依碳氯替潑諾混懸滴眼液的制作方法
【專利摘要】依碳氯替潑諾混懸滴眼液,?含有作為活性成分的依碳氯替潑諾，水和一種或幾種適用于混懸滴眼液的輔料，其特征在于，所述的依碳氯替潑諾微粉，其粒徑分布同時(shí)滿足以下條件：?D50為3.0-4.0μm，最大粒徑小于30μm，粒徑在1-8μm的微粉，顆粒百分比為79%-85%，其中粒徑在1-4μm的微粉，顆粒百分比為49%-56%。
【專利說明】依碳氯替潑諾混懸滴眼液
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及一種糖皮質(zhì)激素眼用混懸滴眼液。
【背景技術(shù)】:
[0002]依碳氯替潑諾(CAS:82034-46-6, Loteprednol etabonate),是一種新型糖皮質(zhì)激素，由于具有其升高眼壓的副作用更小，因此用于制備眼用制劑，現(xiàn)有的眼用制劑有Bausch & Lomb Incorporated生產(chǎn)的依碳氯替潑諾混懸滴眼液(商品名:露達(dá)舒)。美國專利US5540930和US5747061A公開了一種適用于眼用、鼻用的依碳氯替潑諾混懸劑，均公開了采用的依碳氯替潑諾微粉粒徑范圍為0.1-30 ym，但未公開更具體的粒徑分布。中國文獻(xiàn)“復(fù)方妥布霉素混懸滴眼劑的研制”(俞慶臻，上海醫(yī)藥1999年第20卷第11期，36-37)中公開了作為活性成分的地塞米松藥物微粉的粒徑范圍與分布。其中接近99%藥物顆粒為1-5 y m的微粉，我們發(fā)現(xiàn)，按照該藥物粒徑范圍制備的混懸劑，固然能夠滿足國家標(biāo)準(zhǔn)，但由于助懸劑等輔料的加入，使液體粘度增加，使得到混懸液在藥物顆粒完全沉淀后，需要較長時(shí)間的振搖才能夠?qū)崿F(xiàn)充分的再分散，中國藥典中未對眼用混懸劑的再分散性作出規(guī)定，中國文獻(xiàn)“阿昔洛韋眼用混懸液的助懸劑篩選”(劉杰等，食品與藥品2008年第10卷第11期；21-23)中公開了一種再分散性的檢測方法，即通過采用25ml的納氏比色管翻轉(zhuǎn)混合，檢測平均翻轉(zhuǎn)次數(shù)來表征混懸劑的再分散性，但實(shí)際上，為了避免打開包裝后長期放置造成污染，滴眼液的包裝規(guī)格一般不超過5ml，而且與比色管的玻璃材質(zhì)不同，滴眼液瓶一般為PET/PE/PP等塑料材質(zhì)，其內(nèi)表面的張力與浸潤特性與玻璃材質(zhì)也存在著明顯區(qū)別，實(shí)際上經(jīng)過我們實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用常規(guī)塑瓶小包裝的混懸液與常用的25ml或50ml的玻璃材質(zhì)比色管，在再分散性測試時(shí)，表現(xiàn)出特性并不一致。某些在常規(guī)再分散性測試中表現(xiàn)很好的混懸液再采用小包裝進(jìn)行測試時(shí)表現(xiàn)并不好。此外，很多使用者在使用混懸滴眼液時(shí)，往往采用振搖形式進(jìn)行再分散，且振搖或翻轉(zhuǎn)次數(shù)一般都較少，與常見測試中的翻轉(zhuǎn)并不一樣，并且，很多使用者在藥品開發(fā)時(shí)，研制者往往忽略這一點(diǎn)，因此制備出的混懸液，其在很多實(shí)際使用的情況中都無法實(shí)現(xiàn)充分的再分散，從而造成滴入給藥劑量與標(biāo)稱劑量不符，尤其是隨著藥物的使用，到了后期，藥物濃度與標(biāo)示量產(chǎn)生較大的區(qū)別，從而將直接影響治療效果。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0003]通過試驗(yàn)，我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)選用特定的粒徑分布的活性成分微粉時(shí)，所得到的依碳氯替潑諾混懸滴眼液在滿足混懸劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，經(jīng)過數(shù)次振搖，就可以實(shí)現(xiàn)充分的再分散。解決了現(xiàn)有混懸滴眼液由于再分散性不良造成滴入眼中的藥物濃度與標(biāo)稱值不符的問題。
[0004]本發(fā)明說明書及實(shí)施例中涉及微粉粒徑范圍的百分比均為顆粒百分比，即在某粒徑范圍內(nèi)的微粉顆粒數(shù)占總顆粒數(shù)的百分比。一般采取激光粒度儀檢測。
[0005]本發(fā)明所指的粒徑是D50粒徑，即一個(gè)樣品的累計(jì)粒度分布數(shù)達(dá)到50%時(shí)所對應(yīng)的粒徑。它的物理意義是粒徑小于它的的顆粒數(shù)占總量的50%。
[0006]本發(fā)明提供了一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，含有作為活性成分的依碳氯替潑諾，水和一種或幾種適用于混懸滴眼液的輔料，其特征在于，所述的依碳氯替潑諾微粉，其粒徑分布同時(shí)滿足以下條件:
