一種蛋白質(zhì)翻譯后修飾的定位方法及系統(tǒng)的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供一種蛋白質(zhì)翻譯后修飾的定位方法，包括對(duì)于一條蛋白質(zhì)序列，計(jì)算發(fā)生的修飾的總質(zhì)量，得到該總質(zhì)量對(duì)應(yīng)的一個(gè)或多個(gè)修飾組合；將與所述蛋白質(zhì)序列上的每個(gè)氨基酸對(duì)應(yīng)的一個(gè)或多個(gè)修飾集合作為圖中的頂點(diǎn)，根據(jù)所述一個(gè)或多個(gè)修飾組合連接該頂點(diǎn)，并且根據(jù)與所述蛋白質(zhì)序列對(duì)應(yīng)的譜圖設(shè)置該頂點(diǎn)的權(quán)值。其中，所述修飾集合是從所述蛋白質(zhì)序列的第一個(gè)氨基酸到對(duì)應(yīng)的氨基酸上能夠發(fā)生的修飾的集合并且是所述一個(gè)或多個(gè)修飾組合中的一個(gè)修飾組合的子集。所述方法還包括根據(jù)路徑上所有頂點(diǎn)的權(quán)值選擇所述圖中的路徑，并且將該路徑轉(zhuǎn)換為修飾位點(diǎn)信息。本發(fā)明提高了對(duì)修飾位點(diǎn)的定位速度，并且同時(shí)支持用戶(hù)指定的任意修飾。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種蛋白質(zhì)翻譯后修飾的定位方法及系統(tǒng)

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及生物信息學(xué)領(lǐng)域，以及更具體地，涉及一種蛋白質(zhì)翻譯后修飾的定位方法及系統(tǒng)。

【背景技術(shù)】
[0002]在基于質(zhì)譜技術(shù)的計(jì)算蛋白質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域里，常用的蛋白質(zhì)鑒定方法是“自底向上(Bottom-up,BU) ”的數(shù)據(jù)庫(kù)搜索算法，即先鑒定酶切肽段，然后根據(jù)鑒定到的肽段推斷蛋白質(zhì)。盡管這種方法簡(jiǎn)單易操作并且靈敏度和通量均比較高，但是肽段在酶切過(guò)程中丟失了原始蛋白質(zhì)的一些信息，直接由鑒定肽段推斷出原始蛋白質(zhì)由于缺乏信息具有很多不確定性的因素，而且有些被鑒定到的蛋白質(zhì)僅有少數(shù)幾條肽段，蛋白質(zhì)序列覆蓋率低，特別是對(duì)于發(fā)生多翻譯后修飾(蛋白質(zhì)的氨基酸側(cè)鏈上結(jié)合了一些調(diào)控生命過(guò)程的化學(xué)基團(tuán))的蛋白質(zhì)鑒定、修飾間的相互作用等研究無(wú)法提供足夠的信息。而“自頂向下(Top-down，TD) ”的蛋白質(zhì)鑒定方法則不需要酶切，可以具有完整的翻譯后修飾信息，能夠直接對(duì)原始蛋白質(zhì)變體(“Proteoform”)進(jìn)行鑒定。其中，蛋白質(zhì)變體是指由同一個(gè)基因所形成的所有不同形式的蛋白質(zhì)分子。由基因到蛋白質(zhì)，中途的基因突變、RNA可變剪切和蛋白質(zhì)上翻譯后修飾等情況都可能會(huì)導(dǎo)致相同的基因產(chǎn)生不同形式的蛋白質(zhì)，它們統(tǒng)稱(chēng)為蛋白質(zhì)變體。
[0003]隨著分離技術(shù)和質(zhì)譜技術(shù)的快速發(fā)展，利用質(zhì)譜儀檢測(cè)蛋白質(zhì)的技術(shù)越來(lái)越成熟，但是后端的生物信息學(xué)分析技術(shù)的發(fā)展非常緩慢，目前可用的完整蛋白質(zhì)鑒定方法非常少，而且運(yùn)行速度較慢、對(duì)多修飾的處理能力有限。其中，ProSight軟件僅能夠鑒定通過(guò)“鳥(niǎo)槍法”標(biāo)注的那部分修飾位點(diǎn)；MS-Align-E雖然支持用戶(hù)指定任意的修飾，但是消耗的時(shí)間和空間都非常大；研究人員還指出:在3.4GHz的PC機(jī)上采用3252張譜圖搜索I個(gè)目標(biāo)蛋白質(zhì)需要超過(guò)8小時(shí)的時(shí)間，若搜索整個(gè)人類(lèi)蛋白質(zhì)序列庫(kù)中的9萬(wàn)多個(gè)蛋白質(zhì)，則時(shí)間可能需要按月來(lái)計(jì)。這主要是因?yàn)閷?duì)于完整蛋白質(zhì)來(lái)說(shuō)，由于序列較長(zhǎng)、可能的修飾位點(diǎn)數(shù)較多，枚舉所有修飾位點(diǎn)是否發(fā)生修飾以及發(fā)生何種修飾是對(duì)計(jì)算的極大挑戰(zhàn)。如果在蛋白質(zhì)序列上有t種不同的可修飾氨基酸，每種氨基酸各有Hi1, m2，...，mt個(gè)，而每個(gè)氨基酸上可以發(fā)生的修飾數(shù)目分別為H1, n2,...,nt種，則一共需枚舉+1廣種情況。以人類(lèi)組蛋白H4為例,通過(guò)UniProt數(shù)據(jù)庫(kù)中的修飾位點(diǎn)信息計(jì)算理論的蛋白質(zhì)變體形式就有260億種。
[0004]綜上所述，現(xiàn)有的修飾定位技術(shù)或者不支持用戶(hù)指定任意修飾，或者雖然支持用戶(hù)指定任意的修飾但定位速度很慢。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]為提高對(duì)修飾位點(diǎn)進(jìn)行定位的速度并且同時(shí)支持用戶(hù)指定任意修飾，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，提供一種蛋白質(zhì)翻譯后修飾的定位方法，包括:
