本發(fā)明涉及hsp90ab1蛋白在預(yù)測肺癌預(yù)后風(fēng)險的診斷模型中的應(yīng)用，以及該診斷模型的構(gòu)建。

背景技術(shù)：

hsp90是atp依賴的蛋白質(zhì)，其可利用atp水解產(chǎn)生的能量參與蛋白質(zhì)的正確折疊，穩(wěn)定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，參與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激素應(yīng)答及轉(zhuǎn)錄調(diào)控等反應(yīng)以及腫瘤凋亡、增殖相關(guān)通路的調(diào)節(jié)^[1-2]。已經(jīng)有相關(guān)研究證實hsp90ab1參與多種惡性腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，而這些惡性腫瘤的特征性變化與癌癥患者預(yù)后有關(guān)。cheng等研究表明在，hsp90ab1的mrna水平升高能增加her2陰性的乳腺癌細(xì)胞的侵襲性使her2陰性的乳腺癌患者預(yù)后不良的風(fēng)險^[1]。wang等^[1]通過免疫組化法在322例胃癌樣本中研究結(jié)果顯示hsp90與胃癌的侵襲、轉(zhuǎn)移及預(yù)后相關(guān)。tomokishirota等^[2]對399例膽管癌組織進行免疫組化實驗，研究發(fā)現(xiàn)hsp90在膽管癌組織中高表達并且與膽管癌患者的5年生存率顯著相關(guān)。

目前臨床上判斷肺癌患者的預(yù)后的重要指標(biāo)是tnm分期，但是多年的臨床治療發(fā)現(xiàn)tnm分期對于評估肺癌患者的預(yù)后具有一定的局限性，有時同一tnm分期的不同肺癌患者預(yù)后存在顯著的差別。所以找到能夠提示肺癌患者預(yù)后的有效分子對于肺癌的治療具有重要作用。

本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)hsp90ab1蛋白能夠與多個輔助診斷癌癥的血清標(biāo)志物，例如cea(癌胚抗原)、ca125(癌胚抗原125)、cyfra211(細(xì)胞角蛋白19)是聯(lián)合應(yīng)用評價肺癌患者的預(yù)后。本發(fā)明人對肺癌患者術(shù)前外周血中cea、ca125、cyfra211、以及hsp90ab1蛋白濃度進行統(tǒng)計和預(yù)后評估，分析并評估hsp90ab1與其他肺癌血清標(biāo)志物在肺癌患者預(yù)后判斷中的聯(lián)合作用，構(gòu)建了能用于評價肺癌預(yù)后的診斷模型。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明一方面涉及hsp90ab1蛋白在制備用于輔助診斷肺癌的試劑盒中的應(yīng)用。

本發(fā)明一方面涉及hsp90ab1蛋白在制備用于建立肺癌患者風(fēng)險預(yù)測模型的試劑盒中的應(yīng)用。

本發(fā)明一方面涉及的應(yīng)用，其中所述試劑盒還包括檢測cea血漿蛋白水平的試劑。

本發(fā)明一方面涉及的應(yīng)用，其中所述試劑盒還包括檢測ca125血漿蛋白水平的試劑。

本發(fā)明一方面涉及的應(yīng)用，其中所述試劑盒還包括檢測cyfra211血漿蛋白水平的試劑。

本發(fā)明另一方面涉及一種用于建立肺癌患者風(fēng)險預(yù)測模型的試劑盒，其含有檢測hsp90ab1血漿蛋白水平的試劑。

本發(fā)明另一方面所涉及的試劑盒，其中所述試劑盒還包括檢測cea血漿蛋白水平的試劑。

本發(fā)明另一方面所涉及的試劑盒，其中所述試劑盒還包括檢測ca125血漿蛋白水平的試劑。

本發(fā)明另一方面所涉及的試劑盒，其中所述試劑盒還包括檢測cyfra211血漿蛋白水平的試劑。

本發(fā)明一方面涉及一種預(yù)測肺癌患者預(yù)后的決策樹模型，具體如圖1所示。

本發(fā)明另一方面涉及hsp90ab1、cea、ca125、以及cyfra211血漿蛋白水平在構(gòu)建預(yù)測肺癌患者預(yù)后的決策樹模型中的應(yīng)用。

