基于半擴(kuò)展結(jié)構(gòu)的核糖核酸假結(jié)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)方法與裝置的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物信息工程領(lǐng)域，涉及一種對(duì)核糖核酸（以下簡(jiǎn)稱為RNA)的結(jié)構(gòu)進(jìn) 行預(yù)測(cè)的方法，尤其涉及基于半擴(kuò)展結(jié)構(gòu)的RNA假結(jié)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的方法及裝置。
【背景技術(shù)】
[0002] RNA是生物系統(tǒng)內(nèi)最為重要的生物大分子之一，它在生物體內(nèi)行使多種功能，是合 成蛋白質(zhì)的模板。RNA二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)用于蛋白質(zhì)功能分析，是RNA三級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的基礎(chǔ)。假 結(jié)（pseudoknot)是RNA中最廣泛的結(jié)構(gòu)單元，是非常復(fù)雜和穩(wěn)定的RNA結(jié)構(gòu)，假結(jié)在RNA 分子中具有構(gòu)造、催化和調(diào)節(jié)功能，假結(jié)結(jié)構(gòu)是目前RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)研宄的關(guān)鍵點(diǎn)。
[0003] RNA二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)采用的方法主要有兩種：早期采用的是序列對(duì)比分析方法，即 對(duì)于在不同有機(jī)體中起相同生物功能的一級(jí)結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較，此方法的困難之處在于：許多 RNA分子的同源序列不易得到；需要大量人力，效率較低，所以目前主要采用的是最小自由 能量方法。
[0004] 最小自由能量算法的理論依據(jù)是穩(wěn)定的二級(jí)結(jié)構(gòu)的自由能量最小?；谧钚∽杂?能量算法的PKNOTS算法使用0(n6)時(shí)間和0(n4)空間計(jì)算任意的平面假結(jié)和部分非平面假 結(jié)。PKNOTS算法僅能計(jì)算長(zhǎng)度短于140個(gè)堿基的RNA序列，不能滿足較長(zhǎng)序列結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的 需要。PknotsRG算法計(jì)算兩個(gè)莖區(qū)構(gòu)成的簡(jiǎn)單的嵌套假結(jié)，其中任意兩個(gè)假結(jié)為并列或嵌 套關(guān)系。事實(shí)上，由內(nèi)環(huán)和凸起構(gòu)成的假結(jié)在RNA中普遍存在，交叉假結(jié)也具有重要作用。 因此，兩者都不能被忽略。平面假結(jié)是最廣泛的假結(jié)子類，包含上面提到的由內(nèi)環(huán)和凸起構(gòu) 成的假結(jié)以及交叉假結(jié)的情況。PseudoBase數(shù)據(jù)庫(kù)的所有序列中僅一個(gè)序列折疊為一個(gè)非 平面假結(jié)，其余序列都折疊為平面假結(jié)。因此我們主要考慮任意平面假結(jié)的計(jì)算。
[0005] Zuker首次將動(dòng)態(tài)規(guī)劃算法用于最鄰近鄰居模型提出MFOLD算法，經(jīng)過二十多年 的不斷改進(jìn)和發(fā)展，現(xiàn)己成為國(guó)際上最廣泛使用的RNA二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方法，對(duì)于包含n個(gè)核 苷酸的RNA序列，MFOLD算法使用0(n3)時(shí)間和0(n2)空間預(yù)測(cè)最優(yōu)二級(jí)結(jié)構(gòu)，目前對(duì)于長(zhǎng) 度小于700個(gè)核普酸的RNA序列，MFOLD算法可正確預(yù)測(cè)大約73%的基對(duì)，對(duì)于較長(zhǎng)的RNA 序列及部分子類的預(yù)測(cè)正確率更低，僅僅給出了三級(jí)結(jié)構(gòu)的粗略框架，另外由于算法本身 的限制，MFOLD算法不能預(yù)測(cè)假結(jié)和更復(fù)雜的三級(jí)相互作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明解決的技術(shù)問題是使得對(duì)RNA結(jié)構(gòu)、尤其是使基于半擴(kuò)展結(jié)構(gòu)RNA假結(jié)結(jié) 構(gòu)進(jìn)行預(yù)測(cè)，降低其時(shí)間復(fù)雜性和空間復(fù)雜性，提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。