[0006]步驟I)、對(duì)于一條蛋白質(zhì)序列，計(jì)算發(fā)生的修飾的總質(zhì)量，得到該總質(zhì)量對(duì)應(yīng)的一個(gè)或多個(gè)修飾組合；
[0007]步驟2)、將與所述蛋白質(zhì)序列上的每個(gè)氨基酸對(duì)應(yīng)的一個(gè)或多個(gè)修飾集合作為圖中的頂點(diǎn)，根據(jù)所述一個(gè)或多個(gè)修飾組合連接該頂點(diǎn)，并且根據(jù)與所述蛋白質(zhì)序列對(duì)應(yīng)的譜圖設(shè)置該頂點(diǎn)的權(quán)值；其中，所述修飾集合是從所述蛋白質(zhì)序列的第一個(gè)氨基酸到對(duì)應(yīng)的氨基酸上能夠發(fā)生的修飾的集合并且是所述一個(gè)或多個(gè)修飾組合中的一個(gè)修飾組合的子集；
[0008]步驟3)、根據(jù)路徑上所有頂點(diǎn)的權(quán)值選擇所述圖中的路徑，并且將該路徑轉(zhuǎn)換為修飾位點(diǎn)信息。
[0009]在一個(gè)實(shí)施例中，在步驟2)中，按照以下步驟連接圖中的頂點(diǎn):
[0010]對(duì)于相鄰的氨基酸對(duì)應(yīng)的兩個(gè)修飾集合B、B’，其中B’是后一個(gè)氨基酸對(duì)應(yīng)的修飾集合，如果B = B’，則在所述圖中建立從B對(duì)應(yīng)的頂點(diǎn)到B’對(duì)應(yīng)的頂點(diǎn)的有向邊；或者如果B’=B U {x}，并且修飾X屬于所述一個(gè)或多個(gè)修飾組合并且能夠發(fā)生在B’對(duì)應(yīng)的氨基酸上，則在所述圖中建立從B對(duì)應(yīng)的頂點(diǎn)到B’對(duì)應(yīng)的頂點(diǎn)的有向邊。
[0011]在一個(gè)實(shí)施例中，在步驟2)中，根據(jù)頂點(diǎn)對(duì)應(yīng)的蛋白質(zhì)的N端和C端離子與譜圖中譜峰的匹配結(jié)果設(shè)置該頂點(diǎn)的權(quán)值，包括以下步驟:
[0012]步驟A)、根據(jù)與所述蛋白質(zhì)序列對(duì)應(yīng)的譜圖中譜峰的質(zhì)量建立哈希表M，以及計(jì)算所述頂點(diǎn)對(duì)應(yīng)的蛋白質(zhì)的N端和C端離子的質(zhì)量并且向下取整；其中，哈希表M中的第i個(gè)元素表示質(zhì)量為i，其元素值表示質(zhì)量為i的譜峰的編號(hào)；
[0013]步驟B)、對(duì)于取整后的N端和C端離子的質(zhì)量，查詢(xún)與其中每個(gè)質(zhì)量匹配的譜峰；其中，查找與一個(gè)質(zhì)量m匹配的譜峰包括:
[0014]查詢(xún)哈希表M得到第m個(gè)元素和第m+1個(gè)元素所對(duì)應(yīng)的譜峰的編號(hào)M[m]和M[m+1]，如果在M[m]和M[m+1]之間存在質(zhì)量在m的允許誤差范圍內(nèi)的譜峰，則質(zhì)量m有匹配上的譜峰；
[0015]步驟C)、如果取整后的N端和C端離子的質(zhì)量均有匹配上的譜峰，則將所述頂點(diǎn)的權(quán)值設(shè)置為2 ;如果取整后的N端和C端離子的質(zhì)量的其中一個(gè)有匹配上的譜峰，則將所述頂點(diǎn)的權(quán)值設(shè)置為I ;否則設(shè)置為O。
[0016]在進(jìn)一步的實(shí)施例中，按照以下步驟建立哈希表M:
[0017]步驟a)、為哈希表M分配預(yù)定空間；
[0018]步驟b)、依次讀入與所述蛋白質(zhì)序列對(duì)應(yīng)的譜圖中的每個(gè)譜峰，將該譜峰的質(zhì)量向下取整為n，如果哈希表M中的第η個(gè)元素為空則將該譜峰的編號(hào)寫(xiě)入第η個(gè)元素；
[0019]步驟C)、當(dāng)所有譜峰讀入完畢，將哈希表M中為空的元素寫(xiě)入前一元素的值。
[0020]在一個(gè)實(shí)施例中，步驟3)包括:選擇路徑上所有頂點(diǎn)的權(quán)值之和較大的前k條路徑。
[0021]在一個(gè)實(shí)施例中，在步驟3)中，按照以下步驟將所選擇的路徑轉(zhuǎn)換為修飾位點(diǎn)信息:
[0022]從所選擇的路徑的起點(diǎn)開(kāi)始遍歷，如果相鄰頂點(diǎn)中后一個(gè)頂點(diǎn)對(duì)應(yīng)的修飾集合B’比前一個(gè)頂點(diǎn)對(duì)應(yīng)的修飾集合B多一個(gè)修飾，則與修飾集合B’對(duì)應(yīng)的氨基酸上發(fā)生了該修飾，將該修飾與修飾位點(diǎn)對(duì)加入該路徑的修飾位點(diǎn)信息。
[0023]在一個(gè)實(shí)施例中，步驟I)之前還包括:根據(jù)用戶(hù)指定的修飾，建立修飾組合與該修飾組合的質(zhì)量的索引表；其中所述修飾組合中的修飾數(shù)目小于預(yù)定數(shù)目且所述修飾組合的質(zhì)量小于預(yù)定質(zhì)量。步驟I)包括:
[0024]步驟11)、根據(jù)所述蛋白質(zhì)序列的每個(gè)氨基酸殘基的質(zhì)量計(jì)算蛋白質(zhì)的理論質(zhì)量；并且根據(jù)與所述蛋白質(zhì)序列對(duì)應(yīng)的譜圖計(jì)算該譜圖的母離子質(zhì)量；
[0025]步驟12)、將所述母離子質(zhì)量與所述理論質(zhì)量的差值作為發(fā)生的修飾的總質(zhì)量；
[0026]步驟13)、查詢(xún)索引表得到該總質(zhì)量對(duì)應(yīng)的一個(gè)或多個(gè)修飾組合。
[0027]在一個(gè)實(shí)施例中，所述方法還包括:
[0028]步驟4)、根據(jù)所述修飾位點(diǎn)信息與所述蛋白質(zhì)序列構(gòu)成候選蛋白質(zhì)變體，根據(jù)候選蛋白質(zhì)變體與所述譜圖的匹配程度選擇一個(gè)蛋白質(zhì)變體。
