一種替格瑞洛原料中異構(gòu)體雜質(zhì)含量的檢測(cè)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)中的分析檢測(cè)領(lǐng)域，具體涉及一種替格瑞洛原料中異構(gòu)體雜質(zhì)含 量的檢測(cè)方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 本領(lǐng)域公知的，藥物中的雜質(zhì)是影響藥物純度的主要因素，如果藥物中所含雜質(zhì) 超過(guò)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限量要求，極有可能造成藥物的外觀性狀、理化參數(shù)發(fā)生改變，甚至影 響藥物的穩(wěn)定性，使藥物活性降低而毒副作用增加，嚴(yán)重危害藥物的產(chǎn)品質(zhì)量和患者的用 藥安全；同時(shí)，藥物中雜質(zhì)的來(lái)源非常廣泛，既可能來(lái)源于生產(chǎn)過(guò)程，也可能來(lái)源于貯藏過(guò) 程，其中，生產(chǎn)過(guò)程中的原料不純是很重要的一個(gè)來(lái)源(參見(jiàn):劉文英主編.《藥物分析》第6 版，第三章:人民衛(wèi)生出版社，2007年.）。
[0003] 化合物M3(即本發(fā)明式I所示化合物），是一種重要的藥物原料，主要用于制備選擇 性的二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑：替格瑞洛（Ti eagre lor，商品名：BRILINTA，化學(xué)名為 (IS，2S，3R, 5S)-3_[7_[ [ (1R, 2S)_2_(3，4_二氣苯基)環(huán)丙基]氛基]_5_丙硫基-3H-1，2，3_ 三唑基[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙氧基)-1，2-環(huán)戊烷二醇（分子式:C2 3H28F2N6〇4S)，以 化合物M3為原料制備替格瑞洛的合成路線如下：
[0004]
[0005] 替格瑞洛產(chǎn)品中存在的多種異構(gòu)體雜質(zhì)(例如，（lR，2R，3S，5R)-3-[7-{[(lR，2S)_ 2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙基]氨基}-5-丙硫基-3!1-1，2,3-三唑[4,5-(1]嘧啶-3-基]-5-(2-羥 乙氧基)環(huán)戊燒 _1，2-二醇、（1R,2R,3S,5R)-3_[7_{ [ (IS,2R)_2_(3，4_二氣苯基)環(huán)丙基]氨 基}_5_丙硫基-3H-1，2,3-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙氧基）環(huán)戊烷-1,2-二醇、 (IS，2S，3R, 5S)-3_[7_{ [ (IS, 2R)_2_(3，4_二氣苯基)環(huán)丙基]氛基}_5_丙硫基-3H-1，2，3_ 三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙氧基)環(huán)戊烷-1，2-二醇等；參見(jiàn)：替卡格雷雜質(zhì)列表， http: //wenku. bai du. com/view/69885bd8f d0a79563c 1 e72aa. html ?re = vi ew，公開(kāi)時(shí)間為 2014年10月17日），很可能就是由于生產(chǎn)過(guò)程中的原料(化合物M3)不純所造成的。
[0006] 然而，目前未見(jiàn)有替格瑞洛原料(化合物M3)中異構(gòu)體雜質(zhì)含量的相關(guān)報(bào)道，自然 也就無(wú)法從原料開(kāi)始控制替格瑞洛中異構(gòu)體雜質(zhì)的引入。
[0007] 為了進(jìn)一步保證替格瑞洛的產(chǎn)品質(zhì)量和患者的用藥安全，有必要對(duì)替格瑞洛原料 的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控，特別是，需要發(fā)明一種新方法，對(duì)替格瑞洛原料(化合物M3)中的異構(gòu) 體含量進(jìn)行檢測(cè)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種替格瑞洛原料中異構(gòu)體雜質(zhì)含量的檢測(cè)方法，具體為 提供一種式I所示化合物中異構(gòu)體雜質(zhì)含量的檢測(cè)方法。
