥物組合物包括本發(fā)明化合物的水合物。術(shù)語(yǔ)"水合物"包括但是不局限于半水化合物、一水化物、二水合物、三水合物等等。本發(fā)明進(jìn)一步包括一種藥物組合物，所述藥物組合物包括本發(fā)明化合物任意固體或者液體的外觀形式。例如，所述化合物可以處于一種結(jié)晶形態(tài)、處于非結(jié)晶形態(tài)且具有任意的顆粒粒度。所述顆?？梢允俏⒎刍摹⒒蛘呖梢允菈K狀的、微粒顆粒狀、粉末狀、油狀、油懸浮劑狀或者其他任意固體或者液體的物理狀態(tài)。本發(fā)明化合物及其衍生物、片段、類(lèi)似物、同系物、藥學(xué)上可接受的鹽或水合物可以與一種藥學(xué)上可接受的載體或者賦形劑一起被整合到藥物組合物中，適用于對(duì)患者給藥。這種組合物通常包括治療有效量的上述任意一種化合物和一種藥學(xué)上可接受的載體。優(yōu)選的，治療癌癥的有效劑量是指能夠有效的選擇性的導(dǎo)致適當(dāng)?shù)馁樕约?xì)胞終末分化的劑量，同時(shí)，此劑量小于能夠給病人帶來(lái)毒性的劑量。本發(fā)明化合物可以通過(guò)任何合適的方法給藥，所述合適的方法包括但不僅限于，腸胃外給藥、靜脈內(nèi)給藥、肌肉內(nèi)給藥、皮下給藥、輸液、口服給藥、舌下給藥、口腔給藥、經(jīng)鼻給藥、肺部給藥、透皮給藥、局部給藥、陰道給藥、直腸給藥、和透粘膜給藥等等。局部給藥還可以包括使用透皮給藥方法，例如，通過(guò)透皮貼劑或者離子電滲療法裝置給藥。藥物制劑包括一種固體、半固體或液體制劑(片劑、丸齊、錠劑、膠囊劑、栓劑、乳膏劑、軟膏、煙霧劑、粉末劑、液體制劑、乳劑、懸濁劑、糖漿、注射劑等等)，所述藥物制劑包含作為活性成分的本發(fā)明化合物，并被適合其所選擇的給藥方式。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物口服給藥，并因此被配置成適合于口服給藥的形式，g卩，作為一種固體或者液體制劑。適當(dāng)?shù)墓腆w口服制劑包括片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、丹劑、香粉劑和泡騰劑、粉末等等。適當(dāng)?shù)囊后w口服制劑包括溶液、懸浮液、分散體、乳劑、油劑等等。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物被配制為一種膠囊劑。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，除了活性化合物之外，本發(fā)明組合物還包括一種惰性載體或稀釋劑、一種硬膠囊。本發(fā)明制劑中使用的任何惰性稀釋劑可以是通常使用的任意載體或者稀釋劑，例如，樹(shù)膠、淀粉、糖、纖維素材料、丙烯酸鹽或其混合物。一種優(yōu)選的稀釋劑是微晶纖維素。本發(fā)明組合物可以進(jìn)一步的包括一種崩解劑(例如，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)和一種潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸鎂)，并且可以另外的包括一種或者一種以上的添加劑，所述添加劑選自一種粘合劑、一種緩沖劑、一種蛋白酶抑制劑、一種表面活性劑、一種增溶劑、一種增塑劑、一種乳化劑、一種穩(wěn)定劑、一種增粘劑、一種甜味劑、一種成膜劑或其任意結(jié)合物。此外，本發(fā)明組合物還可以被配制成控制釋放或立即釋放制劑。對(duì)于液體劑型而言，藥物學(xué)可接受性載體可以是水性或者非水性的溶液，懸浮液，乳狀液或者油。非水性溶劑的例子是丙二醇，聚乙二醇，以及注射用有機(jī)酯例如油酸乙酯。水性載體包括水，乙醇/水溶液，乳狀液或者懸浮液，包括生理鹽水以及緩沖介質(zhì)。油類(lèi)的例子是石油，動(dòng)物、植物或者人造來(lái)源的油，例如，花生油，大豆油，礦物油，橄欖油，向日葵油，以及魚(yú)肝油。溶液或者懸浮液還可以包括下述組分無(wú)菌稀釋液例如注射用水，生理鹽水溶液，不揮發(fā)性油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或者其他合成類(lèi)溶劑；抗菌制劑例如芐甲醇或者對(duì)羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑例如抗壞血酸或者重亞硫酸鈉；螯合劑例如乙二胺四乙酸(EDTA)；緩沖劑例如醋酸鹽，檸檬酸鹽或者磷酸鹽，以及用于調(diào)整緊張性(tonicity)的試劑例如氯化鈉或者葡萄糖。可以使用酸或者堿對(duì)PH值進(jìn)行調(diào)節(jié)，例如鹽酸或者氫氧化鈉。此外，本發(fā)明組合物可以進(jìn)一步包括粘合劑(例如，阿拉伯橡膠樹(shù)、玉米淀粉、白明膠、卡波姆、乙基纖維素、瓜耳豆膠、羥基丙基纖維素、羥氧基丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮)、崩解劑(例如，玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸、二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜耳豆膠、淀粉羥基乙酸鈉、Primogel)、具有不同pH值和離子強(qiáng)度的緩沖劑(例如，tris-HCL、醋酸鹽、磷酸鹽)、添加劑例如白蛋白或白明膠，從而防止表面吸收、去污劑(例如，吐溫20、吐溫80、普盧蘭尼克F68、膽汁酸鹽)、蛋白酶抑制劑、表面活性劑(例如，十二烷基硫酸鈉)、滲透增強(qiáng)因子、增溶劑(例如，甘油、聚乙烯甘油、環(huán)糊精)、一種助流劑(例如，膠體二氧化硅)、抗氧化劑(例如，抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、丁羥基大茴香醚)、穩(wěn)定劑(例如，羥基丙基纖維素、羥氧基丙基甲基纖維素)、增粘劑(例如，卡波姆、膠體二氧化硅、乙基纖維素、瓜耳豆膠)、甜味劑(例如，蔗糖、阿斯巴特糖精、檸檬酸)、調(diào)味劑(例如，胡椒薄荷、水楊酸甲酯或桔子調(diào)味品)、防腐劑(例如，乙基汞硫代水楊酸鈉、苯甲醇、對(duì)羥苯甲酸)、潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉)、流動(dòng)助劑(例如，膠體二氧化硅)、增塑劑(例如，鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯)、乳化劑(例如，卡波姆、羥基丙基纖維素、十二烷基硫酸鈉)、聚合物涂層(例如，泊洛沙姆或乙二胺衍生物(poloxamines))、包覆層和成膜劑(例如，乙基纖維素、丙烯酸鹽、聚甲基丙烯酸酯)和/或添加劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，將所述化合物與能夠保護(hù)所述化合物避免從機(jī)體中快速消失的載體一同進(jìn)行制備，所述載體是，例如控釋制劑，包括植入體以及微膠囊給藥系統(tǒng)?？梢允褂蒙锟山到庑浴⑸锵嗳菪跃酆衔?，例如乙烯醋酸乙烯酯，聚酐，聚乙醇酸，膠原，聚原磷酯，以及聚乳酸。制備這類(lèi)制劑的方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見(jiàn)的。這些原料也可以從Alza公司以及Nova(諾華)制藥公司購(gòu)買(mǎi)獲得。脂質(zhì)體懸浮液(包括以感染細(xì)胞為靶向的脂質(zhì)體與單克隆抗體偶聯(lián)從而導(dǎo)向病毒抗原)也可以作為藥物可接受性載體?？梢岳帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法對(duì)其進(jìn)行制備，例如，使用美國(guó)專(zhuān)利第4522811號(hào)中描述的方法。制備以劑量單位(dosageunit)形式存在的口服組合物是尤其有利的，其方便施用并且保持了劑量的一致性。這里所說(shuō)的劑量單位形式指的是適合以整體的劑量施用于接受治療的宿主的物理上離散的劑量單位；每個(gè)單位含有預(yù)先設(shè)定數(shù)量的活性化合物，所述的量是經(jīng)過(guò)計(jì)算得到的與所需要的藥物學(xué)載體相關(guān)聯(lián)的能夠產(chǎn)生治療功效的量。本發(fā)明所述劑量單位形式的具體值根據(jù)所述活性化合物的獨(dú)特性質(zhì)以及希望達(dá)到的具體治療功效所指示，并且直接取決于所述活性化合物的獨(dú)特性質(zhì)以及希望達(dá)到的具體治療功效，并且需要考慮這樣的活性化合物的組合在對(duì)個(gè)體的治療中所固有的局限性。所述的藥物組合物可以與給藥說(shuō)明書(shū)一同裝入容器內(nèi)、包裹內(nèi)(pack)或者分液器內(nèi)?？梢栽谶B續(xù)幾天至幾年的時(shí)間內(nèi)重復(fù)進(jìn)行每日給藥?？诜委熆梢猿掷m(xù)一周至所述患者的一生。優(yōu)選在連續(xù)的五天內(nèi)給藥，在此之后對(duì)患者進(jìn)行評(píng)價(jià)，以確定其是否需要進(jìn)行進(jìn)一步的給藥。所述的給藥可以是連續(xù)性的或者是間歇性的，例如，在一定的連續(xù)天數(shù)內(nèi)治療，隨后停止一定時(shí)間。在治療的第一天，可以通過(guò)靜脈內(nèi)給藥的方式施用本發(fā)明所述化合物，在第二天以及隨后的所有天進(jìn)行口服給藥。含有活性成分的藥物組合物的制備方法是本領(lǐng)域熟知的，例如，通過(guò)混合、造粒、或者壓片方法。所述的活性治療成分通常與藥物可接受性載體進(jìn)行混合，并且所述的藥物可接受性載體與所述活性成分具有相容性。對(duì)于口服給藥而言，將所述活性制劑與常規(guī)用于口服目的的添加劑進(jìn)行混合，所述添加劑是例如溶媒，穩(wěn)定劑，或者惰性稀釋劑，并且通過(guò)常規(guī)方法將其轉(zhuǎn)化成適合的給藥形式，例如片劑，包衣片劑，硬明膠膠囊或者軟明膠膠囊，水性溶液，酒精性溶液或者油溶液，以及如上詳述的類(lèi)似物。施用于所述患者的本發(fā)明所述化合物的劑量低于能夠在患者體內(nèi)引發(fā)毒性的劑量。在某些實(shí)施方案中，施用于所述患者的所述化合物的劑量低于使所述患者血漿中所述化合物的濃度等于或者高于所述化合物毒性水平的濃度的劑量。優(yōu)選的，將患者血漿中所述化合物的濃度保持在大約10nM(納摩)。在一個(gè)實(shí)施方案中，將患者血漿中所述化合物的濃度保持在大約25ηΜ。在一個(gè)實(shí)施方案中，將患者血漿中所述化合物的濃度保持在大約50ηΜ。在一個(gè)實(shí)施方案中，將患者血漿中所述化合物的濃度保持在大約ΙΟΟηΜ。在一個(gè)實(shí)施方案中，將患者血漿中所述化合物的濃度保持在大約500nM。在一個(gè)實(shí)施方案中，將患者血漿中所述化合物的濃度保持在大約ΙΟΟΟηΜ。在一個(gè)實(shí)施方案中，將患者血漿中所述化合物的濃度保持在大約2500nM。在一個(gè)實(shí)施方案中，將患者血漿中所述化合物的濃度保持在大約5000nM。根據(jù)本發(fā)明的精神，應(yīng)當(dāng)施用于患者的所述化合物的最佳劑量應(yīng)當(dāng)取決于所使用的具體化合物以及進(jìn)行治療的癌癥的類(lèi)型。定義下面列出了用于描述本發(fā)明所使用的各種各樣的術(shù)語(yǔ)的定義。除非在具體的情況下另有限制，這些定義適用于出現(xiàn)在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中的所有術(shù)語(yǔ)，無(wú)論是單獨(dú)出現(xiàn)還是作為大基團(tuán)的一部分出現(xiàn)?！爸咀寤鶊F(tuán)”或者“脂肪基”是指一種非芳香族基團(tuán)，丨‘脂肪族基團(tuán)〃或者〃脂肪族"可以是飽和的(例如單鍵)或包含一種或一種以上不飽和鍵，所述不飽和鍵例如雙鍵和/或三鍵。脂肪族基團(tuán)可以是直鏈的、支鏈的或者環(huán)形的，包含碳、氫或任意的包含一種或者一種以上的雜原子，并且可以是取代的或者是未被取代的。脂肪族基團(tuán)作為一種連接基團(tuán)，優(yōu)選包含大約1到大約24個(gè)原子，更優(yōu)選的包含大約4到大約24個(gè)原子，更優(yōu)選的包含大約4-12個(gè)原子，更典型地包含大約4到大約8個(gè)原子。脂肪族基團(tuán)作為一種取代基，優(yōu)選包括大約1到大約24個(gè)原子、更優(yōu)選的包含大約1到大約10個(gè)原子，更優(yōu)選的包含大約1-8個(gè)原子，更典型地包含大約1到大約6個(gè)原子。除了脂肪族烴基基團(tuán)之外，脂肪族基團(tuán)包括，例如，聚烷氧基烷基，例如，聚二醇、多胺和聚亞胺，例如。這種脂肪族基團(tuán)可以進(jìn)一步的被取代。可以理解的是，脂肪族基團(tuán)可以包括這里所述的烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“取代的羰基”一種化合物和基團(tuán)及其互變異構(gòu)體形式，所述化合物和基團(tuán)中包括通過(guò)雙鍵與氧原子相連的碳原子。包含取代的羰基的基團(tuán)的實(shí)施例包括，醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酐、等等。術(shù)語(yǔ)“羰基基團(tuán)”是指例如“烷基羰基”的基團(tuán)，在“烷基羰基”中，烷基集團(tuán)與羰基基團(tuán)共價(jià)相連；術(shù)語(yǔ)"羰基基團(tuán)"還指例如"烯基羰基"的基團(tuán)，在"烯基羰基"中，烯基集團(tuán)與羰基基團(tuán)共價(jià)相連；術(shù)語(yǔ)"羰基基團(tuán)"還指例如"炔基羰基"的基團(tuán)，在"炔基羰基"中，炔基集團(tuán)與羰基基團(tuán)共價(jià)相連；術(shù)語(yǔ)"羰基基團(tuán)"還指例如"芳基羰基"的基團(tuán)，在"芳基羰基"中，芳基集團(tuán)與羰基基團(tuán)共價(jià)相連。此外，該術(shù)語(yǔ)也是其他基團(tuán)，在其他基團(tuán)中，一種或者一種以上的雜原子與羰基基團(tuán)共價(jià)鍵和。例如，所述術(shù)語(yǔ)包括，例如，比方說(shuō)，甲酰胺基基團(tuán)(其中氮原子與羰基基團(tuán)的碳原子相連，例如，一種酰胺)。所述術(shù)語(yǔ)“?；敝傅氖菤?，烷基，部分飽和或者全部飽和的環(huán)烷基，部分飽和或者全部飽和的雜環(huán)，芳基，以及異芳基取代的羰基基團(tuán)。例如，?；ǖ幕鶊F(tuán)是例如(C1-C6)鏈烷醇基(例如，甲?；?，乙?；?，丙?；?，丁酰基，戊?；乎；宥』；鹊?，(c3-c6)環(huán)烷基羰基(例如，環(huán)丙基羰基，環(huán)丁基羰基，環(huán)戊基羰基，環(huán)己基羰基，等等)，雜環(huán)羰基(例如，吡咯烷基羰基，吡咯烷基-2-酮-5-羰基，哌啶基羰基，哌嗪基羰基，四氫呋喃基羰基，等等)，芳?；?例如，苯甲?；?以及異芳?；?例如，硫苯基-2-羰基，硫苯基-3-羰基，呋喃基-2-羰基，呋喃基-3-羰基，1H-吡咯基-3-羰基，苯并[b]硫苯基-2-羰基，等等)。除此之外，所述?；鶊F(tuán)中的烷基部分、環(huán)烷基部分、雜環(huán)部分、芳基部分以及異芳基部分可以是如上述相關(guān)定義中所描述的基團(tuán)中的任意一種。當(dāng)表示為“任選被取代”時(shí)，所述酰基基團(tuán)可以是未被取代的或者是任選被一個(gè)或者一個(gè)以上取代基(通常情況下是一個(gè)至三個(gè)取代基)取代的，所述取代基各自獨(dú)立的選自下述對(duì)“被取代的”的內(nèi)容中定義的基團(tuán)，或者所述?；鶊F(tuán)中的烷基部分、環(huán)烷基部分、雜環(huán)部分、芳基部分以及異芳基部分可以被上述內(nèi)容中分別描述的取代基的優(yōu)選列舉以及更優(yōu)選列舉所取代。術(shù)語(yǔ)"烷基"包括直鏈的或者支鏈的基團(tuán)，所述基團(tuán)具有大約1個(gè)到大約20個(gè)碳原子，優(yōu)選的，具有大約1個(gè)到大約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基是具有一個(gè)到大約十個(gè)碳原子的"低級(jí)烷基"。最優(yōu)選的是具有一個(gè)到大約八個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。這種基團(tuán)的例子包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、特丁基、戊基、異戊基、己基寸寸。術(shù)語(yǔ)“烯基”包括直鏈或者支鏈基團(tuán)，所述基團(tuán)具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵以及二到大約二十個(gè)碳原子或者，優(yōu)選的，二到大約十二個(gè)碳原子。更優(yōu)選的，烯基基團(tuán)是具有二到大約十個(gè)碳原子的"低級(jí)烯基"，且更優(yōu)選的是具有二到大約八個(gè)碳原子的“低級(jí)烯基”。烯基基團(tuán)的例子包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。術(shù)語(yǔ)“烯基”和"低級(jí)烯基"包括具有順式和反式方位的基團(tuán)，或者作為選擇，包括具有“E”和“Z”方位的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"炔基"包括具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或者支鏈基團(tuán)，該基團(tuán)具有二個(gè)到大約二十個(gè)碳原子或者，優(yōu)選的，具有二個(gè)到大約十二個(gè)碳原子。更優(yōu)選的炔基基團(tuán)是具有二個(gè)到大約十個(gè)碳原子的"低級(jí)炔基"，且更優(yōu)選的具有大約二個(gè)到八個(gè)碳原子的“低級(jí)炔基”。炔基基團(tuán)的例子包括炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔、2-丁炔基和1-戊炔。所述術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”包含具有3個(gè)至大約12個(gè)碳原子的飽和的碳環(huán)自由基。所述術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”包含具有3個(gè)至大約12個(gè)碳原子的飽和的碳環(huán)自由基。更加優(yōu)選環(huán)烷基自由基是“低級(jí)環(huán)烷基”自由基，具有3個(gè)至大約8個(gè)碳原子。這樣的自由基的例子包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基以及環(huán)己基。所述術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”包含具有3個(gè)至12個(gè)碳原子的部分不飽和的碳環(huán)自由基。含有兩個(gè)雙鍵(可以是共軛的或者不是共軛的)的部分不飽和碳環(huán)自由基的環(huán)烯基自由基可以被稱(chēng)為“環(huán)烷基二烯基(cycloalkyldienyl)”。更加優(yōu)選環(huán)烯基自由基是“低級(jí)環(huán)烯基”自由基，具有4個(gè)至大約8個(gè)碳原子。這樣的自由基的例子包括環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基以及環(huán)己火布o(jì)所述術(shù)語(yǔ)“烷氧基”包含直鏈或者支鏈的含氧自由基，所述每個(gè)含氧自由基具有一個(gè)有1個(gè)至大約20個(gè)碳原子的烷基部分，或者優(yōu)選的，具有1個(gè)至大約12個(gè)碳原子。更加優(yōu)選烷氧基自由基是“低級(jí)烷氧基”自由基，具有1個(gè)至大約10個(gè)碳原子，并且更加優(yōu)選具有1個(gè)至大約8個(gè)碳原子。這樣的自由基的例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基以及叔丁氧基。所述術(shù)語(yǔ)“烷氧基烷基”包含連接有一個(gè)或者一個(gè)以上烷氧基自由基的烷基自由基，從而形成單烷氧基烷基以及二烷氧基烷基自由基。所述術(shù)語(yǔ)“芳基”無(wú)論單獨(dú)使用還是組合使用，指的是含有1個(gè)、兩個(gè)或者3個(gè)環(huán)的碳環(huán)芳香族體系，其中所述的環(huán)可以是以不確定的方式連接在一起的，或者可以是稠和的。所述術(shù)語(yǔ)“芳基”包含芳香族自由基，例如苯基，萘基，四氫萘基，二氫化茚以及聯(lián)苯。術(shù)語(yǔ)〃雜環(huán)基(heterocyclyl)“、〃雜環(huán)(heterocycle)“、〃雜環(huán)的(heterocyclic)‘‘或者“雜環(huán)的(heterocyclo)”包括飽和的、部分不飽和的和不飽和環(huán)狀基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)包含雜原子，這種環(huán)狀基團(tuán)分別可以被叫做“雜環(huán)基(heterocyclyl)”、“雜環(huán)烯基"、和"雜芳基"，其中，所述雜原子可以選自氮、硫和氧。