[0029]在進(jìn)一步的實(shí)施例中，步驟4)包括:
[0030]步驟41)、根據(jù)與所選路徑對(duì)應(yīng)的修飾位點(diǎn)信息和所述蛋白質(zhì)序列構(gòu)成候選蛋白質(zhì)變體，按照其譜圖碎裂方式生成與候選蛋白質(zhì)變體對(duì)應(yīng)的理論碎片離子；
[0031]步驟42)、將所得到的理論碎片離子質(zhì)量與所述譜圖進(jìn)行匹配，根據(jù)匹配上的譜峰的強(qiáng)度和匹配偏差對(duì)與該匹配對(duì)應(yīng)的候選蛋白質(zhì)變體打分；
[0032]步驟43)、選擇打分最高的候選蛋白質(zhì)變體作為結(jié)果。
[0033]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，還提供一種蛋白質(zhì)翻譯后修飾的定位系統(tǒng)，包括:
[0034]用于對(duì)于一條蛋白質(zhì)序列，計(jì)算發(fā)生的修飾的總質(zhì)量，得到該總質(zhì)量對(duì)應(yīng)的一個(gè)或多個(gè)修飾組合的設(shè)備；
[0035]用于將與所述蛋白質(zhì)序列上的每個(gè)氨基酸對(duì)應(yīng)的一個(gè)或多個(gè)修飾集合作為圖中的頂點(diǎn)，根據(jù)所述一個(gè)或多個(gè)修飾組合連接該頂點(diǎn)，并且根據(jù)與所述蛋白質(zhì)序列對(duì)應(yīng)的譜圖設(shè)置該頂點(diǎn)的權(quán)值的設(shè)備；其中，所述修飾集合是從所述蛋白質(zhì)序列的第一個(gè)氨基酸到對(duì)應(yīng)的氨基酸上能夠發(fā)生的修飾的集合并且是所述一個(gè)或多個(gè)修飾組合中的一個(gè)修飾組合的子集；
[0036]用于根據(jù)路徑上所有頂點(diǎn)的權(quán)值選擇所述圖中的路徑，并且將該路徑轉(zhuǎn)換為修飾位點(diǎn)信息的設(shè)備。
[0037]采用本發(fā)明可以達(dá)到如下的有益效果:
[0038]1、根據(jù)實(shí)驗(yàn)與理論母離子之間的質(zhì)量差推測(cè)修飾組合，縮減了搜索修飾組合的空間，避免了枚舉其他無(wú)效的修飾組合，提高了定位的時(shí)間效率。
[0039]2、根據(jù)用戶(hù)指定的可變修飾生成索引表，方便對(duì)每組輸入譜圖與蛋白質(zhì)序列對(duì)進(jìn)行檢索，從而定位修飾組合。
[0040]3、采用構(gòu)建有向無(wú)環(huán)圖的方法進(jìn)行修飾定位，在計(jì)算碎片離子質(zhì)量時(shí)，由于圖中每層頂點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的氨基酸殘基質(zhì)量和相等，所以對(duì)于每層頂點(diǎn)該氨基酸殘基質(zhì)量和無(wú)需重復(fù)計(jì)算，從而進(jìn)一步提聞了定位的時(shí)間效率。
[0041]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，定位速度可提高30-50倍。

【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0042]以下附圖僅對(duì)本發(fā)明做示意性說(shuō)明和解釋?zhuān)⒉幌薅ū景l(fā)明的范圍，其中:
[0043]圖1是根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施例的蛋白質(zhì)翻譯后修飾的定位方法的流程圖；
[0044]圖2是根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施例的蛋白質(zhì)翻譯后修飾的定位方法的示意圖。

【具體實(shí)施方式】
[0045]為了對(duì)本發(fā)明的技術(shù)特征、目的和效果有更加清楚的理解，現(xiàn)對(duì)照【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】。
[0046]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，提供一種蛋白質(zhì)翻譯后修飾的定位方法。
[0047]參考圖1且概括而言，該方法可包括:第一步、根據(jù)用戶(hù)指定的可變修飾，建立修飾總質(zhì)量與對(duì)應(yīng)的修飾組合的索引表；第二步、對(duì)于待定位的蛋白質(zhì)序列及其對(duì)應(yīng)的譜圖，按照實(shí)驗(yàn)和理論母離子之間的質(zhì)量差，查詢(xún)索引表并得到該質(zhì)量差所對(duì)應(yīng)的修飾組合；第三步、根據(jù)譜圖及其對(duì)應(yīng)的蛋白質(zhì)序列和修飾組合構(gòu)建有向無(wú)環(huán)圖，尋找頂點(diǎn)權(quán)值之和最大的前k名路徑，生成該路徑對(duì)應(yīng)的修飾位點(diǎn)信息；第四步、將修飾位點(diǎn)信息與蛋白質(zhì)序列一起構(gòu)成候選蛋白質(zhì)變體，并將其與對(duì)應(yīng)的譜圖進(jìn)行匹配細(xì)打分，最后選擇打分最高的結(jié)果輸出。下面將分別描述這些步驟:
[0048]第一步:輸入用戶(hù)指定的可變修飾，根據(jù)各修飾質(zhì)量生成所有可能的修飾組合，建立修飾總質(zhì)量與對(duì)應(yīng)的修飾組合的索引表。其中，可變修飾與固定修飾相對(duì)，是指蛋白質(zhì)序列中的氨基酸上可能發(fā)生該修飾，也可能不發(fā)生。
[0049]在一個(gè)實(shí)施例中，本步驟可包括以下子步驟:
