專利名稱：分子生物學(xué)分析和診斷用的有源裝置和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在進(jìn)行有源生物學(xué)操作中有用的制造方法和裝置。更具體地說。這些發(fā)明涉及這樣的裝置和這些裝置的制造方法，這些裝置包含對(duì)核酸的電泳輸運(yùn)、它們的雜交和分析特別適用的有源電極。
本申請(qǐng)是No.09/026，618(20.02.1998提出，題目為“分子生物學(xué)分析和診斷用的先進(jìn)的有源電子裝置及其制造方法(Advanced ActiveElectronic Devices for Molecular Biological Analysis and Diagnostics andMethods for Manufacture of same”)的申請(qǐng)的部分繼續(xù)申請(qǐng)，它是No.08/753，962(04.12.1996提出，題目為“有源生物電子裝置的層疊組件(Laminated Assembly for Active Bioelectronic Devices)”的申請(qǐng)的部分繼續(xù)申請(qǐng)，它是No.08/534，454(27.09.1995提出，題目為“用于有源可編程矩陣器件的設(shè)備和方法(Apparatus and Methods for Active ProgrammableMatrix Devices)”，現(xiàn)發(fā)布為美國專利No.5，849，486)的部分繼續(xù)申請(qǐng)，它是No.08/304，657(09.09.1994提出，修正題目為“包含電極的分子生物學(xué)診斷系統(tǒng)(Molecular Biological Diagnostic System IncludingElectrodes)”，現(xiàn)發(fā)布為美國專利No.08/271，882(1994年7月7日提出，修正題目為“分子生物學(xué)分析和診斷的電子精密控制方法(Methods forElectronic Stringency Control for Molecular Biological Analysis andDiagnostics)”，現(xiàn)被允許)的申請(qǐng)的部分繼續(xù)申請(qǐng)，它是NO.08/146.504(1993年1月1日提出，修正題目為“分子生物學(xué)分析和診斷的有源可編程電子裝置(Active Programmable Electronic Devices for MolecularBiological Analysis and Diagnostics”)，現(xiàn)發(fā)布為美國專利No.5，605，662)的申請(qǐng)的部分繼續(xù)申請(qǐng)，繼續(xù)為申請(qǐng)No.08/725，976，題目為“聚合物的電子綜合方法(Methods for Electronic Synthesis of Polymer)”，和申請(qǐng)No.08/709，358，1996年6月9日，題目為“有源生物學(xué)樣本制備的裝置和方法(Apparatus and Methods for Active Biological SamplePreparation)”，并涉及申請(qǐng)No.08/677，305(1996年9月7日提出，題目為“多重有源生物學(xué)陣列(Multiplexed Active Biological Array”)，也涉及申請(qǐng)No.08/846，876(1997年1月5日提出，題目為“掃描光學(xué)檢測(cè)系統(tǒng)(Scanning Optical Detection System)”，所有的似乎完全列出于此，本文一并參考。
本申請(qǐng)也涉及下列同一日期提出的申請(qǐng)，題目為“分子生物學(xué)分析和診斷用的包含聚集電極的先進(jìn)有源電子裝置(Advanced ActiveElectronic Devices Including Collection Electrodes)”，“分子生物學(xué)分析和診斷用的多部件裝置(Multicomponent Devices for Molecular BiologicalAnalysis and Diagnostics”，“分子生物學(xué)分析和診斷用的多部件裝置的制造方法(Methods for Fabricating Multicomponent Devices for MolecularBiological Analysis and Diagnostics)”，“包含波導(dǎo)的分子生物學(xué)分析和診斷裝置(Devices for Molecular Biological Analysis and Diagnostics IncludingWaveguides)”，和“分子生物學(xué)分析和診斷用的先進(jìn)的有源電路和裝置(Advanced Active Circuits and Devices for Molecular Biological Analysisand Diagnostics”，所有這些在本文中一并參考。
分子生物學(xué)要核酸和蛋白的分析方面包含廣泛的技術(shù)門類。大多數(shù)這些技術(shù)和操作形成臨床診斷檢驗(yàn)和測(cè)試的基礎(chǔ)。這些技術(shù)包括核酸雜交分析，限制酶分析，基因序列分析，和核酸及蛋白的分離與提純(見例如J.Sambrook，E.F.Fritsch，和T.Maniatis的《分子克隆實(shí)驗(yàn)室指南(Moecular CloningA Laboratory Manual》，第2版，Cola spring HarborLaboratory Press，Cold spring Harbor，New York，1989)。
大多數(shù)這些技術(shù)包括對(duì)大量樣本進(jìn)行許多次操作(例如滴管吸取，離心法，電泳)。它們常常是復(fù)雜而耗時(shí)的，并一般要求高精確度。由于感受性、特異性或復(fù)驗(yàn)性的不足，許多技術(shù)限制了它本身的應(yīng)用。例如，這些問題已限制了核酸雜交分析的許多診斷上的應(yīng)用。
對(duì)遺傳或傳染性疾病進(jìn)行DNA(脫氧核糖核酸)雜交分析恰恰要一個(gè)完備的過程。概括地說，完備的過程可以分為若干步驟和子步驟。就遺傳疾病而論，第一個(gè)步驟就是獲得樣品(血液或組織)。根據(jù)樣本的類型，要進(jìn)行各種預(yù)處理。第二個(gè)步驟是使細(xì)胞破裂或溶解，那時(shí)就使原生的DNA物質(zhì)隨著其他細(xì)胞成分一道釋放。一般地，為除去細(xì)胞廢質(zhì)并進(jìn)一步提純?cè)腄NA，需要幾個(gè)子步驟。這里，有幾種進(jìn)一步處理和分析的選擇方案。一個(gè)方案就是使提純的樣本DNA變性，并以多種結(jié)構(gòu)(斑點(diǎn)，微珠，微片等等)進(jìn)行直接雜交分析。第二種方案叫做DNA即亦法(Southern blot)雜交，就是以限制酶破裂DNA，在電泳的凝膠上分離DNA碎片，吸附于膜濾器，然后用特定的DNA探針序列雜交印跡。這個(gè)步驟有力地減小了基因組DNA樣本的復(fù)雜性，因而有助于改善雜交特性和感受性。不幸的是，這個(gè)操作費(fèi)時(shí)又費(fèi)力。第三個(gè)方案是進(jìn)行聚合酶連鎖反應(yīng)(PCR)或其他擴(kuò)增操作。PCR操作擴(kuò)增(增加)靶DNA序列的數(shù)量(相對(duì)于非靶序列)。靶DNA序列的擴(kuò)增，有利于解決基因組DNA分析中有關(guān)復(fù)雜性和感受性方面的問題。所有這些操作耗費(fèi)時(shí)間，相對(duì)麻煩，并大大地增加了診斷測(cè)試的費(fèi)用。在樣本準(zhǔn)備和DNA處理步驟之后，實(shí)際上的雜交反應(yīng)被實(shí)現(xiàn)。最后，檢測(cè)的數(shù)據(jù)分析將雜交活動(dòng)轉(zhuǎn)變?yōu)榉治龅慕Y(jié)果。
樣本準(zhǔn)備和處理一般地已完成，與雜交、檢測(cè)和分析的其他主要步驟是分開的。確實(shí)，各種子步驟包括樣本準(zhǔn)備和DNA處理，常常是作為單獨(dú)的操作，而與其他子步驟分別完成的。更詳細(xì)地來考慮這些子步驟，樣本經(jīng)過任何種手段已經(jīng)獲得，例如獲得全血液、組織或其他生物學(xué)液體樣本。就血液而言，樣品被處理，除去血紅細(xì)胞而留下所要的有核(白)細(xì)胞。這個(gè)過程通常是用濃度梯度離心分離的方法進(jìn)行的。然后在有核細(xì)胞上進(jìn)行細(xì)胞破裂和溶解，以釋放DNA，比較合宜的是使用聲處理，冰凍/融化或加以細(xì)胞溶解試劑的技術(shù)。然后，利用離心分離步驟，使原生的DNA從細(xì)胞的殘質(zhì)中分離出來。在雜交之前，雙股DNA被變性為單股形態(tài)。利用包括加熱(7Tm)，改變鹽濃度，加堿基(NaOH)或變性藥劑(尿素，甲酰胺等)的技術(shù)，一般就可實(shí)現(xiàn)雙股DNA的變性。
核酸雜交分析通常就是在相當(dāng)大量的復(fù)合體非靶核酸中，用過量的DNA探針檢測(cè)很小量的特定靶核酸(DNA或RNA(核糖核酸))。在樣本準(zhǔn)備時(shí)已采用了DNA復(fù)雜性降低的子步驟，以有助于檢測(cè)低復(fù)制數(shù)(即，10，000至100，000)的核酸靶。利用聚合酶連鎖反應(yīng)(PCR)擴(kuò)增靶核酸序列，可使DNA復(fù)雜性降低到某種程度。(見M.A.Innis等的《PCR協(xié)議方法和應(yīng)用導(dǎo)引(PCR ProtocolsA Guide to Methods andApplications》，Academic press，1990)。擴(kuò)增產(chǎn)生巨大數(shù)量的靶核酸序列，能改善序列直接探針雜交步驟，不過，擴(kuò)增是漫長(zhǎng)而又麻煩的操作過程，通常必須在獨(dú)異于其他子步驟的基礎(chǔ)上進(jìn)行。擴(kuò)增步驟的完成是很錯(cuò)綜復(fù)雜的，且需要相對(duì)大的設(shè)備。
在整個(gè)處理過程中，實(shí)際的雜交反應(yīng)是最重要的和核心的步驟之一。雜交步驟就是使備好的DNA樣本與特定的報(bào)道探針接觸，在一組最佳的條件下，使靶DNA序列發(fā)生雜交。雜交可以在若干結(jié)構(gòu)的任何一種結(jié)構(gòu)上進(jìn)行。例如，多樣本核酸雜交分析已經(jīng)在濾器和固體支持結(jié)構(gòu)上進(jìn)行過(見G.A.Beltz等的《酶學(xué)中的方法(Methods in Enzymology)》，Vol.100，Part B，R.Wu，L.Grossman，K.Moldave，Eds.，Academic Press，紐約，第19章，266-308頁，1985年)。一種結(jié)構(gòu)叫做“斑點(diǎn)”雜交，就是使靶DNA不共價(jià)附著于濾器，它們實(shí)際上是被以放射性同位素示蹤探針雜交?！鞍唿c(diǎn)”雜交得到過廣泛應(yīng)用，曾開發(fā)過許多種類(見M.L.M.Anderson和B.D.Young，《核素雜交-實(shí)際途徑(Nucleic Acid Hybridization-A PacticalApproach》)，B.D.Hames和S.J.Higgins，Eds.，IRL Press，Washington，D.C.第4章，73-111頁，1985年)。基因組突變的多重分析(D.Nanibhushan和D.Rabin，歐洲專利0228075，7月8日，1987年)和重疊克隆的檢測(cè)與基因組圖的建構(gòu)(G.A.Evans，在1993年6月15日申請(qǐng)的美國專利5，219，726中)已經(jīng)開發(fā)出來。
在微型結(jié)構(gòu)的多重或矩陣裝置(例如DNA芯片)上進(jìn)行多重樣本核酸雜交分析的新技術(shù)正在開發(fā)(見M.Barinage，第253期科學(xué)，1489頁，1991年；W.Bains，第10期生物/技術(shù)，757-758頁，1992)。這些方法通常是把特定的DNA序列附著在固態(tài)支持物的很小的特定區(qū)域內(nèi)，例如DAA芯片的微腔。這些雜交結(jié)構(gòu)是慣用的“斑點(diǎn)”和“夾層”雜交系統(tǒng)的微尺度類型。
微結(jié)構(gòu)雜交能被用來進(jìn)行“雜交排序”(SBH)(見M.Barinaga，第253期科學(xué)，1489頁，1991年；W.Bains，第10期生物/技術(shù)，757-758頁，1992)。SBH利用所有可能的n-核甙酸寡聚物(n-mers)，在未知的DNA樣本中識(shí)別n-meys，然后它們被根據(jù)算法分析列成一行，產(chǎn)生DNA序列(R.Drmanac和R.Crkvenjakov，南斯拉夫?qū)＠暾?qǐng)#570/87；R.Drmanac等，4 Genomics，114，1989；Strezoska等，88 Proc.Natl.Acad.Sci.USA 10089，1992；R.Drmanac和R.B.Crkvenjakov，美國專利5，202，231，四月13日，1993年)。
有兩種結(jié)構(gòu)可進(jìn)行SBH。第一種結(jié)構(gòu)就是在支持物上建立所有可能的n-mers矩陣，然后它被用靶序列雜交。第二種結(jié)構(gòu)就是將靶序列附著在支持物上，然后它被所有可能的n-mers探測(cè)。
Southern(聯(lián)合王國專利申請(qǐng)GB 8810400，1988，E.M.Southern等，13Genomics 1008，1992年)曾提出用第一種結(jié)構(gòu)的DNA分析或排序。Southern曾利用PCR擴(kuò)增的基因組DNA識(shí)別已知的單點(diǎn)突變。Southern也描述過為SBH在固態(tài)支持物上合成寡核甙酸陣列的方法。但是，Southern沒有說過怎樣為陣列上的每個(gè)寡核甙酸獲得最佳的嚴(yán)格的條件。
同時(shí)，Drmanac等(第260期科學(xué)1649-1652頁，1993年)曾在使用第二種結(jié)構(gòu)為幾個(gè)短的(116 bp)DNA序列排序。靶DNA被附著在膜支持物上(“斑點(diǎn)”結(jié)構(gòu))。然后每個(gè)濾器被與272示蹤的10-mer和11-mer寡核苷酸雜交。廣范圍的嚴(yán)格條件被用來為每個(gè)n-mer探針獲得特定的雜交；洗滌時(shí)間在5分鐘到整夜之間變化，溫度0℃至16℃。大多數(shù)探針要求在16℃洗滌3小時(shí)。濾器只得處于實(shí)驗(yàn)條件之間2至18小時(shí)，以便檢測(cè)條交信號(hào)。總的假陽性雜交率為5％，不計(jì)單靶序列，減少的寡聚物理探針組，以及可得到的最嚴(yán)格條件的使用。
有一類檢測(cè)和分析雜交活動(dòng)的方法。根據(jù)用來為DNA探針示蹤的報(bào)道組(熒光攜帶者，酶，放射性同位素等)類型，采用熒光的，比色法的或自體放射造影的方法進(jìn)行檢測(cè)和分析。通過觀察和測(cè)量發(fā)射出來的輻射，例如熒光輻射或粒子發(fā)射，可得到有關(guān)雜交活動(dòng)的信息。即使檢測(cè)方法有很高的固有感受度，檢測(cè)雜交活動(dòng)還是困難的，因?yàn)橛蟹翘囟ㄊ`物質(zhì)的存在背景。若干其他因素也降低了DNA雜交檢驗(yàn)的感受度和選擇性。
已經(jīng)做出嘗試要將某些處理步驟或子步驟組合起來。例如，各種微機(jī)器人系統(tǒng)已被提出來用于在支持材料上制備DNA探針陣列。如Beattie等(《1992圣地亞哥會(huì)議遺傳識(shí)別(Genetic Recognition)》，1992年11月)使用微機(jī)器人系統(tǒng)將含有特定DNA序列的微滴，沉積到玻璃基片上的各個(gè)微機(jī)器人形成的樣本腔內(nèi)。