飽和雜環(huán)基的例子包括飽和3到6-元雜單環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)的黎姿包含1到4個(gè)氮原子(例如吡咯烷基、咪唑浣基、哌啶基、哌嗪基、等等)；飽和3到6-元雜單環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)包含1到2個(gè)氧原子和1到3個(gè)氮原子(例如嗎啉基、等等)；飽和3到6-元雜單環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)包含1到2個(gè)硫原子和1到3個(gè)氮原子(例如，噻唑烷基等等)。部分非飽和的雜環(huán)基基團(tuán)的例子包括二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃和二氫噻唑。雜環(huán)基基團(tuán)可以包括一種五價(jià)氮，例如在四唑鹽和吡啶鹽基團(tuán)上。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"還包括一種雜環(huán)基基團(tuán)，這種雜環(huán)基基團(tuán)與芳基或者環(huán)烷基基團(tuán)相融合。這種融合的二環(huán)基團(tuán)的例子包括苯并呋喃、苯并噻吩等等。所述術(shù)語(yǔ)“異芳基”包含不飽和的雜環(huán)自由基。異芳基自由基的例子包括不飽和的、含有1個(gè)至4個(gè)氮原子的具有3個(gè)至6個(gè)成員的單雜環(huán)基團(tuán)，例如，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基(例如，4H-1，2，4-三唑基，IH-I，2，3_三唑基，2H-1，2，3-三唑基，等等)，四唑基(例如，IH-四唑基，2H-四唑基，等等)等等；含有1個(gè)至5個(gè)氮原子的不飽和縮合雜環(huán)基團(tuán)，例如，吲哚基，異吲哚基，氮茚基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，吲唑基，苯并三唑基，四唑噠嗪基(例如，四唑[l，5-b]噠嗪基，等等)，等等；不飽和的、含有一個(gè)氧原子的具有3個(gè)至6個(gè)成員的單雜環(huán)基團(tuán)，例如，吡喃基，呋喃基，等等；不飽和的、含有一個(gè)硫原子的具有3個(gè)至6個(gè)成員的單雜環(huán)基團(tuán)，例如，噻吩基，等等；不飽和的、含有1個(gè)至2個(gè)氧原子以及1個(gè)至3個(gè)氮原子的具有3個(gè)至6個(gè)成員的單雜環(huán)基團(tuán)，例如，惡唑基，異惡唑基，惡二唑基(例如，1，2，4-惡二唑基，1，3，4-惡二唑基，1，2，5-惡二唑基，等等)等等；含有1個(gè)至2個(gè)氧原子以及1個(gè)至3個(gè)氮原子的不飽和縮合雜環(huán)基團(tuán)(例如，苯并惡唑基，苯并惡二唑基，等等)；不飽和的、含有1個(gè)至2個(gè)硫原子以及1個(gè)至3個(gè)氮原子的具有3個(gè)至6個(gè)成員的單雜環(huán)基團(tuán)，例如，噻唑基，噻二唑基(例如，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，等等)等等；含有1個(gè)至2個(gè)硫原子以及1個(gè)至3個(gè)氮原子的不飽和縮合雜環(huán)基團(tuán)(例如，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，等等)以及類(lèi)似自由基。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基"包括雜環(huán)-取代的烷基基團(tuán)。更優(yōu)選的雜環(huán)烷基基團(tuán)是在雜環(huán)基團(tuán)內(nèi)部具有一個(gè)到六個(gè)碳原子的"低級(jí)雜環(huán)烷基"基團(tuán)。所述術(shù)語(yǔ)“烷基硫基”包含具有1個(gè)至大約10個(gè)與二價(jià)硫原子相互連接的碳原子的直鏈或者支鏈的烷基自由基。優(yōu)選烷基硫基自由基中的烷基自由基具有1個(gè)至大約20個(gè)碳原子，或者優(yōu)選具有1個(gè)至大約12個(gè)碳原子。更加優(yōu)選烷基硫基自由基具有的烷基自由基是“低級(jí)烷基硫基”自由基，具有1個(gè)至大約10個(gè)碳原子。最優(yōu)選的烷基硫基自由基具有1個(gè)至大約8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基自由基。這樣的低級(jí)烷基硫基自由基的例子是甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基以及己硫基。所述術(shù)語(yǔ)“芳烷基”或者“芳基烷基”包含芳基取代的烷基自由基，例如苯甲基，二苯甲基，三苯甲基，苯乙基，以及二苯乙基。所述術(shù)語(yǔ)“芳氧基”包含通過(guò)一個(gè)氧原子與其他自由基相互連接的芳基自由基。所述術(shù)語(yǔ)“芳烷氧基”或者“芳基烷氧基”包含通過(guò)一個(gè)氧原子與其他自由基相互連接的芳基烷基自由基。所述術(shù)語(yǔ)“氨基烷基”包含用氨基自由基進(jìn)行取代的烷基自由基。優(yōu)選的氨基烷基自由基中的烷基自由基具有大約1個(gè)至大約20個(gè)碳原子，或者優(yōu)選具有1個(gè)至大約12個(gè)碳原子。更加優(yōu)選氨基烷基自由基是“低級(jí)氨基烷基”，其中的烷基自由基具有1個(gè)至大約10個(gè)碳原子。最優(yōu)選的氨基烷基自由基所具有的低級(jí)烷基自由基具有1個(gè)至8個(gè)碳原子。這類(lèi)自由基的例子包括氨基甲基，氨基乙基，以及類(lèi)似自由基。所述術(shù)語(yǔ)“烷基氨基”表示的是被一個(gè)或者兩個(gè)烷基自由基所取代了的氨基基團(tuán)。優(yōu)選的烷基氨基自由基所具有的烷基自由基具有大約1個(gè)至大約20個(gè)碳原子，或者優(yōu)選具有1個(gè)至大約12個(gè)碳原子。更加優(yōu)選的烷基氨基自由基是“低級(jí)烷基氨基”，其中的烷基自由基具有1個(gè)至大約10個(gè)碳原子。最優(yōu)選的烷基氨基自由基所具有的低級(jí)烷基自由基具有1個(gè)至大約8個(gè)碳原子。適當(dāng)?shù)牡图?jí)烷基氨基可以是單取代的N-烷基氨基或者二取代的N，N-烷基氨基，例如N-甲基氨基，N-乙基氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基烷基或者類(lèi)似自由基。術(shù)語(yǔ)"連接基團(tuán)"是指一種與化合物的兩個(gè)部分相連接的有機(jī)基團(tuán)。連接體通常包括一種直接鍵或者一種原子，例如，氧或者硫、一種單位，例如NR8、C(0)、C(0)NH、SO、S02、S02NH或者一系列原子，例如取代的或者未被取代的烷基、取代的或者未被取代的烯基、取代的或者未被取代的、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜環(huán)基炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基烯基、烷基雜環(huán)基炔基、烯基雜環(huán)基烷基、烯基雜環(huán)基烯基、烯基雜環(huán)基炔基、炔基雜環(huán)基烷基、炔基雜環(huán)基烯基、炔基雜環(huán)基炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基雜芳基、烯基雜芳基、炔基雜芳基，其中，一種或者一種以上的亞甲基可以被0、5、5(0)、502、則18)、((0)、取代的或者未被取代的芳基、取代的或者未被取代的雜芳基、取代的或者未被取代的雜環(huán)所間斷或者中止；其中R8是氫、酰基、脂肪族或者取代的脂肪族。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述連接基團(tuán)B是1-24個(gè)原子，優(yōu)選的具有4-24個(gè)原子，優(yōu)選的具有4-18個(gè)原子，更優(yōu)選的，具有4-12個(gè)原子，最優(yōu)選的，具有大約4-10個(gè)原子。術(shù)語(yǔ)“取代的”是指在給定的結(jié)構(gòu)上一個(gè)或者一個(gè)以上氫基基團(tuán)被另外一種指定的取代基所置換，所述取代基包括但不限于，鹵代、烷基、烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基、硫醇、烷基硫代、芳基硫代、烷基硫代烷基、芳基硫代烷基、烷基磺酰基、烷基磺?；榛?、芳基磺?；榛⑼檠趸?、芳基氧基、芳烷氧基、氨基碳?；⑼榛被减；⒎蓟被减；?、烷氧基碳酰基、芳基氧基碳?；?、商代烷基、氨基、三氟甲基、氰、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、氨基烷基氨基、氫氧基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基碳?；榛?、氨基碳?；榛?、?；?、芳烷氧基碳?；?、羧酸、磺酸、磺?；㈧⑺?、芳基、雜芳基、雜環(huán)和脂肪族。這可以進(jìn)一步的理解為上述的任意一種取代基可以進(jìn)一步的被取代。為了方便，這里定義的化學(xué)基團(tuán)在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的合適結(jié)構(gòu)條件下可以是單價(jià)化學(xué)基團(tuán)(例如，烷基、芳基等等)或者多化合物基團(tuán)。例如，一種烷基基團(tuán)是指一種單價(jià)化學(xué)基團(tuán)(例如，CH3-CH2-)或者，在其他的情況下，雙鍵連接基團(tuán)可以是烷基，在這種情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解烷基是一種二價(jià)基團(tuán)(例如，-CH2-CH2-)這與術(shù)語(yǔ)“亞烷基”相等。相似的，在需要二價(jià)基團(tuán)的情況下，可以是“烷氧基”、“烷基氨基”、“芳基氧基”、“烷基硫代”、“芳基"、“雜芳基”、“雜環(huán)”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、“脂肪族”或者“環(huán)烷基”，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語(yǔ)“烷氧基”、“烷基氨基”、“芳基氧基”、“烷基硫代”、“芳基"、“雜芳基”、“雜環(huán)”、“烷基”、“烯基”、“炔基”，“脂肪族”或者“環(huán)烷基”是指其相應(yīng)的二價(jià)基團(tuán)。這里所使用的所述術(shù)語(yǔ)“鹵素”指的是選自氟，氯，溴以及碘的原子。這里所使用的所述術(shù)語(yǔ)“異常增殖”指的是不正常的細(xì)胞生長(zhǎng)。所述短語(yǔ)“協(xié)同治療”(輔助治療)包括使用能夠減小或者避免由本發(fā)明所述的組合治療而帶來(lái)的副作用的制劑對(duì)宿主進(jìn)行治療，所述制劑包括，但不局限于，例如，減小抗腫瘤藥物的毒性效應(yīng)的制劑，例如，骨再吸收抑制劑，心臟保護(hù)制劑；預(yù)防或者減輕由化療、放射性療法或者手術(shù)帶來(lái)的惡心以及嘔吐的發(fā)生的制劑；或者降低由施用骨髓抑制性抗腫瘤藥物而帶來(lái)的感染的發(fā)生的制劑。這里所使用的所述術(shù)語(yǔ)“血管生成”指的是血管的形成。具體的，血管生成是一個(gè)多步驟的過(guò)程，其中，內(nèi)皮細(xì)胞基質(zhì)性降解，并且侵入其自身的基底膜，透過(guò)間隙基質(zhì)接近血管生成刺激點(diǎn)，增殖到最接近移動(dòng)尖端，形成血管，并且重新結(jié)合在新合成的基底膜上(參見(jiàn)Folkman等人(于1985年)在Adv.Cancer.Res《高等癌癥研究》第43卷第175-203頁(yè)發(fā)表的文章)?？寡苌芍苿└蓴_這一過(guò)程。干擾這些步驟中的某些步驟的制劑的例子包括血小板反應(yīng)素-1，血管抑素，內(nèi)皮抑素，干擾素α以及例如基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑這樣的化合物，所述化合物阻斷用于清除并且建立新生成血管的途徑的酶的活性；例如ανβ.3抑制劑這樣的化合物，所述化合物對(duì)被血管細(xì)胞用來(lái)橋接母本血管與腫瘤的分子產(chǎn)生干擾；例如特異性環(huán)氧化酶_2(C0X-2)抑制劑這樣的制劑，所述制劑能夠阻止形成新血管的細(xì)胞生長(zhǎng)；以及同時(shí)對(duì)上述靶向中的幾個(gè)產(chǎn)生干擾的基于蛋白的化合物。這里所使用的所述術(shù)語(yǔ)“細(xì)胞凋亡”指的是在細(xì)胞的年齡以及細(xì)胞健康和癥狀狀態(tài)的指示下，由機(jī)能正常的人類(lèi)細(xì)胞以及動(dòng)物細(xì)胞的細(xì)胞核發(fā)出信號(hào)的程序細(xì)胞死亡?！凹?xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑”引發(fā)程序細(xì)胞死亡的過(guò)程。這里所使用的所述術(shù)語(yǔ)“癌癥”表示的是一類(lèi)疾病或者病癥，所述疾病或者病癥的特征在于細(xì)胞不受控制的分化以及這些細(xì)胞入侵其他組織的不受控制的能力，或者是通過(guò)入侵作用直接生長(zhǎng)至相鄰組織，或者通過(guò)轉(zhuǎn)移作用被植入遠(yuǎn)端位點(diǎn)處。所述術(shù)語(yǔ)“化合物”在這里被定義為包括具有本發(fā)明所列舉的化學(xué)式的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、多形體、對(duì)映異構(gòu)物、非對(duì)映異構(gòu)物、外消旋物等等。所述術(shù)語(yǔ)“裝置”指的是被設(shè)計(jì)成用以實(shí)現(xiàn)一個(gè)特定功能的任意器具，通常是機(jī)械的或者是電學(xué)的。這里所使用的所述術(shù)語(yǔ)“發(fā)育異?！敝傅氖遣徽５募?xì)胞生長(zhǎng)，并且通常指的是病理學(xué)者在活組織切片中識(shí)別出的癌前病變的最早形式。這里所使用的所述術(shù)語(yǔ)“增生”指的是過(guò)度的細(xì)胞分化或者生長(zhǎng)。所述短語(yǔ)“免疫治療劑”指的是通過(guò)接種作用將免疫供體例如另外的人或者動(dòng)物的免疫性轉(zhuǎn)移給宿主的制劑。所述術(shù)語(yǔ)包含血清或者Y球蛋白的使用，所述血清或者、球蛋白含有由另外的個(gè)體或者動(dòng)物所產(chǎn)生的執(zhí)行抗體(performedantibodies)；非特異性系統(tǒng)性刺激；佐劑；活性特異性免疫治療；以及過(guò)繼免疫治療。過(guò)繼免疫治療指的是利用包括血清或者Y球蛋白中的激活的淋巴細(xì)胞、轉(zhuǎn)移因子、免疫RNA、或者抗體的宿主接種的療法或者制劑對(duì)于疾病進(jìn)行的治療。在腫瘤形成、腫瘤生長(zhǎng)或者腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的情況中，所述術(shù)語(yǔ)“抑制”可以通過(guò)下述方面進(jìn)行評(píng)價(jià)對(duì)初級(jí)腫瘤或者次級(jí)腫瘤的出現(xiàn)的延遲，對(duì)初級(jí)腫瘤或者次級(jí)腫瘤的形成的減慢，對(duì)初級(jí)腫瘤或者次級(jí)腫瘤的發(fā)生的減少，對(duì)疾病的次級(jí)效應(yīng)的嚴(yán)重程度的減緩或者降低，終止腫瘤的生長(zhǎng)以及腫瘤的衰退，以及其他。本發(fā)明中所述的極端、完善的抑制指的是預(yù)防或者化學(xué)預(yù)防。這里所使用的所述術(shù)語(yǔ)“轉(zhuǎn)移”指的是癌癥細(xì)胞從初始腫瘤位點(diǎn)經(jīng)由血液以及淋巴導(dǎo)管進(jìn)行的移動(dòng)，在其他組織中形成癌癥。轉(zhuǎn)移同樣是用于表示在一個(gè)遠(yuǎn)端位點(diǎn)生長(zhǎng)的次級(jí)癌癥的術(shù)語(yǔ)。如這里使用的術(shù)語(yǔ)“贅生物”是指一種由過(guò)度的細(xì)胞分裂引起的不規(guī)則組織塊。贅生物可以是良性的(非癌癥)、或者是惡性的(癌癥)，并且可以被叫做腫瘤。術(shù)語(yǔ)“腫瘤形成”是指導(dǎo)致腫瘤形成的病理過(guò)程。這里所使用的所述術(shù)語(yǔ)“癌前(癌癥前期)”指的是非惡性的病癥，但是如果不對(duì)其進(jìn)行治療，則有可能轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒?。所述術(shù)語(yǔ)“增殖”指的是細(xì)胞經(jīng)受有絲分裂。所述短語(yǔ)“放射性治療制劑”指的是在腫瘤形成的治療過(guò)程中所使用的電磁放射或者粒子放射。這里所使用的所述術(shù)語(yǔ)“復(fù)發(fā)”指的是經(jīng)歷過(guò)一段康復(fù)時(shí)期后癌癥的重新出現(xiàn)。這可能是歸因于初始癌癥中的細(xì)胞的不完全移除，并且可能在原位發(fā)生(初始癌癥的相同位點(diǎn))，在區(qū)域內(nèi)發(fā)生(初始癌癥的鄰近，可能在淋巴結(jié)或者組織中)，和/或作為轉(zhuǎn)移的結(jié)果而在遠(yuǎn)處發(fā)生。所述術(shù)語(yǔ)“治療”指的是對(duì)哺乳動(dòng)物，包括人類(lèi)進(jìn)行醫(yī)療救助的任何方法、行動(dòng)、施用、治療或者類(lèi)似手段，其目的在于直接或者間接的改善所述哺乳動(dòng)物的病癥。所述術(shù)語(yǔ)“疫苗”包括誘導(dǎo)患者的免疫系統(tǒng)設(shè)定針對(duì)所述腫瘤的免疫應(yīng)答的制劑，所述免疫應(yīng)答是通過(guò)攻擊表達(dá)腫瘤相關(guān)性抗原的細(xì)胞來(lái)進(jìn)行的(Teas)。在所述的治療方法中，這里所使用的所述術(shù)語(yǔ)“目標(biāo)化合物的治療有效劑量”指的是目標(biāo)化合物的劑量，當(dāng)作為所期望的藥劑方案的一部分進(jìn)行釋放時(shí)，該劑量帶來(lái)例如細(xì)胞增殖速率的改變和/或分化狀態(tài)的改變和/或細(xì)胞存活速率的改變，使其達(dá)到臨床上可接受的標(biāo)準(zhǔn)。這一劑量可以進(jìn)一步的在一定程度上緩解腫瘤疾病的一種或者一種以上癥狀，包括，但不局限于1)癌癥細(xì)胞數(shù)量的減少；2)腫瘤尺寸的減小；3)抑制(即，在一定程度上減慢，優(yōu)選終止)癌癥細(xì)胞向周邊器官中的滲透；4)抑制(即，在一定程度上減慢，優(yōu)選終止)腫瘤的轉(zhuǎn)移；5)在一定程度上抑制腫瘤的生長(zhǎng)；6)在一定程度上緩解或者減輕與所述病癥相關(guān)的癥狀；和/或7)緩解或者減輕與抗腫瘤制劑的施用相關(guān)的副作用。如這里使用的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"是指在實(shí)體醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于與人和低等動(dòng)物的組織接觸且不產(chǎn)生過(guò)度毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)等等的鹽，這種鹽具有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比率。藥學(xué)上可接受的鹽在本領(lǐng)域中是已知的。例如S.MBerge等人在文獻(xiàn)J.PharmaceuticalSciences(藥物科學(xué)雜志)，66:1_19(1977)中詳細(xì)描述的藥學(xué)上可接受的鹽。所述鹽可以在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過(guò)程中原位制備，或者通過(guò)自由基官能團(tuán)與一種適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸或者無(wú)機(jī)酸起作用單獨(dú)制備。藥學(xué)上可接受的無(wú)毒性的酸加成鹽的例子包括但不僅限于，通過(guò)無(wú)機(jī)酸形成的具有氨基基團(tuán)的鹽，所述無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸；或者通過(guò)有機(jī)酸形成的具有氨基基團(tuán)的鹽，所述有機(jī)酸例如乙酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、乳糖酸或者丙二酸；或者通過(guò)本領(lǐng)域內(nèi)已知的其他方法，例如離子交換產(chǎn)生的鹽。其他的藥學(xué)上可接受的鹽包括但不僅限于，己二酸鹽、藻朊酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、安息香酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊基丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基磺酸鹽、乙基磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸、葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-氫氧基-乙基磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂烷硫酸鹽、蘋(píng)果酸、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果凍酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸酯、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、P-甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等等。