[0050]1、設(shè)置參數(shù)，包括每個(gè)蛋白質(zhì)允許發(fā)生的最大修飾數(shù)目、最大修飾總質(zhì)量，以及各氨基酸的殘基質(zhì)量等。
[0051]2、輸入用戶(hù)指定的可變修飾信息(包括修飾名稱(chēng)、質(zhì)量、位點(diǎn)、類(lèi)型等信息)、讀入內(nèi)存，并按輸入順序進(jìn)行編號(hào)。
[0052]3、將每個(gè)修飾的質(zhì)量分別取整后(例如四舍五入)存入數(shù)組A中。
[0053]4、對(duì)用戶(hù)輸入的每個(gè)修飾，設(shè)定一個(gè)計(jì)數(shù)器并初始化為O。這些計(jì)數(shù)器記錄在當(dāng)前考慮的修飾組合中對(duì)應(yīng)修飾的數(shù)目。
[0054]5、開(kāi)辟一個(gè)三維數(shù)組，用于存儲(chǔ)修飾總質(zhì)量所對(duì)應(yīng)的修飾組合。
[0055]6、按照修飾的編號(hào)，依次考慮修飾組合的起點(diǎn)并移動(dòng)修飾組合終點(diǎn)的位置，考慮該修飾組合的中間能加入哪些修飾，同時(shí)記錄當(dāng)前修飾組合的總質(zhì)量，并且將該修飾組合存儲(chǔ)到三維數(shù)組中該總質(zhì)量所對(duì)應(yīng)的二維數(shù)組中，直至生成的修飾組合中的修飾超過(guò)最大修飾數(shù)目或者總質(zhì)量超過(guò)最大修飾總質(zhì)量時(shí)停止。從而得到修飾組合與對(duì)應(yīng)的修飾總質(zhì)量的索引表。
[0056]舉例來(lái)說(shuō)，假設(shè)有編號(hào)為0、1、2的三種修飾，先設(shè)定修飾組合的起點(diǎn)和終點(diǎn)都是0，則得到的修飾組合就有0，00，000，...，直到修飾數(shù)目或總質(zhì)量超過(guò)限制。然后終點(diǎn)設(shè)為1，可以得到 01，001，0001，—,00..01 ;011，0011，…，O…011 ;0111，00111，…，O…0111 等等。接著設(shè)定起點(diǎn)為O終點(diǎn)為2，以此類(lèi)推，就生成了所有可能的修飾組合。
[0057]以上描述了生成修飾組合的一種方式，應(yīng)理解可采用任何公知的組合方式來(lái)組合所輸入的修飾，并且將生成的修飾總質(zhì)量以及對(duì)應(yīng)的修飾組合分別存入索引表中。其中，所生成的修飾組合不超過(guò)所設(shè)置的最大修飾數(shù)目，并且修飾總質(zhì)量不超過(guò)所設(shè)置的最大修飾總質(zhì)量
[0058]第二步:輸入待定位的蛋白質(zhì)序列及其對(duì)應(yīng)的譜圖，按照實(shí)驗(yàn)和理論母離子之間的質(zhì)量差，查詢(xún)第一步得到的索引表并得到該質(zhì)量差所對(duì)應(yīng)的修飾組合。
[0059]在一個(gè)實(shí)施例中，本步驟可包括以下子步驟:
[0060]1、對(duì)輸入的蛋白質(zhì)序列，根據(jù)其每個(gè)氨基酸殘基的質(zhì)量計(jì)算該蛋白質(zhì)的理論質(zhì)量。
[0061]2、根據(jù)譜圖采集時(shí)選擇離子的單同位素峰和離子電荷，計(jì)算出該譜圖的母離子質(zhì)量。將該質(zhì)量減去上一步中得到的理論質(zhì)量即可以得到可能發(fā)生的修飾的總質(zhì)量。
[0062]3、根據(jù)上一步推出的修飾的總質(zhì)量，查詢(xún)第一步中得到的索引表，得到與該修飾總質(zhì)量對(duì)應(yīng)的所有修飾組合情況。
[0063]第三步:根據(jù)譜圖及對(duì)應(yīng)的蛋白質(zhì)序列和所有修飾組合構(gòu)建有向無(wú)環(huán)圖，尋找頂點(diǎn)權(quán)值之和最大的前k名路徑，生成該路徑對(duì)應(yīng)的修飾位點(diǎn)信息。
[0064]在一個(gè)實(shí)施例中，本步驟可以包括如下子步驟:
[0065]1、對(duì)于輸入的譜圖、對(duì)應(yīng)的蛋白質(zhì)序列和從上一步得到的所有修飾組合，構(gòu)建頂點(diǎn)帶有權(quán)值的有向無(wú)環(huán)圖G，具體包括:
[0066]a、將譜圖中所有的譜峰按照譜峰質(zhì)量建立哈希表M(例如可采用數(shù)組形式)，即預(yù)先分配足夠大的空間給哈希表M并初始化為全0，依次讀入該譜圖中所有的譜峰(應(yīng)理解，輸入譜圖中的譜峰是按照譜峰質(zhì)量有序的)，將譜峰的質(zhì)量向下取整為m，若在M中第m個(gè)元素的值為0，則將讀入譜峰的編號(hào)寫(xiě)入到M的第m個(gè)元素，否則繼續(xù)讀入下一根譜峰。當(dāng)所有譜峰讀入完畢之后，掃描一遍數(shù)組M，若M的某一元素為0，則將其值賦為前一個(gè)元素值。
[0067]b、根據(jù)蛋白質(zhì)序列，依次考慮每個(gè)氨基酸，生成其在有向無(wú)環(huán)圖G中對(duì)應(yīng)的頂點(diǎn)集。將圖G中的頂點(diǎn)按照蛋白質(zhì)序列分層，第i層的頂點(diǎn)記為[i，B]，每層因?qū)?yīng)的B不同可能有多個(gè)頂點(diǎn)。其中，i表示氨基酸在蛋白質(zhì)序列中的位置，即層數(shù)；B表示蛋白質(zhì)中從第I到第i的所有氨基酸上發(fā)生的修飾集合，是根據(jù)質(zhì)量差得到的所有修飾組合(即輸入的修飾組合)中的一個(gè)修飾組合的子集，可以為空。
[0068]C、生成G中相鄰層次的頂點(diǎn)間的有向邊，其中只有第i層與第i+Ι層之間滿(mǎn)足一定的關(guān)系才會(huì)連邊，即如果結(jié)點(diǎn)[i，B]與[i+l，B’ ]之間滿(mǎn)足以下兩個(gè)條件之一:(I)B =B’；(2)B’ =BU {x}，其中修飾X屬于輸入的修飾組合且可以發(fā)生在第i+1個(gè)氨基酸上；則這兩個(gè)頂點(diǎn)之間存在一條從[i，B]到[i+l，B’ ]的邊。