一般來說，現(xiàn)有技術(shù)的處理過程是極費(fèi)人力和時(shí)間的。例如，PCR擴(kuò)增處理耗費(fèi)時(shí)間并給診斷檢驗(yàn)增加了費(fèi)用。在處理過程之中或過程之間都需要人介入的多重步驟之所以不是很滿意的，就在于有污染和操作誤差的可能性。再有，使用復(fù)合機(jī)械或復(fù)雜的機(jī)器人系統(tǒng)進(jìn)行各別的處理，在花費(fèi)和物理空間要求方面，常常都是受阻止的，除非有最大的實(shí)驗(yàn)室。
已有嘗試在樣本準(zhǔn)備分析過程中增加總和樣本輸入。時(shí)常用的樣本材料給出相對(duì)小的容積，所以希望能夠改善的處理有樣本的高效準(zhǔn)備，樣本的輸運(yùn)，樣本的高效分析。在各種建議已經(jīng)被提出的同時(shí)，有些系統(tǒng)在某些環(huán)境中還是有相對(duì)的優(yōu)點(diǎn)。
還有另一個(gè)感興趣的領(lǐng)域是相對(duì)大的陣列的電尋址。隨著陣列相對(duì)擴(kuò)大，系統(tǒng)的有效操作就要更多的考慮?；谙到y(tǒng)的陣列與芯片外引腳或接觸邊界的電氣連接之間的高效接口問題產(chǎn)生了。還有，與現(xiàn)有的實(shí)際芯片或陣列尺寸有關(guān)的一些約束，引起對(duì)夾附在芯片或基底上的元件選擇以及它們的尺寸的考慮。通常說來，必須有各種不同的選擇，以便在總體設(shè)計(jì)中提供有利點(diǎn)的實(shí)際最佳化。
在題目為“多重有源生物學(xué)矩陣(Multiplexed Active BiologicalArray)”的Kovacs的美國專利申請(qǐng)(No.08/677，305，1996年7月9日)中，提供了一個(gè)控制電極陣列的解決方案，每個(gè)電極或測(cè)試點(diǎn)位，使用不少于一個(gè)的單獨(dú)專用連接，這份申請(qǐng)?jiān)谶@里并入，就像全部在這里提出。陣列由多元電極點(diǎn)位形成，典型的電有點(diǎn)位包括電極；偶聯(lián)到電極的驅(qū)動(dòng)元件，用于向電極施加電激勵(lì)；偶聯(lián)到驅(qū)動(dòng)元件的本地存儲(chǔ)器，用于接收和存儲(chǔ)信號(hào)，這個(gè)信號(hào)指示施加于電極的電激勵(lì)的幅度。多個(gè)實(shí)施例被披露，即通過行線和列線的共同作用，偶聯(lián)一個(gè)數(shù)值信號(hào)存儲(chǔ)在本地存儲(chǔ)器中。這樣，陣列中的不同電極上的數(shù)值可以是相互不同的。
在Fiaccabrino.G.C.等的“可單獨(dú)尋址的微電極陣列(Array ofIndividual Addressable Microelectrodes)”(Sensors and Actuators B，18-19，(1994)675-677)中，n2個(gè)電極的陣列被連接至兩個(gè)n引腳，加2個(gè)引腳，以便信號(hào)輸出和成批偏置。行和列信號(hào)驅(qū)動(dòng)系列連接的晶體管，以便向工作電極提供單獨(dú)的數(shù)值。這個(gè)系統(tǒng)不能在不同的電位同時(shí)開關(guān)兩個(gè)或更多的電極。
在Kakerow，R.等的“可單獨(dú)尋址的微電極的單片感受器陣列(AMonolithic Sensor Array of Individually Addressable Microelectrodes)”(Sensors and Actuators A，43(1994)296-301)中，描述了一個(gè)用于測(cè)量化學(xué)和生物化學(xué)參數(shù)的單芯片感受器陣列。提供的是20×20可單獨(dú)尋址的感受器單元陣列。感受器單元被感受器控制單元連續(xù)尋址。一個(gè)水平和一個(gè)垂直移位寄存器控制選擇感受器單元。一次只選擇一個(gè)感受器。因此，不能同時(shí)激勵(lì)多個(gè)點(diǎn)位。
另一個(gè)有關(guān)的問題是在裝置上施加導(dǎo)電溶液之前，對(duì)電子裝置的測(cè)試能力。隨著裝置或芯片變得更加復(fù)雜，制造或處理誤差一般是增加的，盡管電路系統(tǒng)的直觀檢查可以完成，但進(jìn)一步的測(cè)試可確保操作裝置提供給最終用戶。
經(jīng)過前面的討論，問題就明晰了，已有過許多嘗試為多步驟、多重分子生物學(xué)反應(yīng)的處理，提供有效的技術(shù)。但是，由于上述原因，這些技術(shù)是“零碎”的，有限的，并且沒有最佳化地加以解決。這些不同的途徑不容易組合形成能進(jìn)行完整的DNA診斷檢驗(yàn)的系統(tǒng)。盡管這種系統(tǒng)需要長(zhǎng)期認(rèn)識(shí)，但此前沒有提出過滿意的解決方法。發(fā)明概要這里披露的是對(duì)用于生物學(xué)診斷的有源電子裝置有用的制造方法和裝置。特別是，各種布置或?qū)嵤├?包括元件的選擇)以有利的組合，被用來提供有用的裝置。多樣的結(jié)構(gòu)、形狀和電極的組合，與不同的適用信號(hào)(電壓、電流)共同作用，其結(jié)果使生物學(xué)或其他帶電物質(zhì)的準(zhǔn)備、輸運(yùn)、診斷和分析能有效地實(shí)現(xiàn)。對(duì)各種有利的協(xié)議也有所描述。
在第一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，用來進(jìn)行有源生物操作的電子裝置包括在組合中的支持基底，設(shè)置在基底上的微位置陣列，設(shè)置在基底上的第一收集電極，設(shè)置在基底上的第一和第二聚焦電極，第一和第二電極設(shè)置為至少部分地鄰近微位置陣列，鄰近陣列和第一和第二電極之間的距離，最好小于還處于陣列以外的另外區(qū)域內(nèi)的第一和第二電極之間的距離，和設(shè)置在基底的對(duì)抗電極。在一個(gè)實(shí)現(xiàn)裝置中，用的是“V”或“Y”的形狀，它用于將帶電的生物學(xué)物質(zhì)聚焦到所希望的區(qū)域。比較合宜的是聚焦電極有一個(gè)最接近的端部被設(shè)置得靠近或鄰近微位置陣列，而遠(yuǎn)端部分則離開陣列。第一和第二電極的最近端之間的距離，小于第一和第二電極的最近端之間的距離。
在這個(gè)實(shí)施例的操作中，含有被檢查的DNA或其他生物學(xué)物質(zhì)的溶液被提供給該裝置，處于基底上面。作為常規(guī)的起始步驟，中心電極和返回電極被激勵(lì)，以便將帶電生物學(xué)物質(zhì)輸運(yùn)并聚焦至中心區(qū)域內(nèi)或其附近。在優(yōu)選實(shí)施例中，中心電極和返回電極探詢樣本的相對(duì)較大的容積。一般地，收集電極和對(duì)抗電極在基底上的設(shè)置，應(yīng)使電泳力線能足以穿越實(shí)際上是整個(gè)流體單元容積。舉個(gè)例子，中心和返回電極可設(shè)置在流體單元的覆蓋區(qū)附近。在另一個(gè)實(shí)施例中，返回電極實(shí)際上圍繞流體的覆蓋區(qū)，中心電極則設(shè)置在中心部位。在流體單元內(nèi)對(duì)樣本進(jìn)行有效的探詢，是一個(gè)所希望的結(jié)果。一旦樣本已被校正，聚焦電極即可被操作，以使物質(zhì)朝向微位置陣列集中或進(jìn)一步聚焦。當(dāng)物質(zhì)從中心電極朝向陣列移動(dòng)時(shí)，第一和第二聚焦電極之間空下來的空間，用于將被分析物和其他帶電物質(zhì)集中到較小的容積內(nèi)。這樣，可以實(shí)現(xiàn)從較大的中心電極區(qū)域到較小的微電極陣列區(qū)域的更高效率的物質(zhì)輸運(yùn)。
在本發(fā)明的這個(gè)實(shí)施例的另一任選方案中，提供一個(gè)或多個(gè)輸運(yùn)電極，輸運(yùn)電極設(shè)置在基底上，并定位在第一收集電極和陣列之間。在優(yōu)選的實(shí)施例中，至少有兩個(gè)輸運(yùn)電極，另外，輸運(yùn)電極有不同的尺寸，比較好的是較大的與較小的比是2∶1。這樣，收集電極對(duì)著的較大面積可逐漸地變小到裝置分析區(qū)域附近的位置。這兩點(diǎn)安排有助于從收集電極的較大面積的輸運(yùn)，而實(shí)施例的臺(tái)階特性減小了電流密度的失配。通過使用臺(tái)階，較好的單調(diào)臺(tái)階式的尺寸遞減，可實(shí)現(xiàn)更有效的輸運(yùn)和減輕熔蝕。
在裝置的又一個(gè)實(shí)施例中，用來進(jìn)行生物學(xué)的操作的電極裝置包括支持基底，設(shè)置在基底上的微位置陣列，陣列在區(qū)域內(nèi)形成，這個(gè)區(qū)域包括第一側(cè)和相對(duì)側(cè)，設(shè)置在基底上鄰近陣列的第一收集電極，和設(shè)置在基底上鄰近陣列的第二收集電極，第一和第二收集電極至少一部分處于區(qū)域的相對(duì)側(cè)。在優(yōu)選實(shí)施例中，收集電極的面積至少有陣列區(qū)域的面積的80％。這樣，樣本可被收集在鄰近包含微位置的較大面積上，DNA或其他帶電生物學(xué)物質(zhì)被從這里向該區(qū)域提供。
在這個(gè)裝置所用的一種方法中，收集電極可首先收集物質(zhì)，然后被安排為對(duì)所收集的物質(zhì)加以排斥，因而將物質(zhì)掃向包含陣列的區(qū)域。物質(zhì)以波的方式遍布陣列輸運(yùn)，既可與無源陣列也可與有源陳列相互作用。換句話說，通過施加AC場(chǎng)，物質(zhì)可遍布陣列區(qū)域移動(dòng)，并有效地保持在那個(gè)位置。這個(gè)實(shí)施例證實(shí)了能重復(fù)雜交的性能，這里，物質(zhì)向陣列移動(dòng)并與陣列相互作用，此后它從區(qū)域移出，更可取的是被收集電極保持或在其他電極上，此后它向陣列移動(dòng)，作可能不同的第二次相互作用。
在裝置設(shè)計(jì)的又一實(shí)施例中，采用的是基本上同心的環(huán)形設(shè)計(jì)。在組合中，用來進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置包括支持基底，設(shè)置在基底的環(huán)形區(qū)域內(nèi)的微位置陣列，設(shè)置在基底上的陣列周圍的第一對(duì)抗電極，設(shè)置在基底上的陣列內(nèi)部的收集電極。在優(yōu)選實(shí)施例中，第一對(duì)抗或返回電極可選擇地被區(qū)斷分割，使區(qū)斷分割產(chǎn)生的路徑成為通向陣列的電連接的路徑。在這個(gè)實(shí)施例的又一個(gè)變形中，多個(gè)環(huán)被提供在陣列的周圍。
在本發(fā)明的又一實(shí)施例中，部件的個(gè)數(shù)被減少，較合宜的是用五個(gè)部件，系統(tǒng)以倒裝片結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)，以便提供有源生物學(xué)診斷。裝置的組合包括支持基底，它有第一和第二表面和通路，第一和第二表面之間的路徑或孔允許液體流過基底，第一和第二表面中的至少一面支撐印刷電路線；第二基底包括至少第一表面，該第一表面適合于與第一基底的第一和第二表面的至少一面相對(duì)設(shè)置，并靠近通路之處定位，例如在通路下面，第二基底包括連接至微位置陣列的印刷電路線，陣列適合于接收經(jīng)過通路、路徑或孔的所述液流，導(dǎo)電互連，例如塊，將支持基底的第二表面上的印刷電路線相連接，設(shè)置在支持基底的第二表面與第二基底的第一表面之間的密封膠，所述密封膠提供第一基底和第二基底旁側(cè)和兩者之間的流體密封，和選擇的流體單元設(shè)置在第一基底的第一表面上。較好的是結(jié)構(gòu)采用倒裝片的方式，診斷芯片在操作取向的支持基底下面。這種設(shè)計(jì)特別有利于減少裝置中的元件數(shù)目，提高制造的可靠性。
在又一個(gè)實(shí)施例中，用來進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置包括具有第一和第二表面的支持基底，在第一和第二表面之間的通路，它允許液體流過基底，第二基底包括至少第一表面，第一表面適合于第一基底的第二表面相對(duì)設(shè)置，第二基底，它包括微位置陣列，陣列，它適合于接收所述流體，密封膠，被設(shè)置在支持基底的第二表面與第二基底的第一表面之間，照射源和波導(dǎo)，它有一個(gè)輸入，適用于接收從源發(fā)來的光，以及一個(gè)輸出，適用于直接照射陣列。在優(yōu)選實(shí)施例中，照射源是激光，例如激光棒。這種裝置可采用軟(柔性)電路或電路板做基底。
在某些或全部實(shí)施例，采用新穎而有利的制造方法。這種方法特別有利于倒裝片設(shè)計(jì)的實(shí)現(xiàn)。在這種結(jié)構(gòu)中，有一個(gè)芯片裝在基底的附近，基底包括一個(gè)穿過它的通路孔，該結(jié)構(gòu)適用于接收流到基底上并經(jīng)通路孔向下流至芯片的液體，這里，芯片的至少一部分包括未經(jīng)密封膠覆蓋的表面。密封膠的粘性和材料的選擇可較好地形成有效的覆蓋，基底和芯片之間良好的熱接觸和流體密封。在最優(yōu)選的實(shí)施例中，方法可包括光固化的密封膠，它在施加過程中因光而被固化。具體地說，曝光是對(duì)基底上的該裝置和經(jīng)通路孔向下至芯片進(jìn)行的。其次，可光固化的、可為芯的密封膠被施加于基底與芯片之間的界面。暴露結(jié)果光至少部分地固化了密封膠，由此預(yù)防密封膠流向不需密封的所述表面。最后，如果需要，密封膠可以被完全固化，例如通過熱處理。
在又一個(gè)實(shí)施例中，系統(tǒng)或芯片包括帶有電學(xué)重復(fù)的器件單元位置的多位置陣列。通常，陣列由行和列形成，最常用的是行和列的數(shù)目相等。多個(gè)器件單元的陣列各個(gè)器件單元，由選擇器(例如一個(gè)或多個(gè)行選擇器以及一個(gè)或多個(gè)列選擇器)的動(dòng)作來選擇。選擇器可以是存儲(chǔ)器(例如移位寄存器)，或解碼器，或兩者的組合。雖然可以使用芯片上的地址產(chǎn)生器，地址信息的輸入端通常接收來自芯片外的地址。在優(yōu)選實(shí)施例中，行選擇器包括移位寄存器，即可以是一個(gè)結(jié)構(gòu)，也可以是較寬的結(jié)構(gòu)例如四線結(jié)構(gòu)。在操作中選擇寄存器被順序裝入指示選擇或不選擇器件單元的數(shù)值，并為這個(gè)單元輸出數(shù)值(或數(shù)值的指示)?？蛇x擇地提供存儲(chǔ)器，以保留這些數(shù)值以便從器件單元繼續(xù)輸出。
系統(tǒng)或芯片為有源生物學(xué)矩陣裝置提供可選的預(yù)備電流和電壓的，該裝置適合于接收包含帶電生物學(xué)物質(zhì)的導(dǎo)電溶液。在一個(gè)方案中，器件單元的陣列被提供。每個(gè)器件單元通常包括行接觸點(diǎn)和列接觸點(diǎn)。行線布置在陣列內(nèi)，行線被偶聯(lián)到器件單元的行接觸點(diǎn)。行選擇器有選擇地向行線提供行選擇電壓。再有，列線布置在陣列內(nèi)，列線被偶聯(lián)到陣列的列接觸點(diǎn)。列選擇器有選擇地向列線提供列選擇信號(hào)。器件單元被偶聯(lián)到電源電壓和電極，行選擇信號(hào)和列選擇信號(hào)用于選擇從器件單元的電極輸出的可變的電流。返回電極被偶聯(lián)到一個(gè)電位并適合于接觸導(dǎo)電溶液。在操作中，對(duì)一個(gè)或多個(gè)器件單元有選擇地激活，在導(dǎo)電溶液中引起預(yù)備電流。