代表性的堿金屬鹽或者堿土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽，等等。更進(jìn)一步的藥學(xué)上可接受的鹽在適當(dāng)?shù)那闆r下包括，無(wú)毒性的銨鹽、季銨鹽和使用帶相反電荷的離子形成的胺陽(yáng)離子，其中所述帶相反電荷的離子例如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、具有1到6個(gè)碳原子的烷基、磺酸鹽和芳基磺酸鹽。如這里使用的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的酯"是指能夠在體內(nèi)進(jìn)行水解的酯，并且包括在人體內(nèi)能夠容易的裂解成為母體化合物或其鹽的酯。適當(dāng)?shù)孽セǎ?，衍生自藥學(xué)上可接受的脂肪族羧酸，特別是鏈烷酸、鏈烯酸、環(huán)鏈烷酸和鏈烷二羧酸，其中各個(gè)烷基或者烯基基團(tuán)最好不要超過(guò)6個(gè)碳原子。特定的酯的例子包括但是不僅限于，甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。如這里使用的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的前體藥物"是指本發(fā)明化合物的前體藥物，這種前體藥物在實(shí)體醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于與人和低等動(dòng)物的組織接觸且不產(chǎn)生過(guò)度毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)等等，這種前體藥物具有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比率，并且能夠有效用于其預(yù)定應(yīng)用，如果存在的話，這種前體藥物還指本發(fā)明化合物的兩性離子形式。如這里使用的"前體藥物"是指一種化合物，這種化合物在體內(nèi)可以通過(guò)新陳代謝途徑(例如通過(guò)水解)改變?yōu)楸景l(fā)明化合物。本發(fā)明前體藥物的各種形式在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的。例如，在Bundgaard('ΦΜ)的DesignofProdrugs《前體藥物的設(shè)計(jì)〉〉，Elsevier(1985年)中所述的；在Widder等人(編輯)的MethodsinEnzymology《酶學(xué)方法》第4卷，AcademicPress(學(xué)術(shù)出版社)(1985年)中所述的；在Krogsgaard-Larsen等人(編輯)的“DesignandApplicationofProdrugs〈〈|lf體藥物白勺設(shè)計(jì)與應(yīng)用〉〉，，，TextbookofDrugDesignandDevelopment《藥物設(shè)計(jì)與研究手冊(cè)》第5章，113-191(1991年)中所述的；Bundgaard等人在JournalofDrugDeliverReviews《藥物釋放評(píng)論雜志》8:1-38(1992年)中所述的；Bundgaard在J.ofPharmaceuticalScience《藥物科學(xué)雜志》77:285頁(yè)至最后(1988巾白勺；$Higuchi\)JsRStella()白勺ProdrugsasNovelDrugDeliverySystems《作為新的藥物釋放體系的前體藥物》，AmericanChemicalSociety(美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)~)(1975^)中的；以iBerriEirdTestEi&JoEichimMayer^"HydrolysisInDrugAndProdrugMetabolismChemistry,BiochemistryAndEnzymology〈〈化學(xué)、生物化學(xué)以及酶學(xué)中藥物與前體藥物代謝中的水解》”，JohnWileyandSons有限公司(2002年)中所述的。如這里使用的"藥學(xué)上可接受的載體"包括任意和所有與藥物給藥相融合的溶劑、分散介質(zhì)、包衣材料、抗菌劑和抗真菌劑、等壓試劑和吸收延遲試劑等等，例如，無(wú)菌無(wú)熱原的水。在最新版本的Remington藥物科學(xué)中描述了適當(dāng)?shù)妮d體，所述Remington藥物科學(xué)是本領(lǐng)域一種標(biāo)準(zhǔn)參考文件，該文件在此通過(guò)引證并入本文。這種載體或者稀釋劑優(yōu)選的例子包括但是不僅限于水、鹽水、菲令氏溶液(finger'ssolutions)、葡萄糖溶液和5%人血清白蛋白。還可以使用脂質(zhì)體和無(wú)水媒介物例如固定油類(lèi)。這種媒介和試劑作為藥學(xué)上活性物質(zhì)的應(yīng)用在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的。除去任何與活性化合物不相容的媒介或者試劑之外，其他的媒介物或者試劑在本發(fā)明組合物中的應(yīng)用是可以預(yù)計(jì)。附加的活性化合物還可以合并于本發(fā)明組合物中。如這里使用的術(shù)語(yǔ)“前期癌癥”(“pre-cancerous”)是指一種非惡性狀態(tài)，但是這種狀態(tài)如果不治療的話，很有可能發(fā)展成惡性的。如這里使用的術(shù)語(yǔ)“患者”是指一種動(dòng)物。優(yōu)選的所述動(dòng)物是一種哺乳動(dòng)物。更優(yōu)選的所述哺乳動(dòng)物是人?！盎颊摺边€指，例如，狗、貓、馬匹、牛、豬、豚鼠、魚(yú)、鳥(niǎo)等等。本發(fā)明化合物可以通過(guò)附加適當(dāng)?shù)墓δ苄曰鶊F(tuán)來(lái)修飾，從而提高選擇的生物性質(zhì)。這種修飾在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的，可以包括所有能夠給給定的生物系統(tǒng)(例如，血液、淋巴系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng))增加生物滲透度的修飾、能夠增加口服有效性的修飾、增加溶解度從而允許通過(guò)注射給藥的修飾，改變新陳代謝的修飾和改變排除速率的修飾?？梢詮姆磻?yīng)混合液中分離出所述的合成化合物，并且通過(guò)某種方法將其進(jìn)一步純化，所述方法是例如柱層析，高效液相色譜，或者重結(jié)晶。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，合成本發(fā)明所述式中所示化合物的其他方法對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言將是顯而易見(jiàn)的。此外，各種合成步驟可以以互換的次序或者順序進(jìn)行，從而制備所期望的化合物。本發(fā)明所描述的在合成所述化合物中使用到的合成性化學(xué)轉(zhuǎn)化以及保護(hù)基團(tuán)方法(保護(hù)以及去保護(hù))是本領(lǐng)域已知的，并且包括，例如，那些在R.Larock，ComprehensiveOrganicTransformations《綜合有機(jī)轉(zhuǎn)化》，VCH出版社(1989年)中所描述的；T.W.Greene以RP.G.M.ffuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis《有機(jī)合成中的保護(hù)性基團(tuán)》第二版，JohnWileyandSons(1991年)中所述的；L.Fieser以及M.Fieser，F(xiàn)ieserandFieser'sReagentsforOrganicSynthesis《有機(jī)合成中的費(fèi)舍爾以及費(fèi)舍爾試劑》，JohnWileyandSonS(1995年)中所述的；以及上述文獻(xiàn)的后期版本。本發(fā)明所述的化合物含有一種或者一種以上立體異構(gòu)形式，并且因而引發(fā)出對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、以及其他立體異構(gòu)形式，根據(jù)絕對(duì)立體化學(xué)，對(duì)于氨基酸而言，這些立體異構(gòu)形式可以被定義為(R)-或者(S)-，或者(D)-或者(L)-。本發(fā)明意在包括所有的這類(lèi)可能的異構(gòu)體，以及它們的外消旋體或者光學(xué)純凈形式。光學(xué)異構(gòu)體可以利用上文描述的方法通過(guò)它們各自的光學(xué)活性前體進(jìn)行制備，或者通過(guò)外消旋混合物的解析作用進(jìn)行制備。所述的解析作用可以在解析試劑的存在下進(jìn)行，通過(guò)色譜或者通過(guò)重復(fù)結(jié)晶或者通過(guò)這些技術(shù)的某種組合來(lái)完成，這些技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。關(guān)于解析作用的其他細(xì)節(jié)可以在Jacques等人的Enantiomers,Racemates,andResolutions(對(duì)映異構(gòu)體，夕卜消旋體，以及解析作用)(JohnWiley&S0ns，1981年)中找到。當(dāng)本發(fā)明中描述的化合物含有石蠟雙鍵，其他不飽和鍵，或者其他幾何對(duì)稱(chēng)中心時(shí)，除非另外指明，其意在表明所述化合物包括E幾何異構(gòu)體以及Z幾何異構(gòu)體，和/或順式異構(gòu)體以及反式異構(gòu)體。同樣的，所有的互變異構(gòu)形式也意在被包括在內(nèi)。這里出現(xiàn)的任何碳-碳雙鍵的構(gòu)型僅僅是為了方便而進(jìn)行的選擇，并不意在指定一種特定的構(gòu)型，除非文章中這樣聲明；因此本發(fā)明隨意描述為反式(trans)的碳-碳雙鍵或者碳_雜原子雙鍵可以是順式的、反式的、或者是以任意比例混合的上述兩種形式的混合物。藥物組合物本發(fā)明藥物組合物包括一種治療有效量的本發(fā)明通式化合物和一種或一種以上藥學(xué)上可接受的載體或者賦形劑。如這里使用的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的載體或者賦形劑"是指一種無(wú)毒的、惰性固體、半固體或者液態(tài)填料、稀釋劑、膠囊材料或者任意形式的制劑輔劑?？梢宰鳛樗帉W(xué)上可接受的載體的材料的例子是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；環(huán)糊精，例如α-、β-和Y-環(huán)糊精；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧基甲基纖維素鈉、乙基纖維素和纖維素乙酸鹽；粉末狀的黃芪膠；麥芽；白明膠；滑石；賦形劑例如可可脂和栓劑用蠟；油類(lèi)，例如花生油、棉花子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油；乙二醇，例如丙基乙二醇；酯，例如乙基油酸酯和乙基月桂酸鹽；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無(wú)熱原的水；等滲鹽水；雷明氏(Ringes's溶液)；乙醇、和磷酸鹽緩沖液；以及其他的無(wú)毒相容性潤(rùn)滑劑，例如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，而且根據(jù)配方設(shè)計(jì)師的判斷，組合物中還可以包括著色劑、釋放劑、包覆劑、甜味劑、調(diào)味料和芳香齊U、防腐劑和抗氧化劑。本發(fā)明藥物組合物可以口服給藥、腸胃外給藥、通過(guò)吸入噴霧給藥、局部給藥、直腸給藥、經(jīng)鼻給藥、口腔給藥、陰道給藥或者經(jīng)由植入物儲(chǔ)藏給藥，優(yōu)選的通過(guò)口服給藥或者通過(guò)注射給藥。本發(fā)明的藥物組合物可以包含任意常用的無(wú)毒藥學(xué)上可接受的載體、輔助劑或者媒介物。在某些情況下，制劑的PH值可以通過(guò)藥學(xué)上可接受的酸、堿或者緩沖液來(lái)校準(zhǔn)，從而提高所述通式化合物及其藥物傳遞形式的穩(wěn)定性。如這里使用的術(shù)語(yǔ)腸胃外給藥包括皮下給藥、皮內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、關(guān)節(jié)內(nèi)給藥、動(dòng)脈內(nèi)給藥、滑膜內(nèi)給藥、胸骨內(nèi)給藥、鞘內(nèi)給藥、損害內(nèi)給藥和顱內(nèi)給藥的注射或者輸液方法。用于進(jìn)行口服給藥的液體劑型包括藥物可接受性乳液，微乳液，溶液，懸浮液，糖漿以及酏劑。除了所述的活性化合物之外，所述的液體劑型形式可以含有本領(lǐng)域普遍使用的惰性稀釋劑例如，水或者其他溶劑，增溶劑以及乳化劑例如普通酒精，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸芐酯，丙二醇，1，3_丁二醇，二甲基甲酰胺，油類(lèi)(特別是，棉花籽油，落花生油，玉米油，胚芽油，橄欖油，蓖麻油，以及芝麻油)，丙三醇，四氫糠醇，聚乙二醇以及山梨聚糖的脂肪酸酯，以及上述物質(zhì)的混合物。除了惰性稀釋劑，所述的口服組合物還可以包括佐劑例如潤(rùn)濕劑，乳化劑以及懸浮劑，甜味劑，風(fēng)味劑，以及香味劑。注射型制劑，例如，無(wú)菌注射型水性懸浮液或者無(wú)菌注射型油性懸浮液，可以根據(jù)已知的技術(shù)通過(guò)適當(dāng)?shù)姆稚┗蛘邼?rùn)濕劑以及懸浮劑來(lái)制備。所述的無(wú)菌注射型制劑還可以是無(wú)菌注射型溶液、懸浮液或者乳液，所述的溶液、懸浮液或者乳液溶解/懸浮于非毒性腸胃外可接受性稀釋劑或者溶劑之中，所述的稀釋劑或者溶劑是例如1，3_丁二醇。在所述的可接受性溶媒以及溶劑之中，可以使用的是水，羅格氏溶液，U.S.P以及等滲氯化鈉溶液。除此之外，無(wú)菌的不揮發(fā)性油也通常被用來(lái)作為溶劑或者懸浮介質(zhì)。為了達(dá)到這一目的，可以使用任何溫和性的不揮發(fā)性油，包括合成的單甘油酯或者甘油二酯。除此之外，脂肪酸例如油酸也被用在注射型制劑中。所述的注射型制劑可以是無(wú)菌的，例如，通過(guò)經(jīng)由細(xì)菌截留型過(guò)濾器的過(guò)濾，或者通過(guò)加入以無(wú)菌固體組合物形式存在的無(wú)菌試劑來(lái)達(dá)到無(wú)菌目的，所述的無(wú)菌固體組合物在使用之前可以被溶解或者分散于無(wú)菌水或者其他無(wú)菌注射型介質(zhì)中。為了延長(zhǎng)藥物的功效，通常期望在皮下注射或者肌肉內(nèi)注射之后減慢所述藥物的吸收。這可以通過(guò)使用具有差的水溶性的晶體物質(zhì)或者無(wú)定形物質(zhì)的液體懸浮液來(lái)實(shí)現(xiàn)。那么，所述藥物的吸收速率取決于其分解速率，分解速率繼而可能取決于晶體大小以及晶體類(lèi)型?；蛘?，通過(guò)將所述的藥物分解于或者懸浮于一種油溶媒中，來(lái)實(shí)現(xiàn)腸胃外給藥的藥物形式的延遲吸收。通過(guò)將所述藥物在生物可降解性聚合物中形成微膠囊基質(zhì)，來(lái)制備注射型儲(chǔ)備形式(depot)，所述的生物可降解性聚合物是例如聚丙交酯-聚乙交酯。根據(jù)藥物與聚合物的比例以及所使用到的具體聚合物的性質(zhì)，可以控制所述藥物的釋放速率。其他生物可降解性聚合物的例子包括聚原酸酯以及聚酸酐。儲(chǔ)備可注射型制劑還可以通過(guò)將所述藥物包埋在脂質(zhì)體或者微乳液中的方法進(jìn)行制備，其中所述的脂質(zhì)體或者微乳液與機(jī)體組織具有相容性。用于直腸或者陰道給藥的組合物優(yōu)選是一種栓劑，所述栓劑可以通過(guò)將本發(fā)明化合物與適當(dāng)?shù)臒o(wú)刺激性賦形劑或者載體相混合物來(lái)制備，所述賦形劑或者載體例如可可月旨、聚乙基乙二醇或者一種栓劑用蠟，所述栓劑用蠟在室溫條件下是固體，但是在體溫條件下是液體，因此，可以融化在直腸或者陰道內(nèi)腔中并釋放所述活性化合物。用于口服給藥的固體劑量型式包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉末劑和顆粒劑。在這種固體劑量型式中，所述活性化合物與至少一種惰性藥學(xué)上可接受的賦形劑或者載體相混合，所述惰性藥學(xué)上可接受的賦形劑或者載體例如檸檬酸鈉或者磷酸二鈣和/或a)填充物或者增充劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合劑，例如羧基甲基纖維素、藻朊酸鹽、白明膠、聚乙基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)濕潤(rùn)劑，例如甘油，d)崩解齊IJ，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或者木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸酯和碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，例如石蠟，f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物，g)潤(rùn)濕劑，例如十六烷醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，例如高嶺土和班脫土，和i)潤(rùn)滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙基乙二醇、十二烷基硫酸鈉，及其混合物。對(duì)于膠囊、片劑和丸劑來(lái)講，所述劑量形式還可以包括緩沖劑。在軟膠囊和硬膠囊中，相似類(lèi)型的固體組合物還可以被用作填充料，使用例如乳糖或者奶糖以及高分子量聚乙基乙二醇等等的賦形劑。片劑、糖衣劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑的固體劑量型式可以使用包衣和外殼來(lái)制備，所述包衣和外殼例如腸溶衣及其他在藥物制劑領(lǐng)域已知的包衣。他們可以任選的包含不透明劑，還可以是只在腸道某一部分，任選的以一種延遲的方式釋放或者優(yōu)先釋放活性成分的組合物。可以使用的嵌入組合物的例子包括聚合物和蠟。本發(fā)明化合物用于局部或者透皮給藥的劑量形式包括軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或者貼片。在無(wú)菌情況下將活性組分與一種藥學(xué)上可接受的載體和任何需要的防腐劑或者要求的緩沖劑相混合。眼用制劑、滴耳劑、眼用軟膏、粉劑和溶液也包括在本發(fā)明所述范圍內(nèi)。所述軟膏劑、糊劑、乳膏劑和凝膠除了包含本發(fā)明活性化合物之外，還可以包含賦形劑，例如，動(dòng)物和植物脂肪、油類(lèi)、蠟、石蠟、淀粉、黃芪膠、纖維素衍生物、聚乙基乙二醇、硅樹(shù)脂、高嶺土、硅酸、滑石和氧化鋅或者他們的混合物。粉劑和噴霧劑除了本發(fā)明化合物之外，還可以包含賦形劑，例如乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末，或者這些物質(zhì)的混合物。噴霧還可以另外包含常用的推進(jìn)齊U，例如，氯代氟代碳?xì)浠衔?。透皮貼劑具有更多的好處，可以向人體提供受到控制的化合物傳遞。這種劑量形式可以通過(guò)溶解或者將所述化合物分配到合適的介質(zhì)中來(lái)制備。吸收增強(qiáng)因子還可以用于增加所述化合物透過(guò)皮膚的通量。該速率可以通過(guò)提供一種速度控制膜或者通過(guò)將化合物分散在聚合物基質(zhì)或者凝膠中來(lái)控制。對(duì)于肺部給藥，本發(fā)明治療劑組合物被配制并在固體或者液體微粒形式中通過(guò)直接給藥，例如，吸入呼吸系統(tǒng)等方式來(lái)對(duì)患者給藥。用于實(shí)施本發(fā)明的活性化合物的固體或者液體微粒形式包括可吸入大小的顆粒，也就是說(shuō)，顆粒的尺寸要足夠小，從而可以在吸入之后穿透口腔和喉嚨，進(jìn)入肺的支氣管和肺泡。煙霧治療劑的傳遞，特別是煙霧化的抗生素在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的(參見(jiàn)，例如VanDevanter等人的美國(guó)專(zhuān)利第5，767，068號(hào)，Smith等人所著的美國(guó)專(zhuān)利第5，508，269號(hào)，和Montgomery的WO98/43，650，所有這些文獻(xiàn)在此通過(guò)引證并入本文)。有關(guān)抗生素的肺部傳遞的討論還可以在美國(guó)專(zhuān)利第6，014，969號(hào)中發(fā)現(xiàn)，該專(zhuān)利在此通過(guò)引證并入本文。本發(fā)明化合物的“治療有效量”是指化合物的量，所述化合物的量能夠?qū)χ委煹幕颊弋a(chǎn)生治療作用，并具有對(duì)任何醫(yī)療都適用的合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比率。