[0069]d、求所有頂點(diǎn)的權(quán)值。
[0070]其中所有頂點(diǎn)的初始權(quán)值為0，對(duì)于頂點(diǎn)[i，B]，計(jì)算出其對(duì)應(yīng)的蛋白質(zhì)的N端(左端)和C端(右端)離子的質(zhì)量。接著，根據(jù)得到的質(zhì)量分別去查詢(xún)哈希表M，根據(jù)查詢(xún)結(jié)果設(shè)置該頂點(diǎn)的權(quán)值。包括以下過(guò)程:
[0071]dl、對(duì)于頂點(diǎn)[i，B]，N端離子的計(jì)算方式為:結(jié)合譜圖的碎裂方式，考慮蛋白質(zhì)序列從第I個(gè)氨基酸到第i個(gè)氨基酸的所有氨基酸殘基質(zhì)量和，并且加上修飾組合B中所有修飾的質(zhì)量和。
[0072]d2、對(duì)于頂點(diǎn)[i，B]，C端離子的計(jì)算方式為:結(jié)合譜圖的碎裂方式，考慮蛋白質(zhì)序列從最后一個(gè)氨基酸到第i個(gè)氨基酸的所有氨基酸殘基質(zhì)量和，并且加上修飾組合的總質(zhì)量與修飾集合B的總質(zhì)量的差。
[0073]對(duì)于第i層的所有頂點(diǎn)來(lái)說(shuō)，從第I個(gè)氨基酸到第i個(gè)氨基酸的所有氨基酸殘基質(zhì)量和，以及從最后一個(gè)氨基酸到第i個(gè)氨基酸的所有氨基酸殘基質(zhì)量和是相同的，因此無(wú)需對(duì)每個(gè)頂點(diǎn)重復(fù)計(jì)算，提高了效率。
[0074]d3、分別利用步驟dl和d2得到的質(zhì)量去查詢(xún)哈希表M。
[0075]每個(gè)質(zhì)量的查詢(xún)方法如下:將該質(zhì)量向下取整后得到m，查詢(xún)哈希表M的第m和第m+1個(gè)元素對(duì)應(yīng)的元素值,依次考慮編號(hào)為M[m]和M[m+1]之間的譜峰是否在查詢(xún)質(zhì)量的允許誤差范圍內(nèi)，若存在這樣的譜峰，則認(rèn)為該查詢(xún)質(zhì)量在輸入譜圖中有匹配上的譜峰，否則認(rèn)為沒(méi)有匹配上的譜峰。
[0076]舉例來(lái)說(shuō)，若編號(hào)為M[m]和M[m+1]之間的譜峰的質(zhì)量為Hi1Da,由于質(zhì)譜儀測(cè)量的譜峰質(zhì)量存在一定的誤差，如±0.0OlDa ( 一般是按ppm計(jì)，這里為了簡(jiǎn)便按Da計(jì))，在查詢(xún)質(zhì)量m是否匹配上該譜峰時(shí),如果m在[Iii1-0.001, m^0.001]的范圍內(nèi)，貝U認(rèn)為匹配上；否則認(rèn)為沒(méi)有匹配上。
[0077]d4、若在哈希表M中能夠查詢(xún)到與N端和C端離子匹配的譜峰，則該頂點(diǎn)的權(quán)值為2，若只有一個(gè)能夠查詢(xún)到匹配譜峰，則該頂點(diǎn)的權(quán)值為1，否則權(quán)值為O。
[0078]2、圖G中以蛋白質(zhì)序列的第一個(gè)氨基酸對(duì)應(yīng)的頂點(diǎn)為起點(diǎn)，以最后一個(gè)氨基酸對(duì)應(yīng)的頂點(diǎn)為終點(diǎn)，尋找圖G中從起點(diǎn)到終點(diǎn)的路徑，選擇路徑上的頂點(diǎn)權(quán)值之和最大的前k條路徑。
[0079]3、將得到的前k條路徑轉(zhuǎn)換為修飾在蛋白質(zhì)序列上的位置信息，即修飾位點(diǎn)信息。其中，對(duì)于前k條路徑中的每一條，按照下述過(guò)程轉(zhuǎn)換為修飾位點(diǎn)信息:
[0080]a、從起點(diǎn)開(kāi)始遍歷,若第i+Ι個(gè)頂點(diǎn)對(duì)應(yīng)的修飾集合B’比第i個(gè)頂點(diǎn)對(duì)應(yīng)的修飾集合B多一個(gè)修飾，則蛋白質(zhì)的第i+Ι個(gè)氨基酸上發(fā)生了該種修飾。
[0081]b、當(dāng)遍歷完該路徑之后，就得到了修飾編號(hào)與修飾位點(diǎn)對(duì)的集合，將這些信息作為該蛋白質(zhì)的修飾位點(diǎn)信息返回。
[0082]第四步:將修飾位點(diǎn)信息與蛋白質(zhì)序列一起構(gòu)成k個(gè)候選蛋白質(zhì)變體，并將候選蛋白質(zhì)變體與對(duì)應(yīng)的譜圖進(jìn)行匹配細(xì)打分，最后選擇打分最高的結(jié)果輸出。
[0083]在一個(gè)實(shí)施例中，本步驟可包括以下子步驟:
[0084]1、根據(jù)修飾位點(diǎn)信息和輸入的蛋白質(zhì)序列構(gòu)成的k個(gè)候選蛋白質(zhì)變體，按照譜圖碎裂方式生成該候選蛋白質(zhì)變體的理論碎片離子。
[0085]2、將理論碎片離子與輸入的譜圖進(jìn)行匹配，根據(jù)匹配上的譜峰的強(qiáng)度和偏差對(duì)每組匹配給一個(gè)打分。
[0086]匹配與上文計(jì)算有向無(wú)環(huán)圖的頂點(diǎn)權(quán)值一樣，采用理論的碎片離子質(zhì)量m去查詢(xún)譜峰，觀察該質(zhì)量m是否落在某個(gè)譜峰質(zhì)量Hi1的±delta_M(系統(tǒng)偏差)之間。如果匹配上，則當(dāng)譜峰強(qiáng)度越高，且偏差絕對(duì)值越小時(shí)，打分越高。
[0087]3、最后將打分最高的匹配所對(duì)應(yīng)的蛋白質(zhì)變體作為結(jié)果輸出。
[0088]下文以用戶(hù)指定的三種修飾類(lèi)型Acetyl、Dimethyl和Methyl為例，描述本發(fā)明提供的蛋白質(zhì)翻譯后修飾的定位過(guò)程。其中，參數(shù)設(shè)置如下:每個(gè)蛋白質(zhì)允許發(fā)生的最大修飾數(shù)目為10個(gè)，最大修飾總質(zhì)量為lOOODa。