在器件單元的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，采用對(duì)稱的排列。第一列選擇單位(最好是晶體管)和第一行選擇單位(最好也是晶體管)，串接在第一源(例如電壓和/或電流源)與第一節(jié)點(diǎn)(通常是電流輸出節(jié)點(diǎn))之間。在優(yōu)選實(shí)施例中，列選擇晶體管在例如從行移位寄存器存儲(chǔ)器來的門電壓的作用下，可被精確地控制。比較好的是選擇器件的控制能力可以彼此不同，例如在控制晶體管中變化溝道長(zhǎng)度。溝道長(zhǎng)度已被選擇，為的是使行和列晶體管之間的增益或其他所希望的特性匹配。為此，長(zhǎng)的溝道長(zhǎng)度以合理的控制信號(hào)提供控制小電流的能力。因此，通過從行選擇器和列選擇器施加電位，所施加的電位送至控制門，在器件單元產(chǎn)生電流輸出。
器件單元電路最好進(jìn)一步包括第二列選擇器件(最好是晶體管)和第二行選擇單位(最好也是晶體管)，串接在第二源(例如電壓和/或電流源)和節(jié)點(diǎn)(通常是前面提到的節(jié)點(diǎn)即電流輸出節(jié)點(diǎn))之間。在優(yōu)選實(shí)施例中，第一源是電源電位Vcc，第二源是參考電位，例如是“地”。這些節(jié)點(diǎn)最好是同一個(gè)節(jié)點(diǎn)，以便在第一列選擇器件和第一行選擇器件的Vcc與“地”，節(jié)點(diǎn)以及第二行選擇器件和第二列選擇器件之間，存在串接關(guān)系。返回電極可選擇地偏置為第一源和第二源的電位之間的電位，例如Vcc/2。
在優(yōu)選實(shí)施例的另一個(gè)方案中，包括有測(cè)試電路。通過在施加流體溶液之前進(jìn)行測(cè)試，測(cè)試電路被用來保證電路的連貫性。第一測(cè)試晶體管跨越第一列選擇和第一行選擇晶體管。同樣，第二測(cè)試晶體管跨越第二列選擇和第二行選擇晶體管。有選擇的激勵(lì)保證了電路的連貫性。換句話說，測(cè)試電路的功能可通過行和列晶體管的編程得以實(shí)現(xiàn)，例如開通第一和第二行選擇，以及第一和第二列選擇晶體管。
在本發(fā)明的又一個(gè)進(jìn)一步的方案中，對(duì)測(cè)試部分提供的電流源是變化的。電流隨時(shí)間的變化的例子可包括靜態(tài)直流(即作為時(shí)間的函數(shù)無變化)，方波，正弦波，或任何隨時(shí)間變化的波形。在一個(gè)實(shí)施例中，作為時(shí)間的函數(shù)的無論是靜態(tài)的或是變化的電流，被供給列選擇電路，然后它們被以數(shù)字方式選擇地提供給列線用于偶聯(lián)被選電極。這種模擬和數(shù)字混合的技術(shù)，能有效地控制供給各個(gè)電極的電流的數(shù)值和波形。波形，例如電流波形，可在芯片內(nèi)也可在芯片外產(chǎn)生。另外，整個(gè)電路系統(tǒng)的控制和操作，和/或信號(hào)例如電流波形的產(chǎn)生，可通過使用數(shù)字/模擬轉(zhuǎn)換器，中央處理單元，通過使用存儲(chǔ)這些數(shù)值的本地存儲(chǔ)器，通過使用用于時(shí)標(biāo)和各種波形的控制的時(shí)鐘產(chǎn)生器，和通過使用數(shù)字信號(hào)處理器得以實(shí)現(xiàn)。
在本發(fā)明中的一個(gè)方案中，基于第一電流的電流控制的系統(tǒng)，被用來有效地控制第二電流。比較好的是采用電流鏡象結(jié)構(gòu)。電流源提供一個(gè)可變電流值，用在電壓產(chǎn)生電路中。在優(yōu)選實(shí)施例中，采用多個(gè)電流源在蘊(yùn)含選擇性的存儲(chǔ)器有選擇的控制之下，在它們的輸出端求和。在節(jié)點(diǎn)上產(chǎn)生可變電壓，最好是使用接收可變電流的電壓分配器。節(jié)點(diǎn)上的可變電壓被耦合到器件單元中的控制元件，控制元件最好在第一電壓和輸出節(jié)點(diǎn)之間提供可變電阻?？勺兛刂圃虼颂峁┮粋€(gè)可變電流輸出。這樣，相對(duì)較高值的第一電流可用來控制相對(duì)較低值的第二電流，第二電流在操作中被供給導(dǎo)電溶液，而導(dǎo)電溶液是為分子生物學(xué)分析和診斷的目的施加到電子裝置中的。在一個(gè)實(shí)施例中，按32倍降低的一降低的電流可作為給裝置的預(yù)備電流，這些電流是容易產(chǎn)生和控制的，還能形成有源生物學(xué)裝置的有效操作所要求的大小的電流。
在這些發(fā)明的又一個(gè)方案中，各種裝置可用各種捕獲序列來修飾和覆蓋。這種捕獲序列可以相對(duì)地短，例如收集電極是復(fù)雜性簡(jiǎn)約的電極。另外，當(dāng)希望進(jìn)一步的特征和選擇性時(shí)，可以用相對(duì)長(zhǎng)的捕獲序列。這些捕獲序列最好可被包含在收集電極上，或中間輸運(yùn)電極上。
據(jù)此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種制造費(fèi)用減少而又能獲得小尺度微位置的有源生物學(xué)裝置。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供功能增多的裝置。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供能以比已知的現(xiàn)有技術(shù)少的部件而獲得高度功能性和可操作性的裝置。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供比現(xiàn)有技術(shù)較容易制造的裝置。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供能消除或減少引腳限制或引出限制的電路和系統(tǒng)。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供一種系統(tǒng)，它為用于分子生物學(xué)分析和診斷的有源電子裝置提供精確的電流控制，并可與由控制系統(tǒng)產(chǎn)生的較大電流接口。


圖1A和1B表示有源的、可編程的電子矩陣裝置(APEX)的剖面(圖1A)和透視圖(1B)。
圖2是本發(fā)明的實(shí)施例平面圖，它采用涉及缺陷芯片的尺度各不相同的電極區(qū)域和聚集電極。
圖3是本發(fā)明的實(shí)施例平面圖，它采用中心電極和配對(duì)的反回電極，它在以波動(dòng)或掃描方式超過微位置從而有效地輸運(yùn)帶電生物學(xué)物質(zhì)的方法中，是特別有用的。
圖4是本發(fā)明的實(shí)施例平面圖，它采用基本上為環(huán)形的布置，帶有基本上設(shè)置在中央的中心電極。
圖5A、5B和5C是倒裝片系統(tǒng)的透視圖，圖5D是該系統(tǒng)的剖面圖，圖5A是表示系統(tǒng)的下側(cè)，圖5B表示包括樣本室的倒裝片結(jié)構(gòu)頂部的透視圖，圖5C表示通路頂部透視的細(xì)節(jié)，圖5D表示液流單元的剖視圖。
圖6A和6B分別表示一個(gè)實(shí)施例的倒裝片系統(tǒng)的透視圖和剖面圖。
圖7A和7B分別表示本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的邊緣照明系統(tǒng)的側(cè)面圖和平面圖。
圖8是微攝影圖，表示用1300J/S光纖束光源以軟性電路(軟性聚酰亞胺卸去)遮蔽的Norland 83H閘的阻擋壁。
圖9是多器件單元陣列系統(tǒng)的方塊圖。
圖10A是圖9系統(tǒng)可用的功能化的器件單元的電路圖。
圖10B是圖9和圖10A的電路的電壓/定時(shí)圖。
圖10C是圖9和圖10A的電路的電流(作為時(shí)間的函數(shù))圖。
圖11是可用于圖9系統(tǒng)的器件單元部件級(jí)電路圖。
圖12是包含可用于圖9系統(tǒng)的附加測(cè)試電路的器件單元部件級(jí)電路圖。
圖13是在有源電子裝置中提供電流控制的電路示意圖。
圖14是電流鏡象的部件級(jí)電路圖。
圖15是對(duì)于列選擇電路的部件級(jí)電路圖。
圖16是對(duì)于行選擇電路的部件級(jí)示意圖。
圖17是器件單元物理布局的平面圖。
圖18是20×20測(cè)試地點(diǎn)單元的部分布局的平面圖。
圖19是本發(fā)明的一個(gè)方案中的總體控制和測(cè)試系統(tǒng)的方塊圖。
圖20是為連接有源生物學(xué)矩陣系統(tǒng)用的輸入系統(tǒng)和探針插件之間互連的示意方塊圖。
圖21是作為場(chǎng)整形和不用場(chǎng)整形時(shí)的特定的和非特定的雜交的函數(shù)的一雜交圖。
圖22是MFI/S的平均圖，其相應(yīng)于在圖2實(shí)施例的不同集中，在50mM組氨酸中的RCA5 BTR報(bào)道的不同集中，表示洗滌后的特定的/非特定的鍵約束。
圖23是電流線性化圖，表示作為電流n(微安)的函數(shù)的電極電流輸出(毫微安)。
圖1A和1B表示本發(fā)明所使用的有源可編程電子矩陣(APEX)混合系統(tǒng)的簡(jiǎn)化方案。圖1B是透視圖，圖1A是圖1B在A-A′處剖開的剖面圖。一般地，基底10支持電子可尋址微位置矩陣或陣列。為便于解釋，各種微位置被標(biāo)記為12A、12B、12C和12D。在各個(gè)電極12上配置滲透層14。滲透層允許相對(duì)小的帶電小體從中輸運(yùn)，但減小或限制較大的帶電小體的移動(dòng)性，以避免較大的帶電實(shí)體例如DNA在試驗(yàn)過程中輕易地接觸電極12。當(dāng)DNA直接接觸電極12時(shí)，可能部分地由于電解反應(yīng)所致的極大pH值，使DNA電化學(xué)變質(zhì)，滲透層14可減小這種電化學(xué)變質(zhì)。它還能使DNA至電極的強(qiáng)而非特定的吸附。吸附區(qū)域16配置在滲透層14上，并為靶物質(zhì)提供特定的約束部位。吸附區(qū)域16被標(biāo)記為16A、16B、16C和16D，與電極12A-D的標(biāo)記相應(yīng)。吸附區(qū)域16可以等效地與滲透層(例如12A)合并或整合，例如直接將吸附層包含在滲透材料中。
在操作中，貯器18包括吸附區(qū)域16上面的空間，含有希望的以及不希望的用于檢測(cè)、分析或使用的物質(zhì)。帶電小體20例如帶電DNA，被置位于貯器18內(nèi)。在本發(fā)明的一個(gè)方案中，有源的、可編程的矩陣系統(tǒng)包括將帶電物質(zhì)20輸運(yùn)到任何特定的微位置12。當(dāng)被激活時(shí)，微位置12引起任何帶電的被機(jī)能化的特定約束小體20，朝向電極12的自由場(chǎng)電泳輸運(yùn)。例如，如果電極12A是正的而電極12D是負(fù)的，電泳力線22就會(huì)在電極12A和12D之間運(yùn)行。電泳力線22引起具有凈負(fù)電荷的帶電約束小體20，朝向正電極12A輸運(yùn)。具有凈正電荷的帶電物質(zhì)20，在電泳力作用下朝向帶負(fù)電的電極12D運(yùn)動(dòng)。當(dāng)帶凈負(fù)電的已機(jī)能化的特定約束小體20，在電泳力作用下運(yùn)動(dòng)而接觸吸附層16A時(shí)，機(jī)能化的特定約束小體20變成共價(jià)地被吸附到吸附層16A。電極24可任選地設(shè)置在陣列的外面。電極24可任選地用作返回電極，中心電極，處置(清除)電極或其他。流體單元可被選擇地提供在裝置附近，用作流體容器。
圖2是本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的平面圖，采用聚焦電極42、44和任選輸運(yùn)電極50、52、54。裝置20包括基底32，它可以是足夠剛性的、基本上不導(dǎo)電的材料，以支持在其上構(gòu)成的元件。基底32可以是軟性電路(例如，聚酰亞胺如杜邦卡普頓，聚酯，ABS或其他此類材料)，印刷電路板或半導(dǎo)體材料，最好有絕緣覆蓋層。連接器34偶聯(lián)至印刷線36，它順序偶聯(lián)至系統(tǒng)的其他電氣組成部分。這些部分可以是任何形式的導(dǎo)體如銅、金或技術(shù)人員已知的任何其他導(dǎo)體。好幾個(gè)連接器34被表示為未連接至印刷線36或其他電氣部分。技術(shù)人員很清楚，并非每個(gè)連接器都會(huì)被利用，例如在適用于與邊緣連接器系統(tǒng)配對(duì)的系統(tǒng)中。另外，印刷線36根據(jù)制造那根印刷線36的需要，特別是電流需要，可以有不同的寬度。因此，某些印刷線36可以比較寬，例如那些偶聯(lián)至聚焦電極42、44的印刷線，比那些偶聯(lián)至陣列38內(nèi)的微位置的印刷線要寬。陣列38優(yōu)選結(jié)合圖1A和1B所描述的形式。
第一收集電極40和對(duì)抗電極46被設(shè)置在基底32上。這些部分一般裝配在流體單元58的印跡(如虛線所示)范圍之內(nèi)，并占據(jù)印跡范圍相當(dāng)大的百分比，較好的至少大體上為40％，更好的大體上為50％，最好的大體上為60％。對(duì)抗電極46(有時(shí)起返回電極的作用)和收集電極40最好設(shè)置在或靠近于流體單元印跡58的周圍，并基本上外接(例為80％)印跡的周邊。
通常，收集電極40和對(duì)抗電極46設(shè)置在基底32上，所以電泳力線可有效地跨越流體單元容積的大體上全部，例如80％或更多。一個(gè)例子是中心電極40和對(duì)抗電極46可設(shè)置在流體單元印跡58的周邊附近。在另一個(gè)實(shí)施例中，它們可設(shè)置在流體單元印跡58的大體上相對(duì)的兩端(見例如圖3)。在又一個(gè)實(shí)施例中，對(duì)抗電極大體上外接流體的印跡，而在中央設(shè)置中心電極(見例如圖4)。對(duì)流體單元印跡58相當(dāng)大的百分比的覆蓋及其位置，有助于對(duì)流體單元內(nèi)容的有效電泳探詢。
回到圖2，聚焦電極42、44設(shè)置在基底32上，以助于將被收集在收集電極40上的物質(zhì)聚集至陣列38。聚集電極42、44最好設(shè)置為鏡象，“Y”或“V”的型式，開口端包圍(至少部分地)收集電極40。如圖所示，有兩個(gè)對(duì)稱的聚集電極42、44?？梢允褂靡粋€(gè)聚集電極，或者使用兩個(gè)以上聚集電極。如圖所示，聚集電極42、44包括大體上平行的部分(鄰近陣列)和傾斜部分(鄰近輸遠(yuǎn)電極50、52、54，任選地鄰近收集電極40)，傾斜部分以對(duì)稱方式延伸包圍輸運(yùn)電極50、52、54。換一種方式敘述，第一和第二電極的設(shè)置至少部分地鄰近微位置陣列，鄰近陣列的第一和第二電極之間的距離，小于還處于偏離陣列的區(qū)域中的第一和第二電極之間的距離。聚焦電極42、44可任選地包括設(shè)置在陣列38的與收集電極40相對(duì)一側(cè)的部分。聚焦電極42、44最好偶聯(lián)至印刷線36，這些印刷線比偶聯(lián)至陣列38的引線36粗大，以允許承載有效的電流和電位。
輸運(yùn)電極50、52、54任選地被包括。圖中表示隨著它們向陣列38的接近，尺寸單調(diào)減小的電極。第一輸運(yùn)電極50比收集電極40相對(duì)地小，第二輸運(yùn)電極52比第一輸運(yùn)電極50相對(duì)小，第三輸運(yùn)電極54比第二輸運(yùn)電極52更加小。采用不同的尺寸可減小位置之間的電流密度失配，有助于減小或消除電流密度失配太嚴(yán)重時(shí)可能引起的熔蝕。較大的和較小的尺寸之比較好的大體上為2比1，更好的為3比1，甚至可以更大，比如4比1或更高。
下面是一個(gè)場(chǎng)可成形協(xié)議負(fù)偏置 正偏置 電流偏置時(shí)間對(duì)抗電極46 第一收集電極40 75μA30秒聚焦電極42、44(-0.2μA) 第一輸運(yùn)電極50 25μA90秒第一收集電極40聚焦電極42、44(-0.2μA) 第二輸運(yùn)電極52 5μA180秒第一輸運(yùn)電極50聚焦電極42、44(-0.2μA) 第三輸運(yùn)電極54 3μA420秒第一輸運(yùn)電極50第二輸運(yùn)電極52聚焦電極42、44(-0.2μA) 行3 1.5μA120秒第二輸運(yùn)電極52 (500nA/Pad)第三輸運(yùn)電極54聚焦電極42、44(-0.2μA) 行2 1.5μA 120秒第二輸運(yùn)電極52 (500nA/Pad)第三輸運(yùn)電極54聚焦電極42、44(-0.29A) 行11.5μA120秒第二輸運(yùn)電極52 (500nA/Pad)第三輸運(yùn)電極54