對(duì)于肺部給藥，本發(fā)明治療劑組合物被配制并在固體或者液體微粒形式中通過(guò)直接給藥，例如，吸入呼吸系統(tǒng)等方式來(lái)對(duì)患者給藥。用于實(shí)施本發(fā)明的活性化合物的固體或者液體微粒形式包括可吸入大小的顆粒，也就是說(shuō)，顆粒的尺寸要足夠小，從而可以在吸入之后穿透口腔和喉嚨，進(jìn)入肺的支氣管和肺泡。煙霧治療劑的傳遞，特別是煙霧化的抗生素在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的(參見(jiàn)，例如VanDevanter等人的美國(guó)專(zhuān)利第5，767，068號(hào)，Smith等人所著的美國(guó)專(zhuān)利第5，508，269號(hào)，和Montgomery的WO98/43，650，所有這些文獻(xiàn)在此通過(guò)引證并入本文)。有關(guān)抗生素的肺部傳遞的討論還可以在美國(guó)專(zhuān)利第6，014，969號(hào)中發(fā)現(xiàn)，該專(zhuān)利在此通過(guò)引證并入本文。本發(fā)明化合物的“治療有效量”是指化合物的量，所述化合物的量能夠?qū)χ委煹幕颊弋a(chǎn)生治療作用，并具有對(duì)任何醫(yī)療都適用的合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比率。所述的治療效應(yīng)可以是客觀的(即，通過(guò)某些試驗(yàn)或者標(biāo)記測(cè)量的)或者是主觀的(即，宿主產(chǎn)生了有效應(yīng)的跡象或者感覺(jué))。上面所描述的所述化合物的有效劑量可以在大約0.1毫克/千克至大約500毫克/千克的范圍之內(nèi)，優(yōu)選在大約1至大約50毫克/千克的范圍之內(nèi)。有效劑量將根據(jù)給藥途徑以及與其他試劑的共同使用的可能性而發(fā)生改變。然而，可以理解的是，本發(fā)明所述化合物以及組合物的每日總劑量將由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍之內(nèi)決定。對(duì)于任意特定的患者而言，所述的具體的治療有效劑量水平將取決于多種因素，包括準(zhǔn)備治療的病癥以及所述病癥的嚴(yán)重程度；所使用的具體化合物的活性；所使用的具體組合物；所述患者的年齡，體重，常規(guī)健康，性別以及飲食；給藥時(shí)間，給藥途徑，以及所使用的具體化合物的排泄速率；治療周期；與所使用的具體化合物組合使用或者同時(shí)期使用的藥物；以及醫(yī)療領(lǐng)域熟知的其他因素。對(duì)人或者其他動(dòng)物以單一劑量或者多劑量形式給藥的本發(fā)明化合物的日給藥劑量可以是例如，從0.01到50毫克/千克體重或更多，優(yōu)選的，從0.1到25毫克/千克體重。單次劑量組合物可以包含這種劑量或者其固定的因數(shù)來(lái)組成日給藥劑量。通常，根據(jù)本發(fā)明的治療方法包括對(duì)需要這種治療的病人每日以單一劑量或者多劑量給藥大約10毫克到大約1000毫克的本發(fā)明化合物。這里描述的通式化合物可以，例如，通過(guò)注射給藥、靜脈給藥、動(dòng)脈內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥、腹膜內(nèi)給藥、肌內(nèi)注射給藥或者皮下給藥；或者口服給藥、口腔給藥、經(jīng)鼻給藥、透粘膜給藥、局部給藥、在一種眼用制劑中給藥、或者通過(guò)吸入給藥，給藥的劑量范圍在大約0.1到大約500毫克/千克體重范圍內(nèi)，作為選擇，給藥劑量在1毫克和1000毫克/劑量，每4到120小時(shí)，或者根據(jù)特定的藥物的要求來(lái)確定。這里的方法包括給藥有效量的化合物或化合物的組合物，從而實(shí)現(xiàn)需要的或者要求的作用。一般的，本發(fā)明化合物每日給藥大約1到6次，或者作為選擇，通過(guò)持續(xù)的輸液給藥。這種給藥可以在慢性療法或者急性療法中使用?？梢耘c藥學(xué)賦形劑或者載體結(jié)合使用生產(chǎn)單一劑量形式的活性成分的量取決于接受治療的宿主和給藥的特定方式。一種代表性的制劑包含大約5%到大約95%的活性化合物(w/w)(重量/重量)。作為選擇，這種制劑可以包含大約20%到大約80%的活性化合物?？赡苄枰陀诨蛘吒哂谏衔乃鰟┝康膭┝俊?duì)于任意特定的患者而言，具體的劑量以及治療方案將取決于多種因素，包括所使用的具體化合物的活性，所述患者的年齡、體重、常規(guī)健康狀況、性別、飲食，給藥時(shí)間，排泄速率，藥物組合，所述疾病、病癥或者癥狀的嚴(yán)重程度以及過(guò)程，所述患者對(duì)于所述疾病、病癥或者癥狀的處置，以及所述治療醫(yī)師的判斷。當(dāng)患者的病癥改善時(shí)，如果需要，可以施用維持劑量的本發(fā)明所述的化合物、組合物或其組合。隨后，給藥的劑量或者頻率，或者給藥的劑量以及頻率可以被降低，作為其癥狀的函數(shù)，降低至當(dāng)所述癥狀已經(jīng)被緩解至所期望的水平時(shí)，能夠保持這種改善的狀況的水平。然而，當(dāng)疾病的癥狀出現(xiàn)任何的復(fù)發(fā)時(shí)，患者可以要求在一段長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)接受間歇性的治療。合成方法本發(fā)明所述式I和式II化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽可以通過(guò)任意已知可以應(yīng)用的方法來(lái)制備，這些方法可以用于制備化學(xué)相關(guān)的化合物。合適的制備某些中間體的方法包括，例如，美國(guó)專(zhuān)利第7，074，800號(hào)所公開(kāi)的方法。必需的起始材料可以通過(guò)有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得。這里描述了這種起始材料的制備方法，并提供了非限制性例子。做為選擇，必需的起始材料可以通過(guò)與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的理解相似的方法來(lái)獲得。根據(jù)下面代表性的合成方案，可以更好的理解本發(fā)明化合物和方法，下面的合成方案只是描述了本發(fā)明化合物可能的制備方法，只起到圖解作用，并不作為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。方案1<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>方案6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>實(shí)施例結(jié)合下面的實(shí)施例，本發(fā)明的化合物和方法可以被更好的理解。這里的實(shí)施例只起到圖示作用，并不作為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)講，這里公開(kāi)的實(shí)施方案的多種變化和修飾都是顯而易見(jiàn)的，在不脫離本發(fā)明精髓和所附權(quán)利要求書(shū)要求保護(hù)的范圍的情況下，這些變化和修飾包括，但不僅限于，關(guān)于化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾、關(guān)于取代基的修飾、關(guān)于衍生物的修飾、關(guān)于本發(fā)明制劑和/或方法的修飾。實(shí)施例1-J-(4-(苯并呋喃基-5-基氨基)-7-甲氧基嗶啉-6-基氧基)羥基庚酰胺(heptanamide)(化合物2)的制備步驟Ia.2-溴代-1-氟代_4_硝基苯(化合物102)向化合物101(8.75克，500毫摩爾)的硫酸(50毫升)溶液中加入68%的硝酸(4毫升)，在此過(guò)程之中，反應(yīng)溫度一直被維持在低于40°C的范圍內(nèi)。在加入之后，在20°C條件下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。用300毫升冰水稀釋所述反應(yīng)混合物，然后進(jìn)行過(guò)濾。將收集到的固體在石油酸酯中進(jìn)行重結(jié)晶，從而產(chǎn)生白色固體狀的標(biāo)題化合物102(8.06克，產(chǎn)率為73.3%)=1HNMR(DMS0-J6)；δ8.6(dd,IH)，8·3(m，IH)，7·7(t，IH)。步驟lb.((2-氟代-5-硝基苯基)乙炔基)三甲基硅烷(化合物103)攪拌化合物102(2.5克，11.4毫摩爾)、三苯基磷(0.114克，0.44毫摩爾)、氯化鈀(II)(0.045克，0.26毫摩爾)和三乙基胺(28毫升)的混合物并在氮?dú)鈼l件下加熱到100°C，加熱16小時(shí)。然后將所述混合物冷卻至室溫，將沉淀物過(guò)濾出來(lái)。用三乙基胺洗滌固體，將結(jié)合的濾液蒸發(fā)，從而產(chǎn)生一種深褐色的油狀物，將此油狀物在120°C條件下減壓蒸餾，從而產(chǎn)生棕黃色固體狀的化合物103(1.708克，產(chǎn)率為63%)=LCMS:238[M+1]+。步驟Ic.5-硝基苯并呋喃基(化合物104)攪拌化合物103(7.30克，30.8毫摩爾)、醋酸鈉(10.1克，123毫摩爾)和N，N-二甲基甲酰胺(70毫升)的混合物并加熱到100°C，加熱16小時(shí)。過(guò)濾沉淀物然后用N，N-二甲基甲酰胺洗滌沉淀物。將結(jié)合的濾液蒸發(fā)直到產(chǎn)生一種殘余物，使用一種短硅膠色譜柱純化這種殘余物(洗液乙酸乙酯/石油醚=1/10)，從而產(chǎn)生棕色固體狀的標(biāo)題化合物104(3.0克，產(chǎn)率為60%)。步驟Id.苯并呋喃基-5-胺(化合物105)對(duì)化合物104(1.89克，11.63毫摩爾)、鐵粉(6.5克，116毫摩爾),36.5%的鹽酸(1毫升)、乙醇(30毫升)和水(6毫升)進(jìn)行攪拌并在100°C條件下加熱3小時(shí)。用乙醇過(guò)濾并洗滌所得沉淀物。然后將濾液和洗滌液結(jié)合，將結(jié)合的濾液蒸發(fā)，從而得到一種殘余物，將該殘余物溶解在二氯甲烷(50毫升)中。用水相碳酸氫鈉(NaHC03)溶液(20毫升x2)和鹽水(20毫升xl)洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂進(jìn)行干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，從而產(chǎn)生棕色固體狀的標(biāo)題化合物105(0.8克，產(chǎn)率為51%)=LC-MS:134[M+1]+=1HNMR(DMSO-J6)54.8(s,2H),6.57(m,IH),6.67(m,IH),6.69(m,IH)，7.21(d,J=9.3Hz,IH)，7.74(d,J=2.4Hz,IH)。步驟Ie.6，7-二甲氧基唑啉-4(3H)-酮(化合物107)對(duì)化合物106(2.1克，10毫摩爾)、甲酸銨(0.63克，10毫摩爾)和甲酰胺(7毫升)的混合物進(jìn)行攪拌，并在190°C-20(TC條件下加熱2小時(shí)。將所述混合物冷卻至室溫。分離所得的沉淀物，用水洗滌并干燥，從而產(chǎn)生棕色固體狀的標(biāo)題化合物7(1.8克，產(chǎn)率84.7%)=LCMS:207[M+1]+；1HNMR(DMSO-J6)；δ3.87(s，3H)，3.89(s，3H)，7.12(s，IH)，7.43(s，IH)，7.97(s,IH)，12.08(bs,IH)。步驟If.6-羥基-7-甲氧基唑啉_4(3H)-酮甲烷磺酸(化合物108)將化合物107(10.3克，50毫摩爾)逐滴加入到攪拌的甲基磺酸(68毫升)中。然后向所得混合物中加入L-甲硫氨酸(8.6克，57.5毫摩爾)并在150-160°C條件下攪拌5小時(shí)。將混合物冷卻到室溫并倒入冰和水的混合物(250毫升)中。通過(guò)加入氫氧化鈉水溶液(40%)中和反應(yīng)物。分離所得沉淀，用水洗滌，并干燥，從而產(chǎn)生灰色固體狀的化合物108(10克，粗品化合物)=LCMS193[1+1]+,^NMR(DMSO-J6)；δ2.99(s，3H)，3.88(s，3H)，7.08(s，IH)，7.36(s，IH)，7.89(s,IH),9.83(bs,IH)，11.86(bs,IH)。步驟Ig.7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氫基喹唑啉_6_基醋酸鹽(化合物109)對(duì)化合物108(10克，粗品化合物)、乙酸酐(100毫升)和吡啶(8毫升)的混合物進(jìn)行攪拌并加熱回流3小時(shí)。將所得混合物冷卻至室溫，然后倒在冰和水的混合物(250毫升)中。分離所得沉淀物并且干燥，從而產(chǎn)生灰色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物109(5.8克，兩個(gè)步驟在總產(chǎn)率中的產(chǎn)率為50%)=LCMS:235[M+1]+；1HNMR(CDCl3)δ2.27(s，3H)，3.89(s，3H)，7.28(s，IH)，7.72(s，IH),8.08(d,J=6.OHz,IH)，12.20(bs,IH)。步驟Ih.4-氯代-7-甲氧基唑啉-6-基醋酸鹽(化合物110)對(duì)化合物109(2.0克，8.5毫摩爾)和三氯化磷(20毫升)的混合物進(jìn)行攪拌并加熱回流3小時(shí)。當(dāng)?shù)玫揭环N清澈的溶液時(shí)，在減壓條件下除去過(guò)量的三氯化磷。將殘余物溶解在二氯甲烷(50毫升)中，用水相碳酸氫鈉(NaHC03)溶液(20毫升x2)和鹽水(20毫升xl)洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂進(jìn)行干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，從而產(chǎn)生黃色固體裝的標(biāo)題產(chǎn)物110(1.4克，產(chǎn)率為65%)=LCMS:253[M+1]+。步驟Ii.4-(苯并呋喃基-5-基氨基)-7_甲氧基唑啉-6-醇(化合物111)對(duì)化合物110(0.151克，0.6毫摩爾)和化合物105(0.20克，1.504毫摩爾)在異丙基醇(2毫升)的混合物進(jìn)行攪拌，然后加熱回流過(guò)夜。將所得混合物冷卻至室溫，并過(guò)濾從而產(chǎn)生白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物111(0.169克，產(chǎn)率為92%)=LCMS:308[M+1]+。步驟Ij.乙基-7-(4-(苯并呋喃基-5-基氨基)-7-甲氧基唑啉-6-基氧基)庚酸酯(化合物112-2)在60°C條件下，攪拌化合物(0.169克，0.55毫摩爾)、乙基-7-溴代庚酸酯(0.13克，0.55毫摩爾)和碳酸鉀(0.38克，2.75毫摩爾)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液，攪拌進(jìn)行3小時(shí)。過(guò)濾所得沉淀，并將濾液倒入水中。過(guò)濾所得沉淀物，用乙酸乙酯洗滌然后干燥，從而產(chǎn)生灰色固體狀的標(biāo)題化合物112-2(0.207克，產(chǎn)率為81%)。步驟Ik.7-(4-(苯并呋喃基-5-基氨基)-7-甲氧基唑啉_6_基氧基)-N-羥基庚酰胺(h印tanamide)(化合物2、在0°C條件下，向攪拌后的羥基胺鹽酸鹽(4.67克，67毫摩爾)在甲醇(24毫升)中的溶液中加入氫氧化鉀(5.61克，100毫摩爾)在甲醇(14毫升)中的溶液。加入之后，在0°C條件下，攪拌所得混合物30分鐘，然后在低溫條件下靜置。分離所得沉淀，并制備溶液從而產(chǎn)生游離的羥基胺。將新鮮制備的羥基胺溶液(2.5毫升)放置在10毫升的燒瓶中。向此溶液中加入化合物112-2(207毫克，0.45毫摩爾)，然后在25°C條件下攪拌0.5小時(shí)。將混合物用乙酸進(jìn)行中和，然后分離所得沉淀，用水洗滌，并且干燥從而產(chǎn)生白色固體狀的標(biāo)題化合物2(97毫克，產(chǎn)率為48%):mp191_195°C，LCMS:451[M+1]+；1HNMR(DMSO-J6)δ1.33(m,2H)，1·43(m,2H)，1·51(m,2H)，1.82(m,2H)，1.94(m,2H)，3.90(s,3H)，4.15(m,2H)，7.03(m,IH)，7.22(s，IH,7.50(m,IH,7.70(d,J=2.7Hz,IH,7.90(d,J=2.IHz,IH,8.03(s,IH)，8.06(d,J=2.4Hz,IH),8.65(s,IH),8.71(s,IH),10.33(s,IH),10.84(s，IH)。實(shí)施例2-J-(4-(苯并呋喃基-5-基氨基)-6-甲氧基唑啉_7_基氧基)_7V_羥基庚酰胺(heptanamide)(化合物6)的制備步驟2a.甲基4-(苯甲基氧基)-3-甲氧基苯甲酸鹽(化合物202)向化合物201(18.2克，0.1摩爾)、碳酸鉀(34.55克，0.25摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物中逐滴加入苯甲基溴(14.5毫升，0.105摩爾)。然后將反應(yīng)物加熱到60°C并攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后過(guò)濾。濃縮所得濾液然后將殘余物溶解在500毫升的乙酸乙酯中。用水和鹽水(100毫升)洗滌有機(jī)相層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，從而產(chǎn)生白色固體狀的標(biāo)題化合物202(26克，產(chǎn)率95%)=LCMS:273[M+1]+.步驟2b.甲基4-(苯甲基氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸鹽(化合物203)將硝酸(HN03)(45毫升，0.963摩爾)和乙酸(HOAc)(45毫升)放置在冰浴中攪拌。然后逐滴加入化合物202(10.3克，50毫摩爾)在200毫升乙酸乙酯中的溶液。加入之后，在-10°C條件下攪拌反應(yīng)混合物20分鐘。將反應(yīng)混合物倒入冰和水的混合物(250毫升)中，然后，通過(guò)加入氫氧化鈉水溶液(40%)中和。通過(guò)過(guò)濾分離沉淀物，用水洗滌，并干燥，從而產(chǎn)生灰色固體狀的標(biāo)題化合物203(30克，98%)=LCMS:318[M+1]+.步驟2c.甲基2-氨基-4-(苯甲基氧基)-5-甲氧基苯甲酸(化合物204)對(duì)化合物203(10克，粗品化合物)、鐵粉(54克，0.96摩爾)、乙醇(100毫升)和水(20毫升)進(jìn)行攪拌并加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并用氫氧化鈉水溶液(10%)過(guò)濾反應(yīng)混合物并獎(jiǎng)濾液濃縮，從而產(chǎn)生一種殘余物，用二氯甲烷(200毫升x2)萃取所述殘余物。用鹽水洗滌結(jié)合的有機(jī)相，用硫酸鎂進(jìn)行干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，從而產(chǎn)生棕色固體狀的標(biāo)題化合物204(14，5克，產(chǎn)率為85%)=LCMS:288[M+1]+.步驟2d.7-(苯甲基氧基)-6-甲氧基唑啉-4(3H)-酮(化合物205)對(duì)化合物204(7.5克，25毫摩爾)、甲酸銨(1.1克，22.4毫摩爾)和甲酰胺(60毫升)的混合物進(jìn)行攪拌，并在180°C-190°C(油浴溫度)條件下，加熱所述混合物2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，分離所得沉淀物，用水洗滌并干燥產(chǎn)生棕褐色的標(biāo)題化合物205(6.5克，產(chǎn)率為95%)=LCMS:283[Μ+1]+·步驟2e.7-(苯甲基氧基)_4_氯代_6_甲氧基唑啉(化合物206)將化合物205(6.5克，8.5毫摩爾)和三氯化磷(40毫升)的混合物進(jìn)行攪拌，并且加熱回流3小時(shí)。當(dāng)獲得一種清澈的溶液時(shí)，在減壓條件下除去過(guò)量的三氯化磷。將殘余物溶解在二氯甲烷(200毫升)中，用水相碳酸氫鈉(NaHC03)溶液(100毫升x2)和鹽水(100毫升xl)洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂進(jìn)行干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，從而產(chǎn)生黃色固體狀的標(biāo)題化合物206(1.4克，產(chǎn)率為65%)=LCMS:301[M+1]+。步驟2f.N-(苯并呋喃-5-基)-7-(苯甲基氧基)-6-甲氧基喹唑啉基_4_胺(化合物207)將化合物206(0.5克，1.5毫摩爾)和化合物105(0.2克，1.5毫摩爾)在異丙醇(5毫升)中的混合物進(jìn)行攪拌，并且加熱回流3小時(shí)。將所述混合物冷卻至室溫并過(guò)濾，從而產(chǎn)生白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物207(0.546克，產(chǎn)率為91%)=LCMS398[M+1]+。步驟2g.4-(苯并呋喃-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉基_7_醇(化合物208)將化合物207(0.51克，1.3毫摩爾)和鈀碳(Pd/C)(0.2克)在甲醇(6毫升)中的混合物在室溫條件下攪拌4小時(shí)。