[0089]步驟101、輸入Acetyl、Dimethyl和Methyl信息，建立修飾總質(zhì)量與對(duì)應(yīng)的修飾組合的索引表。
[0090]具體過(guò)程包括:讀取Acetyl、Dimethyl和Methyl信息、將名稱(chēng)、質(zhì)量等信息讀入內(nèi)存，并將其編號(hào)分別設(shè)置為Xl、X2和x3(參見(jiàn)圖2)。將三種修飾的質(zhì)量按四舍五入取整后存入數(shù)組A，得到A = [42，28，14]。對(duì)于每個(gè)修飾，設(shè)定一個(gè)計(jì)數(shù)器并且開(kāi)辟一個(gè)三維數(shù)組B (索引表)，用于存儲(chǔ)所有可能的修飾總質(zhì)量所對(duì)應(yīng)的修飾組合(最大修飾數(shù)目不超過(guò)10個(gè)且最大修飾總質(zhì)量不超過(guò)100Da)。例如，以{1，I, 2，3，3}表示一個(gè)修飾組合，其中發(fā)生了 2個(gè)X1號(hào)修飾、I個(gè)X2號(hào)修飾和2個(gè)X3號(hào)修飾，則該修飾組合的質(zhì)量為m =2 X A[I] +A[2] +2 XA[3]，將該修飾組合作為數(shù)組B中的第m個(gè)元素所對(duì)應(yīng)的二維數(shù)組中的一項(xiàng)。
[0091]步驟102、輸入譜圖及其對(duì)應(yīng)的蛋白質(zhì)序列，按照實(shí)驗(yàn)和理論母離子之間的質(zhì)量差，查詢(xún)步驟101中的索引表，得到該質(zhì)量對(duì)應(yīng)的修飾組合。
[0092]具體過(guò)程包括:對(duì)讀入的蛋白質(zhì)序列，根據(jù)每個(gè)氨基酸殘基的質(zhì)量計(jì)算該蛋白質(zhì)的理論質(zhì)量。讀入譜圖數(shù)據(jù)，根據(jù)該譜圖采集時(shí)選擇離子的單同位素峰和離子電荷，計(jì)算出該譜圖的母離子質(zhì)量。將該質(zhì)量減去所計(jì)算的理論質(zhì)量即可以得到可能發(fā)生的修飾的總質(zhì)量。根據(jù)該修飾總質(zhì)量，查詢(xún)步驟101中得到的索引表，得到該質(zhì)量對(duì)應(yīng)的二維數(shù)組，即符合要求的所有的修飾組合。在本示例中，實(shí)驗(yàn)和理論質(zhì)量差為84Da,通過(guò)查詢(xún)索引表B得到{I, 2，3}，即表示蛋白質(zhì)KGGAKRHRKV需要發(fā)生I個(gè)Acetyl、I個(gè)Dimethyl和I個(gè)Methyl修飾才能與輸入的譜圖在質(zhì)量上一致。
[0093]步驟103、根據(jù)譜圖及其對(duì)應(yīng)的蛋白質(zhì)序列和修飾組合，構(gòu)建有向無(wú)環(huán)圖，尋找頂點(diǎn)權(quán)值之和最大的前k名路徑，生成前k名路徑所對(duì)應(yīng)的修飾位點(diǎn)信息。
[0094]具體過(guò)程包括以下3個(gè)子步驟:
[0095]1、根據(jù)輸入的譜圖、該譜圖對(duì)應(yīng)的蛋白質(zhì)序列和步驟102中得到的修飾組合，構(gòu)建頂點(diǎn)帶有權(quán)值的有向無(wú)環(huán)圖G。
[0096]如圖2所示，修飾組合Θ指示Xl和X3號(hào)修飾可在K上發(fā)生且X2號(hào)修飾可在R上發(fā)生，則蛋白質(zhì)序列KGGAKRHRKV的每個(gè)氨基酸可對(duì)應(yīng)一個(gè)或多個(gè)頂點(diǎn)。在圖2中，第O層為初始狀態(tài)，只有一個(gè)空集Btl,第I層的氨基酸K上可發(fā)生X1和X3號(hào)修飾，也可以不發(fā)生修飾，所以頂點(diǎn)包括[I, B0]、[I, B1]、[I, B3](圖2中簡(jiǎn)化為B0, B” B3)，其中修飾集合B1 =IxJ、B3= 1x3}。由于同一個(gè)氨基酸上一般不能同時(shí)發(fā)生多個(gè)修飾，所以這一層只有這三種情況，其他層的頂點(diǎn)可依此類(lèi)推。
[0097]2、在圖G中以弟O層的頂點(diǎn)為起點(diǎn)，以最后Iv氣基Ife V對(duì)應(yīng)的頂點(diǎn)為終點(diǎn)，尋找圖G中從起點(diǎn)到終點(diǎn)的頂點(diǎn)權(quán)值之和最大的前k條路徑。如圖2所示，虛線(xiàn)路徑上的頂點(diǎn)的權(quán)值均為I且權(quán)值之和最大，則選擇該路徑。
[0098]3、將所選路徑轉(zhuǎn)換為修飾在蛋白質(zhì)序列上的位置信息，即修飾位點(diǎn)信息。參見(jiàn)圖2，由于上一步所選的路徑為 P = ([0，B。]，[I1B1], [2, B1], [3，B1], [4, B1], [5, B1], [6, B4], [7,B4], [8, B4], [9, B7], [10，B7]),則其對(duì)應(yīng)的修飾位點(diǎn)信息為=X1號(hào)修飾發(fā)生在第一個(gè)氨基酸上，X2號(hào)修飾發(fā)生在第6個(gè)氨基酸上，以及X3號(hào)修飾發(fā)生在第9個(gè)氨基酸上。
[0099]步驟104、將步驟103得到的修飾位點(diǎn)信息與蛋白質(zhì)序列構(gòu)成候選蛋白質(zhì)變體，將候選蛋白質(zhì)變體與對(duì)應(yīng)的譜圖進(jìn)行匹配細(xì)打分，最后將打分最高的結(jié)果作為結(jié)果輸出。
