個(gè)性化藥物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及診斷和治療領(lǐng)域。其提供了用于評價(jià)促炎細(xì)胞因子的抑制劑和/或B 細(xì)胞的抑制劑的效力并由此選擇用于懷疑患有自身免疫和/或炎癥性疾病和/或病癥的受 試者的最好的可能治療的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎是炎癥性腸?。↖BD)，其中在發(fā)病機(jī)理中腸道粘膜中 的失調(diào)性炎癥性反應(yīng)起主要作用。在生理?xiàng)l件下促炎細(xì)胞因子（例如TNFa或IL-Ιβ)和 抗炎細(xì)胞因子（例如IL-10或TGFP )之間存在平衡。白細(xì)胞介素_1β是先天免疫系統(tǒng)的 最重要的促炎介體（mediator)中的一種，并且它在IBD發(fā)病機(jī)理中的作用已經(jīng)廣泛證實(shí) ⑴。
[0003] 自噬是調(diào)節(jié)IL-I β分泌的主要過程中的一種（2)，并且已經(jīng)顯示自噬基因多態(tài)性 (例如ATG16LUIRGM)與克羅恩氏病相關(guān)聯(lián)（3)。近來，我們已證實(shí)了 Τ300Α ATG16L1多態(tài) 性強(qiáng)調(diào)節(jié)IL-I β生產(chǎn)，并且風(fēng)險(xiǎn)變量（risk variant)與細(xì)胞因子增加的合成和釋放相關(guān) 聯(lián)（4) C3IL-I β的產(chǎn)生受到稱為炎癥小體（炎性小體，inflammasomes)的細(xì)胞內(nèi)蛋白平臺(tái)的 高度控制（5, 6)。與IL-I β產(chǎn)生關(guān)聯(lián)的炎癥小體包含前-半胱天冬酶-I (pro-caspase-l)， 關(guān)鍵酶，當(dāng)被激活時(shí)用于細(xì)胞內(nèi)前-IL-I β (pro-IL-Ιβ)的切割（7)。我們評價(jià)了特定的 半胱天冬酶-1抑制劑是否能夠阻斷IL-I β的加工和釋放，并因此可以對在IBD中的炎癥 性過程產(chǎn)生有利的影響。此外，我們已經(jīng)研究了半胱天冬酶-1抑制劑是否在一方面具有 高IL-I β生產(chǎn)能力的個(gè)體，以及在另一方面具有Τ300Α ATG16L1多態(tài)性的那些個(gè)體中更有 效。
[0004] 令人驚奇的是，我們注意到，在所篩選的受試者中產(chǎn)生細(xì)胞因子的固有能力是不 同的，而抗炎劑的效果依賴于細(xì)胞因子產(chǎn)生。其揭示了我們可以區(qū)分所述細(xì)胞因子的高、中 和低產(chǎn)生者。所述細(xì)胞因子的高產(chǎn)生者可以是另一種細(xì)胞因子的高、中或低產(chǎn)生者。這些 結(jié)果導(dǎo)致下述觀點(diǎn)：識(shí)別細(xì)胞因子產(chǎn)生的個(gè)體分布（情形，profile)并由此基于患者在高 和低細(xì)胞因子產(chǎn)生者中的分級(jí)（stratification)，將患有（自身）炎癥性疾病的個(gè)體患者 差響應(yīng)者分級(jí)（分配）為特定的抗炎生物治療以及將較好的響應(yīng)者分級(jí)為另一種生物治療 成為可能。這種分級(jí)預(yù)期適用于所有基于當(dāng)前使用的生物療法的治療?；颊叩姆旨?jí)，對于 不太可能成功的限制性治療（spared treatment)以及具有潛在重要副作用的患者而言， 以及由于這樣的個(gè)性化（personalised)方法顯著的成本節(jié)省方面而對于衛(wèi)生保健系統(tǒng)而 言，可能是非常有意義的。
【具體實(shí)施方式】
[0005] 評價(jià)方法
[0006] 第一方法：評價(jià)促炎細(xì)朐閔子抑制劑的效力
[0007] 在第一方面，本發(fā)明涉及用于在受試者中評價(jià)促炎細(xì)胞因子抑制劑的效力的方 法，所述方法包括以下步驟：