分離沉淀物并分離，干燥，產(chǎn)生灰色固體狀的標(biāo)題化合物208，(0.4克，產(chǎn)率為100%)=LCMS:308_]+。步驟2h.乙基-7-(4-(苯并呋喃-5-基氨基)_6_甲氧基喹唑啉基_7_基氧基)庚酸鹽(化合物209-6)將化合物208(0.4克，1.3毫摩爾)、乙基_7_溴代庚酸鹽(0.31克，1.3毫摩爾)和碳酸鉀(0.89克)在N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)中的混合物在60°C條件下攪拌3小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾反應(yīng)收集沉淀物，然后將濾液倒入水中。過(guò)濾所得固體，用乙酸乙酯進(jìn)行洗滌，然后干燥，得到灰色固體狀的標(biāo)題化合物209-6(0.6克，產(chǎn)率為100%)=LC-MS:464[M+1]+.步驟2i.7-(4-(苯并呋喃-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉基_7_基氧基)-N-羥基庚酰胺(h印tanamide)(化合物6)使用與實(shí)施例1中描述制備化合物2的方法相似的方法，從化合物209-6(600毫克，1.3毫摩爾)和新鮮制備的NH2OHZMeOH(7.3毫升，13毫摩爾)中制備標(biāo)題化合物6:mp214-217°C,LC-MS:451[M+1]+；1H匪R(DMS0_d6)δ1.34(m，2H)，1.45(m,2H)，1.53(m,2H)，1.79(m,2H)，1.97(m,2H)，3.97(s,3H,4.97(m,2H)，7.00(m,IH,7.16(s,IH)，7.58(m,IH,7.62(d,J=9.0Hz,IH)，7.90(s,IH),8.00(d,J=2.1Hz,IH),8.07(d,J=L2Hz,IH)，8.41(s，IH)，8.67(s,IH)，9.53(s,IH)，10.34(s,IH)。實(shí)施例3:5-(4-(4-氟代-2-甲基_1Η_吲哚基基氧基)甲氧基喹唑啉某-7-某氧某)-N-羥某戊,酰胺(仆,合物9)的制各步驟3a(2，3-二氟代-6-硝基苯)-2-丙酮(化合物302)向氫化鈉(5.42克，226毫摩爾在四氫呋喃(100毫升)的懸浮液中加入乙酰醋酸乙酯(29.4克，226毫摩爾)，同時(shí)保持反應(yīng)溫度低于15°C。在完成添加過(guò)程之后攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入化合物301(20.0克，113毫摩爾)在四氫呋喃(150毫升)的溶液，同時(shí)保持反應(yīng)溫度低于50°C。在室溫條件下，攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)，在真空中去掉溶劑，將殘余物分成兩部分放入乙酸乙酯和2N的鹽酸水溶液中。用水、鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂進(jìn)行干燥并濃縮。隨后，向殘余物中加入高濃度鹽酸(400毫升)和乙酸(300毫升)，將反應(yīng)混合物回流12小時(shí)，冷卻之后，濃縮反應(yīng)混合物并將剩余物分成兩部分放入5%的碳酸氫鈉和乙酸乙酯中。用水、鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂進(jìn)行干燥并濃縮。在硅膠柱(乙酸乙酯/石油醚=1/2)上進(jìn)行柱狀色譜分離法，純化所述殘余物，從而產(chǎn)生以棕色油狀物形式存在的化合物302(14.5克，產(chǎn)率為60%)=LCMS:216[M+1]+.步驟3b1-(2-氟代-3-羥基-6-硝基苯基)_2_丙酮(化合物303)在100°C條件下對(duì)化合物302(4.30克，0.02摩爾)、乙酸鈉(1.72克，0.021摩爾)和二甲基甲酰胺(40毫升)的混合物進(jìn)行12小時(shí)的攪拌。然后過(guò)濾所得混合物，在減壓條件下除去溶劑，用乙酸乙酯(100毫升)提取殘余物。用水、鹽水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，并濃縮。在硅膠柱(乙酸乙酯/石油醚=1/1)上進(jìn)行柱狀色譜分離法，純化所述殘余物，從而得到以淡黃色固體形式存在的化合物303(2.3克，產(chǎn)率為54%)=LCMS:214[M+1]+；1HNMR(DMS0-J6)δ2.30(s，3H)，4.26(s，2H)，7.67(m，1H)，8.05(m，1H).步驟3c4-氟代-2-甲基-IH-吲哚基_5_醇(化合物304)在室溫條件下，在氫氣環(huán)境中，攪拌化合物303(900毫克，4.2毫摩爾)和鈀碳(Pd/C)(90毫克)和乙醇(20毫升)的混合物8小時(shí)。除去溶劑，在硅膠柱(乙酸乙酯/石油醚=1/15)上進(jìn)行柱狀色譜分離法，純化所述殘余物，從而產(chǎn)生以褐色固體形式存在的標(biāo)題化合物304(120毫克，產(chǎn)率為17%)=LCMS:166[M+1]+；1HNMR(DMSO-J6)δ2.34(s，3H)，6·05(s，1Η)，6·64(t,J=8.4Hz,1Η)，6·86(d,J=8.4Hz,1Η)，8·70(s,1Η)，10.84(s，1Η).步驟3d:7_(苯甲基氧基)-4_(4-氟代-2-甲基_1Η_吲哚基_5_基氧基)_6_甲氧基喹唑啉基(化合物305)在80°C條件下攪拌化合物206(1.5克，5毫摩爾)、化合物304(0.99克，6毫摩爾)、碳酸鉀(1.38克，10毫摩爾)和二甲基甲酰胺(30毫升)的混合物24小時(shí)。過(guò)濾該混合物并在減壓條件下除去溶劑。用乙酸乙酯提取殘余物。用鹽水和水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂進(jìn)行干燥，并濃縮，從而產(chǎn)生以棕色固體形式存在的標(biāo)題化合物305(1.6克，產(chǎn)率為75%):LCMS:430[M+1]+。步驟3e:4-(4-氟代-2-甲基-IH-吲哚基-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉基-7-醇(化合物306)在室溫條件下，在氫氣環(huán)境中，攪拌化合物305(1.6克，3.7毫摩爾)，鈀碳(Pd/C)(160毫克)和甲醇(60毫升)的混合物24小時(shí)。過(guò)濾混合物并將濾液濃縮。用乙醚洗滌所得的固體，干燥，產(chǎn)生以棕色固體狀存在的標(biāo)題化合物306(0.98克，產(chǎn)率為81%):LCMS340[M+l]+；1HNMR(DMSO-J6)δ2.42(s，3H)，4·00(s，3H)，6·25(s,1Η)，6·98(m,1Η)，7.15(d,J=9.OHz,1Η)，7·23(s,1Η)，7·60(s,1Η)，8·43(s,1Η)，11.33(s,1Η)。步驟3f甲基-5-(4-(4-氟代_2_甲基-IH-吲哚基_5_基氧基)_6_甲氧基喹唑啉基-7-基氧基)戊酸鹽(化合物307-9)攪拌化合物306(300毫克，0.88毫摩爾)，碳酸鉀(365毫克，2.64毫摩爾)和二甲基甲酰胺(10毫升)的混合物10分鐘，隨后加入5-溴代戊酸甲酯(202毫克，1.06毫摩爾)。在80°C條件下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。過(guò)濾混合物并在減壓條件下除去溶劑。用乙酸乙酯萃取殘余物。用水、鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，并且濃縮，從而產(chǎn)生以棕色固體形式存在的標(biāo)題化合物307-9(280毫克，產(chǎn)率為70%)=LCMS:454[M+1]+。步驟3g:5-(4_(4-氟代-2-甲基_1Η_吲哚基_5_基氧基)_6_甲氧基喹唑啉基-7-基氧基)-N-羥基戊酰胺(化合物9)使用與實(shí)施例1中描述制備化合物2的方法相似的方法，從化合物307-9(280毫克，0.62毫摩爾)和新鮮制備的羥胺/甲醇(NH20H/Me0H)(5毫升，10毫摩爾)中制備以淡棕色固體形式存在的標(biāo)題化合物9(70毫克，25%)=LCMS:455[M+1]+；1HNMR(DMSO-J6)δ1.69(m,2H)，1.79(m,2H),2.06(t,J=7.2Hz,2H)，2.41(s,3H)，3.99(s,3H),4.20(t,J=6.0Hz,2H),6.24(s，IH)，6.99(m,1H)，7.14(m,IH)，7.39(s,1H)，7.60(s,1H),8.50(s,1H)，8.72(s，1H)，10.40(s，IH)，11.34(s，1H)。實(shí)施例4:6-(4-(4-氟代-2-甲基-IH-吲哚基基氧基)甲氧基喹唑啉某-7-某氧某)-N-羥某庚酰胺(仆,合物10)的制各步驟4a乙基_6_(4_(4_氟代_2_甲基-IH-吲哚基_5_基氧基)~6~甲氧基喹唑啉基-7-基氧基)庚酸鹽(化合物307-10)使用與實(shí)施例3中描述制備化合物307-9的方法相似的方法，從化合物306(340毫克，1毫摩爾)和6-溴代庚酸酯(268毫克，1.2毫摩爾)中制備以棕色固體形式存在的標(biāo)題化合物307-10(330毫克，產(chǎn)率為68%)=LCMS:482[M+1]+。步驟4b:6-(4-(4-氟代-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉基-7-基氧基)-N-羥基-庚酰胺(化合物10)使用與實(shí)施例1中描述制備化合物2的方法相似的方法，從化合物307-10(320毫克，0.66毫摩爾)和新鮮制備的羥胺/甲醇(NH20H/Me0H)(5毫升，10毫摩爾)中制備以淡棕色固體形式存在的標(biāo)題化合物10(38毫克，產(chǎn)率為12%)=LCMS:469[M+1]+。1H匪R(DMSO-J6)δ1.44(m，2H)，1.60(m，2H)，1.82(m，2H)，2·00(m，2H)，2·41(s，3H)，3·99(s，3H)，4.20(t,J=6.3Hz，2H)，6.24(s，1H)，6.99(m,1H)，7.14(m,1H)，7.39(s,1H)，7.60(s,1H)，8.50(s，1H)，8.70(s,IH)，10.38(s,IH)，11.35(s,IH)。實(shí)施例5:7-(4-(4-氟代_2_甲基-IH-吲哚基基氧基)~6~甲氧基喹嗶啉-7-基氧基)-N_羥基庚酰胺(heptanamide)(化合物11)的制備步驟5a乙基7-(4_(4_氟代_2_甲基-IH-吲哚基_5_基氧基)_6_甲氧基喹唑啉基-7-基氧基)庚酸鹽(化合物307-11)使用與實(shí)施例3中描述制備化合物307-9的方法相似的方法，從化合物306(260毫克，0.76毫摩爾)和乙基7-溴代庚酸鹽(218毫克，0.92毫摩爾)中制備以棕色固體形式存在的標(biāo)題化合物307-11(310毫克，產(chǎn)率為82%)=LCMS:496[M+1]+。步驟5b7-(4-(4-氟代-2-甲基_1Η_吲哚基_5_基氧基)_6_甲氧基喹唑啉基-7-基氧基)-N-羥基庚酰胺(h印tanamide)(化合物11)使用與實(shí)施例1中描述制備化合物2的方法相似的方法，從化合物307-11(300毫克，0.6毫摩爾)和新鮮制備的羥胺/甲醇(NH20H/Me0H)(5毫升，10毫摩爾)中制備以淡棕色固體形式存在的標(biāo)題化合物11(39毫克，產(chǎn)率為13%)=LCMS:483[M+1]+^H匪R(DMSO-J6)δ1.34(m,2H),1.44(m,4H),1.82(m,2H),1.97(t,J=7.5Hz,2H),2.42(s,3H)，3.99(s，3H)，4.20(t,J=6.0Hz，2H)，6.24(s，1H)，6.99(m,1H)，7.15(m,1H)，7.38(s,1H)，7.60(s，1H)，8.50(s,1H)，8.66(s,1H)，10.34(s，1H)，11.34(s，1H)。實(shí)施例6:5-(4_(4-氟代-2-甲基_1Η_吲哚基基氨基)甲氧基喹唑啉某-7-某氧某)-N-羥某戊,酰胺(仆,合物12)的制各步驟6a1_(3_氨基_2_氟代_6_硝基苯基)2_丙酮(化合物401)在一種密封的試管中，將化合物302(3.4克，15.8毫摩爾)、30%的液態(tài)氨在甲醇(100毫升)中的溶液和水(2毫升)的混合物在80°C條件下攪拌6小時(shí)。除去溶劑，并且用乙酸乙酯(100毫升)提取殘余物。用水、鹽水洗滌有機(jī)層，然后用硫酸鎂進(jìn)行干燥，并且濃縮，從而產(chǎn)生以黃色固體形式存在的化合物401(3.1克，產(chǎn)率為92%):LCMS:213[M+1]+。步驟6b4-氟代-2-甲基-IH-吲哚基_5_胺(化合物402)在室溫條件下，在氫氣環(huán)境中，將化合物401(2.94毫克，13.8毫摩爾)、鈀碳(Pd/C)(290毫克)和乙醇(80毫升)的混合物攪拌4小時(shí)。過(guò)濾所得混合物，并且將所得濾液進(jìn)行濃縮，從而產(chǎn)生一棕色固體形式存在的標(biāo)題化合物402(2.1克，產(chǎn)率為93%)=LCMS165[M+1]+；1H匪R(DMSO-J6)δ2.29(s，3H)，4·29(s，2H)，5·94(s，1H)，6·50(t,J=8.4Hz,1H)，6.78(d,J=7.8Hz,1H)，10.66(s,1H)。步驟6c:7-(苯甲基氧基)-N_(4-氟代-2-甲基_1Η_吲哚基_5_基)_6_甲氧基喹唑啉基-4-胺(化合物403)將化合物206(1.5克，5毫摩爾)、化合物402(821毫克，5毫摩爾)和異丙醇(15毫升)的混合物回流1小時(shí)。然后將所得混合物冷卻至室溫，過(guò)濾并干燥，從而產(chǎn)生以棕色固體形式存在的標(biāo)題化合物403(1.91克，產(chǎn)率為89%)=LCMS:429[M+1]+。步驟6d4-(4-氟代-2-甲基-IH-吲哚基_5_基氨基)_6_甲氧基喹唑啉基_7_醇(化合物404)在室溫條件下，在氫氣環(huán)境中，將化合物403(1.94克，4.17毫摩爾)、鈀碳(Pd/C)(200毫克)和甲醇(100毫升)的混合物進(jìn)行48小時(shí)的攪拌。隨后過(guò)濾所得混合物并且將所得濾液濃縮，從而產(chǎn)生棕色固體狀的標(biāo)題化合物404(1.36克，產(chǎn)率為96%):LCMS:339[M+1]+；1HNMR(DMSO-J6)δ2.42(s，3H)，3·95(s，3H)，6·22(s,1H)，7·00(m,1H)，7.13(m，2H)，7.91(s，lH)，8.20(s,IH),9.47(s,IH),11.33(s,IH)。步驟6e甲基5_(4_(4_氟代_2_甲基-IH-吲哚基_5_基氧基)_6_甲氧基喹唑啉基-7-基氧基)戊酸鹽(化合物405-12)使用與實(shí)施例3中描述制備化合物307-9的方法相似的方法，從化合物404(338毫克，1毫摩爾)和甲基5-溴代戊酸鹽(214毫克，1.1毫摩爾)中制備以棕色固體形式存在的標(biāo)題化合物405-12(151毫克，產(chǎn)率為33%)=LCMS:453[M+1]+。步驟6f:5-(4-(4-氟代-2-甲基_1Η_吲哚基_5_基氨基)_6_甲氧基喹唑啉基-7-基氧基)-N-羥基1-戊酰胺(化合物12)使用與實(shí)施例1中描述制備化合物2的方法相似的方法，從化合物405-12(151毫克，0.33毫摩爾)和新鮮制備的羥胺/甲醇(NH20H/Me0H)(5毫升，8.85毫摩爾)中制備以淺棕色固體形式存在的標(biāo)題化合物12(103毫克，產(chǎn)率為69%)=LCMS:454[M+1]+；1H匪R(DMSO-J6)δ1.69(m,2H),1.78(m,2H),2.05(t,J=7.2Hz，2H)，2.41(s，3H)，3.93(s，3Η)，4·13(t，J=5.7Hz，2H)，6.21(s，lH)，7.00(m，lH)，7.12(m，2H)，7.85(s，1H)，8.24(s，1H),9.38(s，1H)，11.27(s,IH)。實(shí)施例7:6-(4_(4-氟代-2-甲基_1Η_吲哚基基氨基)甲氧基喹唑啉某-7-某氧某)-N-羥某PJH安(化合物13)的制各步驟7a:乙基6-(4-(4-氟代-2-甲基_1Η_吲哚基_5_基氨基)_6_甲氧基喹唑啉基-7-基氧基)己酸鹽(化合物405-13)使用與實(shí)施例3中描述制備化合物307-9的方法相似的方法，從化合物404(372毫克，1.1毫摩爾)和乙基6-溴代己酸鹽(269毫克，1.2毫摩爾)中制備標(biāo)題化合物405-13(172毫克，產(chǎn)率為33%)=LCMS:481[Μ+1]+。步驟7b:6-(4-(4-氟代-2-甲基_1Η_吲哚基_5_基氨基)_6_甲氧基喹唑啉基-7-基氧基)-N-羥基-己酰胺(化合物13)使用與實(shí)施例1中描述制備化合物2的方法相似的方法，從化合物405-13(172毫克，0.35毫摩爾)和新鮮制備的羥胺/甲醇(NH20H/Me0H)(5毫升，8.85毫摩爾)中制備一淡黃色固體形式存在的標(biāo)題化合物(130毫克，產(chǎn)率為77%)=LCMS468[M+l]+^H匪R(DMSO-J6)δ1.42(m,2H),1.58(m,2H),1.79(m,2H),1.99(t,J=7.2Hz,2H),2.40(s,3H)，3·92(s，3H)，4·11(t，J=6.0Hz，2H)，6.21(s，1H)，6.99(m，1H)，7.13(m,2H),7.83(s,1H)，8·22(s，1H)，8·68(s,1H)，9·35(s,1Η)，10.35(s,1Η)，11.22(s,1H)。實(shí)施例8:7-(4-(4-氟代-2-甲基_1Η_吲哚基基氨基)_6_甲氧基-喹嗶啉-7-基氧基)-Ν_羥基庚酰胺(heptanamide)(化合物14)的制備步驟8a:乙基7-(4-(4-氟代-2-甲基_1Η_吲哚基_5_基氨基)_6_甲氧基喹唑啉基-7-基氧基)-庚酸鹽(化合物405-14)使用與實(shí)施例3中描述制備化合物307-9的方法相似的方法，從化合物404(338毫克，1毫摩爾)和乙基7-溴代庚酸鹽(261毫克，1.1毫摩爾)中制備以黃色固體形式存在的標(biāo)題化合物405-14(182毫克，產(chǎn)率為37%)=LCMS:495[Μ+1]+。步驟8b7-(4-(4-氟代-2-甲基_1Η_吲哚基_5_基氨基)_6_甲氧基喹唑啉基-7-基氧基)-N-羥基1-庚酰胺(h印tanamide)(化合物14)使用與實(shí)施例1中描述制備化合物2的方法相似的方法，從化合物405-14(182毫克，0.37毫摩爾)和新鮮制備的羥胺/甲醇(NH20H/Me0H)(5毫升，8.85毫摩爾)中制備以淡黃色固體形式存在的標(biāo)題化合物(160毫克，90%)=LCMS:482[M+1]+；1HNMR(DMSO-J6)δ1.34(m，2H)，1.43(m，2H)，1.54(m，2H)，1.80(m，2H)，1.98(t，J=7.2Hz,2H),2.41(s,3H)，3·94(s，3H)，4·12(t，J=6·3Hz，2Η)，6·22(s，1Η)，7·01(m，1Η)，7·14(m,2H),7.85(s,1H)，8·24(s，1H)，8·68(s,1Η)，9·37(s,1Η)，10.35(s,1Η)，11.24(s，1H)。實(shí)施例96~(4-(4-氟代_2_甲基-IH-吲哚基基氧基)~7~(3~(吡咯烷g-l-g)MMg)喹卩半啉-6-基氧,基)-N-羥基己Iftfl安(化合4勿16)的泡丨備步驟9a:乙基4-(苯甲基氧基)-3-羥基苯甲酸鹽(化合物502)在40V條件下，將乙基3，4-二羥基苯甲酸鹽(9.1克，50毫摩爾)、苯甲基氯(6.3克，50毫摩爾)、KI(1.66克，10毫摩爾)和K2CO3(13.8克，100毫摩爾)在乙腈(250毫升)中的混合物攪拌過(guò)夜。然后，將所得反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并進(jìn)行過(guò)濾。蒸發(fā)濾液，使用硅膠柱對(duì)所得殘余物進(jìn)行柱狀色譜分離法純化，用石油醚/乙酸乙酯(10/1)洗脫，從而產(chǎn)生以白色固體形式存在的標(biāo)題化合物502(4.4克，產(chǎn)率為33%)=LCMS273[M+1]+；1H匪R(DMSO-J6)；δ9.49(s,1H),7.35(m,7H),7.08(d,J=7.8Hz,IH),5.16(s，2Η)，4.21(m，2H)，1.26(t,J=7.5Hz，3H)。步驟9b:乙基4-(苯甲基氧基)-3-(6-乙氧基-6-氧代己基氧基)苯甲酸鹽(化合物503-16)使用與實(shí)施例3中描述制備化合物307-9的方法相似的方法，從化合物502(4.43克，16.3毫摩爾)，乙基6-溴代己酸鹽(4.36克，19.5毫摩爾)中制備標(biāo)題化合物503-16(6.7克，產(chǎn)率100%)=LCMS:437[M+23]+；1HNMR(DMS0_d6)δ7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.44-7.31(m,6H),7.14(d,J=8·4Ηζ，1Η)，5·17(s,2H),4.25(q,J=7.2Hz,2H)，4.04-3.98(m，4H)，2.26(t,J=6.9Hz，2H)，1.74-1.65(m，2H)，1.59-1.52(m，2H)，1.46-1.36(m，2H)，1.28(t,J=6.9Hz，3H)，1.14(t，J=7.2Hz，3H)。步驟9c乙基4-(苯甲基氧基)-5-(6-乙氧基_6_氧代己氧基)_2_硝基苯甲酸鹽(化合物504-16)在0°C條件下，向化合物503-16(6.74克，16.3毫摩爾)在乙醇(8毫升)中的溶液中加入硝酸(3.2毫升)在乙醇(7毫升)中的溶液，加入之后，攪拌30分鐘。將所得混合物靜置，使其回暖至室溫。將所得混合物倒在冰水上，并用乙酸乙酯進(jìn)行提取。