[0100]具體過(guò)程包括:按照譜圖碎裂方式生成這些蛋白質(zhì)變體的理論碎片離子，將理論碎片離子與輸入的譜圖進(jìn)行匹配，根據(jù)匹配上的譜峰的強(qiáng)度和偏差對(duì)每組匹配給出打分。最后將打分最高的蛋白質(zhì)變體作為結(jié)果輸出。圖2僅示出了一個(gè)候選蛋白質(zhì)變體，因此可省略本步驟。
[0101]為驗(yàn)證本發(fā)明提供的蛋白質(zhì)翻譯后修飾的定位方法及系統(tǒng)的有效性，發(fā)明人在人類(lèi)IPI數(shù)據(jù)庫(kù)(IPI Human v3.87)中分別對(duì)本發(fā)明提供的方法和現(xiàn)有技術(shù)(MS-Align-E)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，其中可變修飾包括 Acetyl [K]、Acetyl [S]、Phospho [S]、Dimethyl [R]、Dimethyl [K]、Trimethyl [K]、Methyl [K]、Methyl [R]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:采用本發(fā)明提供的定位方法得到的結(jié)果與現(xiàn)有技術(shù)較一致，但現(xiàn)有技術(shù)在使用40G內(nèi)存的情況下運(yùn)行時(shí)間為
3.18天，而本發(fā)明在使用1.2G內(nèi)存的情況下運(yùn)行時(shí)間為90分鐘，速度提高了約50倍。
[0102]應(yīng)當(dāng)理解，雖然本說(shuō)明書(shū)是按照各個(gè)實(shí)施例描述的，但并非每個(gè)實(shí)施例僅包含一個(gè)獨(dú)立的技術(shù)方案，說(shuō)明書(shū)的這種敘述方式僅僅是為清楚起見(jiàn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)將說(shuō)明書(shū)作為一個(gè)整體，各實(shí)施例中的技術(shù)方案也可以經(jīng)適當(dāng)組合，形成本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的其他實(shí)施方式。
[0103]以上所述僅為本發(fā)明示意性的【具體實(shí)施方式】，并非用以限定本發(fā)明的范圍。任何本領(lǐng)域的技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明的構(gòu)思和原則的前提下所作的等同變化、修改與結(jié)合，均應(yīng)屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。
【權(quán)利要求】
1.一種蛋白質(zhì)翻譯后修飾的定位方法，包括: 步驟I)、對(duì)于一條蛋白質(zhì)序列，計(jì)算發(fā)生的修飾的總質(zhì)量，得到該總質(zhì)量對(duì)應(yīng)的一個(gè)或多個(gè)修飾組合； 步驟2)、將與所述蛋白質(zhì)序列上的每個(gè)氨基酸對(duì)應(yīng)的一個(gè)或多個(gè)修飾集合作為圖中的頂點(diǎn)，根據(jù)所述一個(gè)或多個(gè)修飾組合連接該頂點(diǎn)，并且根據(jù)與所述蛋白質(zhì)序列對(duì)應(yīng)的譜圖設(shè)置該頂點(diǎn)的權(quán)值；其中，所述修飾集合是從所述蛋白質(zhì)序列的第一個(gè)氨基酸到對(duì)應(yīng)的氨基酸上能夠發(fā)生的修飾的集合并且是所述一個(gè)或多個(gè)修飾組合中的一個(gè)修飾組合的子集; 步驟3)、根據(jù)路徑上所有頂點(diǎn)的權(quán)值選擇所述圖中的路徑，并且將該路徑轉(zhuǎn)換為修飾位點(diǎn)信息。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，在步驟2)中，按照以下步驟連接圖中的頂點(diǎn): 對(duì)于相鄰的氨基酸對(duì)應(yīng)的兩個(gè)修飾集合B、B’，其中B’是后一個(gè)氨基酸對(duì)應(yīng)的修飾集合，如果B = B’，則在所述圖中建立從B對(duì)應(yīng)的頂點(diǎn)到B’對(duì)應(yīng)的頂點(diǎn)的有向邊；或者 如果B’ = B U {x},并且修飾X屬于所述一個(gè)或多個(gè)修飾組合并且能夠發(fā)生在B’對(duì)應(yīng)的氨基酸上，則在所述圖中建立從B對(duì)應(yīng)的頂點(diǎn)到B’對(duì)應(yīng)的頂點(diǎn)的有向邊。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，在步驟2)中，根據(jù)頂點(diǎn)對(duì)應(yīng)的蛋白質(zhì)的N端和C端離子與譜圖中譜峰的匹配結(jié)果設(shè)置該頂點(diǎn)的權(quán)值。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，按照以下步驟設(shè)置頂點(diǎn)的權(quán)值: 步驟A)、根據(jù)與所述蛋白質(zhì)序列對(duì)應(yīng)的譜圖中譜峰的質(zhì)量建立哈希表M，以及計(jì)算所述頂點(diǎn)對(duì)應(yīng)的蛋白質(zhì)的N端和C端離子的質(zhì)量并且向下取整；其中，哈希表M中的第i個(gè)元素表示質(zhì)量為i，其元素值表示質(zhì)量為i的譜峰的編號(hào)； 步驟B)、對(duì)于取整后的N端和C端離子的質(zhì)量，查詢(xún)與其中每個(gè)質(zhì)量匹配的譜峰；其中，查找與一個(gè)質(zhì)量m匹配的譜峰包括: 查詢(xún)哈希表M得到第m個(gè)元素和第m+1個(gè)元素所對(duì)應(yīng)的譜峰的編號(hào)M[m]和M[m+1]，如果在M[m]和M[m+1]之間存在質(zhì)量在m的允許誤差范圍內(nèi)的譜峰，則質(zhì)量m有匹配上的譜峰； 步驟C)、如果取整后的N端和C端離子的質(zhì)量均有匹配上的譜峰，則將所述頂點(diǎn)的權(quán)值設(shè)置為2 ;如果取整后的N端和C端離子的質(zhì)量的其中一個(gè)有匹配上的譜峰，則將所述頂點(diǎn)的權(quán)值設(shè)置為I ;否則設(shè)置為O。