[0008] (a)從所述受試者獲得樣品，
[0009] (bl)用能夠在所述樣品中誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生的化合物接觸所述樣品以及 [0010] (b2)用所述樣品中所述促炎細(xì)胞因子的所述抑制劑與所述樣品接觸，
[0011] (C)在步驟（bl)和（b2)結(jié)束時(shí)確定所述促炎細(xì)胞因子在所述樣品中的表達(dá)水平 分布（表達(dá)水平譜，profile of expression level)以及
[0012] (d)當(dāng)在步驟（bl)結(jié)束時(shí)，檢測到所述促炎細(xì)胞因子的可檢測的分布或表達(dá)水 平，或者分布或表達(dá)水平的增加時(shí)，和當(dāng)在步驟（b2)結(jié)束時(shí)，檢測到所述促炎細(xì)胞因子的 可檢測的分布或表達(dá)水平降低時(shí)，評價(jià)所述抑制劑的效力為足夠的。
[0013] 促炎細(xì)胞因子是能夠促進(jìn)系統(tǒng)性炎癥（systemic inflammation)的細(xì)胞因子。促 炎細(xì)胞因子優(yōu)選參與如本文所定義的炎癥性和/或自身免疫性疾病或病癥，或者與如本文 所定義的炎癥性和/或自身免疫性疾病或病癥相關(guān)聯(lián)，或者是如本文所定義的炎癥性和/ 或自身免疫性疾病或病癥的結(jié)果。促炎細(xì)胞因子優(yōu)選選自由IL-I β、TNFa或IFNy、IL-6、 IL-12、IL-17、IL-23、IL-5所組成的組。IL-Ιβ是優(yōu)選的促炎細(xì)胞因子。已知IL-Ιβ參 與克羅恩氏病。
[0014] 這種促炎細(xì)胞因子抑制劑可以是能夠抑制所述促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生和/或能夠降 低所述促炎細(xì)胞因子的表達(dá)水平和/或能夠降低所述促炎細(xì)胞因子的活性和/或能夠抑制 所述細(xì)胞因子的受體和/或能夠競爭所述細(xì)胞因子與其受體結(jié)合的化合物。此類抑制劑可 抑制所述細(xì)胞因子受體的鏈，和/或可通過靶向其受體的一條鏈競爭所述細(xì)胞因子與其受 體的結(jié)合。這種抑制劑可在受試者中或在所述受試者的樣品中表現(xiàn)出這種抑制和/或減 少，如本文中稍后所定義的。IL-6的抑制劑可以是IL-6R的抑制劑。IL-6R的抑制劑優(yōu)選為 IL-6R的一條鏈的抑制劑，更優(yōu)選IL-6R的a鏈的抑制劑。IL-17的抑制劑可以是IL-17A 或IL-17F的抑制劑。IL-12的抑制劑可以是IL-12P40的抑制劑。優(yōu)選的促炎細(xì)胞因子的 抑制劑鑒別在表2中。
[0015] 已知并已開發(fā)了若干促炎細(xì)胞因子的抑制劑，并且一些仍在開發(fā)用于治療、延 緩、治愈、預(yù)防炎癥性和/或自身免疫性疾病或病癥。優(yōu)選的炎癥性和/或自身免疫性疾 病或病癥的實(shí)例包括炎癥性腸?。↖BD)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA)、其他RA樣疾?。≧A-Iike diseases)、克羅恩氏?。–rohn disease)、多發(fā)性硬化（MS)、銀肩病、化膿性汗腺炎 (Hidradenitis Suppurativa)、慢性阻塞性肺?。–OPD)、肉狀瘤?。⊿arcoidosis)、痛風(fēng)、 韋格內(nèi)氏疾?。╓egener Disease)、2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、萊姆病（Lyme disease)、 敗血癥、哮喘、潰瘍性結(jié)腸炎、強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis)。其他RA樣疾 病包括銀肩病關(guān)節(jié)炎（Sporiatic arthritis)、強(qiáng)直性脊柱炎或幼年型關(guān)節(jié)炎（juvenile arthritis)。優(yōu)選的炎癥性和/或自身免疫性疾病或病癥鑒別在表1中。