用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機(jī)層，再用硫酸鈉干燥，隨后進(jìn)行濃縮，從而產(chǎn)生作為黃色固體形式存在的標(biāo)題化合物504-16(7.5克，產(chǎn)率為100%)=LCMS:460[M+1]+；1HNMR(DMSO-J6)δ7.73(s，1Η)，7·45-7.34(m，5H)，7·30(s，1Η)，5·26(s，2H)，4·28(q,J=7.0Hz，2H)，4.12(t，J=6.6Hz，2H)，4·00(q,J=6.9Hz，2H)，2.27(t,J=7.2Hz，2H)，1.79-1.68(m,2H)，1.63-1.52(m，2H)，1.43-1.37(m,2H)，1.24(t,J=7.2Hz，3H)，1.14(t,J=7.8Hz，3H)。步驟9d:乙基2-氨基-4-(苯甲基氧基)-5-(6-乙氧基-6-氧代己氧基)苯甲酸鹽(化合物505-16)將化合物504-16(6.3克，13.7毫摩爾)，乙醇(50毫升)，H2O(40毫升)，和鹽酸(3.2毫升)的混合物加熱直到產(chǎn)生一種清澈的溶液。向此清澈的溶液中加入Fe(4.4克，79毫摩爾)。將得到的反應(yīng)混合物加熱回流30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用5N的氫氧化鈉將溶液的PH值調(diào)整到8。將反應(yīng)混合物加熱到60°C，快速過(guò)濾，并用熱乙醇洗滌兩次。將濾液濃縮，用二氯甲烷提取殘余物。將結(jié)合的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，從而產(chǎn)生以淡黃色固體形式存在的標(biāo)題化合物505-16(5.7克，產(chǎn)率為96%)LCMS:430[M+1]+；1H匪R(DMSO-J6)δ7.44-7.31(m，4H)，7.17(s，1H)，6.40(d，J=7.8Hz,2H),5.05(s,IH),4.20(q,J=7.2Hz，2Η)，4.00(q，J=7.2Hz，2H)，3.79(t,J=6.3Hz,2H),2.23(t,J=7.5Hz，2H)，1.63-1.50(m，4H)，1.41-1.33(m,2H)，1.27(t,J=6.2Hz，3H)，1.13(t，(J=6.6Hz，3H)。步驟9e乙基6-(7-(苯甲基氧基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基氧基)己酸鹽(化合物506-16)在190°C條件下，將化合物505-16(5.7克，13.3毫摩爾)，氨氧基甲醛(0.81克，13.3毫摩爾)在甲酰胺(80毫升)中的混合物加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并在減壓條件下除去甲酰胺。將所得反應(yīng)混合物倒在冰水上。通過(guò)過(guò)濾反應(yīng)收集所得固體，用水洗滌(三次)，然后進(jìn)行干燥，從而產(chǎn)生以棕色固體形式存在的標(biāo)題化合物506-16(5.7克，95%)=LCMS:411[M+1]+；1H匪R(DMSO-J6)δ12.13(brs,1H),7.94(s,1H),7.47-7.32(m,6H)，7·19(s，1Η)，5·26(s，2H)，4·08-3.97(m，4H)，2·28(t,J=7.5Hz，2H)，1.79-1.70(m,2H)，1.63-1.56(m，2H)，1.51-1.38(m,2H)，1.14(t，J=6.6Hz，2H)。步驟9f:乙基6-(7-(苯甲基氧基)-4-氯代喹唑啉-6-基氧基)己酸鹽(化合物507-16)將化合物506-16(4.2克，10.2毫摩爾)和三氯化磷(120毫升)的混合物加熱回流4小時(shí)。將所得的反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在減壓條件下除去三氯化磷。將殘余物溶解在二氯甲烷中。用水、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，隨后濃縮，從而產(chǎn)生以灰色固體形式存在的標(biāo)題化合物507-16(2.4克，56%)=LCMS429[M+l]+^H匪R(DMSO-J6)δ8.83(s,1H)，7.52-7.48(m,3H)7.42-7.36(m,4H)，5.37(s,2H)，4.18(t,J=6.6Hz,2H),4.02(q,J=6.9Hz,2H),2.28(t,J=7.2Hz，2H)，1·84-1.75(m，2H)，1.65-1.55(m,2H)，1.50-1.43(m,2H)，1.13(t,J=6.9z,3H)。步驟9g乙基6-(7-(苯甲基氧基)-4-(4_氟代_2_甲基-IH-吲哚基_5_基氧基)喹唑啉-6-基氧基)-己酸鹽(化合物508-16)在80°C條件下，將化合物507-16(1.08克，2.52毫摩爾)，碳酸鉀(696毫克，5.05毫摩爾)和4-氟代-2-甲基-IH-吲哚基-5-醇(500毫克，3.02毫摩爾)在二甲基甲酰胺(40毫升)中的混合物加熱24小時(shí)。將所得的反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在減壓條件下除去溶劑。用二氯甲烷提取殘余物，用水、鹽水洗滌結(jié)合的有機(jī)層，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，隨后濃縮。使用硅膠柱對(duì)殘余物進(jìn)行柱狀色譜分離法純化，然后用石油醚/乙酸乙酯(3/2)洗脫，從而產(chǎn)生以棕色泡沫形式存在的標(biāo)題化合物508-16(1.0克，產(chǎn)率為71%)=LCMS558[M+1]+；1H匪R(DMSO-J6)δ1.13(t，J=6.9Hz，3H)，1.43-1.49(m,2H)，1.58-1.63(m,2H)，1.78-1.84(m，2H)，2.28(t，J=7.2Hz，2H)，2.39(s，3H)，4.01(q，J=6·9Ηζ，2Η)，4.19(t,J=6.6Hz，2H)，5·37(s，2H)，6·22(s,1H)，6·95(t,J=6.9Hz,1Η)，7·12(d,J=8.7Hz,1Η)，7.33-7.52(m,6Η)，7.61(s，1Η)，8.46(s,1Η)，11.33(s，1H)。步驟9h乙基6-(4-(4_氟代-2-甲基_1Η_吲哚基_5_基氧基)_7_羥基喹唑啉-6-基氧基)己酸鹽(化合物509-16)在15°C條件下，將化合物508-16(1.0克，1.79毫摩爾)，10%鈀碳(Pd/C)(100毫克)在甲醇(40毫升)中的混合物在氫氣環(huán)境中攪拌24小時(shí)。將所得反應(yīng)混合物過(guò)濾并濃縮濾液，從而產(chǎn)生以棕色泡沫形式存在的標(biāo)題化合物(800毫克，96%)=LCMS:468[M+1]+；1HNMR(DMSO-J6)δ1.15(t，J=6.9Hz，3H)，1·44—1.50(m，2H)，1·58—1.65(m，2H)，1.78-1.85(m，2H)，2·30(t,J=7.2Ηζ，2Η)，2·39(s，3H)，4·02(q,J=7.2Ηζ，2Η)，4·16(t,J=6.3Ηζ，2Η)，6·22(s，1Η)，6·95(t,J=8.IHz,1Η)，7·14(d,J=9.OHz,1Η)，7·22(s,1Η)，7.56(s，1Η)，8.40(s,1Η)，10.61(s，1H)，11.30(s，1H)。步驟9i乙基6-(4-(4-氟代-2-甲基_1Η_吲哚基_5_基氧基)_7_(3_(吡咯烷基-1-基)丙氧基)喹唑啉-6-基氧基)己酸鹽(化合物510-16)向化合物509-16(800毫克，1.72毫摩爾)，碳酸鉀(475毫克，3.44毫摩爾)和二甲基甲酰胺(20毫升)的混合物中加入1-(3-氯代丙基)吡咯烷(302毫克，2.06毫摩爾)。所得反應(yīng)混合物被加熱到60°C，同時(shí)攪拌3小時(shí)。在減壓條件下除去溶劑。將殘余物分部分加入二氯甲烷和水中。用水、鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，濃縮，從而產(chǎn)生以棕色泡沫形式存在的標(biāo)題化合物510-16(630毫克，產(chǎn)率63%)=LCMS:579[M+1]+；1HNMR(DMSO-J6)δ1.15(t,J=6.9Hz，3H)，1.47-1.54(m，2H)，1.59-1.71(m，6H)，1.77-1.86(m,2H)，1.97-2.04(m,2H)，2.32(t，J=6.6Hz,2H)，2.42(s,3H)，2.50-2.59(m,4H)，2.62(t,J=6.9Hz,2H),4.03(q,J=6.9Hz,2H),4.18(t,J=6.0Hz,2H),4.25(t,J=6·3Ηζ，2Η)，6.24(s，1H)，6·98(t,J=8.IHz,1Η)，7·17(d,J=8.7Hz,IH),7.37(s,1Η)，7·59(s,1Η)，8.49(s，1Η)，11.36(s，IH)。步驟9j6-(4-(4-氟代_2_甲基-IH-吲哚基_5_基氧基)~7~(3~(吡咯烷基-1-基)丙氧基)喹唑啉-6-基氧基)-N-羥基己酰胺(化合物16)使用與實(shí)施例1中描述制備化合物2的方法相似的方法，從化合物510-16(200毫克，0.35毫摩爾)和新鮮制備的羥胺/甲醇(NH20H/Me0H)(2毫升)中制備以白色固體形式存在的標(biāo)題化合物(20毫克，產(chǎn)率為10%)=LCMS:566[M+1]+；1HNMR(CD3OD)δ1.47-1.52(m,2H)，1.52-1.70(m,2H)，1.79-1.84(m,6H)，2.04-2.10(m,4H)，2.35(s,3H)，2.68-2.77(m,4H),2.79(t,J=8.OHz,2H),4.10(t,J=6.OHz,2H),4.17(t，J=6.OHz,2H)，6·14(s，1Η)，6·84(t,J=8.OHz,1Η)，7·03(d,J=8.8Hz,1Η)，7·20(s,1Η)，7·55(s,1Η)，8·33(s，1Η)。實(shí)施例10:Ν-羥基-5-(4_(2-甲基_1Η_吲哚基基氨基)(3_(吡咯烷g-l-g)MMg)喹卩半啉-6-g^g)戊酉糾安(W/^18)的泡丨備步驟IOa:乙基4-(苯甲基氧基)-3-(5-甲氧基-5-氧代戊氧基)苯甲酸鹽(化合物503-18)使用與實(shí)施例3中描述制備化合物307-9的方法相似的方法，從化合物502(1.0克，3.7毫摩爾)，甲基5-溴代戊酸鹽(1.0克，4.4毫摩爾)中制備以黃色油狀物形式存在的標(biāo)題化合物503-18(1.5克，產(chǎn)率為100%)=LCMS:437[M+23]+；1HNMR(DMSO-J6)；δ7.54(d,J=8.7Hz,1H)，7.44-7.33(m,6H)，7.14(d,J=8.4Hz,1H)，5.18(s,2H)，4.25(q,J=7.2Hz，2H)，4.01(t，J=6.0Hz，2H)，3.56(s，3H)，2.33(m，2H)，1.80-1.61(m，4H)，1.28(t,J=7.2Hz，3H)。步驟IOb乙基4-(苯甲基氧基)-5-(5-甲氧基_5_氧代戊氧基)_2_硝基苯甲酸鹽(化合物504-18)使用與實(shí)施例9中描述制備化合物504-16的方法相似的方法，從化合物503-18(1.4克，3.6毫摩爾)中制備以黃色油狀物形式存在的標(biāo)題化合物504-18(1.2克，77%)=LCMS:454[M+23]+；1HNMR(DMS0_d6)；δ1.IA(s，1H)，7.40(m，5H)，7.31(s，1H)，5.26(s，2H)，4·27(q,J=7.2Ηζ，2Η)，4·14(t，J=6.3Ηζ，2Η)，3·55(s，3H)，2·38(t,J=6.9Ηζ,2Η)，1.60-1.80(m4Η)，1.25(t,J=7.2Ηζ,3Η)。步驟IOc乙基2-氨基-4-(苯甲基氧基)_5_(5-甲氧基_5_氧代戊氧基)苯甲酸鹽(化合物505-18)使用與實(shí)施例9中描述制備化合物505-16的方法相似的方法，從化合物504-18(2.8克，6.6毫摩爾)中制備以黃色固體形式存在的標(biāo)題化合物505-18(1.9克，產(chǎn)率為74%)=LCMS:402[M+1]+；1HNMR(DMS0_d6)；δ7.42-7.38(m，5Η)，7·17(s，1H)，6·42(s,lH)，6.41(brs，2H)，5.05(s，2H)，4.20(q,J=7.2Hz，2H)，3.80(t,J=6.0Hz，2H)3.55(s,3H),2.38(t,J=6.9Hz，2H)，1.38-1.44(m,4H)，1.26(t,J=7.2Hz，3H)。步驟IOd甲基5-(7-(苯甲基氧基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基氧基)戊酸鹽(化合物506-18)使用與實(shí)施例9中描述制備化合物506-16的方法相似的方法，從T化合物505-18(1.9克，4.9毫摩爾)中制備以黃色固體形式存在的標(biāo)題化合物506-18(1.2克，產(chǎn)率為67%)=LCMS:383[M+1]+；1HNMR(DMS0_d6)；δ12.04(s，1H)，7·94(s，1H)，7.47-7.41(m,3H)，7.38-7.32(m,3H)，7.20(s,1H)，5.26(s,2H)，4.08(t，J=6.OHz，2H)，3.56(s，3H)，2·38(t,J=7.2Hz，2H)，1.79-1.70(m，4H)。步驟IOe甲基5-(7-(苯甲基氧基)-4-氯代喹唑啉-6-基氧基)戊酸鹽(化合物507-18)使用與實(shí)施例9中描述制備化合物507-16的方法相似的方法，從化合物506-18(1.2克，3.1毫摩爾)中制備以一種灰色固體形式存在的標(biāo)題化合物507-18(1.1克，產(chǎn)率為88%)=LCMS:401[M+1]+；1HNMR(DMS0_d6)；δ8.83(s，1H)，7.51-7.48(m，3H)，7.42-7.35(m，4H)，5.37(s，2H)，4.20(t,J=7.2Hz,H)，3.55(s，3H)，2.40(t,J=7.2Hz,2H)，1.83-1.69(m,4H)。步驟IOf甲基5-(7-(苯甲基氧基)-4-(4-氟代-2-甲基_1Η_吲哚基_5_基氨基)喹唑啉-6-基氧基)-戊酸鹽(化合物601-18)將化合物507-18(500毫克，1.25毫摩爾)和4_氟代_2_甲基-IH-吲哚基_5_胺(246毫克，1.5毫摩爾)在異丙醇(20毫升)中的混合物攪拌并加熱回流2-3個(gè)小時(shí)。將所得反應(yīng)混合物冷卻到室溫，過(guò)濾，并用異丙醇洗滌。使用硅膠柱對(duì)固體進(jìn)行柱狀色譜分離法純化，用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫，從而產(chǎn)生以棕色固體形式存在的標(biāo)題化合物601-18(173毫克，產(chǎn)率為37%)=1HNMR(DMS0_d6)δ11.22(s,1H),9.32(s,1H),8.20(s,1H),7.85(s,1H),7.48(d,J=6.9Hz，2H)，7.43—7.32(m，4H)，7.22(s，1H)，7.10(d，J=9.6Hz,1H),6.97(t,J=8.4Hz,1H),6.19(s,1H),5.29(s,2H),4.14(t,J=6.9Hz，2H)，3.56(s，3H)，2.44(t,J=8.0Hz，2H)，2.39(m,3H)，1.73-1.82(m,4H)。步驟IOg甲基5-(4-(4-氟代-2-甲基_1Η_吲哚基_5_基氨基)_7_羥基喹唑啉-6-基氧基)-戊酸鹽(化合物602-18)在30°C條件下，將化合物601-18(170毫克，0.33毫摩爾)，10%鈀碳(Pd/C)(17毫克)在甲醇(5毫升)中的混合物在氫氣環(huán)境中攪拌24小時(shí)。過(guò)濾所得反應(yīng)混合物，濃縮，從而產(chǎn)生以綠色固體形式存在的標(biāo)題化合物(140毫克，產(chǎn)率為98%)=LCMS:439[M+1]+；1H匪R(DMSO-J6)δ11.20(s,1H)，10.14(brs,1H)，9·27(s,1H)，8·16(s,1Η)，7·80(s,1H)，7.12(d,J=8.1Ηζ，1Η)，7.01(s，lH)，6.97(t，J=8.1Ηζ，1Η)，6.19(s，lH)，4.11(t，J=6.0Hz，2H)，3.58(s，3H)，2.44(s,1H)，2.39(t,J=6.9Hz，2H)，1.95-1.72(m,4H)。步驟IOh甲基5-(4-(4-氟代_2_甲基-IH-吲哚基_5_基氨基)_7_(3_(吡咯烷基-1-基)丙氧基)-喹唑啉-6-基氧基)戊酸鹽(化合物603-18)向化合物602-18(140毫克，0.32毫摩爾)、碳酸鉀(88毫克，0.64毫摩爾)在二甲基甲酰胺(12毫升)中的混合物中加入1-(3_氯代丙基)吡咯烷基(47毫克，0.32毫摩爾)。在60°C條件下攪拌所得的反應(yīng)混合物3小時(shí)。在減壓條件下除去溶劑。將殘余物分部分放入二氯甲烷和水中，并分離有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，隨后進(jìn)行濃縮，從而產(chǎn)生以棕色固體形式存在的標(biāo)題化合物603-18(70毫克，產(chǎn)率為40%)=LCMS550[M+l]+^HNMR(DMS0-/)δ11.22(s,1H)，9·30(s,1H)，8·19(s，1Η)，7·82(s,IH),7.10(m，2H)，6·98(t,J=8.IHz,1Η)，6·19(s,1Η)，4·16-4.11(m，4H)，3·57(s，3H)，2·60(m，2Η)，2.58(m，4H)，2.39(s，3Η)，1.98-1.93(m,2H)，1.82-1.75(m,4H)，1.68(m,4H)。步驟IOi5-(4-(4-氟代_2_甲基-IH-吲哚基_5_基氨基)~7~(3~(吡咯烷基-1-基)丙氧基)喹唑啉-6-基氧基)-N-羥基戊酰胺(化合物18)使用與實(shí)施例1中描述制備化合物2的方法相似的方法，從化合物603-18(65毫克，0.12毫摩爾)和新鮮制備的羥胺/甲醇(NH20H/Me0H)(1.5毫升)中制備以棕色固體形式存在的標(biāo)題化合物(40毫克，產(chǎn)率為61%)=LCMS:551[M+1]+；1HNMR(DMS0-d6)δ11.30(s，1Η)，10.48(s，1Η),9.43(s,IH),8.24(s，1H)，7.90(s,1H)，7.18(s，1H)，7.15(d,J=8.7Ηζ，1Η)，7·00(t,J=8.0Hz，1H)，6.21(s，1H)，4.24(t,J=6.0Ηζ，2Η)，4·14(t，J=6.0Hz，2H)，3.30-3.25(m，6H)，2.41(s，3H)，2.23(t,J=6.9Hz，2H)，2.11-2.06(m，2H)，1.95(m,4H)，1.80-1.70(m,4H)。實(shí)施例11:6-(4-(4-氟代-2-甲基_1Η_吲哚基_5_基氨基)_7_(3_(吡咯烷基-1-基)丙氧基)“喹唑啉-6-基氧基)-N-羥基己酰胺(化合物19)的制備步驟Ila:乙基4-(苯甲基氧基)-3-(6-乙氧基-6-氧代己基氧基)苯甲酸鹽(化合物503-19)使用與實(shí)施例10中描述制備化合物503-18的方法相似的方法，從化合物502(4.43克，16.3毫摩爾)和乙基6-溴代己酸鹽(4.36克，19.5毫摩爾)中制備以黃色油狀物形式存在的標(biāo)題化合物503-19(6.7克，100%)=LCMS:437[M+23]+；1HNMR(DMS0_d6)δ7.53(d,J=8.4Hz，1H)，7·44-7.31(m，6Η)，7·14(d,J=8.4Hz，1Η)，5·17(s，2H)，4.25(q,J=7·2Ηζ，2Η)，4·04-3.98(m，4H)，2·26(t，J=6·9Hz，2Η)，1·74-1.65(m，2Η)，1.59-1.52(m，2H)，1.46-1.36(m,2Η)，1.28(t,J=6.9Hz，3H)，1.14(t，J=7.2Hz，3H)。步驟lib乙基4-(苯甲基氧基)-5-(6-乙氧基_6_氧代己氧基)_2_硝基苯甲酸鹽(化合物504-19)使用與實(shí)施例9中描述制備化合物507-16的方法相似的方法，從化合物503-19(6.74克，16.3毫摩爾)中制備以橙黃色固體形式存在的標(biāo)題化合物504-19(7.5克，產(chǎn)率為100%)=LCMS:460[M+1]+；1HNMR(DMS0_d6)δ7·73(s，1H)，7·45-7.34(m，5H)，7.30(s，1H)，5·26(s，2H)，4·28(q,J=7.0Hz，2H)，4·12(t，J=6.6Hz，2H)，4·00(q,J=6.9Hz，2H)，2.27(t,J=7.2Hz，2H)，1.79-1.68(m，2H)，1.63-1.52(m,2H)，1.43-1.37(m,2H)，1.24(t,J=7.2Hz，3H)，1.14(t，J=7.8Hz，3H)。步驟lie乙基2-氨基-4-(苯甲基氧基)-5-(6-乙氧基_6_氧代己氧基)苯甲酸鹽(化合物505-19)使用與實(shí)施例9中描述制備化合物505-16的方法相似的方法，從化合物504-19(6.3克，13.7毫摩爾)中制備以黃色固體形式存在的標(biāo)題化合物505-19(5.7克，96%)=LCMS:430[M+1]+；1H匪R(DMS0_d6):δ7·44-7.31(m，4H)，7·17(s，1H)，6·40(d，J=7.8Hz，2H)，5·05(s,IH),4.20(q,J=7.2Hz，2H)，4·00(q,J=7.2Hz，2H)，3·79(t,J=6.3Hz，2H)，2·23(t,J=7.5Hz，2H)，1.63-1.50(m，4H)，1.41-1.33(m,2H)，1.27(t,J=6.2Hz,3H)，1.13(t,(J=6.6Hz,3H)。步驟lid:乙基6-(7-(苯甲基氧基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基氧基)己酸鹽(化合物506-19)使用與實(shí)施例9中描述制備化合物506-16的方法相似的方法，從化合物505-18(5.7克，13.3毫摩爾)中制備以棕色固體形式存在的標(biāo)題化合物506-19(5.7克，95%)=LCMS:411[M+1]+；1H匪R(DMS0_d6)δ12.13(brs,1H),7.94(s,1H),7.47-7.32(m,6H)，7·19(s，1Η)，5·26(s，2H)，4·08-3.97(m，4H)，2·28(t,J=7.5Hz，2H)，1.79-1.70(m,2H)，1.63-1.56(m，2H)，1.51-1.38(m,2H)，1.14(t，J=6.6Hz，2H)。