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，按照以下步驟建立哈希表M: 步驟a)、為哈希表M分配預(yù)定空間； 步驟b)、依次讀入與所述蛋白質(zhì)序列對(duì)應(yīng)的譜圖中的每個(gè)譜峰，將該譜峰的質(zhì)量向下取整為n，如果哈希表M中的第η個(gè)元素為空則將該譜峰的編號(hào)寫(xiě)入第η個(gè)元素； 步驟c)、當(dāng)所有譜峰讀入完畢，將哈希表M中為空的元素寫(xiě)入前一元素的值。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法，其中，步驟3)包括: 選擇路徑上所有頂點(diǎn)的權(quán)值之和較大的前k條路徑。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，在步驟3)中，按照以下步驟將所選擇的路徑轉(zhuǎn)換為修飾位點(diǎn)信息: 從所選擇的路徑的起點(diǎn)開(kāi)始遍歷，如果相鄰頂點(diǎn)中后一個(gè)頂點(diǎn)對(duì)應(yīng)的修飾集合B’比前一個(gè)頂點(diǎn)對(duì)應(yīng)的修飾集合B多一個(gè)修飾，則與修飾集合B’對(duì)應(yīng)的氨基酸上發(fā)生了該修飾，將該修飾與修飾位點(diǎn)對(duì)加入該路徑的修飾位點(diǎn)信息。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，所述修飾集合包括空集。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，步驟I)之前還包括: 根據(jù)用戶(hù)指定的修飾，建立修飾組合與該修飾組合的質(zhì)量的索引表；其中所述修飾組合中的修飾數(shù)目小于預(yù)定數(shù)目且所述修飾組合的質(zhì)量小于預(yù)定質(zhì)量。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，步驟I)包括: 步驟11)、根據(jù)所述蛋白質(zhì)序列的每個(gè)氨基酸殘基的質(zhì)量計(jì)算蛋白質(zhì)的理論質(zhì)量；并且根據(jù)與所述蛋白質(zhì)序列對(duì)應(yīng)的譜圖計(jì)算該譜圖的母離子質(zhì)量； 步驟12)、將所述母離子質(zhì)量與所述理論質(zhì)量的差值作為發(fā)生的修飾的總質(zhì)量； 步驟13)、查詢(xún)索引表得到該總質(zhì)量對(duì)應(yīng)的一個(gè)或多個(gè)修飾組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，還包括: 步驟4)、根據(jù)所述修飾位點(diǎn)信息與所述蛋白質(zhì)序列構(gòu)成候選蛋白質(zhì)變體，根據(jù)候選蛋白質(zhì)變體與所述譜圖的匹配程度選擇一個(gè)蛋白質(zhì)變體。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，步驟4)包括: 步驟41)、根據(jù)與所選路徑對(duì)應(yīng)的修飾位點(diǎn)信息和所述蛋白質(zhì)序列構(gòu)成候選蛋白質(zhì)變體，按照其譜圖碎裂方式生成與候選蛋白質(zhì)變體對(duì)應(yīng)的理論碎片離子； 步驟42)、將所得到的理論碎片離子質(zhì)量與所述譜圖進(jìn)行匹配，根據(jù)匹配上的譜峰的強(qiáng)度和匹配偏差對(duì)與該匹配對(duì)應(yīng)的候選蛋白質(zhì)變體打分； 步驟43)、選擇打分最高的候選蛋白質(zhì)變體作為結(jié)果。
13.一種蛋白質(zhì)翻譯后修飾的定位系統(tǒng)，包括: 用于對(duì)于一條蛋白質(zhì)序列，計(jì)算發(fā)生的修飾的總質(zhì)量，得到該總質(zhì)量對(duì)應(yīng)的一個(gè)或多個(gè)修飾組合的設(shè)備； 用于將與所述蛋白質(zhì)序列上的每個(gè)氨基酸對(duì)應(yīng)的一個(gè)或多個(gè)修飾集合作為圖中的頂點(diǎn)，根據(jù)所述一個(gè)或多個(gè)修飾組合連接該頂點(diǎn)，并且根據(jù)與所述蛋白質(zhì)序列對(duì)應(yīng)的譜圖設(shè)置該頂點(diǎn)的權(quán)值的設(shè)備；其中，所述修飾集合是從所述蛋白質(zhì)序列的第一個(gè)氨基酸到對(duì)應(yīng)的氨基酸上能夠發(fā)生的修飾的集合并且是所述一個(gè)或多個(gè)修飾組合中的一個(gè)修飾組合的子集； 用于根據(jù)路徑上所有頂點(diǎn)的權(quán)值選擇所述圖中的路徑，并且將該路徑轉(zhuǎn)換為修飾位點(diǎn)信息的設(shè)備。
【文檔編號(hào)】G06F19/10GK104134015SQ201410360277
【公開(kāi)日】2014年11月5日 申請(qǐng)日期:2014年7月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月25日
【發(fā)明者】羅蘭, 孫瑞祥, 遲浩, 賀思敏 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院計(jì)算技術(shù)研究所