[0016] 促炎細(xì)胞因子的抑制劑的實(shí)例包括，抗這些促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生的抑制抗體，如來 自Novartis的Ilaris(即，卡那單抗（canakinumab))，其是抗IL-I β產(chǎn)生的人單克隆抗 體，來自Abbott的修美樂（Humira)(即，阿達(dá)木單抗（Adalimumab))或來自Wyeth/Pfizer 的另一種TNFa抑制劑恩利（Enbrel)(即，依那西普（Etanercept))，或來自Roche的IL-6R 的抑制劑托珠單抗（Tocilizumab)。抑制這種促炎細(xì)胞因子的小分子（或肽模擬物（擬 肽））為半胱天冬酶1抑制劑VRT(Vertex)。在稍后的部分中，提供了更多關(guān)于如何產(chǎn)生抑 制抗體或肽模擬物的信息。已知半胱天冬酶1抑制劑VRT抑制IL-I β的產(chǎn)生，且所述半 胱天冬酶1抑制劑已經(jīng)用于治療克羅恩氏病，如在實(shí)驗(yàn)部分所解釋的。托珠單抗已經(jīng)用于 治療克羅恩氏病和RA。恩利已經(jīng)用于治療RA、強(qiáng)直性脊柱炎和銀肩病關(guān)節(jié)炎（psoriatic anthritis)〇
[0017] 第二方法：評價(jià)B細(xì)朐的抑制劑的效力
[0018] 在另一方面，本發(fā)明涉及用于在受試者中評價(jià)B細(xì)胞抑制劑的效力的方法，所述 方法包括以下步驟：
[0019] (a)從所述受試者獲得樣品，
[0020] (bl)用能夠在所述樣品中誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生的化合物接觸所述樣品以及
[0021] (b2)用所述樣品中所述B細(xì)胞的所述抑制劑與所述樣品接觸，
[0022] (c)在步驟（bl)和（b2)結(jié)束時(shí)確定所述B細(xì)胞在所述樣品中的數(shù)量以及
[0023] (d)當(dāng)在步驟（bl)結(jié)束時(shí)，檢測到所述B細(xì)胞的可檢測的數(shù)量或數(shù)量增加時(shí)，和當(dāng) 在步驟（b2)結(jié)束時(shí)，檢測到所述B細(xì)胞的可檢測的數(shù)量減少時(shí)，評價(jià)所述抑制劑的效力為 足夠的。
[0024] 作為促炎細(xì)胞因子的B細(xì)胞能夠促進(jìn)系統(tǒng)性炎癥。B細(xì)胞可參與如本文所定義的 炎癥性和/或自身免疫性疾病或病癥，或與如本文所定義的炎癥性和/或自身免疫性疾病 或病癥相關(guān)聯(lián)，或是如本文所定義的炎癥性和/或自身免疫性疾病或病癥的結(jié)果?？梢酝?過利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)評價(jià)B細(xì)胞特異性標(biāo)記的存在而在樣品中識(shí)別B細(xì)胞。 如果標(biāo)記物是在細(xì)胞表面表達(dá)，優(yōu)選的技術(shù)為利用識(shí)別所述標(biāo)記物的（部分）細(xì)胞外結(jié)構(gòu) 域的特異性抗體的FACS (熒光激活細(xì)胞分選術(shù)）分析。優(yōu)選的B細(xì)胞特異性標(biāo)記物為CD20 或⑶19。在這種FACS分析中使用的優(yōu)選市售抗⑶20抗體為來自Millipore的抗-⑶20， 克隆2H7。本領(lǐng)域的技術(shù)人員清楚B細(xì)胞標(biāo)記物可以用于本發(fā)明，以評價(jià)存在于樣品中的B 細(xì)胞的數(shù)量。其還可以作為本文所鑒別的B細(xì)胞的抑制劑的靶標(biāo)。