步驟lie乙基6-(7_(苯甲基氧基)-4_氯代喹唑啉-6-基氧基)己酸鹽(化合物507-19)使用與實(shí)施例9中描述制備化合物507-16的方法相似的方法，從化合物506-19(4.2克，10.2毫摩爾)中制備作為棕色固體形式存在的標(biāo)題化合物507-19(2.4克，56%)=LCMS:429[M+1]+；1H匪R(DMS0_d6)δ8.83(s,1H),7.52-7.48(m,3H)7.42-7.36(m,4H)，5·37(s，2H)，4·18(t,J=6.6Ηζ，2Η)，4·02(q,J=6.9Ηζ，2Η)，2·28(t,J=7.2Ηζ，2Η)，1.84-1.75(m,2Η)，1.65-1.55(m,2Η)，1.50-1.43(m,2Η)，1.13(t,J=6.9z,3H)。步驟Ilf乙基6-(7-(苯甲基氧基)-4-(4-氟代-2-甲基_1Η_吲哚基_5_基氨基)喹唑啉-6-基氧基)-己酸鹽(化合物601-19)使用與實(shí)施例10中描述制備化合物601-18的方法相似的方法，從化合物507-19(140毫克，0.33毫摩爾)和化合物402(64毫克，0.39毫摩爾)中制備以棕色固體形式存在的標(biāo)題化合物601-19(183毫克，100%)=LCMS:557[Μ+1]+；1HNMR(DMS0_d6)δ11.23(s，1Η)，9·33(s，1H)，8·18(s，1Η)，7.84(s，1H)，7·52-7.33(m，5H)，7.21(s,1Η)，7.10(d,J=8.4Hz,1Η)，6·98(t,J=6.9Hz,1Η)，6·18(s，1Η)，5.29(s,1Η)，4·12(t，J=6.9Hz，2H)，4.01(q，J=6.9Ηζ,2Η),2.39(s,3H),2.30(t,J=7·8Hz，2Η)，1·84-1.78(m，2Η)，1.63-1.69(m,2Η)，1.49-1.39(m,2H)，1.13(t,J=6.9Hz,3H)。步驟Ilg乙基6-(4-(4_氟代-2-甲基_1Η_吲哚基_5_基氨基)_7_羥基喹唑啉-6-基氧基)-己酸鹽(化合物602-19)使用與實(shí)施例10中描述制備化合物602-18的方法相似的方法，從化合物601-19(124毫克，0.22毫摩爾)中制備以綠色固體形式存在的標(biāo)題化合物602-19(80毫克，78%)=LCMS:467[M+1]+；1HNMR(DMS0_d6)(Si1.26(s，1H)，9.70(s，1H)，8.27(s，1H)，7.86(s，1H)，7.14(d,J=8.4Hz,1H)，7.07(s,1H)，6.98(t,J=7.5Hz,1H)，6.20(s,1H)，4.10(t,J=6.3Hz，2H)，4·02(q,J=7.2Hz，2H)，2·34(s，3H)，2·28(t,J=6.3Hz，2H)，1.86-1.79(m，2H)，1.66-1.59(m,2H)，1.49-1.44(m，2H)，1.15(t，J=6.9Hz，3H)。步驟1Ih乙基6-(4-(4-氟代_2_甲基_1Η_吲哚基_5_基氨基)_7_(3-(吡咯烷基-1-基)丙氧基)-喹唑啉-6-基氧基)己酸鹽(化合物603-19)使用與實(shí)施例10中描述制備化合物603-18的方法相似的方法，從化合物602-19(153毫克，0.33毫摩爾)中制備以棕色固體形式存在的標(biāo)題化合物603-19(75毫克，40%)=LCMS:578[M+1]+；1HNMR(DMSO_d6):δ11.22(s，1H)，9·31(s，1H)，8·20(s，1H)，7.81(s,1H),7.12(m,2H),6.97(t,J=8.4Hz,1Η),6.19(s,1),4.15(t,J=6·3Ηζ，2Η)，4.11(t，J=6.3Hz，2H)，4.01(q，J=7.5Ηζ,2Η),2.62(t,J=6·9Hz，2Η)，2·38(s，3Η)，2.31(t,J=7.5Ηζ,2Η)，1.98-1.93(m,2Η)，1.82-1.80(m,2Η)，1.69-1.47(m,6H)，1.15(t，J=6.9Hz，3H)。步驟Ili:6-(4-(4-氟代-2-甲基_1Η_吲哚基_5_基氨基)_7_(3_(吡咯烷基-1-基)丙氧基)喹唑啉-6-基氧基)-N-羥基己酰胺(化合物19)使用與實(shí)施例1中描述制備化合物2的方法相似的方法，從化合物603-19(70毫克，0.12毫摩爾)和新鮮制備的羥胺/甲醇(NH20H/Me0H)(1.5毫升)中制備以棕色固體形式存在的標(biāo)題化合物(40毫克，產(chǎn)率為59%)=LCMS:565[M+1]+；1HNMR(DMS0-/)δ11.25(brs,1H)，9.36(brs,1H)，8·20(s，1H)，7·82(s，1Η)，7·10(m，2H)，6·97(t,J=7.5Hz,1H),6.19(s,1H),4.15(t,J=6.3Hz,2H),4.07(t,J=6.6Hz,2H),2.56(t,J=7.2Hz,2H)，2.44(m,4H)，2.38(s,3H)，1.98-1.92(m,4H)，1.80-1.77(m,2H)，1.70-1.61(m,4H)，1.59-1.47(m,2H)，1.44-1.21(m,2H)。實(shí)施例127-(4-(4-氟代_2_甲基-IH-吲哚基基氨基)~7~(3~(吡咯烷基-1-基)丙氧基)-喹唑啉-6-基氧基)-N-羥基庚酰胺(heDtanamide)(化合物20)步驟12a乙基4_(苯甲基氧基)-3-(7-乙氧基_7_氧代庚基氧基)苯甲酸鹽(化合物503-20)使用與實(shí)施例9中描述制備化合物503-16的方法相似的方法，從化合物502(4.43克，16.3毫摩爾)和乙基7-溴代庚酸鹽(1.0克，4.4毫摩爾)中制備以黃色油狀物形式存在的標(biāo)題化合物503-20(1.6克，100%)=LCMS:429[M+1]+。步驟12b乙基4-(苯甲基氧基)-5-(7-乙氧基_7_氧代庚氧基)_2_硝基苯甲酸鹽(化合物504-20)使用與實(shí)施例9中描述制備化合物504-16的方法相似的方法，從化合物503-20(1.58克，3.69毫摩爾)中制備以橙黃色油狀物形式存在的標(biāo)題化合物504-20(1.7克，100%):LCMS:496[M+23]+。步驟12c乙基2-氨基-4-(苯甲基氧基)_5_(7-乙氧基_7_氧代庚氧基)苯甲酸鹽(化合物505-20)使用與實(shí)施例9中描述制備化合物505-16的方法相似的方法，從化合物504-20(3.2克，6.7毫摩爾)中制備以一種黃色固體形式存在的標(biāo)題化合物505-20(2.9克，產(chǎn)率為97%)=LCMS:444[M+1]+。步驟12d:乙基7-(7-(苯甲基氧基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基氧基)庚酸鹽(化合物506-20)使用與實(shí)施例9中描述制備化合物506-16的方法相似的方法，從化合物505-20(2.9克，6.55毫摩爾)中制備作為棕色固體形式存在的標(biāo)題化合物506-20(1.6克，產(chǎn)率為60%)=LCMS:425[M+l]+0步驟12e:乙基7-(7-(苯甲基氧基)-4-氯代喹唑啉-6-基氧基)庚酸鹽(化合物507-20)使用與實(shí)施例9中描述制備化合物507-16的方法相似的方法，從化合物506-20(1.63克，3.85毫摩爾)中制備以一種棕色固體形式存在的標(biāo)題化合物507-20(1.9克，產(chǎn)率為95%)=LCMS:443[M+1]+。步驟12f乙基7-(7_(苯甲基氧基)-4-(4_氟代-2-甲基_1Η_吲哚基_5_基氨基)喹唑啉-6-基氧基)-庚酸鹽(化合物601-20)使用與實(shí)施例10中描述制備化合物601-18的方法相似的方法，從化合物507-20(150毫克，0.34毫摩爾)和化合物402(67毫克，0.41毫摩爾)中制備以一種黑色固體形式存在的標(biāo)題化合物601-20(100毫克，產(chǎn)率為52%)=LCMS571[M+l]+^HNMR(DMS0-d6)δ11.22(s,1H)，9·33(s,1H)，8·20(s,1Η)，7.84(s，1H)，7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.43-7.32(m,3H),7.21(s,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1Η),6.97(t,J=8·4Hz，1Η)，6.19(s，lH)，5.29(s，2H)，4.11(t，J=8.7Ηζ，2Η)，4·00(q,J=6.00Ηζ，2Η)，2·38(s，3H)，2.26(t,J=7.5Ηζ，2Η)，1.82-1.76(m,2Η)，1.57-1.35(m,6H)，1.14(t，J=7.5Hz，3H)。步驟12g乙基7-(4-(4_氟代-2-甲基_1Η_吲哚基_5_基氨基)_7_羥基喹唑啉-6-基氧基)-庚酸鹽(化合物602-20)使用與實(shí)施例10中描述制備化合物602-18的方法相似的方法，從化合物601-20(165毫克，0.29毫摩爾)中制備以一種黃色固體形式存在的標(biāo)題化合物602-20(130毫克，94%)=LCMS:481[M+1]+；1HNMR(DMSO-I)δ11.23(s,1H),10.42(brs,1H),9.40(s,1Η)，8·19(s，lH)，7.81(s，lH)，7.20(d，J=8.4Hz,1H),7.00(s,1H),6.97(t,J=8.4Hz,1H)，6.19(s，1H)，4.09(t,J=6.6Hz，2H)，4.04(t,J=6.9Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.29(t,J=6.9Hz，2H)，1.84-1.78(m,2H)，1.60-1.15(m，6H)，1.15(t，J=6.9Hz，3H)。步驟12h乙基7-(4-(4_氟代_2_甲基_1Η_吲哚基_5_基氨基)_7_(3_(吡咯烷基-1-基)丙氧基)-喹唑啉-6-基氧基)庚酸鹽(化合物603-20)使用與實(shí)施例10中描述制備化合物603-18的方法相似的方法，從化合物602-20(130毫克，0.27毫摩爾)和1_(3_氯代丙基)吡咯烷基(40毫克，0.27毫摩爾)中制備以一種棕色固體形式存在的標(biāo)題化合物603-20(70毫克，產(chǎn)率為44%)LCMS:592[M+1]+；1HNMR(DMS0-/)δ11.25(s,1H)，9·36(s,1H)，8·22(s,1H)，7·86(s,1Η)，7.15(s，1Η)，7.12(d,J=9.3Hz,1Η)，6.97(t,J=8.4Hz,1Η)，6.19(s，1Η)，4.22(t,J=6·6Ηζ，2Η)，4·10(t，J=6.6Ηζ,2Η),4.03(q,J=7·2Hz，2Η)，3·02(m，2Η)，2·39(s，3Η)，2·29(t,J=7.2Ηζ，2Η)，2·23-2.12(m，2H)，1.90-1.78(m，6H)，1.60-1.33(m，6H)，1.24-1.19(m，4H)，1.14(t，J=7.2Hz，3H)。步驟12i7-(4-(4-氟代-2-甲基_1Η_吲哚基_5_基氨基)_7_(3_(吡咯烷基-1-基)丙氧基)喹唑啉-6-基氧基)-N-羥基庚酰胺(h印tanamide)(化合物20)使用與實(shí)施例1中描述制備化合物2的方法相似的方法，從化合物603-20(65毫克，0.11毫摩爾)和新鮮制備的羥胺/甲醇(NH20H/Me0H)(1.5毫升)中制備以棕色固體形式存在的標(biāo)題化合物(30毫克，產(chǎn)率為47%)=LCMS:578[M+1]+；1HNMR(DMSO-J6)δ11.25(brs,1H),9.35(brs,1H),8.20(s,IH)，7.82(s，1H)，7.11(m,2H),6.97(t,J=7.5Hz,1H),6.19(s,1H),4.15(t,J=6.6Hz,2H),4.08(t,J=6.6Hz,2H),2.58(t,J=6.9Hz，2H)，2.43(m，4H)，2.38(s，3H)，1.96-1.91(m，4H)，1.80-1.76(m,2H)，1.67(m，4H)，1.54-1.43(m,4H)，1.36-1.32(m,2H)。生物學(xué)檢測(cè)的活性。這些特性可以通過(guò)例如下文中列出的一種或者一種以上方法進(jìn)行評(píng)價(jià)(a)一種體外試驗(yàn)，能夠確定檢測(cè)化合物抑制受體酪氨酸激酶的能力使用標(biāo)準(zhǔn)放射性同位素實(shí)驗(yàn)法測(cè)定化合物抑制受體激酶(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(VEGFR-2)和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體-β(PDGFR-β))活性的能力。使用一種昆蟲(chóng)桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)在Sf21昆蟲(chóng)細(xì)胞中，從一種構(gòu)建物中制備血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(VEGFR-2)酪氨酸激酶，其中，所述構(gòu)建物包含一種人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(VEGFR-2)cDNA(GenBank登錄號(hào)匪002253)激酶區(qū)域(第790位氨基酸直到末端)片段，該區(qū)域片段與6X組氨酸氨基末端融合在一起。使用一種昆蟲(chóng)桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)從一種構(gòu)建物中制備血小板衍生生長(zhǎng)因子受體-β(PDGFR-β)酪氨酸激酶，所述構(gòu)建物包含一種人血小板衍生生長(zhǎng)因子受體-β(PDGFR-β)cDNA(GenBank登錄號(hào)匪002600)片段(第558位氨基酸到第1106位氨基酸)，該片段與6-組氨酸氨基末端融合在一起。使用M2+/NTA瓊脂糖親和層析柱純化這些蛋白質(zhì)，直到通過(guò)考馬斯亮藍(lán)染色的十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)確定其純度大于85%。在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(VEGFR_2)/KDR實(shí)驗(yàn)中，將p33三磷酸腺苷示蹤劑與純化后的重組血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(VEGFR-2)激酶一起培養(yǎng)，從而檢測(cè)酶活性。在此實(shí)驗(yàn)中，在有0.1毫克/毫升血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體_2(VEGFR-2)激酶和0.33毫克/毫升髓鞘堿性蛋白存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)。最終的實(shí)驗(yàn)條件為包含50毫摩爾Tris鹽酸、pH值為7.5，300毫摩氯化鈉、0.1毫摩乙二醇二乙醚二胺四乙酸(EGTA)、0.33%的月桂醇聚氧乙烯醚35(Brij35)、270毫摩蔗糖、1毫摩芐瞇、0.2毫摩苯甲基磺酰氟(PMSF)、0.的2-巰基乙醇和100微摩的三磷酸腺苷，在此最終實(shí)驗(yàn)條件下，在30°C，進(jìn)行120分鐘的反應(yīng)。向反應(yīng)中加入等體積的25%的三氯乙酸從而終止反應(yīng)，沉淀標(biāo)記的蛋白質(zhì)。將沉淀的蛋白質(zhì)捕獲在玻璃纖維B型纖維板上，將過(guò)量的未被標(biāo)記的p33三磷酸腺苷洗脫。在空氣中風(fēng)干纖維板，隨后加入30微升/孔的PackardMicroscint20，并且利用珀金埃爾默TopCount平板閱讀器測(cè)定被整合的同位素的量。向反應(yīng)中加入不同濃度的化合物，從而評(píng)價(jià)化合物抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體_2(VEGFR-2)激酶的活性。使用Prism軟件，用sigmoidal劑量效應(yīng)曲線擬合計(jì)算IC50值。對(duì)于血小板衍生生長(zhǎng)因子受體-β(PDGFR-β)實(shí)驗(yàn)，將ρ33三磷酸腺苷示蹤劑與純化后的重組血小板衍生生長(zhǎng)因子受體-β(PDGFR-β)激酶一起培養(yǎng)，從而檢測(cè)酶活性。在此試驗(yàn)中，在有0.4毫克/毫升血小板衍生生長(zhǎng)因子受體-β(PDGFR-β)激酶和200nMAbl肽底物(EAIYAAPFAKKK)存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)。最終的實(shí)驗(yàn)條件為包含20毫摩爾Tris鹽酸、pH值為7.5，100毫摩氯化鈉、0.05毫摩乙二醇四乙酸(EDTA)、0.05%的NP-40U毫摩二硫蘇糖醇(DTT)、50%的甘油和100微摩的三磷酸腺苷，在此最終實(shí)驗(yàn)條件下，在30°C，進(jìn)行120分鐘的反應(yīng)。向反應(yīng)中加入等體積的25%的三氯乙酸從而終止反應(yīng)，沉淀標(biāo)記的蛋白質(zhì)。將沉淀的蛋白質(zhì)捕獲在玻璃纖維B型纖維板上，將過(guò)量的未被標(biāo)記的P33三磷酸腺苷洗脫。在空氣中風(fēng)干纖維板，隨后加入30微升/孔的PackardMicroscint20。并且利用珀金埃爾默TopCount平板閱讀器測(cè)定被整合的同位素的量。向反應(yīng)中加入不同濃度的化合物，從而評(píng)價(jià)化合物抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子受體-β(PDGFR-β)激酶的活性。使用Prism軟件，用sigmoidal劑量效應(yīng)曲線擬合計(jì)算IC50值。(b)一種體外試驗(yàn)，能夠確定檢測(cè)化合物抑制組蛋白去乙?；?HDAC)酶活性的能力使用組蛋白去乙?；?HDAC)熒光測(cè)定試驗(yàn)試劑盒(AK500，Biomol,PlymouthMeeting,PA)篩選組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑。將檢測(cè)化合物溶于二甲亞砜(DMSO)中得到一種濃度為20毫摩的日常儲(chǔ)存濃度。在WALLACVictor2板塊閱讀器上測(cè)定熒光度并讀出相對(duì)熒光單位(RFU)。所得數(shù)據(jù)使用GraphPadPrism(v4.Oa)制圖并使用S形劑量反應(yīng)曲線擬合算法計(jì)算IC5tl值。如下組織每個(gè)試驗(yàn)解凍所有的試劑盒組分并保存在冰上直至使用。在試驗(yàn)緩沖劑(50毫摩Tris鹽酸，pH值為8.0，137毫摩氯化鈉、2.7毫摩氯化鉀、1毫摩氯化鎂)中按照129的比例稀釋HeLa核提取物。在試驗(yàn)緩沖劑(5x的最后濃度)中制備曲古菌素A(TSA、陽(yáng)性對(duì)照)和檢測(cè)化合物的稀釋液。在試驗(yàn)緩沖劑中稀釋FluordeLysTM底物到100微摩(50倍=2x最后濃度)。在冷卻的試驗(yàn)緩沖劑中將FluordeLysTM顯影劑濃縮物稀釋20倍(例如50微升加950微升試驗(yàn)緩沖劑)。第二將0.2毫摩曲古菌素A在Ix顯影劑中稀釋100倍(例如，在1毫升中加入10微升；最終的曲古菌素A在Ix顯影劑中的濃度為2微摩；在加入到組蛋白去乙?；?HDAC)/底物反應(yīng)物中之后的最后濃度=1微摩)。向微量滴定板適當(dāng)?shù)目字屑尤朐囼?yàn)緩沖劑、稀釋的曲古菌素A或檢測(cè)抑制劑。陰性參照之外所有的孔中加入稀釋的HeLa提取物或者其他的組蛋白去乙?；?HDAC)樣品。在微量滴定板中稀釋FluordeLysTM底物和樣品來(lái)平衡試驗(yàn)溫度(例如25°C或37°C。通過(guò)向各個(gè)孔中加入稀釋的底物(25微升)并充分混合來(lái)開(kāi)始組蛋白去乙?；?HDAC)反應(yīng)。允許組蛋白去乙?；?HDAC)反應(yīng)進(jìn)行1小時(shí)，然后通過(guò)添加FluordeLysTM顯影劑(50微升)終止反應(yīng)。在室溫條件下(25°C)培養(yǎng)孔板10_15分鐘。在一種微量滴定板閱讀熒光計(jì)上閱讀樣品，所述微量滴定板閱讀熒光計(jì)能夠觸發(fā)波長(zhǎng)范圍在350-380納米的波長(zhǎng)并檢測(cè)440-460納米范圍內(nèi)的發(fā)射光。(c)一種體外試驗(yàn)，能夠確定檢測(cè)化合物抑制C-Met酶活性的能力對(duì)于c-Met實(shí)驗(yàn)，將p33三磷酸腺苷示蹤劑與純化后的c_Met激酶一起培養(yǎng)，從而檢測(cè)酶活性。c-Met(登錄號(hào)NP000236.2)具有以下特征帶有組氨酸標(biāo)記的重組人催化區(qū)域(氨基酸956-1390)，在昆蟲(chóng)細(xì)胞中表達(dá)。通過(guò)考馬斯亮藍(lán)染色和十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)確定其純度大于90%，分子量(MW)=53.7kDa。30°C條件下每分鐘將373納摩爾磷酸鹽整合入被轉(zhuǎn)移到髓鞘堿性蛋白質(zhì)(MBP)中。在最終蛋白濃度為2微克/毫升的條件下測(cè)定活性。在20毫摩爾Tris(pH值為7.5)中濃度為0.41毫克/毫升的酶、100毫摩氯化鈉、0.5毫摩乙二胺四乙酸(EDTA)、0.05%TritonX_100、2毫摩爾二硫蘇糖醇(DTT)、50%的甘油。