場(chǎng)成形協(xié)議的七個(gè)步驟用來有效地探詢樣本容積并校正陣列38上的物質(zhì)，以便分析。在第一步驟中，通過對(duì)抗電極46上的物質(zhì)，以便分析。在第一步驟中，通過對(duì)抗電極46的負(fù)偏置和第一收集電極40的正偏置，實(shí)現(xiàn)對(duì)樣本容積的探詢。對(duì)抗電極46和收集電極40的配置一般是靠近流體單元58的印跡的周圍，可迅速有效地對(duì)樣本容積進(jìn)行探詢。第二，隨著被收集的物質(zhì)接近收集電極40，這個(gè)電極被賦以負(fù)電荷，排斥感興趣的物質(zhì)，而第一輸運(yùn)電極50是正的，起吸引作用。排斥和吸引導(dǎo)致物質(zhì)從收集電極40輸運(yùn)至第一輸運(yùn)電極50。另外，聚集電極42、44被偏置為負(fù)。這種負(fù)(排斥)偏置可在輸運(yùn)方向的橫向提供一個(gè)力，因此，使溶液中的物質(zhì)更向中心聚集。第三，當(dāng)物質(zhì)被收集在第一輸運(yùn)電極50時(shí)，這個(gè)電極被偏置為負(fù)(排斥)，而第二輸運(yùn)電極52被偏置為正(吸引)。聚焦電極42、44可作負(fù)偏置，用來對(duì)帶電物質(zhì)產(chǎn)生一個(gè)排斥力，因而在它們的運(yùn)動(dòng)方向提供一個(gè)排斥力，因而在它們的運(yùn)動(dòng)方向提供一個(gè)橫向分量，并將物質(zhì)收集在較小的物理區(qū)域或容積內(nèi)。第四，第二輸運(yùn)電極52可被偏置為負(fù)，同時(shí)任選地偏置第一輸運(yùn)電極50，從而將物質(zhì)運(yùn)離這些電極，并運(yùn)至現(xiàn)在是正偏置的第三輸運(yùn)電極54。再說，聚集電極42，44可保留它們的負(fù)偏置。其后三個(gè)步驟可單獨(dú)任選，如所述的那樣，將物質(zhì)輸運(yùn)至陣列38的各行或區(qū)域。
場(chǎng)成形協(xié)議包括電流和偏置時(shí)間。在這個(gè)實(shí)施例中，在電極尺寸和施加給它的電流量之間存在著反比例關(guān)系。再有，對(duì)收集電極40和輸運(yùn)電極50、52、54來說，在電極尺寸和偏置時(shí)間之間存在著反比例關(guān)系，就是說，電極尺寸越小，偏置時(shí)間越長(zhǎng)。通過這個(gè)協(xié)議，各個(gè)裝置的電流密度被保持為相對(duì)更均勻，任選地彼此大體相似。還有，隨著來自一個(gè)給定電極的電流減小(相對(duì)于較大的電極)，要求相對(duì)長(zhǎng)的偏置時(shí)間，為的是在各個(gè)電極之間提供帶電物質(zhì)的有效量的運(yùn)輸。換一個(gè)說法，對(duì)帶電物質(zhì)的給定總量來說，可能要求較長(zhǎng)的偏置時(shí)間，以便在較小電流下完成給定總量的物質(zhì)輸運(yùn)。
圖3是本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施例的平面圖。如圖2那樣，裝置60包括基底60包括基底62，連接器64，印刷線66和微位置陣列68。對(duì)圖2所示的解釋等等可應(yīng)用于其他圖中的相應(yīng)結(jié)構(gòu)。再有，印刷線66從陣列68的左上部分已被截?cái)?，以使附圖簡(jiǎn)化。去那些如附圖右下部分的相應(yīng)安排可以應(yīng)用。例如相對(duì)寬的印刷線可使用于較大的電流載荷能力(如至第一收集電極70和第二收集電極72的印刷線66)。
圖3不同于圖2的地方包括第一收集70的設(shè)置至少部分地鄰近陣列68。在圖3的實(shí)施例中，第一收集電極70是斜方形的，它有一個(gè)鄰近并平行于陣列68的一邊的長(zhǎng)底部70b，和最好比底部70b短一些的頂部70t，而側(cè)部70s則向底部70b逐漸變寬(互相分開)。第二收集電極72設(shè)置在陣列68的另一側(cè)，并具有類似的(雖然無必要相同)形狀和尺寸。頂部72t最好短于底部72b，因此，側(cè)部72s是不平行的并且斜著向陣列68而彼此分開。電極70、72可以選擇具有不同的尺寸，例如第一電極70的面積比第二電極72的面積約小10％(可選約小20％)。輸入端電極74和端電極76任選地設(shè)置在基底62上，在流體單元78的印跡之內(nèi)。輸入端電極74和端電極76可以是相同尺寸或不同尺寸。
在操作中，通過給第一和第二收集電極70、72兩者之一施加或偏置對(duì)所收集的物質(zhì)有吸引力的(通常是正的)電極性，對(duì)流體單元的內(nèi)容進(jìn)行探詢。一旦被收集，物質(zhì)將被從第一電極70朝向陣列68輸運(yùn)。物質(zhì)可有效地被保持在陣列68上的適當(dāng)位置，例如通過在電極70、72之間施加AC場(chǎng)，其頻率比如在0.01至106Hz，更好的是在0.1至103Hz范圍內(nèi)。這樣，物質(zhì)可被輸運(yùn)至其他電極70、72，或者重復(fù)地再把物質(zhì)從陣列68輸運(yùn)至電極70、72。作為選擇，陣列68的微位置可以是激活的或不活潑的。
圖4是環(huán)形中心電極實(shí)施例的平面圖。裝置80，基底82，連接器84，印刷線86和陣列88如前所述，不同的是陣列88被安排在中心。同心的返回電極90和中央的中心電極92(最好為圓形)共同作用于電極92上的集中的物質(zhì)，使它跨越陣列92運(yùn)動(dòng)并定位在其上。像圖2和3那樣，印刷線已被表示為截?cái)酄顟B(tài)。
在圖2、3和4的實(shí)施例中，捕獲序列或探針可設(shè)置在裝置上。最好它們至少是在收集或中心電極上。不同的序列隨意地設(shè)置在不同裝置上。例如圖2的輸運(yùn)電極50、52和54上。舉例如每個(gè)序列作為通往陣列的途徑，可以是更為特殊的。
圖5A、5B、5C和5D分別表示倒裝片系統(tǒng)的底部，頂部，頂部暴露的通路128，和圖5B在A-A′處剖開的系統(tǒng)側(cè)視圖。裝置100包括具有第一表面104(任選稱為頂面)和第二表面106(任選稱為底面)的支持基底102，它可以是適合于支持和導(dǎo)通功能的材料，例如軟性電路系統(tǒng)，印刷電路板，半導(dǎo)體材料或其他類似材料。接觸點(diǎn)108引至印刷線110，它引至第二基底112。這個(gè)第二基底也可以稱為倒裝的芯片。這個(gè)第二基底任選地可以是芯片，系統(tǒng)或其上帶有檢驗(yàn)或其他診斷物質(zhì)的支持體。接觸部分，例如像焊塊，導(dǎo)電聚合物，充銀環(huán)氧樹脂等的塊形連接，在印刷線110和芯片或基底112之間提供電接觸。密封膠設(shè)置在支持基底102的第二(底部)表面106和第二基底112的第一(頂部)表面114之間。一般地，支持基底102和第二基底的相對(duì)表面，通過包含密封膠而處于阻止液體接觸的狀態(tài)。輸入端口120與樣本室122可以是導(dǎo)通的關(guān)系，樣本室再進(jìn)一步引至檢驗(yàn)室124，直至輸出端口126。圖5C表示基底102和貫穿它而形成的通路128的透視圖。如圖所示，通路128的橫向?qū)挾刃∮诘诙?12的橫向?qū)挾?。第二基底以虛線表示，在圖5C中它設(shè)置在基底102的下面。
在優(yōu)選實(shí)施例中，裝置100以最小數(shù)量的部件構(gòu)成，以減小費(fèi)用，提高制造的簡(jiǎn)單性和可靠性或類似性能。一個(gè)實(shí)施例大體上用五個(gè)部件就可以實(shí)現(xiàn)。雖說用五個(gè)部件就可以制造裝置，但仍可使用附加的部件，這些并不有損或改變發(fā)明的概念。所說的構(gòu)成部件如下第一，支持基底102，具有第一表面104和第二表面106，以及在第一表面104和第二表面106之間的，允許液流經(jīng)過基底102的通路128，第二表面106支持導(dǎo)電印刷線。第二，第二基底112，包括至少第一表面114，第一表面114適合于與第一基底的第二表面116相對(duì)設(shè)置，第二基底114包括連接至微位置陣列(見圖1A和1B)的導(dǎo)電印刷線，陣列適合于接收經(jīng)過通路128的所述液體。第三，連接支持基底第二表面106上的導(dǎo)電印刷線和第二基底第一表面114上的導(dǎo)電印刷線的導(dǎo)電塊。第四，密封膠130，設(shè)置在支持基底102的第二表面106和第二基底的第一表面114之間，所述密封膠130在第一基底102和第二基底112旁邊和兩者之間提供液體密封。第五，流體單元任選地設(shè)置在第一基底的第一表面104上。雖然元件數(shù)目是可變的，但選擇這五個(gè)元件是有利的。
在操作中，樣本被提供至輸入端口120并通往樣本室122。樣本室122可用來包容各種樣本處理功能，包括但不限于細(xì)胞分離，細(xì)胞溶解，細(xì)胞組分分離，組成簡(jiǎn)約，擴(kuò)增(例如PCR，LCR，酶技術(shù))，和/或變性。然后，樣本流至檢驗(yàn)室124。包含樣本的溶液向下流經(jīng)通路128(在圖5B中的檢驗(yàn)室124不易看清，但在圖5C和5D中可以看出)。所形成的空間包含通路128，底部的邊界是第二基底112，密封膠或粘合劑130在支持基底102的第二表面106和第二基底112的第一表面的面積形成閉塞。
在優(yōu)選制造方法中，可光固密封膠是高超性能的，它被提供給支持基底102的第二表面106與第二基底的第一表面114之間的面積。光被通到通路128。阻擋壁被形成，阻擋密封膠向前進(jìn)行，因此保持陣列，例如，18，基本上免于密封或粘連。(參看微照片圖8，它顯示出陣列的非密封區(qū)域，阻擋壁的固化前沿和器件外面部分的密封。)通過適當(dāng)?shù)卮_定通路128的橫向?qū)挾瘸叽?，通?28主要用作入射光的影孔板，該入射光用于固化密封膠。換句話說，密封膠可提供在支持基底102的第二表面106與第二基底112的第一表面114之間的面積上，應(yīng)有一定數(shù)量并有粘度，以使密封膠不會(huì)流到陣列18。密封膠最終固化可根據(jù)需要進(jìn)行，例如加熱。
圖6A表示倒裝片系統(tǒng)的透視立體剖析圖，圖6B表示剖面圖，該倒裝片系統(tǒng)是相對(duì)根據(jù)本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的。圖6A和6B的系統(tǒng)包括邊緣照射元件140，專門的樣本室134設(shè)計(jì)，以及一種與圖5A和5B和5C類似的“蝶式”輸入和輸出室設(shè)計(jì)。芯片或基底130具有第一表面130t和第二表面130b，至少第一表面上面或其中包括電氣區(qū)域或印刷線132。盡管圖6B剖面所示的實(shí)施例，表示印刷線132配置在芯片或基底130頂表面上，但電氣區(qū)域可全部或部分地被包含在芯片或基底130內(nèi)，例如通過半導(dǎo)體區(qū)域的保障。這些半導(dǎo)體區(qū)域可用激活的方式進(jìn)行控制，以便提供芯片或基底130內(nèi)有選擇的連接。典型地，第一表面130t是這樣的表面，在它上面可產(chǎn)生有源生物的相互作用。任選地，邊緣照射元件140可配置鄰近并基本上與芯片或基底130的第一表面130t共同。照射板140最好包括孔，通路或路線144，以允許電氣互連156通至各處。如所能看到的，照射板140可直接配置在導(dǎo)電印刷線132上面，或者可直接固定于鄰近的支持板150。導(dǎo)電印刷線132可被包括在基底或芯片130的第一表面130t上。導(dǎo)電元件136，例如焊料連接，銦塊，導(dǎo)電聚合物或類似的，它可將基片130的導(dǎo)電通路132連接至接觸印刷線154的導(dǎo)電部分。導(dǎo)電印刷線最好與導(dǎo)電元件156接觸，例如導(dǎo)線，觸須線，或其他的電接觸，以便連接到電路的其余部分。密封膠180最好旋轉(zhuǎn)在基底或芯片130與下一層150(例如柔性支持層)之間。
在圖6B中，表示了左邊的導(dǎo)電元件136，右邊的密封膠180。很明顯，另一個(gè)導(dǎo)電元件136(不在切割面內(nèi))被包括在內(nèi)并提供基底130與印刷線支持層150之間的機(jī)械支持。另外，邊緣照射層140包括端邊142，它被配置為朝向基底或芯片130的上表面130t。邊緣照射層140可終止在密封膠180的外面或里面。粘著層160被配置為鄰近印刷線支持層150，并提供粘著接觸到上層170。上層170任選地可包括路徑，凹槽，或其他阻斷，例如表示為入口176和出口176′。如圖所示，粘著層160任選地可以是模切附著材料，例如這樣一種材料，它包括在組裝之前處于頂表面和底表面的脫模紙。這種材料的供應(yīng)商包括3M公司或杜邦公司。如圖6A所示，可模切粘著材料160可以被切割，以便形成室壁162、164的全部或一部分。如圖所示，幾何形狀可以任何所希望的形狀或流動(dòng)單元的結(jié)構(gòu)而被制成。
較好的是，提供一個(gè)頂部元件170。如圖所示。頂部元件170大體上可在器件的剩余部分進(jìn)行擴(kuò)展。任選地，頂部元件170可在流體單元室的頂部形成窗孔172，或者其他的容器表面。在圖6A和6B的結(jié)構(gòu)中，通常期望測(cè)試位置的陣列通過頂部元件170可選地被進(jìn)入，因此，希望由這樣的材料制成頂部元件，它們對(duì)激勵(lì)和發(fā)射射線基本上都是透明的。
圖6A和6B表示流體單元的一種幾何形狀。在這種“蝶式”結(jié)構(gòu)中，入口176與第一擴(kuò)展區(qū)174相連接，其中，室的側(cè)壁從第一尺度d開始并擴(kuò)展，較好的是單調(diào)地?cái)U(kuò)展，最好是線性擴(kuò)展到在靠近閉合流體單元室134的一處的尺度D。流體單元室134的區(qū)域由基本上平行的側(cè)壁166來表征。較好的是，第一減少寬度區(qū)域被提供在流體單元區(qū)與輸出之間。最好的是，減少區(qū)域可從寬度D′開始，最好在這里D′=D，并且減少到寬度d′，較好的是這里d′=d。如圖6A和6B能看到的，入口室174的高度從高度H的入口減少至到流體單元室入口的較小高度h。較好的是，這種減少是單調(diào)的，而最好是線性的。
在優(yōu)選實(shí)施例中，入口室高度h和寬度W這樣選擇，即提供一個(gè)基本上恒定的流體區(qū)域，也就是說，高度h和寬度W的乘積(h×W)基本上是恒定的。因此，如圖6A和6B組合視圖所示，在鄰近入口的入口室部位，當(dāng)高度h比較大時(shí)，寬度W就比較小。所以，在經(jīng)過入口室向流體室前進(jìn)時(shí)，隨著寬度W的增大，高度h減少。較好的是，入口室基本上是同樣的幾何形狀，并且最好是同樣的流體區(qū)域常數(shù)。
圖7A和7B分別是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的邊緣照射，倒裝芯片系統(tǒng)的剖視圖和平面圖。在可能范圍內(nèi)，采用與圖6A和6B一致的元件編號(hào)。支持基底150通常是平面的，并且包括第一表面150t和第二表面150b。通路128(陰影線表示模截)允許液體或溶液從支持基底150流至第二基底130，具體地說，流到第二基底130的第一表面130t。密封膠被提供在支持基底150的第二表面與第二基底130之間。密封膠180提供一種較好的液體緊密封，以便允許液流流至第二基底130。照射源190，例如激光棒，照射第二基底130上的陣列。較好的是，系統(tǒng)包括具有輸入端146的波導(dǎo)140，它適用接收來自源190的照射，并提供通到輸出端142的照射。波導(dǎo)140最好與支持基底150共面，并可以固定到它上面，例如被粘附于支持基底150的第二表面150b?？梢园娮悠骷?92用于控制系統(tǒng)。任選地，安裝電子元件的表面可以是基底130、150上的表面。液體194以與系統(tǒng)組合的方式被提供，以便由助于向第二基底130供給樣本。