[0025] B細(xì)胞的這種抑制劑可以是能夠抑制所述B細(xì)胞產(chǎn)生和/或能夠減小所述B細(xì)胞 的數(shù)量和/或能夠減小所述B細(xì)胞的活性的化合物。B細(xì)胞的抑制劑也可以稱為能夠耗盡 /捕獲/滅活B細(xì)胞和/或耗盡/捕獲/滅活由這樣的B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體的化合物。B細(xì) 胞的活性可以是產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子如IL-6或IL-10,或者可以是促進(jìn)通過其它細(xì)胞產(chǎn)生促 炎細(xì)胞因子，例如T輔助細(xì)胞（Thl7)。已知Thl7能夠產(chǎn)生IL-17作為促炎細(xì)胞因子。
[0026] 已知并已開發(fā)了若干B細(xì)胞的抑制劑，并且一些仍在開發(fā)用于治療、延緩、治愈、 預(yù)防炎癥性和/或自身免疫性疾病或病癥。優(yōu)選的B細(xì)胞抑制劑為CD20的抑制劑，更優(yōu)選 如表2中所鑒別的：利妥昔單抗（Roche，CH)、奧法木單抗（GSK，UK)、維妥珠單抗（Takeda， JP)或奧瑞珠單抗（Roche CH)。B細(xì)胞的另一種優(yōu)選的抑制劑為CD19的抑制劑。優(yōu)選的 CD19 抑制劑為 GBR 401 (Glenmark Pharmaceuticals，CH)。
[0027] 本文中已經(jīng)定義了優(yōu)選的炎癥性和/或自身免疫性疾病或病癥的實(shí)例。更優(yōu)選的 炎癥性和/或自身免疫性疾病或病癥（B細(xì)胞可能參與這樣的疾病或病癥，或與這樣的疾病 或病癥關(guān)聯(lián)，或是這樣的疾病或病癥的結(jié)果）包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA)和多發(fā)性硬化癥 (MS)。優(yōu)選的炎癥性和/或自身免疫性疾病或病癥鑒別在表1中。
[0028] 在優(yōu)選實(shí)施方式中，將第一方法（即評價(jià)促炎細(xì)胞因子的抑制劑的效力的方法） 和第二方法（即評價(jià)B細(xì)胞的抑制劑的效力的方法）應(yīng)用在同一受試者上。以下進(jìn)一步定 義了第一方法中的各種特征。除非另有說明，第一方法的各特征可以應(yīng)用在第二方法上。
[0029] 因此，本發(fā)明涉及一種用于在受試者中評價(jià)促炎細(xì)胞因子抑制劑的效力和/或評 價(jià)B細(xì)胞抑制劑的效力的方法，所述方法包括以下步驟：
[0030] (a)從所述受試者獲得樣品，
[0031] (bl)用能夠在所述樣品中誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生的化合物接觸所述樣品，和/或 用能夠在所述樣品中誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生的化合物接觸所述樣品以及
[0032] (b2)用所述樣品中的所述促炎細(xì)胞因子的所述抑制劑與所述樣品接觸，和/或用 所述樣品中的所述B細(xì)胞的所述抑制劑與所述樣品接觸
[0033] (C)在步驟（bl)和（b2)結(jié)束時(shí)在所述樣品中確定所述促炎細(xì)胞因子的分布或表 達(dá)水平和/或確定所述B細(xì)胞的數(shù)量以及
[0034] 步驟（d):
[0035] (dl)當(dāng)在步驟（bl)結(jié)束時(shí)，檢測到所述促炎細(xì)胞因子的可檢測的分布或表達(dá)水 平，或者分布或表達(dá)水平的增加時(shí)，和當(dāng)在步驟（b2)結(jié)束時(shí)，檢測到所述促炎細(xì)胞因子的 可檢測的分布或表達(dá)水平減少時(shí)，評價(jià)所述促炎細(xì)胞因子抑制劑的效力為足夠的，和/或
