專利名稱：：雙氯芬酸鈉膠漿生產(chǎn)工藝優(yōu)選三步法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：雙氯芬酸鈉又名雙氯滅痛，屬于藥物類大品種抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛藥，具有療效可靠、毒副作用小的特點(diǎn)，日趨受到臨床重視。
背景技術(shù)：
：目前，已上市的雙氯芬酸鈉有片劑、栓劑、擦劑等。在運(yùn)用各種劑型治療疾病的同時(shí)，人們更加關(guān)注雙氯芬酸鈉這一藥物能得到最大限度地吸收，最快速的療效，最小的胃腸剌激，最佳的毒性控制，為此人們?cè)噲D采用改變給藥途徑而達(dá)到上述目的，比如直腸給藥這一途徑就有上述優(yōu)點(diǎn)。而雙氯芬酸鈉栓劑直腸給藥雖然能提高該藥的療效，減輕用藥不良反應(yīng)，但由于雙氯芬酸鈉栓劑的吸收常受栓劑塞入肛門(mén)的位置深淺、直腸內(nèi)體液濃度、栓劑中基質(zhì)溶化崩解速度等諸多因素的影響，有時(shí)藥效不夠穩(wěn)定，作用相對(duì)緩慢。為了使雙氯芬酸鈉直腸給藥后顯效快、療效提高，蘭州醫(yī)學(xué)院第一附院制劑室將雙氯芬酸鈉制作成膠漿，直腸給藥初試治療腎絞痛(中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志1992年第7期)，取得了良好的效果，但該院未對(duì)雙氯芬酸鈉膠漿作深入細(xì)致研究。為了使雙氯芬酸鈉這一大品種、高質(zhì)量、高效安全的抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛藥物產(chǎn)銷量占醫(yī)藥產(chǎn)銷量的比重明顯增加，使我國(guó)的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)更趨合理，更具有市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，我們于2005年申報(bào)了徐州市科研項(xiàng)目雙氯芬酸鈉膠漿的研究(徐州市科技發(fā)展基金X2005F417)，并申報(bào)國(guó)家專利(申請(qǐng)?zhí)?005100069464)，然而該專利僅僅公開(kāi)了最終的結(jié)果，卻沒(méi)有公開(kāi)如何對(duì)工藝、配方進(jìn)行篩選和優(yōu)化。
發(fā)明內(nèi)容我們經(jīng)過(guò)多年研究實(shí)驗(yàn)，對(duì)多項(xiàng)技術(shù)難題進(jìn)行了科學(xué)攻關(guān)，專門(mén)針對(duì)雙氯芬酸鈉膠漿的生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)出了一整套對(duì)比優(yōu)選的方法，該方法全面覆蓋了膠漿的藥品含量、穩(wěn)定性、均一性、結(jié)晶、分層、霉變、不良反應(yīng)、有效期等重要物理指標(biāo)，通過(guò)一整套優(yōu)化的步驟設(shè)計(jì)，實(shí)驗(yàn)表明，采用本方法能夠確保高效、準(zhǔn)確的優(yōu)選出雙氯芬酸鈉膠漿最佳的生產(chǎn)工藝。具體實(shí)施例方式—、第一步初擬六種雙氯芬酸鈉膠漿的生產(chǎn)工藝第一種生產(chǎn)工藝取雙氯芬酸鈉細(xì)粉末5g溶于400ml506(TC的蒸餾水中，然后將羧甲基纖維素鈉細(xì)粉末15g撒入，待其充分溶解后加蒸餾水至1000ml并攪勻，過(guò)濾后封裝于無(wú)色透明的玻璃瓶中。第二種生產(chǎn)工藝取雙氯芬酸鈉細(xì)粉末5g溶于400ml506(TC的蒸餾水中，然后將羧甲基纖維素鈉細(xì)粉末15g撒入，待其充分溶解后，加入5X羥苯乙酯溶液5ml，最后加蒸餾水至1000ml并攪勻，過(guò)濾后封裝于無(wú)色透明的玻璃瓶中。第三種生產(chǎn)工藝先取羧甲基纖維素鈉細(xì)粉末15g溶于400ml506(TC的蒸餾水中，再取雙氯芬酸鈉細(xì)粉末5g溶于400ml蒸餾水中并加入5X羥苯乙酯溶液5ml，將兩種溶液分別過(guò)濾后合并，最后加蒸餾水至1000ml，并充分?jǐn)噭?，封裝于無(wú)色透明的玻璃瓶中。