圖9是多器件單元陣列的方塊圖。在優(yōu)選實(shí)施例中，系統(tǒng)或芯片包括具有電氣上重復(fù)的地點(diǎn)單元位置的一個(gè)多地點(diǎn)陣列210。通常，陣列由一些行和列形成，更典型的是相等數(shù)目的行和列，最典型的是行和列作正交排列。例如，可用這些技術(shù)形成的10×10，20×20或更多的陣列。器件單元陣列210的各個(gè)器件單元212，通過激活選擇器，例如行選擇器220和列選擇器230進(jìn)行選擇。選擇器220，230可以是存儲(chǔ)器，例如移位寄存器存儲(chǔ)器，或者譯碼器，或者兩者的組合。地址信息輸入端接收地址，這些地址典型地從基片外來，雖然也可以采用片內(nèi)地址產(chǎn)生器。在優(yōu)選實(shí)施例中，行選擇器220包括移位寄存器，它可以是一線結(jié)構(gòu)(×1)，或者是比較寬的結(jié)構(gòu)，例如四線結(jié)構(gòu)(×4)。在操作上，選擇寄存器被順序裝入指示選擇或不選擇器件單元212的數(shù)值，并任選地為這個(gè)單元輸出數(shù)值。任選地，可提供存儲(chǔ)器，用來保存這些值，以便從器件單元繼續(xù)輸出。
更詳細(xì)地考慮圖9，陣列210包括多個(gè)器件單元212。在優(yōu)選實(shí)施例中，器件單元212可以行和列進(jìn)行排列，在圖9中，指定時(shí)相對(duì)于本文是水平排列的，而列相對(duì)于本文指定為垂直排列(盡管技術(shù)人員了解到，指定的行和列可以顛倒)。指定的行和列也可稱作器件單元212的組或子組，例如行或列的一段，或者稱作不是成直線地鄰接的單元212的組或族。通常，器件單元212有m行和n列，典型的是m=n，m=2，3，4…。舉個(gè)例子，器件單元212的5×5矩陣，器件單元的10×10矩陣和器件單元的20×20矩陣，分別提供總數(shù)為25，100和400個(gè)器件單元。
在圖9中，示出器件單元212的不同等級(jí)的復(fù)雜性。最上部位表示的器件單元212以方塊圖單元來描述，而排列在圖中心部位的器件單元212以較高的復(fù)雜性表示，同類的結(jié)構(gòu)表示在圖10，并做更詳細(xì)的描述。應(yīng)該了解，這些替換描述是為了揭示常規(guī)和變形，在典型的實(shí)現(xiàn)中，各個(gè)器件單元212的結(jié)構(gòu)在給定裝置中是相同的。
器件單元212通過至少激活一個(gè)行選擇器220和一個(gè)列選擇器230而被尋址。先以單一行選擇器220和列選擇器230開始進(jìn)行詳細(xì)描述，然后再描述附加的行選擇器220′和列選擇器230′的利用。行選擇器220接收輸入信息222，并在一根或多根行選擇線224上輸出行輸出信號(hào)294(看圖10A)。行選擇線224上的選擇信號(hào)被提供給器件單元212，并以此相互作用，例如通過行接觸點(diǎn)226。如圖所示，行線224的一部分安排在陣列210中心的器件單元212的左面，另一部分安排在右面。在典型的實(shí)現(xiàn)中，盡管行線224可采用任何材料的組合進(jìn)行制作，但是，它們?cè)陔姎馍鲜沁B續(xù)的。例如，行線可以是一根連續(xù)的導(dǎo)電線(例如用導(dǎo)電多硅制成)，或者一種組合結(jié)構(gòu)，那里的導(dǎo)電段是通過較高導(dǎo)電材料(例如鋁這樣的金屬)在電氣上連接起來的。
列選擇器230接收確定列選擇的輸入232，或者在優(yōu)選實(shí)施例中，接收器件單元212的輸出值(或相關(guān)值)。列選擇器230偶聯(lián)至一些列線234，它們用于向器件單元212提供列選擇信號(hào)296a至296d。在優(yōu)選實(shí)施例中，列選擇器230可選擇的狀態(tài)多于兩種(例如，四種狀態(tài)296a至296d)，較好地是電壓狀態(tài)，這些狀態(tài)通過列線234被提供給器件單元212。列線234偶聯(lián)至器件單元212，例如通過列接觸點(diǎn)236。在優(yōu)選實(shí)施例中，列接觸點(diǎn)可以是晶體管，例如場(chǎng)效應(yīng)晶體管的控制門(例如圖11和12)。
如果需要激活器件單元212，第二行選擇器220′，輸入線222′，第二行線224′和第二線226′可被包括進(jìn)來。類似地，可增加第二列選擇器230′，它具有輸入232′，并被偶聯(lián)至第二或者補(bǔ)充的列線234′，列線依次地被偶聯(lián)至第二列接觸點(diǎn)236′。
如圖所示，行選擇器220，220′和列選擇器230，230′可任選地包括使能輸入端228，228′，或芯片選擇端238，238′。這些信號(hào)的功能之一是在沒有激活行線224，224′，或列線234，234′的情況下，允許輸入信息222，222′，232，232′進(jìn)入。再有，行選擇器220，220′和列選擇器230，230′可以包括輸出229，229′，239，239′，它們可用作輸出信息。在一種應(yīng)用中，輸出值可以是信號(hào)或者比特，例如，一串最高有效比特，指示輸入數(shù)據(jù)已成功地加載到行選擇器220，220′或列選擇器230，230′，任選地，這個(gè)輸出信息可用作觸發(fā)使能信號(hào)或者芯片選擇信號(hào)228，228′，238，238′。
在圖9的細(xì)節(jié)層次中，行選擇器220，220′和列選擇器230，230′的任務(wù)是接收行和列輸入信息222，222′，232，232′，并使用這些信息來選擇一個(gè)或多個(gè)器件單元212，以及任選地提供這樣的信號(hào)值，它指示器件單元212提從的電流(電位)水平。選擇器220，220′，230，230′可取存儲(chǔ)器形式，例如取移位寄存器存儲(chǔ)器形式(細(xì)節(jié)可參看圖15和16)，或者取譯碼器形式，例如所要求的地址被提供作為輸入信息，然后按那里的譯碼關(guān)系進(jìn)行輸出。對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，已知有能實(shí)現(xiàn)這種功能的許多電路。
電流源240，例如電流鏡象結(jié)構(gòu)，任選地接收電流源240和控制信號(hào)244(VCASP)。連線246，246′將從電流源240來的電流送到列選擇器230和第二列選擇器230′(如果有的活)。如圖所示，連接線246，246′是分開的導(dǎo)線(標(biāo)志“a”指示導(dǎo)線數(shù)等于a)。再有，可以提供一個(gè)或多個(gè)電流源242。如下面將要結(jié)合圖10C描述的那樣，電流的值可以是靜態(tài)的，或者是隨時(shí)間變化的(例如應(yīng)用脈沖波形，正弦波形，方波，鋸齒波等等)。通常，任何所希望的變化形都可被使用。
利用圖9所示的結(jié)構(gòu)，每個(gè)器件單元212可以在給定的時(shí)間內(nèi)被激活。換句話說，某個(gè)器件單元212可被激活，而其他的器件保持不激活狀態(tài)。舉例來說，如果給定列以初值被選定，則與邊行選擇器220所選擇的一行或多行相聯(lián)結(jié)的列中的每個(gè)器件單元，在對(duì)應(yīng)于列的電壓電平的值上被激活。同一列中的其他器件單元仍然可被置于由偶聯(lián)到第二列選擇器230′相同或不同的電平上，那里與這些器件單元相聯(lián)結(jié)一個(gè)或多個(gè)行線被第二行選擇器220′所驅(qū)動(dòng)。因此，在一列器件單元中，每個(gè)器件單元212可能要么被以與列選擇器230相聯(lián)結(jié)的，對(duì)應(yīng)于列234上的信號(hào)的值所驅(qū)動(dòng)，要么被與第二列選擇器230′相聯(lián)結(jié)的列上的值所驅(qū)動(dòng)，或者不被驅(qū)動(dòng)，不被聯(lián)結(jié)，空浮或高阻抗態(tài)。類似地，其他的列可被置于所希望的輸出電平。這樣，器件單元的整個(gè)陣列可被置于所希望的或所設(shè)置的狀態(tài)。“輸出電平”和“所希望的狀態(tài)”術(shù)語的使用，包括隨時(shí)間的變化而變化信號(hào)。另外，在給定列234，234′中，可以加更多的值，例如通過進(jìn)一步增加列選擇器和被偶聯(lián)至被選擇的器件單元212的列線。
圖10A示出一個(gè)器件單元212和返回電極250的示意方塊圖。在可能范圍內(nèi)，圖10中的編號(hào)與圖9所采用的編號(hào)相對(duì)應(yīng)?？勺冸娏骺刂圃?60包括輸入262，輸出264和控制元件266?？刂圃?66被偶聯(lián)至一條線，例如列線234，列線依次被偶聯(lián)至列選擇器230。選擇開關(guān)270包括輸入272，輸出274和控制元件276。控制元件276被偶聯(lián)至控制線，例如行線224?？勺冸娏骺刂圃?60的輸出264，被偶聯(lián)至選擇開關(guān)270的輸入272。選擇開關(guān)270的輸出274偶聯(lián)至供給輸出電流282(Iout)的節(jié)點(diǎn)280。第一電位284，例如Vcc被饋送給可變電流控制元件260的輸入262。
在操作中，加到選擇開關(guān)270的輸入176的行線224上的信號(hào)，在節(jié)點(diǎn)280與可變電流控制元件260的輸出264之間提供導(dǎo)電通路。加到列線234的信號(hào)值，即被偶聯(lián)至可變電流控制元件260的輸入266的信號(hào)，用于提供一個(gè)可變電流量，這個(gè)電流，流經(jīng)串接于第一電位284與輸出節(jié)點(diǎn)280之間的可變電流控制元件260和選擇開關(guān)270。返回電極250用于電路總成，雖然將會(huì)明白，返回電極250還可以是其他的器件單元212。
在優(yōu)選實(shí)施例中，可變電流控制元件260是晶體管，例如場(chǎng)效應(yīng)晶體管，更具體地說是MOSFET。選擇開關(guān)270較好地是晶體管，更好地是場(chǎng)效應(yīng)晶體管，尤其是MOSFET。各種類型的專門器件都可采用，不管是C-MOS，N-MOS，CMOS，雙極型，砷化鎵，或者是別的，只要與系統(tǒng)的功能要求一致就行。另外，在優(yōu)選實(shí)施例中，匹配的第二可變電流控制元件260′和第二開關(guān)270，偶聯(lián)在第二電位284′和輸出節(jié)點(diǎn)280之間。任選地，各種器件可以設(shè)計(jì)不同的溝道長(zhǎng)度，以便實(shí)現(xiàn)對(duì)稱配置。例如，CMOS器件中，P-溝道選擇器件的溝道長(zhǎng)度可以小于n-溝道器件，以補(bǔ)償不同的電子/空穴的流動(dòng)性。(例如80μV，126μ溝道長(zhǎng)度)。相同的圖示編號(hào)已在其右上角加了撇號(hào)。有關(guān)上述電路的討論，適用于包括第二可變電流控制元件260’和第二選擇開關(guān)270’的電路原理。
圖10B表示隨時(shí)間變化的信號(hào)例如器件單元212的控制信號(hào)。輸出信號(hào)290的產(chǎn)生，表明數(shù)據(jù)進(jìn)入選擇器220，220′，230，230′的動(dòng)作完成。然后輸出信號(hào)290可用來觸發(fā)或激活使能信號(hào)292。使能信號(hào)292依次可允許行選擇信號(hào)294和列選擇信號(hào)296A，296B，296C，296D，通至器件單元212。如所描述，單一的行選擇信號(hào)294被提供，這個(gè)信號(hào)提供來選擇最好有雙態(tài)操作的電路270，270′。列選擇信號(hào)296A，296B，296C，296D可以是不同的數(shù)值，最好是兩種以上的數(shù)值，在優(yōu)選實(shí)施例中至少是四種數(shù)值，然后它們被提供給可變電流控制元件260，260′的輸入266，266′。如下面進(jìn)一步解釋的，這些值可以是靜態(tài)的或動(dòng)態(tài)的。
圖10C描述可提供給電極的示范性的作為時(shí)間函數(shù)的電流(或電壓)值。在一個(gè)實(shí)施例中，可提供不隨時(shí)間變化的靜態(tài)的直流(源的或吸收的)。雖然電流值是靜態(tài)的，但將會(huì)明白，所利用的是選擇(典型的是數(shù)字選擇)是否允許這個(gè)電流去驅(qū)動(dòng)電極，從而電極隨著時(shí)間而有選擇地被驅(qū)動(dòng)。圖10C中的第二種波形是方波。方波可以是單向電流或雙向電流。可采用所希望的偏置。如圖10C中的第三種波形所示，波形可以有周期性，有一個(gè)子分量波形包含在其中。圖10C中的第四種波形是通常的正弦波。圖10C中的第五種波形是鋸齒波。將會(huì)明白，與本發(fā)明的目標(biāo)和目的一致的任何波形，都可以結(jié)合本文所揭示的裝置和方法而加以利用。通過提供波形，更具體地說是電流波形，它可以用數(shù)字選擇(如通過激活圖9中的行選擇器220)而被有選擇地控制，從而獲得高度的靈活性和控制性。另外，提供給裝置內(nèi)的不同測(cè)試位置的波形不必是相同的。第一列可以加上靜態(tài)的直流波形，第二列可以加上方波波形，而第三列有正弦波形加到由行選擇器選擇的該列中的位置，等等。
電流的波形可以在芯片內(nèi)或芯片外產(chǎn)生。在實(shí)際裝置中，波形可以通過使用數(shù)-模轉(zhuǎn)換器，數(shù)字信號(hào)處理器，可變電流波形產(chǎn)生器，在片存儲(chǔ)器而產(chǎn)生，全部都可在利用中央處理單元或其他微處理器控制形式的控制系統(tǒng)的控制之下選擇。
圖11和12是用作本發(fā)明的一個(gè)器件單元的驅(qū)動(dòng)電路的示意圖。圖12特意地包括例如測(cè)試晶體管320，330這樣的測(cè)試電路，而圖11中是沒有的。兩個(gè)圖的共同方面將在一起描述。
在單元212的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，采用的是對(duì)稱配置。第一列選擇單元260(優(yōu)選晶體管)和第一行選擇單元270(也優(yōu)選晶體管)，在第一源284(例如電壓和/或電流源)和節(jié)點(diǎn)280(典型的是電流輸出節(jié)點(diǎn))之間，是串接關(guān)系。在優(yōu)選實(shí)施例中，列選擇晶體管300可以用門電壓例如來自列移位寄存器存儲(chǔ)器(見圖15)的門電壓，進(jìn)行精確的控制。較好的是，在控制能力方面選擇單元260、260′是不同的，例如用改變控制晶體管的溝道長(zhǎng)度。因此，通過將來自行選擇地220，220′和列選擇器230，230′的作用電位，加到控制門302，312，在器件單元產(chǎn)生電流輸出282。
器件單元212還可包括第二列選擇單元260′(優(yōu)選晶體管300′)和第二行選擇單元270′(也優(yōu)選晶體管310′)，它們?cè)诘诙?84′(例如電壓和/或電流源)和節(jié)點(diǎn)(典型的是前面涉及的節(jié)點(diǎn)280即電流輸出節(jié)點(diǎn))之間，以串接關(guān)系被使用。在優(yōu)選實(shí)施例中，第一源284是供源電位Vcc，在第二源284′是參考電位，例如“地”。節(jié)點(diǎn)最好是同一節(jié)點(diǎn)280，以便在Vcc 284和地284′之間的第一列選擇單元260和第一行選擇單元270，節(jié)點(diǎn)280，以及第二行選擇單元270′和第二列選擇單元260′，存在串接關(guān)系。