本發(fā)明所設(shè)計的風(fēng)險預(yù)測模型，其涉及依據(jù)圖1中所示步驟分步檢測hsp90ab1、cea、ca125、以及cyfra211血漿蛋白水平，并依據(jù)圖1中所示的各步驟的臨界值進行判斷，由此進入下一步的判斷，并最終獲得高危或低位的預(yù)測診斷結(jié)果。

附圖說明

圖1利用決策樹算法，建立風(fēng)險預(yù)測模型。

圖2利用風(fēng)險模型預(yù)測671例肺癌患者的預(yù)后，利用該風(fēng)險預(yù)測模型能夠?qū)⒏呶唤M和低危組顯著地區(qū)分開(p<0.0001)。

具體實施方式

下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明的實施方案進行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，下列實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

實施例1檢測肺癌患者血漿中hsp90ab1、cea、ca125、cyfra211指標(biāo)的水平

通過elisa的方法檢測了肺癌病人血漿中hsp90ab1(ucsn，商品化試劑盒)、cea、ca125、cyfra211(羅氏，商品化試劑盒)的蛋白水平。

實施例2建立“遞歸分割決策樹”(recursivepartitioningdecisiontree)建立肺癌預(yù)后判斷模型

在該方法建立的決策樹模型中，每例病例的elisa結(jié)果信息自決策樹上端(根部)進入模型，在每個節(jié)點處對其標(biāo)明的單一蛋白標(biāo)志物的血漿蛋白水平進行檢驗，并根據(jù)決策標(biāo)準(zhǔn)選擇進入下一級檢驗過程并繼續(xù)根據(jù)決策標(biāo)準(zhǔn)進行判斷，直至到達該樹狀模型最下端的“終點”，并得到基于該模型的預(yù)測預(yù)后的風(fēng)險結(jié)果。首先選擇兩極預(yù)后患者229例，其中包括高?；颊?生存時間<30月)：83例，低?；颊?生存時間>60月)：146例。從229例兩極預(yù)后患者中隨機抽取150例作為訓(xùn)練組(trainingset)，以各蛋白指標(biāo)為基礎(chǔ)，利用決策樹算法，建立風(fēng)險預(yù)測模型(圖1)。模型在訓(xùn)練組中預(yù)測預(yù)后風(fēng)險準(zhǔn)確度為146/150(97.3％)。

實施例3模型驗證

在671例樣品中利用實施例2構(gòu)建的模型進行風(fēng)險度預(yù)測，結(jié)果提示高?；颊?38名，低?；颊?33名，兩組患者生存分析結(jié)果見表1，圖2。

表1.671例樣品中利用模型進行風(fēng)險度預(yù)測結(jié)果

利用本發(fā)明構(gòu)建的風(fēng)險預(yù)測模型評估671例肺癌患者的預(yù)后，表1和圖2的結(jié)果表明該風(fēng)險預(yù)測模型能夠?qū)⒏呶唤M和低危組顯著地區(qū)分開(p<0.0001)由此可見，該肺癌預(yù)后診斷模型使用簡便，適合臨床上醫(yī)生快速對患者進行生存預(yù)測，也可以作為臨床研究的分層工具。該預(yù)后模型可能有助于臨床醫(yī)生決定決策和臨床研究設(shè)計。

參考文獻

1taipalem,jaroszdf,lindquists.hsp90atthehubofproteinhomeostasis:emergingmechanisticinsights.natrevmolcellbiol,2010,11(7):515-528.

2mahalingamd,swordsr,carewjs,etal.targetinghsp90forcancertherpy.brjcancer,2009,100(10):1523-1529.