第四種生產(chǎn)工藝先取羧甲基纖維素鈉細(xì)粉末20g溶于400ml506(TC的蒸餾水中并過(guò)濾，再取雙氯芬酸鈉細(xì)粉末5g溶于400ml蒸餾水中，過(guò)濾后加入5%羥苯乙酯溶液5ml，將兩種溶液合并，最后加蒸餾水至1000ml并充分?jǐn)噭?，封裝于無(wú)色透明的玻璃瓶中。第五種生產(chǎn)工藝先取羧甲基纖維素鈉細(xì)粉末30g溶于400ml506(TC的蒸餾水中并過(guò)濾，再取雙氯芬酸鈉細(xì)粉末5g溶于400ml蒸餾水中，過(guò)濾后加入5%羥苯乙酯溶液5ml，將兩種溶液合并，最后加蒸餾水至1000ml并充分?jǐn)噭?，封裝于無(wú)色透明的玻璃瓶中。第六種生產(chǎn)工藝先取羧甲基纖維素鈉細(xì)粉末40g溶于400ml506(TC的蒸餾水中并過(guò)濾，再取雙氯芬酸鈉細(xì)粉末5g溶于400ml蒸餾水中，過(guò)濾后加入5%羥苯乙酯溶液5ml，將兩種溶液合并，最后加蒸餾水至1000ml并充分?jǐn)噭?，封裝于無(wú)色透明的玻璃瓶中。二、第二步六種生產(chǎn)工藝所制取的雙氯芬酸鈉膠漿分別采用留樣觀察法對(duì)比優(yōu)選我們將上述六種生產(chǎn)工藝所制取的雙氯芬酸鈉的膠漿分別采用留樣觀察法(放置2025t:室內(nèi)3個(gè)月)分別觀察其顏色、性狀、流動(dòng)性、均一性、有無(wú)結(jié)晶析出、有無(wú)分層、有無(wú)霉變，并進(jìn)行雙氯芬酸鈉含量測(cè)定，其結(jié)果見(jiàn)下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>通過(guò)留樣觀察對(duì)比優(yōu)選，第四種和第五種生產(chǎn)工藝均為我們理想的生產(chǎn)工藝。我們將優(yōu)選出的第四種和第五種生產(chǎn)工藝制作的雙氯芬酸鈉膠漿各6種批號(hào)，放在2025°C室溫下閉光貯存12個(gè)月進(jìn)一步觀察，結(jié)果六種不同批號(hào)的雙氯芬酸鈉膠漿以上物理指標(biāo)觀察均無(wú)變化。經(jīng)過(guò)第二步優(yōu)選，確定羧甲基纖維鈉在雙氯芬酸鈉膠漿中，配方比例2030g范圍比較適宜。三、第三步防腐劑不同含量的六種雙氯芬酸鈉膠漿優(yōu)選為了更加科學(xué)確定防腐劑5%羥苯乙酯溶液的添加量，我們?cè)谏鲜鰞?yōu)選生產(chǎn)工藝的基礎(chǔ)上，再將5%羥苯乙酯溶液添加量分成2ml、4ml、6ml、8ml、10ml、12ml共六組配制雙氯芬酸鈉膠漿，并采用直腸給藥方式做小白鼠急性毒性試驗(yàn)，通過(guò)預(yù)試驗(yàn)及正式試驗(yàn)，最后我們分析認(rèn)為5X羥苯乙酯溶液48ml加入至1000ml雙氯芬酸鈉膠漿內(nèi)既起到了防腐作用，又不增加該膠漿的毒性，從而確保雙氯芬酸鈉膠漿的用藥安全及可長(zhǎng)時(shí)間貯存的特點(diǎn)。通過(guò)以上生產(chǎn)工藝的三步優(yōu)選，最后確定雙氯芬酸鈉膠漿制作最優(yōu)工藝流程是先取羧甲基纖維素鈉細(xì)粉末20-30g溶于400ml50-60°C的蒸餾水中并過(guò)濾，再取雙氯芬酸鈉細(xì)粉末5g溶于400ml蒸餾水中，過(guò)濾后加入5%羥苯乙酯溶液4-8ml，將兩種溶液合并，最后再加蒸餾水至1000ml并充分?jǐn)噭?，封裝于無(wú)色透明的玻璃瓶中。權(quán)利要求此種對(duì)雙氯芬酸鈉膠漿生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)選的方法，包括如下三個(gè)步驟第一步，初擬六種雙氯芬酸鈉膠漿的生產(chǎn)工藝第一種生產(chǎn)工藝取雙氯芬酸鈉細(xì)粉末5g溶于400ml50～60℃的蒸餾水中，然后將羧甲基纖維素鈉細(xì)粉末15g撒入，待其充分溶解后加蒸餾水至1000ml并攪勻，過(guò)濾后封裝于無(wú)色透明的玻璃瓶中；第二種生產(chǎn)工藝取雙氯芬酸鈉細(xì)粉末5g溶于400ml50～60℃的蒸餾水中，然后將羧甲基纖維素鈉細(xì)粉末15g撒入，待其充分溶解后，加入5％羥苯乙酯溶液5ml，最后加蒸餾水至1000ml并攪勻，過(guò)濾后封裝于無(wú)色透明的玻璃瓶中；第三種生產(chǎn)工藝先取羧甲基纖維素鈉細(xì)粉末15g溶于400ml50～60℃的蒸餾水中，再取雙氯芬酸鈉細(xì)粉末5g溶于400ml蒸餾水中并加入5％羥苯乙酯溶液5ml，將兩種溶液分別過(guò)濾后合并，最后加蒸餾水至1000ml，并充分?jǐn)噭?