在電路操作的又一形式中，或者說在圖11所示電路的不同方式中，通過同時(shí)激活第一和第二行和列選擇晶體管260，270，260′和270′中的每個(gè)晶體管，可對(duì)電路的連貫性進(jìn)行測(cè)試。這時(shí)，源284和低電位284′是直接導(dǎo)通地被連接的。
在優(yōu)選實(shí)施例的又一種方案中，包括測(cè)試電路原理。圖12表示這類系統(tǒng)的示意圖。第一測(cè)試晶體管320跨接第一列選擇晶體管260和第一行選擇晶體管270。類似地，第二測(cè)試晶體管330跨接第二列選擇晶體管260′和第二列選擇晶體管270′。選擇性激活確保電路的連貫性。
盡管這里描述的電路原理可用能得到與本系統(tǒng)所希望的功能一致的任何已知技術(shù)來實(shí)現(xiàn)，但還是舉出用CMOS電路原理實(shí)現(xiàn)的一種方式。在圖11和12的電路的一種實(shí)現(xiàn)中，列選擇器件260，260′包括相對(duì)長(zhǎng)的溝道長(zhǎng)度。這些相對(duì)大的場(chǎng)效應(yīng)晶體管用來提供更精確的電流長(zhǎng)度。舉例來說，這個(gè)電路的實(shí)現(xiàn)采用具有6微米溝道寬度。較上部的列選擇單元260(由VI_P_CSEL控制)的溝道長(zhǎng)度是80微米，而較下部的列選擇單元260′(由信號(hào)VIN_N_CSEL)的溝道長(zhǎng)度是126微米。溝道長(zhǎng)度和差異反映電子和空穴的流動(dòng)性不同，且探求這兩個(gè)器件的平衡。與之比較，圖11和12中的其余器件有6微米的溝道寬度和4微米的溝道長(zhǎng)度。器件單元212的另一種實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)包括專門的用于行選擇和列選擇的串接選擇晶體管，加上用于輸出電平(電流或電壓)選擇的附加晶體管。更概括地說，任何能接收所提到的選擇信息(例如行和列選擇)與數(shù)值和/或極性信息，并產(chǎn)生所希望的電流或電位的電路，都可被使用。
圖13表示本文所揭示本發(fā)明的很有用的電流控制系統(tǒng)圖。在可能范圍內(nèi)，編號(hào)與其他的附圖一致。電路用于接收輸入電流340，該電流是有選擇地可控制的，以便在節(jié)點(diǎn)342上產(chǎn)生電壓，該電壓依次被偶聯(lián)至線234(表示為列線234)，線234又被偶聯(lián)至可變電流控制元件260的控制元件266?？勺冸娏骺刂圃?60，行選擇開關(guān)270，第一供源電壓284和輸出電流節(jié)點(diǎn)280，與前面的敘述相同。類似地，電流控制電路可用于控制對(duì)稱電路(例如圖10中的元件260′和270′)。
輸入電流340被供給控制元件344。每個(gè)給定角注的電流被提供給同樣角注的控制元件344?？刂圃?44用于有選擇地提供輸出346的電流。如圖所示，輸出346的電流是節(jié)點(diǎn)348電流求和，這個(gè)電流根據(jù)開關(guān)或控制元件344a-d的狀態(tài)可變化。一個(gè)分壓器結(jié)構(gòu)被提供，其中電位350給被偶聯(lián)到節(jié)點(diǎn)342的電阻器352供電。利用將節(jié)點(diǎn)348的電流供給節(jié)點(diǎn)342，然后通過電阻器352的方法，可變電壓在節(jié)點(diǎn)342被提供。任選地，電阻器352可以是器件例如晶體管，這個(gè)晶體管只在給節(jié)點(diǎn)348提供電流時(shí)導(dǎo)通。因此，在每個(gè)開關(guān)344a-d保持?jǐn)嚅_時(shí)，這個(gè)電路在活動(dòng)中應(yīng)當(dāng)不會(huì)有電阻器352的任何導(dǎo)通狀態(tài)(參看更詳細(xì)實(shí)現(xiàn)的圖15)。
圖14表示系統(tǒng)所用的電流鏡象部分的詳細(xì)電路示意圖。圖14表示四個(gè)相同的電路，對(duì)一個(gè)電路進(jìn)行說明，可適用于全部電路。電流節(jié)點(diǎn)400偶聯(lián)至第一晶體管402和第二串接晶體管404，第二晶體管依次地連接到第一電位406(Vdd)。任選地，晶體管402，404被偏置到或連接到供源電壓406。第二串接晶體管的控制柵408被連接到電流節(jié)點(diǎn)400。電流節(jié)點(diǎn)400也被連接到第一晶體管402的輸出(源或漏極)。第一控制晶體管402的控制柵由信號(hào)412進(jìn)行控制。信號(hào)412用作電流鏡象的選擇信號(hào)。選擇信號(hào)412供給電流鏡象，以產(chǎn)生來自電流節(jié)點(diǎn)400的有選擇的預(yù)備電流，送給列選擇電路。
圖15是列選擇電路的詳細(xì)電路圖(參看例如圖9的列選擇器230)。移位寄存器電路由一系列觸發(fā)器420提供，第一觸發(fā)器接收作為輸入的輸入信息(Q(0))，可任選地由反相器422進(jìn)行反相。結(jié)合圖9來說明，一個(gè)任選的輸出229可由選擇器，例如移位寄存器230提供。如圖所示，兩級(jí)被表示用作移位寄存器，每一級(jí)包括四位。在實(shí)現(xiàn)中，如果每列被指定為4位時(shí)，則器件單元的20×20矩陣或陣列的移位寄存器126將需要80位。輸出430被提供作為去電流控制電路432的控制信號(hào)。如圖所示，電流控制電路由并列行的第一晶體管434和第二晶體管436組成，它們是反向?qū)ㄐ?，具有與信號(hào)430偶聯(lián)的控制柵極信號(hào)430直接提供給第一晶體管436。在操作上，供給節(jié)點(diǎn)440的電流于是在信號(hào)430的控制下，有選擇地通到輸出節(jié)點(diǎn)442。輸出節(jié)點(diǎn)442的電流與該列位置上的其他三個(gè)控制電路434的電流求和，求和在靠近節(jié)點(diǎn)496或在節(jié)點(diǎn)之前進(jìn)行。
節(jié)點(diǎn)496所求和的電流被通到節(jié)點(diǎn)492，節(jié)點(diǎn)492可用作為列線434的電壓抽頭。邏輯門440(這里表示為NAND(“與門”)門)接收反相器的輸出作為輸入。反相器438的輸出提供給NAND門440，在邏輯上它用作不同輸入的邏輯OR(“或”)。因此，不同電流源的任何選擇可用于激活由邏輯元件440控制的選通晶體管。
移位寄存器126包括多個(gè)串聯(lián)的觸發(fā)器420。數(shù)值信號(hào)被提供給反相器422作為輸入，然后送到觸發(fā)器420的D輸入端。時(shí)鐘信號(hào)(CM)和碼片選擇信號(hào)(CS)被提供。最后一個(gè)觸發(fā)器420(圖15最右邊的)的輸出被送到反相器，該反相器在節(jié)點(diǎn)424提供輸出位。
圖16表示移位寄存器450的分級(jí)圖。觸發(fā)器452接收輸入454(Q(0))，這個(gè)輸入，通過一個(gè)觸發(fā)器的Q輸出端，送到下一個(gè)觸發(fā)器452的D輸入端而被通到另一個(gè)觸發(fā)器452。任選地，輸出456提供從移位寄存器來的最高有效位指示(或其他的加載指示)。使能信號(hào)460被提供給邏輯門462作為輸入(這里表示的是一個(gè)NAND(與非)門)，該邏輯門還接收輔助觸發(fā)器452的輸出端(Q端)作為輸入。邏輯門462的輸出控制通過電路464，該通過電路464如果構(gòu)成行選擇信號(hào)468時(shí)，它有選擇地通過信號(hào)466。這里提供的說明，可以應(yīng)用到移位寄存器450中編號(hào)重復(fù)的那些級(jí)的電路。
圖17表示器件單元的實(shí)現(xiàn)線路圖。列線234，234′被表示為垂直地伸展，它偶聯(lián)至列選擇器(參看圖9)。行線224，224′被表示為水平地伸展。供源電壓線VDD 500和第二電壓線202(VSS，例如“地”)通常被配置為平行于列線234，234′。可選擇的測(cè)試控制線504，504′分別提供n測(cè)試和p測(cè)試電路的控制信號(hào)。行線224由導(dǎo)電元件506與控制極508相連接，該控制極置于溝道區(qū)域的下面。類似地，行線224′偶聯(lián)至控制極508′，該控制板置于選擇晶體管的溝道區(qū)域。列線234，234′電氣上被偶聯(lián)至置于溝道區(qū)域的控制板510，510′，于是它們分別被偶聯(lián)至第一供源電壓VDD 500和第二供源電壓VSS 502?？刂瓢?10，510′底層的溝道長(zhǎng)度是不同的，選擇長(zhǎng)度的不同，以便工作器件具有相類似的適用性能。由控制板508，508′控制的開關(guān)晶體管的輸出，通過導(dǎo)電元件512提供給電極514。
圖18是表示器件單元20×20陣列一個(gè)部分的平面圖。圖18表示全芯片的一部分，可以看出，諸如器件單元，移位寄存器，行和列解碼器以及電流鏡象電路這些結(jié)構(gòu)，在整個(gè)芯片中一般是相同地重復(fù)。多個(gè)器件單元(圖17中詳細(xì)表示的)被包括在內(nèi)。對(duì)抗或返回電極520較好地被配置在器件單元陣列周圍。返回電極520較好地包圍或環(huán)繞器件單元陣列。任選地，多個(gè)電極可以被利用，以包圍這個(gè)陣列。在優(yōu)選實(shí)施例中，4個(gè)L形電極托支陣列(一個(gè)的一角被示出)，每個(gè)電極基本上托支陣列的1/4。這些電極可以被利用來除去不合乎需要的物質(zhì)，也可有作轉(zhuǎn)儲(chǔ)或配置電極。行選擇器220＂(這樣的標(biāo)號(hào)與圖9元件標(biāo)號(hào)相對(duì)應(yīng))被配置在圖18中的陣列電極520的右邊。列選擇器230＂被配置在陣列和電極520的外部。電流鏡象電路240＂可選擇地配置在芯片的拐角。芯片上的元件選擇和安排被做得使器件功能度最佳。芯片所包含的元件(芯片是典型地可配置的元件)可允許功能度的本地控制，盡管器件費(fèi)用增加。雖然不同排列是可能的，但圖18所示的結(jié)構(gòu)是20×20芯片的優(yōu)選實(shí)施例。
圖19是全系統(tǒng)的原理圖?？刂朴?jì)算機(jī)530通過總線540與測(cè)試板532和探測(cè)卡534偶聯(lián)。任選地，一個(gè)連接器例如R232連接器可被利用。探測(cè)卡534與實(shí)際的有源電子裝置相對(duì)接。該裝置的輸出可提供給接收系統(tǒng)542，接收系統(tǒng)可包括模-數(shù)轉(zhuǎn)換器，用以通過總線540向計(jì)算機(jī)系統(tǒng)530提供數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)。
圖20是圖19測(cè)試板和探測(cè)卡的展開方塊圖。串連接口連接器550連接到通用異步接收發(fā)送器(UART)552，552與控制器554相連。而后，內(nèi)部連接總線偶聯(lián)到電流源556和電流吸收器558。不同的數(shù)-模轉(zhuǎn)換器，例如轉(zhuǎn)儲(chǔ)DAC(數(shù)-模轉(zhuǎn)換器)560和偏置DAC 562被提供。移位寄存器564與探測(cè)卡534相偶聯(lián)。數(shù)-模轉(zhuǎn)換器556可接收輸出信號(hào)，例如來自探測(cè)卡534的輸出信號(hào)。如果移位寄存器包括一個(gè)輸出(參看圖9中的輸出229，229′，239，239′)，移位寄存器回送568被提供。
圖21表示利用圖2的芯片的電子雜交圖。這個(gè)圖表示熒光的強(qiáng)度，以MFI/S作為列號(hào)的函數(shù)。被標(biāo)注為列1，列2和列3的三個(gè)條形圖用的是場(chǎng)成形的，并以左邊的條形圖表示特定的雜交，與貼近的右列非特定的雜交進(jìn)行比較。標(biāo)注為“標(biāo)準(zhǔn)”的上面三對(duì)標(biāo)以列1，列2和列3的條形圖，表示相同的系統(tǒng)，但沒有場(chǎng)成形。在特定的與非特定的約束之間的區(qū)別，在“標(biāo)準(zhǔn)”情況下大大地小于利用場(chǎng)成形的情況。該序列是ATA5/ATA7/biotin，和10pMRCA5/BTR。
圖22表示利用圖2所示的系統(tǒng)進(jìn)行試驗(yàn)的條形圖。Y軸表示平均值MFI/秒，X軸表示不同濃度的不同行。尺度段的第一對(duì)表示50mM組氨酸中的RCA5 BTR報(bào)道者的濃度為50mM，并描繪了洗滌后的特定/非特定的約束。第一對(duì)表示行1和行2特定的約束(ATA5/RCA5)與非特定的約束(ATA7/RCA5)的比較，顯示12∶1和50∶1的改善。中間一對(duì)條形圖表示RCA5 BTR報(bào)道者的濃度50pM，顯示特定的約束與非特定的約束信號(hào)強(qiáng)度的比是3.9∶1和4.9∶1。最后一對(duì)條形圖表示RCA5 BTR報(bào)道者的濃度為1pM，顯示特定的約束與非特定的約束的比是4.4∶1和4.0∶1。
圖23表示電極毫微安的輸出電流，隨微安的輸入電流變化的電流線性度。提供了圖注，用來指示圖中不同的線。
上述發(fā)明為便于明白和了解，采用了圖例說明和舉例的方法，相當(dāng)詳細(xì)地進(jìn)行了敘述，但很明顯，技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)，在不脫離所附加的權(quán)利要求的精神和范圍的情況下，可以做出某些改變和改進(jìn)。
權(quán)利要求
1．一種用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其中包括支持基底，被設(shè)置在基底上第一區(qū)域內(nèi)的微位置陣列，被設(shè)置在基底上的第一收集電極，被設(shè)置在基底上的第一和第二聚焦電極，第一和第二電極有近端和遠(yuǎn)端，近端至少部分地被設(shè)置在微位置陣列的附近，鄰近陣列的第一和第二電極的近端之間的距離，小于第一和第二電極的遠(yuǎn)端之間的距離，和被設(shè)置在基底上的至少一個(gè)對(duì)抗電極。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于進(jìn)一步包括至少一個(gè)輸運(yùn)電極，輸運(yùn)電極被設(shè)置在基底上，定位于第一收集電極和陣列之間。
3．根據(jù)權(quán)利要求2所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于具有至少兩個(gè)輸運(yùn)電極。
4．根據(jù)權(quán)利要求3所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于輸運(yùn)電極具有不同的尺寸。
5．根據(jù)權(quán)利要求4所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于較大尺寸與較小尺寸相比至少是2∶1。
6．根據(jù)權(quán)利要求4所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于較大尺寸與較小尺寸相比至少是3∶1。
7．根據(jù)權(quán)利要求4所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于較大尺寸與較小尺寸相比至少是4∶1。
8．根據(jù)權(quán)利要求4所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于輸運(yùn)電極的尺寸一般地減小，直到貼近陣列。
9．根據(jù)權(quán)利要求8所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于尺寸上的減小是單調(diào)的。
10．根據(jù)權(quán)利要求2所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于至少一個(gè)輸運(yùn)電極小于第一收集電極。