在此試驗(yàn)中，在有10納摩c-Met激酶和5微摩髓鞘堿性蛋白存在的情況下進(jìn)行反應(yīng)。最終的實(shí)驗(yàn)條件為包含20毫摩HEPES、pH值為7.5，10毫摩氯化鎂、1毫摩乙二醇二乙醚二胺四乙酸(EGTA)、0.02%的月桂醇聚氧乙烯醚35(Brij35)、0.02毫克/毫升BSA、0.1毫摩Na3V04、2毫摩二硫蘇糖醇(DTT)和1微摩的三磷酸腺苷，在此最終實(shí)驗(yàn)條件下，在30°C，進(jìn)行120分鐘的反應(yīng)。向反應(yīng)中加入等體積的25%的三氯乙酸從而終止反應(yīng)，沉淀標(biāo)記的蛋白質(zhì)。將沉淀的蛋白質(zhì)捕獲在玻璃纖維B型纖維板上，將過(guò)量的未被標(biāo)記的P33三磷酸腺苷洗脫。在空氣中風(fēng)干纖維板，隨后加入30微升/孔的PackardMicroscint20。并且利用珀金埃爾默TopCount平板閱讀器測(cè)定被整合的同位素的量。向反應(yīng)中加入不同濃度的化合物，從而評(píng)價(jià)化合物抑制c-Met激酶的活性。使用Prism軟件，用sigmoidal劑量效應(yīng)曲線擬合計(jì)算IC50值。(d)一種體外試驗(yàn)，能夠確定檢測(cè)化合物抑制人表皮生長(zhǎng)因子受體_2(HER2)酶活性的能力將10納摩人表皮生長(zhǎng)因子受體_2(HER2)和0.1毫克/毫升polyEY放置于反應(yīng)混合物中并最后加入2毫摩氯化錳、2微摩三磷酸腺苷和1%的二甲亞砜(DMSO)。在室溫條件下將反應(yīng)混合物培養(yǎng)2小時(shí)。三磷酸腺苷的轉(zhuǎn)化率為22%。人表皮生長(zhǎng)因子受體_2(HER2)(登錄號(hào)=GenBankX03363)具有以下特點(diǎn)N_末端帶有谷胱甘肽-S轉(zhuǎn)移酶(GST)標(biāo)記的，重組的、人人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER2)的第679-1255號(hào)氨基酸，通過(guò)細(xì)菌桿狀病毒在Si3昆蟲(chóng)細(xì)胞中表達(dá)。通過(guò)考馬斯亮藍(lán)染色和十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)確定其純度大于90%，MW=91.6kDa。比活為40U/毫克，其中，一個(gè)活性單位的定義是在最終三磷酸腺苷濃度為100微摩時(shí)，30°C條件下每分鐘將1納摩爾磷酸鹽整合入30微克/毫升的聚(谷氨酸酪氨酸)41底物中。酶是25毫摩Tris鹽酸、pH值為8.OUOO毫摩氯化鈉、0.05%吐溫-20、50%甘油、10毫摩還原型谷胱甘肽，和3毫摩二硫蘇糖醇。參考文獻(xiàn)Meyer，M.etal.，EMBOJ.18，363-374(1999)；Rahimi,N.etal,J.BiolChem275,16986-16992(2000)。(e)一種體外試驗(yàn)，能夠確定檢測(cè)化合物抑制表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)激酶活性的能力采用HTScanTM表皮生長(zhǎng)因子(EGF)受體激酶測(cè)試試劑盒(CellSignalingTechnologies,Danvers,ΜΑ)測(cè)試化合物抑制受體激酶(表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR))活性的能力。表皮生長(zhǎng)因子(EGFR)酪氨酸激酶可以部分純化的方式從谷胱甘肽-S轉(zhuǎn)移酶(GST)-激酶融合蛋白中獲得，所述谷胱甘肽-S轉(zhuǎn)移酶(GST)-激酶融合蛋白采用桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)使用一種構(gòu)建物獲得，所述構(gòu)建物表達(dá)具有氨基末端標(biāo)簽谷胱甘肽-S轉(zhuǎn)移酶(GST)的人表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)(組氨酸672-丙氨酸1210)(GenBank登記號(hào)ΝΜ_005228)制得。通過(guò)谷胱甘肽_瓊脂糖通過(guò)一步親和層析柱提純蛋白質(zhì)。抗磷酸化酪胺酸單克隆抗體，P-Tyr-100，用于檢測(cè)生物素化底物肽(表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)，Biotin-PTPlB(Tyr66)的磷酸化作用。在60毫摩HEPES、5毫摩氯化鎂、5毫摩氯化錳、200微摩三磷酸腺苷、1.25微摩二硫蘇糖醇、3微摩Na3V04、1.5微摩肽、和50納克表皮生長(zhǎng)因子(EGF)受體激酶中測(cè)試酶活性。結(jié)合抗體采用DELFIA系統(tǒng)(珀金埃爾默公司，Wellesley，ΜΑ)檢測(cè)，該DELFIA系統(tǒng)由DELFIA銪標(biāo)記抗小鼠IgG(珀金埃爾默公司，#AD0124)、DELFIA增強(qiáng)液(珀金埃爾默公司，#1244-105)、和DELFIA鏈霉抗生物素包被、96-孔板(珀金埃爾默公司，AAAND-0005)組成。熒光性在WALLACVictor2讀板儀上測(cè)量和以相對(duì)熒光單位(RFU)記錄。采用GraphPadPrism(v4.0a)繪制數(shù)據(jù)并用s形劑量效應(yīng)曲線擬合算法計(jì)算出IC50’S。將測(cè)試化合物溶解在二甲基亞砜(DMSO)中，從而制得20毫摩工作物料濃度。每個(gè)試驗(yàn)設(shè)置如下將100微升的10毫摩三磷酸腺苷加入到1.25毫升6毫摩的底物肽內(nèi)。用dH20稀釋混合物至2.5毫升，從而獲得2X三磷酸腺苷/底物混合物([ATP]=400毫摩/升，[底物]=3毫摩/升)。迅速將酶從-80°C轉(zhuǎn)移至冰中。酶在冰上解凍。在4°C簡(jiǎn)短離心分離在小瓶底部分離出液體。立即放置冰上。10微升二硫蘇糖醇(DTT)(1.25mM)加入至2.5毫升的4XHTScanTM酪氨酸激酶緩沖液(240毫摩HEPES、pH值為7.5,20毫摩氯化鎂、20毫摩氯化錳、12毫摩NaVO3)中得到二硫蘇糖醇(DTT)/激酶緩沖液。將1.25毫升二硫蘇糖醇(DTT)Il激酶緩沖液轉(zhuǎn)移至酶試管中配置(4X反應(yīng)混合液中[酶]=4納克/微升)。在室溫條件下，12.5微升4X反應(yīng)混合液與12.5微升/孔的預(yù)稀釋的所研究化合物(通常約10M)—起孵育5分鐘。向25微升/孔預(yù)培養(yǎng)反應(yīng)混合物/化合物中加入25微升的2X三磷酸腺苷/底物混合物。將反應(yīng)板在室溫下孵育30分鐘。加入50微升/孔終止緩沖液(50毫摩乙二胺四乙酸(EDTA，pH值為8)停止反應(yīng)。將25微升的每個(gè)反應(yīng)和75微升dH20/孔轉(zhuǎn)移至96-孔鏈霉抗生物素包被板并在室溫下孵育60分鐘。用200微升/孔PBS/T(PBS，0.05%吐溫-20)沖洗3次。用含牛血清白蛋白(BSA)的PBS/T按照11000的比例稀釋一抗、磷酸酪氨酸mAb(P-Tyr-IOO)。向混合物中加入100微并孔一抗。在室溫下孵育60分鐘。用200微升/孔PBS/T沖洗三次。用含有1%BSA的磷酸緩沖液/T按照1500的比例稀釋稀釋銪標(biāo)記抗小鼠IgG。向混合物中加入100微井孔稀釋抗體。在室溫下孵育30分鐘。用200微升/孔PBS/T沖洗5次。每孔加入100微升DELFIA增強(qiáng)液。在室溫下孵育5分鐘。用適宜的時(shí)間分辨讀板儀檢測(cè)615納米處熒光發(fā)射。(f)一種體外試驗(yàn)，能夠確定檢測(cè)化合物抑制C-Kit激酶活性的能力.采用HTScan受體激酶測(cè)試試劑盒(CellSignalingTechnologies,Danvers,ΜΑ)測(cè)試化合物抑制c-Kit酪氨酸激酶活性的能力。c-Kit酪氨酸激酶可以部分純化的方式從谷胱甘肽-S轉(zhuǎn)移酶(GST)-激酶融合蛋白中獲得，所述谷胱甘肽-S轉(zhuǎn)移酶(GST)-激酶融合蛋白采用桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)使用一種構(gòu)建物獲得，所述構(gòu)建物表達(dá)具有氨基末端標(biāo)簽谷胱甘肽-S轉(zhuǎn)移酶(GST)的人c-Kit(色氨酸544-纈氨酸976)(GenBank登記號(hào)ΝΜ_005228)制得。通過(guò)谷胱甘肽_瓊脂糖通過(guò)一步親和層析柱提純蛋白質(zhì)?？沽姿峄野匪釂慰寺】贵w，P-Tyr-100，被用于檢測(cè)生物素化底物肽KDR(Tyr66)的磷酸化作用中。在60毫摩HEPES、5毫摩氯化鎂、5毫摩氯化錳、200微摩三磷酸腺苷、1.25微摩二硫蘇糖醇、3微摩Na3V04、1.5微摩肽、和50納克c-Kit中測(cè)試酶活性。結(jié)合抗體采用DELFIA系統(tǒng)(珀金埃爾默公司，WelIesley，MA)檢測(cè)，該DELFIA系統(tǒng)由DELFIA銪標(biāo)記抗小鼠IgG(珀金埃爾默公司，#AD0124)、DELFIA增強(qiáng)液(珀金埃爾默公司，#1244-105)、和DELFIA鏈霉抗生物素包被、96-孔板(珀金埃爾默公司，AAAND-0005)組成。熒光性在WALLACVictor2讀板儀上測(cè)量和以相對(duì)熒光單位(RFU)記錄。采用GraphPadPrism(v4.0a)繪制數(shù)據(jù)并用s形劑量效應(yīng)曲線擬合算法計(jì)算出IC50’S。將測(cè)試化合物溶解在二甲基亞砜(DMSO)中，從而制得20毫摩工作物料濃度。每個(gè)試驗(yàn)設(shè)置如下將100微升的10毫摩三磷酸腺苷加入到1.25毫升6毫摩的底物肽內(nèi)。用dH20稀釋混合物至2.5毫升，從而獲得2X三磷酸腺苷/底物混合物([ATP]=400毫摩/升，[底物]=3毫摩/升)。迅速將酶從-80°C轉(zhuǎn)移至冰中。酶在冰上解凍。在4°C簡(jiǎn)短進(jìn)行微離心分離作用，在小瓶底部分離出液體，并立即放置冰上。10微升二硫蘇糖醇(DTT)(1.25mM)加入至2.5毫升的4XHTScanTM酪氨酸激酶緩沖液(240毫摩HEPES、pH值為7.5、20毫摩氯化鎂、20毫摩氯化錳、12毫摩NaVO3)中得到二硫蘇糖醇(DTT)/激酶緩沖液。將1.25毫升二硫蘇糖醇(DTT)//激酶緩沖液轉(zhuǎn)移至酶試管中配置(4X反應(yīng)混合液中[酶]=4納克/微升)。在室溫條件下，12.5微升4X反應(yīng)混合液與12.5微升/孔的預(yù)稀釋的所研究化合物(通常約10M)—起孵育5分鐘。向25微升/孔預(yù)培養(yǎng)反應(yīng)混合物/化合物中加入25微升的2X三磷酸腺苷/底物混合物。將反應(yīng)板在室溫下孵育30分鐘。加入50微升/孔終止緩沖液(50毫摩乙二胺四乙酸(EDTA，pH值為8)從而停止反應(yīng)。將25微升的每個(gè)反應(yīng)和75微升dH20/孔轉(zhuǎn)移至96-孔鏈霉抗生物素包被板并在室溫下孵育60分鐘。用200微升/孔？85八(85，0.05%吐溫-20)沖洗3次。用含牛血清白蛋白(BSA)的PBS/T按照11000的比例稀釋一抗、磷酸酪氨酸單克隆抗體(P-Tyr-IOO)。向混合物中加入100微并孔一抗。在室溫條件下孵育60分鐘。用200微升/孔PBS/T沖洗三次。用含有BSA的磷酸緩沖液/T按照1500的比例稀釋稀釋銪標(biāo)記抗小鼠IgG。向混合物中加入100微并孔稀釋抗體。在室溫條件下孵育30分鐘。用200微升/孔磷酸緩沖液/T沖洗反應(yīng)板5次。每孔加入100微升DELFIA.增強(qiáng)液。在室溫下孵育反應(yīng)混合物5分鐘。用適宜的時(shí)間分辨讀板儀檢測(cè)615納米處熒光發(fā)射。以下表B列出了本發(fā)明所表示的化合物及其在組蛋白去乙?；?HDAC)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR2)、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER2)/ErbB、C-Kit、C-Met和血小板導(dǎo)出的生長(zhǎng)因子受體(〃PDGFR“)試驗(yàn)中的活性。在這些試驗(yàn)中，使用了以下等級(jí)對(duì)于IC5。，I≥10μΜ，10μΜ>II>1μΜ，1μΜ>III>0.ΙμΜ，和IV≥0·1μΜ。<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>這里所提到的專(zhuān)利和科學(xué)文獻(xiàn)構(gòu)成了本領(lǐng)域技術(shù)人員可以獲得的現(xiàn)有技術(shù)。這里引用的所有美國(guó)專(zhuān)利以及所有發(fā)表的或未發(fā)表過(guò)的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)通過(guò)引證并入本文。這里引用的所有發(fā)表的國(guó)外專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)通過(guò)引證并入本文。這里引用的所有其他發(fā)表過(guò)的參考文獻(xiàn)、文件、手稿和科學(xué)文獻(xiàn)通過(guò)引證并入本文。盡管本發(fā)明已經(jīng)通過(guò)描述其優(yōu)選的實(shí)施方式進(jìn)行了具體的顯示和說(shuō)明，但是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該理解，在不脫離本發(fā)明所附權(quán)利要求所述范圍的情況下，本發(fā)明在形式和細(xì)節(jié)方面可以存在多種多樣的變化。權(quán)利要求一種由式I所表示的化合物或其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物及其溶劑化物，其中，Z1、Z2和Z3分別獨(dú)立的選自由CR21、NR8、N、O或者S所組成的組中，其中，R8是氫、?；⒅咀寤鶊F(tuán)或者取代的脂肪族基團(tuán)；R21獨(dú)立的選自由氫、羥基、取代的羥基、氨基、取代的氨基、鹵素、取代的烷氧基或者未被取代的烷氧基、取代的烷氨基或者未被取代的烷氨基、取代的二烷氨基或者未被取代的二烷氨基、取代的硫醇或者未被取代的硫醇、CF3、CN、NO2、N3、取代的羰基、磺酰、?；?、脂肪族基團(tuán)和取代的脂肪族基團(tuán)所組成的組中；X1-X3分別獨(dú)立的是N或者CR21，Y是NR8、O、S、SO、SO2、脂肪族基團(tuán)和取代的脂肪族基團(tuán)；M獨(dú)立的選自由氫、羥基、氨基、鹵素、CF3、CN、N3、NO2、磺?；?、酰基、取代的烷基或者未被取代的烷基、取代的烯基或者未被取代的烯基、取代的炔基或者未被取代的炔基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環(huán)基芳基、雜環(huán)基烯基、雜環(huán)基炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基烯基、烷基雜環(huán)基炔基、烯基雜環(huán)基烷基烯基雜環(huán)基烯基、烯基雜環(huán)基炔基、炔基雜環(huán)基烷基、炔基雜環(huán)基烯基、或者炔基雜環(huán)基炔基所組成的組中，其中，一個(gè)或者一個(gè)以上亞甲基可以被O、S、S(O)、SO2、N(Rg)、C(O)、取代的芳基或者未被取代的芳基、取代的雜芳基或者未被取代的雜芳基、取代的雜環(huán)基或者未被取代的雜環(huán)基所間隔或者終止；其中，Rs是氫、?；⒅咀寤鶊F(tuán)或者取代的脂肪族基團(tuán)；B是一種連接基團(tuán)；C選自(a)其中W1是O或S；Y1是缺失，N或者CH；Z1是N或者CH；R7和R9分別獨(dú)立的是氫、OR′，脂肪族或者取代的脂肪族，其中，R′是氫、脂肪族、取代的脂肪族或?；?；前提是如果R7和R9都存在的話，R7或R9中的一個(gè)必須是OR′，且如果Y是缺失，R9必須是OR′；且R8是氫、?；⒅咀寤蛉〈闹咀?；(b)其中W1是O或者S；J是O，NH或者NCH3；且R10是氫或者低級(jí)烷基；(c)其中W1是O或者S；Y2和Z2分別是N、C、或者CH；且(d)其中Z1、Y1以及W1如前述所定義；R11以及R12各自獨(dú)立的表示氫或者脂肪族；R1、R2以及R3各自獨(dú)立的選自氫，羥基，氨基，鹵素，烷氧基，取代的烷氧基，烷氨基，取代的烷氨基，二烷氨基，取代的二烷氨基，取代的或者未被取代的烷硫基，取代的或者未被取代的烷基磺酰基，CF3，CN，NO2，N3，磺酰基，?；?，脂肪族，取代的脂肪族，芳基，取代的芳基，異芳基，取代的異芳基，雜環(huán)以及取代的雜環(huán)。FPA00001109361700011.tif,FPA00001109361700021.tif,FPA00001109361700022.tif,FPA00001109361700031.tif,FPA00001109361700032.tif2.權(quán)利要求1中的定義。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，由如下所示式(III)所表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(III)或者它的幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物其中，Bi是缺失，&-(；烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或者芳基;B2是缺失、0、S、SO、S02、N(R8)或者CO；b3是缺失、0、S、SO、S02、N(R8)、CO、c「c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或者雜芳基；b4是缺失、o、s、so、so2、n(r8)、co、CrC6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或者雜芳基；b5是缺失，crc6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或者雜芳基是缺失、&-(；烷基、o、s、so、so2、NH、烷基氨、CO、芳基、雜芳基；M2是缺失、&-(；烷基、c2-c6烯基、或者c2-c6炔基；M3是缺失、CrC6烷基、0、S、SO、S02、NH、烷基氨、芳基、雜芳基；M4是缺失、Q-Ce烷基、C2_C6烯基、或者c2-c6炔基;M5是OH、SH、nr7r8、co2r8、S0R8、S02R8、CrC6烷基、C2_C6烯基、c2-c6炔基、芳基、雜芳基、或者雜環(huán)基；Y、R'、Z1-Z3、X1-X3*Ri^n之前權(quán)利要求1中的定義。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Y是NH。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Y是0。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物選自表A中所列舉的化合物或者它的幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物表A<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>7.—種藥物組合物，包括作為活性成分的權(quán)利要求1所述的化合物和一種藥學(xué)上可接受的載體。8.一種治療需要治療的患者體內(nèi)所患的細(xì)胞增殖性疾病的方法，該方法包括向所述患者給藥治療有效量的權(quán)利要求7所述的藥物組合物。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述細(xì)胞增殖性疾病選自由乳頭狀瘤、芽細(xì)胞神經(jīng)囊腫(blastoglioma)、皮膚多發(fā)性出血性肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、惡性黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、鱗狀細(xì)胞癌、星形細(xì)胞瘤、頭癌、頸癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌、甲狀腺癌、胰腺癌、腎細(xì)胞癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、白血病、惡性淋巴瘤、外陰癌(vulvarcancer)，肉芽腫性淋巴瘤病(Hodgkin'sdisease)和伯基特淋巴瘤。所組成的組中。10.一種治療組蛋白去乙?；?介導(dǎo)的疾病的方法，本方法包括對(duì)需要治療的患者給藥權(quán)利要求7所述的藥物組合物。11.一種治療細(xì)胞增殖性疾病的方法，所述細(xì)胞增殖性疾病與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體和組蛋白去乙?；赣嘘P(guān)，所述方法包括對(duì)需要這種治療的患者給藥權(quán)利要求7所述的藥物組合物。全文摘要本發(fā)明涉及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑及其在治療細(xì)胞增殖性疾病，例如，癌癥中的應(yīng)用。所述衍生物可以進(jìn)一步作為組蛋白脫乙?；敢种苿Ｎ臋n編號(hào)A01N43/54GK101835375SQ200880112746公開(kāi)日2010年9月15日申請(qǐng)日期2008年9月10日優(yōu)先權(quán)日2007年9月10日發(fā)明者翟海嘯,蔡雄,錢(qián)長(zhǎng)庚申請(qǐng)人:柯瑞斯公司