專利名稱：一種伊潘立酮原料藥及其中間體的質(zhì)量控制方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及ー種伊潘立酮原料藥及其中間體的質(zhì)量控制方法。
背景技術：
伊潘立酮(4’-[3-[4-(6-氟-I，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶基]丙氧基]-3’-甲氧基苯こ酮；結構式如下所示)是ー種新的非典型性抗精神病藥物，用于治療精神分裂癥。它是混合型多巴胺02/5_羥色胺5-!11^受體阻斷劑。母體藥物在人體內(nèi)的半衰期約為17小吋。它的臨床優(yōu)點是與現(xiàn)有的抗精神病藥物(包括利培酮)相比副作用要少，患者體重增加幅度較低，不會誘導患者發(fā)生糖尿病，患者錐體外系癥狀也較少(無靜坐不能、無高催乳素血癥，嗜睡發(fā)生率下降，認知能力下降較少)。
權利要求
1.一種伊潘立酮原料藥及其中間體的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法包括采用反相高效液相色譜法檢測伊潘立酮原料藥中雜質(zhì)的含量及合成中間體的質(zhì)量；采用非水溶液滴定法或高效液相色譜法測定伊潘立酮含量；采用氣相色譜法測定有機溶劑殘留量。
2.根據(jù)權利要求I所述的采用反相高效液相色譜法檢測伊潘立酮原料藥中雜質(zhì)的含量及合成中間體的質(zhì)量，其特征在于所述的反相高效液相色譜條件如下 色譜柱采用以十八烷基或辛烷基鍵合硅膠為填充劑的色譜柱； 流動相組成體積比緩沖溶液有機相=70 : 30 10 : 90 ; 緩沖溶液的PH值6.0 7. 8; 緩沖溶液的濃度0. 005 0. 05mol/L ；流速0. 5 L 5mT ,/mi n ； 柱溫25 40°C ； 進樣量10uL ; 檢測器紫外檢測器，檢測波長為229nm。
3.根據(jù)權利要求2所述的反相高效液相色譜條件，其特征在于，所述緩沖劑為磷酸鹽，如磷酸氫二銨、磷酸氫二鉀、磷酸二氫銨、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉；檸檬酸或其鹽、酒石酸或其鹽、硫酸鹽以及高氯酸鹽中的一種或多種混合；優(yōu)選為磷酸鹽的一種或多種混合；更優(yōu)選為磷酸氫二銨。
4.根據(jù)權利要求2所述的反相高效液相色譜條件，其特征在于，所述流動相中的有機相為甲醇、乙腈、乙醇、異丙醇、正丙醇；流動相優(yōu)選為體積比33 67的緩沖溶液與甲醇的混合溶液。
5.根據(jù)權利要求2所述的反相高效液相色譜條件，其特征在于，所述緩沖溶液的pH值優(yōu)選為7.0。
6.根據(jù)權利要求2所述的反相高效液相色譜條件，其特征在于，所述緩沖溶液的濃度優(yōu)選為 0. 01mol/Lo
7.根據(jù)權利要求2所述的反相高效液相色譜條件，其特征在于，所述柱溫優(yōu)選為30°C。
8.根據(jù)權利要求I所述的非水溶液滴定法測定伊潘立酮含量，其特征在于，所述滴定方法的溶劑為無水甲醇、甲酸、冰醋酸、醋酐、丙酸、二氧六環(huán)、氯仿、甲苯中的一種或多種溶劑的混合，優(yōu)選為冰醋酸作為溶劑。
9.根據(jù)權利要求I所述的非水溶液滴定法測定伊潘立酮含量，其特征在于，所述的滴定液為高氯酸溶液。
10.根據(jù)權利要求I所述的非水溶液滴定法測定伊潘立酮含量，其特征在于，所述滴定溶液的溶劑為冰醋酸或二氧六環(huán)，優(yōu)選為冰醋酸。
11.根據(jù)權利要求I所述的非水溶液滴定法測定伊潘立酮含量，其特征在于，所述滴定指示終點的方法為指示劑法或電位滴定法指示滴定終點，優(yōu)選電位滴定法指示滴定終點。
12.根據(jù)權利要求11所述的指示終點的指示劑法，其特征在于，所述的指示劑為采用結晶紫、喹哪啶紅、萘酚苯甲醇、橙黃IV、二甲基黃、中性紅、孔雀綠、甲基紅、甲基橙、甲基紫、溴甲酚綠、溴酚藍、溴甲酚綠指示液，優(yōu)選為結晶紫指示液指示滴定終點。
13.根據(jù)權利要求I所述的高效液相色譜法測定伊潘立酮含量，其特征在于，所述的色譜條件為色譜柱十八烷基或辛烷基鍵合硅膠為填充劑的色譜柱； 流動相組成體積比甲醇磷酸氫二銨緩沖溶液=67 33； 緩沖溶液濃度0. 01mol/L ； 緩沖溶液pH值7.0 ; 流速1. OmL/min ； 柱溫30°C ; 進樣量10uL ; 檢測波長229nm ； 檢測器紫外檢測器。
14.根據(jù)權利要求I所述的采用氣相色譜法測定有機溶劑殘留量，其特征在于所述的氣相色譜條件如下 色譜柱氰丙基苯-二甲基硅氧烷共聚物毛細管柱； 載氣氮氣或氦氣，優(yōu)選為氮氣，恒壓力0. 5 IOpsi ； 進樣采用頂空進樣法進樣； 進樣溫度80 120°C ; 平衡時間10 60分鐘； 進樣量lmL ； 進樣口溫度180 280°C ； 檢測器氫火焰離子化檢測器(FID)進行檢測，溫度為180 280°C。15.根據(jù)權利要求14所述的氣相色譜條件，其特征在于，所述的色譜柱為6 % -氰丙基苯-94% - 二甲基硅氧烷共聚物毛細管柱、14% -氰丙基苯-86% - 二甲基硅氧烷共聚物毛細管柱或50% -氰丙基苯-50% -二甲基硅氧烷共聚物毛細管柱，優(yōu)選為6% -氰丙基苯-94% -二甲基硅氧燒共聚物毛細管柱為色譜柱(Agilent db-62430mX0. 53mm, df = 3. 00 u m)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種伊潘立酮原料藥及其中間體的質(zhì)量控制方法，該方法包括采用反相高效液相色譜法檢測伊潘立酮原料藥中雜質(zhì)的含量及合成中間體的質(zhì)量；采用非水滴定法或高效液相色譜法進行伊潘立酮含量測定；采用氣相法測定有機溶劑殘留量。建立相應的含量測定方法和有關物質(zhì)檢測方法，對控制伊潘立酮的質(zhì)量有著重要的現(xiàn)實意義。
文檔編號G01N30/89GK102680636SQ20111005917
公開日2012年9月19日 申請日期2011年3月11日 優(yōu)先權日2011年3月11日
發(fā)明者劉舒揚, 李銀峰, 薛津, 靳朝東 申請人:天津藥物研究院