11．根據(jù)權(quán)利要求10所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于收集電極與至少一個(gè)輸運(yùn)電極的面積的比，至少是4∶1。
12．根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，進(jìn)一步包括捕獲序列。
13．根據(jù)權(quán)利要求12所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于捕獲序列設(shè)置在收集電極的附近。
14．根據(jù)權(quán)利要求12所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于收集電極是復(fù)雜性降低的電極。
15．根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于進(jìn)一步包括被連接至聚集電極的第二電源。
16．根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于聚焦電極是負(fù)偏置的。
17．根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于聚焦電極被以激活的方式偏置為零。
18．根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于進(jìn)一步包括流體單元。
19．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于對(duì)抗電極和第一收集電極被置用于探詢流體單元容積內(nèi)的成分。
20．根據(jù)權(quán)利要求19所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于該成分至少是50％。
21．根據(jù)權(quán)利要求19所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于該成分至少是70％。
22．根據(jù)權(quán)利要求19所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于對(duì)抗電極和收集電極基本上是沿著流體單元的印跡的整個(gè)周圍設(shè)置的。
23．根據(jù)權(quán)利要求22所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于對(duì)抗電極和收集電極是沿著流體單元至少80％的周圍設(shè)置的。
24．根據(jù)權(quán)利要求19所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于對(duì)抗電極和收集電極被設(shè)置在流體單元印跡的大體上相對(duì)的端上。
25．根據(jù)權(quán)利要求18所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于收集電極和對(duì)抗電極的面積與流體單元印跡的比例至少是40％。
26．根據(jù)權(quán)利要求18所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于收集電極和對(duì)抗電極的面積與流體單元印跡的比例至少是50％。
27．根據(jù)權(quán)利要求18所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于收集電極和對(duì)抗電極的面積與流體單元印跡的比例至少是60％。
28．根據(jù)權(quán)利要求18所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于流體單元包括一個(gè)入口。
29．根據(jù)權(quán)利要求18所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于流體單元包括一個(gè)出口。
30．一種利用權(quán)利要求1所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置分析生物學(xué)樣本的方法，其特征在于包括步驟向裝置提供樣本，安置對(duì)所希望的帶電生物學(xué)物質(zhì)有吸引力的第一收集電極，從而將所希望的帶電生物學(xué)物質(zhì)聚集在收集電極上，將聚焦電極設(shè)置于一個(gè)電位，以便提供與在收集電極和微位置陣列之間的線路橫截的力分量，和從收集電極向微位置陣列輸運(yùn)物質(zhì)。
31．根據(jù)權(quán)利要求30所述的生物學(xué)樣本分析方法，其特征在于聚焦電極被以激活的方式偏置。
32．根據(jù)權(quán)利要求31所述的生物學(xué)樣本分析方法，其特征在于聚焦電極的激活偏置為零。
33．根據(jù)權(quán)利要求31所述的生物學(xué)樣本分析方法，其特征在于偏置為負(fù)。
34．根據(jù)權(quán)利要求30所述的生物學(xué)樣本分析方法，其特征在于還包括向輸運(yùn)電極提供與所希望的樣本有關(guān)的、具有吸引力的偏置步驟。
35．根據(jù)權(quán)利要求30所述的生物學(xué)樣本分析方法，其特征在于在所希望的樣本已被提供到收集電極以后，輸運(yùn)電極被偏置為對(duì)所希望的樣本有吸引力。
36．根據(jù)權(quán)利要求30所述的生物學(xué)樣本分析方法，其特征在于輸運(yùn)電極被順序地偏置。
37．根據(jù)權(quán)利要求30所述的生物學(xué)樣本分析方法，其特征在于在所希望的物質(zhì)已被收集到收集電極以后，收集電極被偏置為對(duì)所希望的樣本有排斥力。
38．根據(jù)權(quán)利要求30所述的生物學(xué)樣本分析方法，其特征在于還包括對(duì)吸引所希望的生物學(xué)物質(zhì)的微位置陣列中的至少某些微位置，以激活的方式偏置的步驟。
39．一種在含有帶電生物學(xué)物質(zhì)的溶液上進(jìn)行有源生物學(xué)操作用的電子裝置，其中包括支持基底，被設(shè)置在基底上的微位置陣列，陣列在一個(gè)區(qū)域內(nèi)，被設(shè)置在基底上的第一輸運(yùn)電極，被設(shè)置在基底上的第二輸運(yùn)電極，其特征在于第一和第二輸運(yùn)電極有不同的尺寸，和偶聯(lián)至第一輸運(yùn)電極和第二輸運(yùn)電極的控制系統(tǒng)，以允許有選擇地激活所述電極，從而實(shí)現(xiàn)帶電生物學(xué)物質(zhì)從所述第一輸運(yùn)電極至所述第二輸運(yùn)電極的輸運(yùn)。
40．根據(jù)權(quán)利要求39所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于第一輸運(yùn)電極和第二輸運(yùn)電極的面積的比至少是二比一。
41．根據(jù)權(quán)利要求39所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于第一輸運(yùn)電極和第二輸運(yùn)電極的面積的比至少是三比一。
42．根據(jù)權(quán)利要求39所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于第一輸運(yùn)電極和第二輸運(yùn)電極的面積的比至少是四比一。
43．根據(jù)權(quán)利要求39所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于第二輸運(yùn)電極比第一輸運(yùn)電極更貼近微位置陣列，并且，第二輸運(yùn)電極比第一輸運(yùn)電極面積小。
44．根據(jù)權(quán)利要求39所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于至少包括第三個(gè)輸運(yùn)電極，第三輸運(yùn)電極的尺寸不同于第一輸運(yùn)電極和第二輸運(yùn)電極這兩個(gè)電極的尺寸。
45．根據(jù)權(quán)利要求44所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于第一輸運(yùn)電極，第二輸運(yùn)電極，第三輸運(yùn)電極被設(shè)置為，使它們的尺寸是單調(diào)地減小而接近陣列。
46．根據(jù)權(quán)利要求39所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，進(jìn)一步包括被設(shè)置在支持基底上的第一和第二聚焦電極，第一和第二聚焦電極是非平行的。
47．根據(jù)權(quán)利要求39所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于還包括流單元。
48．根據(jù)權(quán)利要求39所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于至少包括第一對(duì)抗電極和第一校正電極，被設(shè)置用來探詢流體單元容積內(nèi)的基本成分。
49．一種用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，包括支持基底，被設(shè)置在基底上的微位置陣列，被設(shè)置在基底上的第一收集電極，被設(shè)置在基底上的第一和第二聚焦電極，第一和第二電極至少部分地被設(shè)置在微位置陣列的附近，鄰近陣列的第一和第二電極之間的距離，小于被設(shè)置在遠(yuǎn)離開陣列的另一區(qū)域中的第一和第二電極之間的距離，被設(shè)置在基底上的第一輸運(yùn)電極，被設(shè)置在基底上的第二輸運(yùn)電極，其特征在于第一和第二輸運(yùn)電極有不同的尺寸，偶聯(lián)至第一輸運(yùn)電極和第二輸運(yùn)電極的控制系統(tǒng)，以允許有選擇地激活所述電極，從而實(shí)現(xiàn)帶電生物學(xué)物質(zhì)從所述第一輸運(yùn)電極至所述第二輸運(yùn)電極的輸運(yùn)，和被設(shè)置在基底上的至少一個(gè)對(duì)抗電極。
50．一種用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其中包括支持基底，被設(shè)置在基底上的微位置陣列，被設(shè)置在基底上的第一收集電極，被設(shè)置在基底上的第一和第二聚焦電極，第一和第二電極至少部分地被設(shè)置在微位置陣列的附近，鄰近陣列的第一和第二電極之間的距離，小于在被設(shè)置在遠(yuǎn)離開陣列的另一區(qū)域中的第一和第二電極之間的距離，被設(shè)置在基底上的第一輸運(yùn)電極，被設(shè)置在基底上的第二輸運(yùn)電極，其特征在于第一和第二輸運(yùn)電極有不同的尺寸，和偶聯(lián)至第一輸運(yùn)電極和第二輸運(yùn)電極的控制系統(tǒng)，以允許有選擇地激活所述電極，從而實(shí)現(xiàn)帶電生物學(xué)物質(zhì)從所述第一輸運(yùn)電極至所述第二輸運(yùn)電極的輸運(yùn)，被設(shè)置在基底上的至少一個(gè)對(duì)抗電極，和流體單元，被設(shè)置在支持基底附近并包圍收集電極和對(duì)抗電極，中心電極和控制電極被設(shè)置在流體單元的周圍附近。
51．根據(jù)權(quán)利要求50所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于第一輸運(yùn)電極和第二輸運(yùn)電極被設(shè)置在所述第一和第二聚焦電極之間。
52．根據(jù)權(quán)利要求50所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于第一輸運(yùn)電極的定位，比第二輸運(yùn)電極距離微位置陣列更遠(yuǎn)，并且，第一輸運(yùn)電極比第二輸運(yùn)電極大。
53．一種用于進(jìn)行生物學(xué)操作的電子裝置，其中包括支持基底，被設(shè)置在基底上的微位置陣列，陣列在一個(gè)區(qū)域內(nèi)形成，被設(shè)置在基底上鄰近陣列的第一收集電極，和被設(shè)置在基底上鄰近陣列的第二收集電極，并至少部分地在該區(qū)域的對(duì)面。
54．根據(jù)權(quán)利要求53所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于第一收集電極和第二收集電極被設(shè)置在基本上相對(duì)的端部。
55．根據(jù)權(quán)利要求53所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于還包括適合于被支持在基底上的流體單元，并確定流體單元的印跡。
56．根據(jù)權(quán)利要求55所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于第一收集電極和第二收集電極被設(shè)置在流體單元的印跡基本上相對(duì)的端部。
57．根據(jù)權(quán)利要求53所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于第一收集電極的面積至少是所述區(qū)域面積的80％。
58．根據(jù)權(quán)利要求53所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于第一收集電極的面積至少是所述區(qū)域面積的100％。
59．根據(jù)權(quán)利要求53所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于第一收集電極的面積至少是所述區(qū)域面積的120％。
60．根據(jù)權(quán)利要求53所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于還包括捕獲序列。
61．根據(jù)權(quán)利要求60所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于所述捕獲序列被設(shè)置在收集電極的附近。
62．根據(jù)權(quán)利要求53所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于收集電極是復(fù)雜性降低的電極。
63．根據(jù)權(quán)利要求53所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于還包括聚焦電極。
64．根據(jù)權(quán)利要求55所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于第一收集電極和第二收集電極的面積與流體單元的印跡的比例至少是40％。
65．根據(jù)權(quán)利要求55所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于第一收集電極和第二收集電極的面積與流體單元的印跡的比例至少是50％。
66．根據(jù)權(quán)利要求55所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于第一收集電極和第二收集電極的面積與流體單元的印跡的比例至少是60％。
67．根據(jù)權(quán)利要求55所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于流體單元包括一個(gè)入口。
68．根據(jù)權(quán)利要求55所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于流體單元包括一個(gè)出口。