[0036] (d2)當(dāng)在步驟（bl)結(jié)束時(shí)，檢測到所述B細(xì)胞的可檢測的數(shù)量或數(shù)量增加時(shí)，和 當(dāng)在步驟（b2)結(jié)束時(shí)，檢測到所述B細(xì)胞的可檢測的數(shù)量減少時(shí)，評估所述B細(xì)胞的所述 抑制劑的效力為足夠的。
[0037] 可以在受試者正治療給定的自身免疫性和/或炎癥性疾病和/或病癥之前，執(zhí)行 本發(fā)明的方法（即，第一和/或第二方法）。本發(fā)明也包括：一旦這樣的治療已經(jīng)開始，執(zhí) 行本發(fā)明的方法。在這種情況下，當(dāng)前治療（即，在第一方法中的促炎細(xì)胞因子抑制劑和 在第二方法中的B細(xì)胞抑制劑）的效力可與其他可能的一種治療（即，在第一種方法中的 促炎細(xì)胞因子的其它抑制劑和在第二種方法中的B細(xì)胞的抑制劑）相比較。如果本發(fā)明的 方法指示預(yù)期其它治療的效力優(yōu)于當(dāng)前治療中的一種，可以修改給予所述受試者的治療類 型，并可選擇具有最佳效力的抑制劑。
[0038] 在本發(fā)明的上下文中，受試者可以是人類或動(dòng)物。該方法（即，第一和/或第二方 法）在受試者可以按照需要的頻率（as often as necessary)應(yīng)用。如果受試者是人類，該 受試者可以是懷疑具有患有或發(fā)展自身免疫性和/或炎癥性疾病或病癥的高風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)人， 例如由于其遺傳背景。
[0039] 因此在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了在懷疑患有自身免疫和/或炎癥性疾病 或病癥的受試者中評價(jià)促炎細(xì)胞因子抑制劑的效力的方法，其中所述促炎細(xì)胞因子選自由 IL-I- β、IL-6、IL-17、IL-23、IL-12、IL-5、TNF α 和 IFN γ 所組成的組，并且所述方法包括 下列步驟：
[0040] (a)從所述受試者獲得樣品，
[0041] (bl)用能夠在所述樣品中誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生的化合物接觸所述樣品以及
[0042] (b2)用所述樣品中的所述促炎細(xì)胞因子的所述抑制劑與所述樣品接觸，
[0043] (C)在步驟（bl)和（b2)結(jié)束時(shí)確定所述促炎細(xì)胞因子在所述樣品中的分布或表 達(dá)水平以及
[0044] (d)當(dāng)在步驟（bl)結(jié)束時(shí)，檢測到所述促炎細(xì)胞因子的可檢測的表達(dá)水平或表達(dá) 水平的增加時(shí)，和當(dāng)在步驟（b2)結(jié)束時(shí)，檢測到所述促炎細(xì)胞因子的可檢測的表達(dá)水平減 少時(shí)，評估所述促炎細(xì)胞因子的所述抑制劑的效力為足夠的。
[0045] 表1提供了幾種自身免疫性和/或炎癥性疾病和/或病癥以及已知參與到所述疾 病和/或病癥中的主要的促炎細(xì)胞因子的概述。表1還提供了幾種其中懷疑B細(xì)胞參與或 發(fā)揮作用的自身免疫性和/或炎癥性疾病和/或病癥的概述。表2給出一些促炎細(xì)胞因子 的一些已知的抑制劑的概述。表2還提供了一些已知的B細(xì)胞抑制劑的概述。
[0046] 在一實(shí)施方式中，如本文中較早定義的本發(fā)明的方法（即用于在受試者中評價(jià)促 炎細(xì)胞因子抑制劑的效力和/或評價(jià)B細(xì)胞抑制劑的效力，優(yōu)選其中所述受試者懷疑患有 自身免疫性和/或炎癥性疾病或病癥）是這樣的：
[0047] -自身免疫性和/或炎癥性疾病或病癥為：RA (類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）和/或
[0048] -促炎細(xì)胞因子選自由了陬€1、11-10、11^-6、幾-12、幾-17和幾-23所組成的組和 /或
[0049] -由B細(xì)胞抑制劑靶向的B細(xì)胞標(biāo)記物是⑶20或⑶19。