[0007] 本發(fā)明的一種基于半擴(kuò)展結(jié)構(gòu)的核糖核酸假結(jié)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)方法包括以下步驟：
[0008] 輸入一段核糖核酸堿基序列；
[0009] 定義k莖、半擴(kuò)展結(jié)構(gòu)；
[0010] 建立包含k莖和半擴(kuò)展結(jié)構(gòu)的核糖核酸假結(jié)結(jié)構(gòu)表示模型和相應(yīng)的最小能量的 計(jì)算式；
[0011] 根據(jù)最小能量原理，輸出核糖核酸的二級(jí)結(jié)構(gòu)。
[0012] 一個(gè)半擴(kuò)展結(jié)構(gòu)由兩個(gè)核糖核酸序列片斷\1;和81^構(gòu)成，1〈1^〈1〈」。兩個(gè)核糖核 酸序列片斷中存在P和q，i〈P〈q〈k，使sp;(^Ps1;j構(gòu)成k莖，用F[i,k:j]表示其最優(yōu)半擴(kuò)展 結(jié)構(gòu)。或兩個(gè)核糖核酸序列片斷中存在P和q，l〈P〈q〈j，使sp，jPsi;k構(gòu)成k基F[i:I,j] 為其最優(yōu)半擴(kuò)展結(jié)構(gòu)。
[0013] 以W(i,j)為子序列Su對(duì)應(yīng)的包含假結(jié)的二級(jí)結(jié)構(gòu)S的最小自由能量，計(jì)算 W(i,j)的情況包括：（I)sJPs」是未配對(duì)堿基；si和s」不構(gòu)成基對(duì)（i,j)且在不同子序列 Su和sk+1，j對(duì)應(yīng)的二級(jí)結(jié)構(gòu)中，i〈k〈j;⑵sJPs」構(gòu)成基對(duì)（i,j);su由兩個(gè)半擴(kuò)展結(jié)構(gòu) 和一個(gè)子序列構(gòu)成；或si;j由一個(gè)半擴(kuò)展結(jié)構(gòu)和一個(gè)子序列構(gòu)成。
[0014] V(i,j)為在堿基sJPSj構(gòu)成基對(duì)（i,j)時(shí)，子序列SiJ對(duì)應(yīng)的包含假結(jié)的二級(jí)結(jié) 構(gòu)S的最小能量，計(jì)算V(i，j)情況包括：S是由基對(duì)（i，j)封閉的1環(huán)，S是由基對(duì)（i，j) 和（k，1)封閉的2環(huán)，S是k環(huán)（k彡3)或者假結(jié)結(jié)構(gòu)，i〈k〈j。
[0015] 計(jì)算一個(gè)半擴(kuò)展結(jié)構(gòu)的情況包括：（1) 一個(gè)半擴(kuò)展結(jié)構(gòu)由另一個(gè)半擴(kuò)展結(jié)構(gòu)和一 個(gè)未配對(duì)堿基構(gòu)成；（2) -個(gè)半擴(kuò)展結(jié)構(gòu)由另一個(gè)半擴(kuò)展結(jié)構(gòu)和一個(gè)子序列構(gòu)成；（3) -個(gè) 半擴(kuò)展結(jié)構(gòu)由另外的兩個(gè)半擴(kuò)展結(jié)構(gòu)構(gòu)成；(4) 一個(gè)半擴(kuò)展結(jié)構(gòu)是一個(gè)k莖。
[0016]使用動(dòng)態(tài)規(guī)劃算法計(jì)算w(i，j)、V(i，j)和RNA半擴(kuò)展結(jié)構(gòu)的最小能量。
[0017] 一種基于半擴(kuò)展結(jié)構(gòu)的核糖核酸假結(jié)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)裝置包括：
[0018] 輸入單元，輸入一段核糖核酸序列；
[0019] 初始化單元，定義k莖和半擴(kuò)展結(jié)構(gòu)；
[0020] 存儲(chǔ)單元，存儲(chǔ)建立包含k莖和半擴(kuò)展結(jié)構(gòu)的核糖核酸假結(jié)結(jié)構(gòu)表示模型及其相 應(yīng)的最小能量的計(jì)算公式；