[0007]D50 為 3.0-4.0um,最大粒徑小于 30 u m,
[0008]粒徑在1-8 u m的微粉，顆粒百分比為79%_85%，其中
[0009]粒徑在1-4 u m的微粉，顆粒百分比為49%_56%。
[0010]所述的混懸滴眼液，其特征在于依碳氯替潑諾的重量體積百分含量為0.1%_2%。優(yōu)選 0.2%-1%。
[0011]所述的混懸滴眼液，其特征在于還可以含有一種或幾種眼用藥物，所述眼用藥物選自透明質(zhì)酸或其鹽、抗生素中的一種或幾種，所述抗生素選自喹諾酮類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類抗生素中的一種，優(yōu)選妥布霉素、慶大霉素、加替沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星或其鹽中的一種。
[0012]所述的混懸滴眼液，所述的適用于混懸滴眼液的輔料選自pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、助懸劑、抗氧化劑、螯合劑、表面活性劑中的一種或幾種。
[0013]所述pH調(diào)節(jié)劑選自磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、硫酸、鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨基丁三醇中的一種或幾種。
[0014]所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇。優(yōu)選氯化鈉、甘油、丙二醇中的一種或幾種。
[0015]所述抑菌劑選自苯扎氯銨、芐索氯銨、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、對羥基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇中的一種或幾種。
[0016]所述助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆中的一種或幾種。優(yōu)選卡波姆、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮中的一種或幾種。
[0017]所述的表面活性劑選自吐溫-80、聚氧乙烯蓖麻油60、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚乙二醇硬脂酸酯，聚乙二醇，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，伯洛沙姆、泰洛沙泊(Tyloxapol)中的一種或幾種，優(yōu)選吐溫_80、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚氧乙烯蓖麻油60、泰洛沙泊(Tyloxapol)中的一種或幾種。
[0018]所述的螯合劑選自依地酸二鈉或依地酸鈣鈉。
[0019]所述抗氧化劑可以選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉中的一種或幾種。
[0020]優(yōu)選所述的依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征是所述的適用于混懸滴眼液的輔料含有以下重量體積百分比的組分:
[0021]甘油和/或丙二醇，1%_5%，
[0022]泰洛沙泊，0.1%_1%，
[0023]聚乙烯吡咯烷酮K30，0.2%_1%。
[0024]優(yōu)選還含有
[0025]依地酸二鈉或依地酸鈣鈉，0.01%-0.1%，
[0026]抑菌劑，0.01%-0·.1%。[0027]所述的重量體積百分比為組分重量與混懸滴眼液體積的百分比。
[0028]本發(fā)明的提供了一種依碳氯替潑諾微粉的制備方法，其特征在于，將依碳氯替潑諾溶于與水互溶的有機(jī)溶劑中，另取注射用水?dāng)嚢瑁厰嚢?，邊將依碳氯替潑諾的有機(jī)溶劑溶液緩慢滴入，全部滴入后持續(xù)攪拌15-30min。過濾得到依碳氯替潑諾微粉。
[0029]所述的依碳氯替潑諾微粉的制備方法，有機(jī)溶劑優(yōu)選低級(jí)醇、丙酮、四氫呋喃中的一種或幾種，所述低級(jí)醇為C1-C4的一元醇，所述有機(jī)溶劑與依碳氯替潑諾的體積重量比優(yōu)選為1:10-20，優(yōu)選將溶解了依碳氯替潑諾的有機(jī)溶劑用微孔濾膜過濾除菌。所述注射用水與有機(jī)溶劑的體積比優(yōu)選為5-10:1。
[0030]本發(fā)明所限定粒徑范圍為采用激光粒度儀檢測得到的數(shù)據(jù)。