[0050] 優(yōu)選地，如果促炎細(xì)胞因子是IL-12, IL-12的抑制劑是IL-12P40的抑制劑。這 種優(yōu)選的抑制劑是優(yōu)特克單抗（Ustekinumab) (Janssen-Ci lag，BE)。優(yōu)選地，如果促 炎細(xì)胞因子是IL-17, IL-17的抑制劑是IL-17A的抑制劑。IL-17A的優(yōu)選的抑制劑為 Brodalumab(Amgen, USA) ;Ixekizumab(Lilly(Eli)，USA)或 Secukinumab(Novartis，CH)〇
[0051] 優(yōu)選地，如果促炎細(xì)胞因子是IL-23, IL-23的抑制劑是優(yōu)特克單抗 (Janssen-Cilag，BE)〇
[0052] 優(yōu)選地，如果促炎細(xì)胞因子是⑶20,⑶20的抑制劑是利妥昔單抗（Roche，CH)
[0053] 優(yōu)選地，如果促炎細(xì)胞因子是幾-6, E-6的抑制劑是托珠單抗（Roche，CH)。
[0054] 優(yōu)選地，如果促炎細(xì)胞因子是IL-I β，IL-I β的抑制劑是阿那白滯素（Anakinra) (IL-IR a ) (Sobi，SE) ;Ilaris (抗-IL-lb) (Novartis，CH) 〇
[0055] 優(yōu)選地，如果促炎細(xì)胞因子是TNF α，TNF α的抑制劑是恩利（Embrel) (Amgen和 Whyett，USA);修美樂（Abbott，USA);英夫利昔單抗（Infliximab) (Centocor Pharmaceuti cals (Johnson&Johnson)，USA);高利單抗（Golimumab)(MSD)0
[0056] 優(yōu)選的⑶20抑制劑是利妥昔單抗（Roche，CH)、奧法木單抗（GSK，UK)、維妥珠單 抗（TakedaJP)或奧瑞珠單抗（Roche CH)。另一種優(yōu)選的B細(xì)胞抑制劑為⑶19的抑制劑。 優(yōu)選的 CD19 抑制劑是 GBR 401 (Glenmark Pharmaceuticals，CH)。
[0057] 在另一實(shí)施方式中，如本文中較早定義的本發(fā)明的方法（即用于在受試者中評價(jià) 促炎細(xì)胞因子抑制劑的效力，優(yōu)選其中所述受試者懷疑患有自身免疫性和/或炎癥性疾病 或病癥）是這樣的：
[0058] -自身免疫性和/或炎癥性疾病或病癥為：另一種RA樣疾病和/或
[0059] -促炎細(xì)胞因子為TNF α。
[0060] 優(yōu)選地，如果促炎細(xì)胞因子是TNF α，TNF α的抑制劑是恩利（Amgen和Whyett， USA);修美樂（Abbott，USA);英夫利昔單抗（Centocor Pharmaceuticals (Johnson&Johns on)，USA);高利單抗（MSD)。
[0061] 在另一實(shí)施方式中，如本文中較早定義的本發(fā)明的方法（即用于在受試者中評價(jià) 促炎細(xì)胞因子抑制劑的效力，優(yōu)選其中所述受試者懷疑患有自身免疫性和/或炎癥性疾病 或病癥）是這樣的：
[0062] -自身免疫性和/或炎癥性疾病或病癥是潰瘍性結(jié)腸炎和/或
[0063] -促炎細(xì)胞因子是TNF α
[0064] 優(yōu)選地，如果促炎細(xì)胞因子是TNF a，TNF α的抑制劑是恩利（Amgen和Whyett， USA);修美樂（Abbott，USA);英夫利昔單抗（Centocor Pharmaceuticals (Johnson&Johns on)，USA);高利單抗（MSD)。
[0065] 在另一實(shí)施方式中，如本文中較早定義的本發(fā)明的方法（即用于在受試者中評價(jià) 促炎細(xì)胞因子抑制劑的效力，優(yōu)選其中所述受試者懷疑患有自身免疫性和/或炎癥性疾病 或病癥）是這樣的：
[0066] -自身免疫性和/或炎癥性疾病或病癥是克羅恩氏病和/或
[0067] -促炎細(xì)胞因子選自由TNFa、IL-I β、IL-12、IL-17和