，封裝于無(wú)色透明的玻璃瓶中；第四種生產(chǎn)工藝先取羧甲基纖維素鈉細(xì)粉末20g溶于400ml50～60℃的蒸餾水中并過(guò)濾，再取雙氯芬酸鈉細(xì)粉末5g溶于400ml蒸餾水中，過(guò)濾后加入5％羥苯乙酯溶液5ml，將兩種溶液合并，最后加蒸餾水至1000ml并充分?jǐn)噭?，封裝于無(wú)色透明的玻璃瓶中；第五種生產(chǎn)工藝先取羧甲基纖維素鈉細(xì)粉末30g溶于400ml50～60℃的蒸餾水中并過(guò)濾，再取雙氯芬酸鈉細(xì)粉末5g溶于400ml蒸餾水中，過(guò)濾后加入5％羥苯乙酯溶液5ml，將兩種溶液合并，最后加蒸餾水至1000ml并充分?jǐn)噭颍庋b于無(wú)色透明的玻璃瓶中；第六種生產(chǎn)工藝先取羧甲基纖維素鈉細(xì)粉末40g溶于400ml50～60℃的蒸餾水中并過(guò)濾，再取雙氯芬酸鈉細(xì)粉末5g溶于400ml蒸餾水中，過(guò)濾后加入5％羥苯乙酯溶液5ml，將兩種溶液合并，最后加蒸餾水至1000ml并充分?jǐn)噭颍庋b于無(wú)色透明的玻璃瓶中；第二步，將上述六種生產(chǎn)工藝所制取的雙氯芬酸鈉膠漿分別采用留樣觀察法對(duì)比優(yōu)選將上述六種生產(chǎn)工藝所制取的雙氯芬酸鈉的膠漿分別采用留樣觀察法放置20～25℃室內(nèi)3個(gè)月，分別觀察其顏色、性狀、流動(dòng)性、均一性、有無(wú)結(jié)晶析出、有無(wú)分層、有無(wú)霉變，并進(jìn)行雙氯芬酸鈉含量測(cè)定；其結(jié)果顯示第四種和第五種生產(chǎn)工藝所制取的雙氯芬酸鈉膠漿具有無(wú)色、果漿狀、半流動(dòng)性、均一性好、無(wú)結(jié)晶、無(wú)分層、無(wú)霉變的特點(diǎn)，其雙氯芬酸鈉藥物含量接近理論計(jì)算含量，因此選取第四種和第五種生產(chǎn)工藝進(jìn)行制作；將優(yōu)選出的第四種和第五種生產(chǎn)工藝制作的雙氯芬酸鈉膠漿各3種不同批號(hào)，放在20～25℃室溫下避光貯存12個(gè)月進(jìn)一步觀察，結(jié)果6種不同批號(hào)的雙氯芬酸鈉膠漿的7種物理指標(biāo)觀察均無(wú)變化，所述7種物理指標(biāo)為無(wú)色、果漿狀、半流動(dòng)性、均一性好、無(wú)結(jié)晶、無(wú)分層、無(wú)霉變；經(jīng)過(guò)第二步優(yōu)選，確定羧甲基纖維素鈉在雙氯芬酸鈉膠漿中，羧甲基纖維素鈉細(xì)粉末的配方比例為20～30g的范圍；第三步，防腐劑不同含量的六種雙氯芬酸鈉膠漿優(yōu)選為了確定防腐劑5％羥苯乙酯溶液的添加量，在上述前兩步優(yōu)選生產(chǎn)工藝的基礎(chǔ)上，再將5％羥苯乙酯溶液添加量分成2ml、4ml、6ml、8ml、10ml、12ml共六組配制雙氯芬酸鈉膠漿，并采用直腸給藥方式做小白鼠急性毒性試驗(yàn)，通過(guò)預(yù)試驗(yàn)及正式試驗(yàn)，確定既能起到防腐作用、又不增加膠漿的毒性，使雙氯芬酸鈉膠漿的用藥安全、可長(zhǎng)時(shí)間貯存的5％羥苯乙酯溶液添加量為5％羥苯乙酯溶液4～8ml加入至1000ml雙氯芬酸鈉膠漿內(nèi)。全文摘要本發(fā)明是通過(guò)優(yōu)選三步法選定雙氯芬酸鈉膠漿的最優(yōu)生產(chǎn)工藝，從而確保雙氯芬酸鈉膠漿有效成份含量穩(wěn)定性、均一性，而且膠漿不結(jié)晶、不分層、不霉變、可長(zhǎng)久存貯、不良反應(yīng)少等特征，為制備高質(zhì)量的雙氯芬酸鈉膠漿提供科學(xué)依據(jù)。優(yōu)選三步法步驟包括初擬六種生產(chǎn)工藝、六種生產(chǎn)工藝所制取的雙氯芬酸鈉膠漿對(duì)比優(yōu)選、防腐劑不同含量的六種膠漿進(jìn)一步優(yōu)選等三個(gè)步驟。文檔編號(hào)G01N33/15GK101756789SQ20091014168公開(kāi)日2010年6月30日申請(qǐng)日期2009年5月22日優(yōu)先權(quán)日2009年5月22日發(fā)明者劉加升申請(qǐng)人:劉加升