[0031]本發(fā)明提供的一種混懸滴眼液，與現(xiàn)有技術(shù)中的混懸滴眼液相比，在靜置存儲(chǔ)一段時(shí)間，藥物微粉已經(jīng)完全沉降到瓶底的情況下，均在5-6次振搖或翻轉(zhuǎn)后能夠很快實(shí)現(xiàn)再分散，而采用現(xiàn)有粒徑范圍的微粉制備的混懸滴眼液，雖然其沉降比以及采用25ml玻璃比色管進(jìn)行的再分散測試與本發(fā)明提供的混懸滴眼液沒有明顯差別，但當(dāng)將混懸滴眼液分裝成塑瓶小包裝后，在進(jìn)行更加近似于實(shí)際使用情況的翻轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)2和振搖實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明提供的滴眼液，表現(xiàn)出更好的再分散特性，在更少次數(shù)的翻轉(zhuǎn)和和振搖下即可實(shí)現(xiàn)充分的再分散，再分散特明顯優(yōu)于采用現(xiàn)有粒徑范圍的藥物微粉制備的滴眼液，說明本發(fā)明通過優(yōu)選依碳氯替潑諾微粉的粒徑范圍，得到了一種無論采用何種方式都能很快實(shí)現(xiàn)再分散，并且與塑瓶材質(zhì)的滴眼液瓶適配性更好的的混懸滴眼液，同時(shí)通過后期均勻度實(shí)驗(yàn)，更加表明，與現(xiàn)有粒徑范圍藥物微粉制備的滴眼液本發(fā)明提供的依碳氯替潑諾滴眼液由于其再分散性較好，在整個(gè)使用期間都能保 持較高的含量均勻度，有效成分濃度基本不隨使用滴眼液的消耗而發(fā)發(fā)生變化。
【具體實(shí)施方式】
[0032]采用Hydro 2000MU型激光粒度儀。
[0033]下述實(shí)施例按照每1000ml混懸液計(jì)算投料量，所有混懸滴眼液的輔料配方如下，
[0034]實(shí)施例f實(shí)施例15的依碳氯替潑諾微粉制備方法配方見下表，其中
[0035]溶媒A為四氫呋喃；溶媒B為乙醇；溶媒C為甲醇；溶媒D為丙酮
[0036]比例I表示有機(jī)溶劑與依碳氯替潑諾的體積重量比
[0037]比例2為溶媒與水的體積比
[0038]
【權(quán)利要求】
1.一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，含有作為活性成分的，水和一種或幾種適用于混懸滴眼液的輔料，其特征在于，所述的依碳氯替潑諾微粉，其粒徑分布同時(shí)滿足以下條件: D50為3.0-4.0um,最大粒徑小于30 u m, 粒徑在1-8 u m的微粉，顆粒百分比為79%-85%，其中 粒徑在1-4 ii m的微粉，顆粒百分比為49%-56%。
2.如權(quán)利要求1所述的混懸滴眼液，其特征依碳氯替潑諾的重量體積百分含量為0.1%-2%。
3.如權(quán)利要求1所述的混懸滴眼液，其特征在于還可以含有一種或幾種眼用藥物。
4.如權(quán)利要求3所述的混懸滴眼液，其特征是所述眼用藥物選自透明質(zhì)酸或其鹽、抗生素中的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求1-4任一所述的混懸滴眼液，其特征在于所述的混懸滴眼液的輔料選自PH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、助懸劑、抑菌劑、抗氧化劑、螯合劑、表面活性劑中的一種或幾種。
6.如權(quán)利要求10所述的混懸滴眼液，其特征在于所述pH調(diào)節(jié)劑選自磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、硫酸、鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨基丁三醇中的一種或幾種。
7.如權(quán)利要求10所述 的混懸滴眼液，其特征在于所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇中的一種或幾種。
8.如權(quán)利要求10所述的混懸滴眼液，其特征在于所述助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆中的一種或幾種。
9.如權(quán)利要求10所述的混懸滴眼液，其特征在于所述的表面活性劑選自吐溫一80，聚氧乙烯蓖麻油60、聚氧乙烯氫化蓖麻油60，聚乙二醇一硬脂酸酯，聚乙二醇，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧硬脂酸鹽，聚氧乙烯一聚氧丙烯二醇、泰洛沙泊(Tyloxapol)。
10.如權(quán)利要求1所述的混懸滴眼液.，其特征是所述的適用于混懸滴眼液的輔料含有以下重量體積百分比的組分:甘油和/或丙二醇，1%_5%，泰洛沙泊，0.1%_1%，聚乙烯吡咯烷酮 K30，0.2%-1%。
【文檔編號(hào)】A61K31/56GK103565740SQ201210259749
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年7月25日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月25日
【發(fā)明者】韓昆穎, 李金祿, 李靜 申請人:天津金耀集團(tuán)有限公司