[0009] 本發(fā)明提供的一種式I所示化合物中異構(gòu)體雜質(zhì)含量的檢測(cè)方法，它包括以下步 驟：
[0010]
[0011] a、取所不化甘物的丼構(gòu)體，制爸對(duì)照品浴淞；
[0012] b、取待檢的式I所示化合物，制備供試品溶液；
[0013] c、采用高效液相色譜方法分別對(duì)對(duì)照品溶液、供試品溶液進(jìn)行檢測(cè)，所述高效液 相色譜方法的檢測(cè)條件為：
[0014] 色譜柱：固定相為直鏈淀粉-三(3，5-二甲苯基氨基甲酸酯）；
[0015] 流動(dòng)相:正己烷-乙醇-異丙醇，正己烷、乙醇、異丙醇的體積比為90% :5% :5% ;
[0016] 檢測(cè)波長(zhǎng)：200nm ~300nm;
[0017] d、按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，或者根據(jù)峰面積與濃度之間的標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算，得到式I 所示化合物中的異構(gòu)體雜質(zhì)含量。
[0018] 進(jìn)一步的，所述的異構(gòu)體雜質(zhì)至少包括2-{((3aS，4R，6S，6aR))-6-[7-((lS，2R)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺基)-5-丙硫基-3H-[l，2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲 基-四氫-環(huán)戊并-1，3-二惡茂-4-氧基}乙醇、2-{((3 &5,41?，65,6&1〇)-6-[7-((11?，25)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺基）-5-丙硫基-3H-[ 1，2，3]三氮唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲 基-四氫-環(huán)戊并-1，3-二惡茂-4-氧基}乙醇中的一種。
[0019] 進(jìn)一步的，所述的異構(gòu)體雜質(zhì)同時(shí)包括2-{((3aS，4R，6S，6aR))-6-[7-((lS，2R)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺基)-5-丙硫基-3H-[l，2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲 基-四氫-環(huán)戊并-1，3-二惡茂-4-氧基}乙醇和2-{((3 &3,41?，63,6&1〇)-6-[7-((11?，23)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺基）-5-丙硫基-3H-[ 1，2，3]三氮唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲 基-四氫-環(huán)戊并-1，3-二惡茂-4-氧基}乙醇。
[0020] 進(jìn)一步的，步驟a中，制備對(duì)照品溶液的溶劑為步驟c中的流動(dòng)相;步驟b中，制備供 試品溶液的溶劑為步驟c中的流動(dòng)相。
[0021] 進(jìn)一步的，步驟c中，所述的色譜柱為CHIRALPA丨<K)AD-H。
[0022] 進(jìn)一步的，步驟C中，色譜柱的長(zhǎng)度為250mm，內(nèi)徑為4.6mm，填料的粒徑為5μηι。
[0023]進(jìn)一步的，步驟c中，色譜柱的柱溫為25°C~40°C;優(yōu)選的，色譜柱的柱溫為30°C。
[0024] 進(jìn)一步的，步驟C中，所述流動(dòng)相的流速為0.9ml/min~1. lml/min;優(yōu)選的，所述流 動(dòng)相的流速為1 .Oml/min。
[0025]進(jìn)一步的，步驟c中，所述的檢測(cè)波長(zhǎng)為200nm~300nm;優(yōu)選的，所述的檢測(cè)波長(zhǎng)為 254nm〇
[0026] 進(jìn)一步的，步驟c中，進(jìn)樣體積為10μ1~50μ1;優(yōu)選的，進(jìn)樣體積為20μ1。
[0027] 本發(fā)明提供了一種式I所示化合物中異構(gòu)體雜質(zhì)含量的檢測(cè)方法，式I所示化合物 色譜峰與異構(gòu)體色譜峰之間的分離度高;而且，操作簡(jiǎn)便，容易控制，檢測(cè)成本低，并具有良 好的線性關(guān)系、專屬性、精密度、穩(wěn)定性、靈敏度和重復(fù)性，加樣回收率高，檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確、可 靠，為監(jiān)控式I所示化合物的產(chǎn)品質(zhì)量提供了一種行之有效的檢測(cè)方法，并進(jìn)一步保證了替 格瑞洛的產(chǎn)品質(zhì)量和患者的用藥安全。