[0021] 輸出單元，其根據(jù)最小能量原理，輸出核糖核酸的假結(jié)結(jié)構(gòu)。
[0022] 本發(fā)明方法的搜索速度、正確率、敏感性和特異性都比PKNOTS算法好，因此本發(fā) 明的方法在平面假結(jié)的預(yù)測(cè)上比PKNOTS算法更有效。
【附圖說明】
[0023] 圖1是根據(jù)本發(fā)明的用于預(yù)測(cè)RNA假結(jié)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)方法的流程圖。
[0024] 圖2是根據(jù)本發(fā)明的k莖處理的流程圖；
[0025] 圖3是根據(jù)本發(fā)明的半擴(kuò)展結(jié)構(gòu)處理的流程圖；
[0026] 圖4是參照?qǐng)D1用于預(yù)測(cè)RNA的假結(jié)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)裝置；
[0027] 圖5是本發(fā)明的有關(guān)RNA假結(jié)結(jié)構(gòu)的例子；
[0028] 圖6是本發(fā)明的包含假結(jié)結(jié)構(gòu)的RNA中V(i，j)與W(i，j)最小自由能量的表示；
[0029] 圖7是本發(fā)明的包含假結(jié)結(jié)構(gòu)的RNA的半擴(kuò)展結(jié)構(gòu)的表示。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 首先說明關(guān)于RNA序列、堿基對(duì)、假結(jié)等的概念。
[0031] RNA-級(jí)結(jié)構(gòu)：RNA序列側(cè)鏈上四種堿基的排列順序表示。一般來說RNA序列 從5'到3'結(jié)束，這樣整個(gè)序列S表示為S=S1S2…811，81是RNA序列的第i個(gè)堿基， SiG{A,U,G,C}，RNA子序列s是s的一個(gè)序列片段，表不為：si，」=sSjtj
[0032] 堿基對(duì)：如果Si ?SjG{AU，CG，⑶}，則si?Sj構(gòu)成堿基對(duì)。堿基對(duì)堆積的能量為 負(fù)值。
[0033] RNA二級(jí)結(jié)構(gòu)：RNA序列中的一組基對(duì)構(gòu)成的集合構(gòu)成RNA二級(jí)結(jié)構(gòu)，以S表示。 對(duì)于任意基對(duì)，如果Si^SjGShSi, .Sj,GS且i=W，則j=f，亦即，一個(gè)基不可同 時(shí)與兩個(gè)及兩個(gè)以上的基構(gòu)成基對(duì)。
[0034] 圖1是根據(jù)本發(fā)明的用于預(yù)測(cè)RNA的二級(jí)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)方法的流程圖。本發(fā)明的方 法包括以下步驟：輸入一段核糖核酸堿基序列；定義半擴(kuò)展結(jié)構(gòu)；建立包含k莖和半擴(kuò)展結(jié) 構(gòu)的核糖核酸假結(jié)結(jié)構(gòu)表示模型并計(jì)算出模型的最小能量；根據(jù)最小能量原理，輸出核糖 核酸的二級(jí)結(jié)構(gòu)。圖4是與圖1是用于預(yù)測(cè)RNA的假結(jié)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)裝置。RNA假結(jié)結(jié)構(gòu)的 預(yù)測(cè)裝置包括：輸入單元，其輸入一段核糖核酸堿基序列；初始化單元，其定義k莖和半擴(kuò) 展結(jié)構(gòu)；存儲(chǔ)單元，其存儲(chǔ)建立的包含k莖和半擴(kuò)展結(jié)構(gòu)的核糖核酸假結(jié)結(jié)構(gòu)表示模型和 相應(yīng)的最小能量的計(jì)算式；輸出單元，其根據(jù)最小能量原理，輸出核糖核酸堿基序列的二級(jí) 結(jié)構(gòu)。
[0035] 圖2是根據(jù)本發(fā)明的k莖處理的流程圖：輸入一段s=S1S^Sn序列，從左向右查 找堿基，如果存在i、j，使得sJPs』配對(duì)，j-i多6,并且s中存在三個(gè)以上連續(xù)的相鄰基對(duì) Si ?Sj、S(i+1) ?SuI^Sk ?S1，則基對(duì)Si ?Sj和Sk ?S1封閉的區(qū)間確定為1莖；對(duì)1莖中所有 配對(duì)的堿基進(jìn)行標(biāo)記；在1莖封閉的游離堿基中繼續(xù)查找配對(duì)的堿基，如果存在三個(gè)以上 基對(duì)，確定為2莖