[0028] 顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離 本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
[0029]以下通過(guò)實(shí)施例形式的【具體實(shí)施方式】，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō) 明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容 所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
【附圖說(shuō)明】
[0030]圖1為本發(fā)明檢測(cè)條件下雜質(zhì)Α對(duì)照品溶液的HPLC圖。
[0031]圖2為本發(fā)明檢測(cè)條件下雜質(zhì)B對(duì)照品溶液的HPLC圖。
[0032]圖3為本發(fā)明檢測(cè)條件下樣品溶液的HPLC圖。
[0033]圖4為本發(fā)明檢測(cè)條件下樣品和雜質(zhì)A、雜質(zhì)B混合溶液的HPLC圖。
[0034]圖5為對(duì)比試驗(yàn)1色譜條件下雜質(zhì)A對(duì)照品溶液的HPLC圖。
[0035]圖6為對(duì)比試驗(yàn)1色譜條件下雜質(zhì)B對(duì)照品溶液的HPLC圖。
[0036]圖7為對(duì)比試驗(yàn)1色譜條件下樣品溶液的HPLC圖
[0037]圖8為對(duì)比試驗(yàn)1色譜條件下樣品和雜質(zhì)A、雜質(zhì)B混合溶液的HPLC圖。
[0038]圖9為對(duì)比試驗(yàn)2色譜條件下雜質(zhì)A對(duì)照品溶液的HPLC圖。
[0039]圖10為對(duì)比試驗(yàn)2色譜條件下雜質(zhì)B對(duì)照品溶液的HPLC圖。
[0040]圖11為對(duì)比試驗(yàn)2色譜條件下樣品溶液的HPLC圖
[00411圖12為對(duì)比試驗(yàn)2色譜條件下樣品和雜質(zhì)A、雜質(zhì)B混合溶液的HPLC圖。
[0042]圖13為對(duì)比試驗(yàn)3色譜條件下雜質(zhì)A對(duì)照品溶液的HPLC圖。
[0043]圖14為對(duì)比試驗(yàn)3色譜條件下雜質(zhì)B對(duì)照品溶液的HPLC圖。
[0044] 圖15為對(duì)比試驗(yàn)3色譜條件下樣品溶液的HPLC圖。
[0045] 圖16為對(duì)比試驗(yàn)3色譜條件下樣品和雜質(zhì)的混合溶液HPLC圖。
[0046] 圖17為試驗(yàn)例1第1項(xiàng)下替格瑞洛的紫外光譜圖。
[0047] 圖18為試驗(yàn)例1第3項(xiàng)下雜質(zhì)A的標(biāo)準(zhǔn)曲線圖，縱坐標(biāo)為峰面積，橫坐標(biāo)為濃度。
[0048] 圖19為試驗(yàn)例1第3項(xiàng)下雜質(zhì)B的標(biāo)準(zhǔn)曲線圖，縱坐標(biāo)為峰面積，橫坐標(biāo)為濃度。
【具體實(shí)施方式】
[0049] 本發(fā)明【具體實(shí)施方式】中使用的原料、設(shè)備均為已知產(chǎn)品，通過(guò)購(gòu)買市售產(chǎn)品獲得；
[0050]例如，替格瑞洛原料(化合物M3,如式I所示）的批號(hào)為20140801;雜質(zhì)A對(duì)照品的批 號(hào)為20140109,含量:99.3% ;雜質(zhì)B對(duì)照品的批號(hào)為20140227,含量:98.4% ;均來(lái)源于成都 百?？萍贾扑幱邢薰尽?br>[0051 ]雜質(zhì)A為替格瑞洛原料(化合物M3，如式I所示）的異構(gòu)體，其名稱為2-{ ((3aS，4R， 63,6&1〇)-6-[7-((13,210-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺基)-5-丙硫基-3!1-[1，2,3]三氮唑[4， 5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-四氫-環(huán)戊并-1，3-二惡茂-4-氧基}乙醇。
[0052]雜質(zhì)B為替格瑞洛原料(化合物M3，如式I所示）的異構(gòu)體，其名稱為2_{ ((3aS，4R， 6S，6aR))-6-