69．根據(jù)權(quán)利要求53所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于第一收集電極和第二收集電極是相同尺寸的電極。
70．根據(jù)權(quán)利要求53所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于第一收集電極和第二收集電極是不同尺寸的電極。
71．根據(jù)權(quán)利要求70所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于第一收集電極的面積小于第二電極的面積。
72．根據(jù)權(quán)利要求70所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于第一收集電極的面積至少大體上比第二收集電極的面積小10％。
73．根據(jù)權(quán)利要求53所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于第一收集電極的形狀是梯形。
74．根據(jù)權(quán)利要求53和73所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于第二收集電極的形狀是梯形。
75．根據(jù)權(quán)利要求73所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于所述梯形的底邊鄰近陣列，頂邊被設(shè)置為遠(yuǎn)離陣列，并且，底邊比頂邊長(zhǎng)。
76．一種利用權(quán)利要求53所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，分析生物學(xué)樣本的方法，其中包括步驟向裝置提供樣本，安置對(duì)所希望的帶電生物學(xué)物質(zhì)有吸引力的第一中心電極，從而將所希望的帶電生物學(xué)物質(zhì)聚集在中心電極上，安置對(duì)所希望的帶電生物學(xué)物質(zhì)有吸引力的、與第一中心電極有關(guān)的第二中心電極，從而將所述帶電生物學(xué)物質(zhì)從第一中心電極向第二中心電極輸運(yùn)，并且越過被設(shè)置在基底上的所述微位置陣列的至少一部分，從而發(fā)生帶電生物學(xué)物質(zhì)與陣列之間的相互作用。
77．根據(jù)權(quán)利要求76所述的利用有源生物學(xué)操作用的電子裝置分析生物學(xué)樣本的方法，其特征在于陣列被保持于電的無源狀態(tài)。
78．根據(jù)權(quán)利要求76所述的利用有源生物學(xué)操作用的電子裝置分析生物學(xué)樣本的方法，其特征在于陣列被電激活，以促進(jìn)陣列和帶電生物學(xué)物質(zhì)之間的相互作用。
79．根據(jù)權(quán)利要求76所述的利用有源生物學(xué)操作用的電子裝置分析生物學(xué)樣本的方法，其特征在于帶電生物學(xué)物質(zhì)以波動(dòng)方式在陣列上運(yùn)動(dòng)。
80．根據(jù)權(quán)利要求76所述的利用有源生物學(xué)操作用的電子裝置分析生物學(xué)樣本的方法，其特征在于帶電生物學(xué)物質(zhì)在陣列上運(yùn)動(dòng)。
81．根據(jù)權(quán)利要求76所述的利用有源生物學(xué)操作用的電子裝置分析生物學(xué)樣本的方法，其特征在于帶電生物學(xué)物質(zhì)是以相對(duì)于基底的橫向位置在陣列上運(yùn)動(dòng)并保持的。
82．一種用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，包括支持基底，被設(shè)置在基底上的微位置陣列，被設(shè)置在基底上的第一收集電極，和被設(shè)置在基底上的并被設(shè)置在陣列內(nèi)部的對(duì)抗電極。
83．根據(jù)權(quán)利要求82所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于第一收集電極被分段。
84．根據(jù)權(quán)利要求82所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于圍繞所述陣列提供了多個(gè)環(huán)。
85．根據(jù)權(quán)利要求82所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于還包括捕獲序列。
86．根據(jù)權(quán)利要求85所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于捕獲序列被設(shè)置在收集電極附近。
87．根據(jù)權(quán)利要求85所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于收集電極是復(fù)雜性降低的電極。
88．根據(jù)權(quán)利要求82所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于微位置是以環(huán)形方式排列的。
89．一種用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其中包括基底，適用于容納含有生物學(xué)物質(zhì)的流體的流體單元，所述流體單元被所述基底支持，流體單元確定在所述基底上的印跡，被設(shè)置在所述基底上的多個(gè)電極，所述這些電極至少包括一返回電極和一收集電極，所述返回電極和收集電極處于流體單元印跡的周圍，以便實(shí)質(zhì)上探詢流體單元全部的容積。
90．一種用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其中包括支持基底，具有第一和第二表面，和第一與第二表面之間的通路，以允許液體流過基底，第二表面支持導(dǎo)電印刷線，第二基底，包括至少第一表面，第一表面適合于被設(shè)置為與第一基底的第二表面相對(duì)，第二基底包括連接至微位置陣列的導(dǎo)電印刷線，陣列適合于經(jīng)過通路接收所述液體，電氣互連，被設(shè)置在支持基底的第二表面上的導(dǎo)電印刷線和第二基底的第一表面上的導(dǎo)電印刷線之間，密封膠，被布置在支持基底的第二表面和第二基底的第一表面之間，所述密封膠在第一表面和第二表面?zhèn)扰约爸g提供對(duì)流體密封。
91．根據(jù)權(quán)利要求90所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于支持基底是軟性電路。
92．根據(jù)權(quán)利要求90所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于支持基底是電路板。
93．根據(jù)權(quán)利要求90所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于第二基底是半導(dǎo)體基底。
94．根據(jù)權(quán)利要求90所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于電氣互連是導(dǎo)電塊。
95．根據(jù)權(quán)利要求94所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于導(dǎo)電塊是焊錫。
96．根據(jù)權(quán)利要求95所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于導(dǎo)電塊是銦焊料。
97．根據(jù)權(quán)利要求94所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于導(dǎo)電塊是導(dǎo)電聚合物。
98．根據(jù)權(quán)利要求94所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于導(dǎo)電塊是充銀環(huán)氧樹脂。
99．根據(jù)權(quán)利要求90所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于密封膠是可光固化的聚合物。
100．根據(jù)權(quán)利要求99所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于可光固化的聚合物是水基的。
101．根據(jù)權(quán)利要求90所述的用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其特征在于還包括邊緣照射元件，被設(shè)置用于照射所述第二基底的所述第一表面。
102．一種用于分析含有帶電生物學(xué)物質(zhì)的溶液的系統(tǒng)，其中包括入口端，出口端，被連接至入口端的入口室，入口室在大體上垂直于流體方向的平面上具有橫斷面積A，并具有隨離端口距離的變化而變化的高度和寬度，被連接至出口端的出口室，出口室在大體上垂直于流體方向的平面上具有橫斷面積A’，并具有隨離端口距離的變化而變化的高度和寬度，入口室和出口室適用于相互之間的液體連通，入口室和出口室的特征在于它們具有基本上恒定不變的橫斷面。
103．一種制造倒裝片結(jié)構(gòu)的方法，這種結(jié)構(gòu)有一個(gè)芯片被設(shè)置在基底的附近，基底有貫通那里的通路，結(jié)構(gòu)適用于接收流至基底上的液，并使液體經(jīng)過通路向下流至芯片，芯片的至少一部分包括沒有被密封膠覆蓋的表面，這種方法包括步驟將芯片固定于基底，在基底和芯片之間提供可光固化的可為芯的密封膠，使裝置曝光到達(dá)基底，并經(jīng)過通路向下到達(dá)芯片，曝光的結(jié)果至少部分地固化密封膠，而密封膠被預(yù)防流向所述不需密封膠的表面，以及完成密封膠的固化。
104．根據(jù)權(quán)利要求103所述的制造倒裝片結(jié)構(gòu)的方法，其特征在于密封膠是可光固化的。
105．根據(jù)權(quán)利要求103所述的制造倒裝片結(jié)構(gòu)的方法，其特征在于光是紫外線光。
106．一種用于進(jìn)行有源生物學(xué)操作的電子裝置，其中包括支持基底，其具有第一和第二表面，和第一與第二表面之間的通路以允許液體流過基底，第二基底，其至少包括第一表面，第一表面適合于被設(shè)置為與第一基底的第二表面相對(duì)，第二基底包括微位置陣列，陣列適用于接收所述液體。密封膠，其被布置在支持基底的第二表面和第二基底的第一表面之間，照射源，以及波導(dǎo)，其具有適用于接收來自源的照射的輸入端，和適用于使照射對(duì)準(zhǔn)陣列的輸出端，波導(dǎo)基本上平行于支持基底，來自波導(dǎo)的射線照射陣列。
107．根據(jù)權(quán)利要求106所述的制造倒裝片結(jié)構(gòu)的方法，其特征在于照射源是激光器。
108．根據(jù)權(quán)利要求107所述的制造倒裝片結(jié)構(gòu)的方法，其特征在于激光器是激光棒。
109．根據(jù)權(quán)利要求106所述的制造倒裝片結(jié)構(gòu)的方法，其特征在于波導(dǎo)被固定于支持基底。
110．根據(jù)權(quán)利要求109所述的制造倒裝片結(jié)構(gòu)的方法，其特征在于波導(dǎo)是聚合物。
111．根據(jù)權(quán)利要求106所述的制造倒裝片結(jié)構(gòu)的方法，其特征在于照射源是激光器。
112．根據(jù)權(quán)利要求106所述的制造倒裝片結(jié)構(gòu)的方法，其特征在于提供多個(gè)波導(dǎo)。
113．根據(jù)權(quán)利要求106所述的制造倒裝片結(jié)構(gòu)的方法，其特征在于支持基底是軟性電路。
114．根據(jù)權(quán)利要求106所述的制造倒裝片結(jié)構(gòu)的方法，其特征在于支持基底是電路板。
115．根據(jù)權(quán)利要求106所述的制造倒裝片結(jié)構(gòu)的方法，其特征在于還包括被設(shè)置在支持基底第一表面上的流體學(xué)結(jié)構(gòu)。
116．根據(jù)權(quán)利要求106所述的制造倒裝片結(jié)構(gòu)的方法，其特征在于還包括支持基底和第二基底之間的焊接塊。
117．一種用于多地點(diǎn)環(huán)境下生物學(xué)反應(yīng)的有源電子控制系統(tǒng)，其中包括器件單元陣列，單元是以行和列設(shè)置的，行選擇器，其處于陣列之外并有選擇地被連接至陣列，用來對(duì)陣列的行有選擇地尋址，列選擇器，其處于陣列之外并有選擇地被連接至陣列，用來提供輸出值的指示，并對(duì)陣列的列有選擇地尋址，輸入端，其適用于接收器件單元選擇信息，輸入端被偶聯(lián)至行選擇器和列選擇器，電流電路，其用來接收輸入電流并將信號(hào)偶聯(lián)至器件單元，在那里產(chǎn)生電流，和電源連接器，其適用于接收電源，該連接器向器件單元供給電源。
118．根據(jù)權(quán)利要求117所述的用于對(duì)生物學(xué)反應(yīng)進(jìn)行有源電子控制的系統(tǒng)，其特征在于行選擇器包括存儲(chǔ)器。
119．根據(jù)權(quán)利要求118所述的用于對(duì)生物學(xué)反應(yīng)進(jìn)行有源電子控制的系統(tǒng)，其特征在于存儲(chǔ)器是移位寄存器存儲(chǔ)器。
120．根據(jù)權(quán)利要求119所述的用于對(duì)生物學(xué)反應(yīng)進(jìn)行有源電子控制的系統(tǒng)，其特征在于移位寄存器用的是一線(×1)結(jié)構(gòu)。
121．根據(jù)權(quán)利要求117所述的用于對(duì)生物學(xué)反應(yīng)進(jìn)行有源電子控制的系統(tǒng)，其特征在于行選擇器包括解碼器。
122．根據(jù)權(quán)利要求117所述的用于對(duì)生物學(xué)反應(yīng)進(jìn)行有源電子控制的系統(tǒng)，其特征在于列選擇器包括存儲(chǔ)器。
123．根據(jù)權(quán)利要求122所述的用于對(duì)生物學(xué)反應(yīng)進(jìn)行有源電子控制的系統(tǒng)，其特征在于存儲(chǔ)器是移位寄存器存儲(chǔ)器。
124．根據(jù)權(quán)利要求123所述的用于對(duì)生物學(xué)反應(yīng)進(jìn)行有源電子控制的系統(tǒng)，其特征在于移位寄存器用的是一線(×1)結(jié)構(gòu)。
125．根據(jù)權(quán)利要求123所述的用于對(duì)生物學(xué)反應(yīng)進(jìn)行有源電子控制的系統(tǒng)，其特征在于移位寄存器用的是四線(×4)結(jié)構(gòu)。
126．根據(jù)權(quán)利要求117所述的用于對(duì)生物學(xué)反應(yīng)進(jìn)行有源電子控制的系統(tǒng)，其特征在于列選擇器包括解碼器。
127．根據(jù)權(quán)利要求117所述的用于對(duì)生物學(xué)反應(yīng)進(jìn)行有源電子控制的系統(tǒng)，其特征在于還包括可變電流波形產(chǎn)生器。
128．根據(jù)權(quán)利要求117所述的用于對(duì)生物學(xué)反應(yīng)進(jìn)行有源電子控制的系統(tǒng)，其特征在于還包括電流鏡象系統(tǒng)，用于接收第一值的電流并以第二值輸出電流。
129．根據(jù)權(quán)利要求128所述的用于對(duì)生物學(xué)反應(yīng)進(jìn)行有源電子控制的系統(tǒng)，其特征在于第二值小于第一值。
130．根據(jù)權(quán)利要求129所述的用于對(duì)生物學(xué)反應(yīng)進(jìn)行有源電子控制的系統(tǒng)，其特征在于第二值至少比第一值小二十倍。
131．根據(jù)權(quán)利要求117所述的用于對(duì)生物學(xué)反應(yīng)進(jìn)行有源電子控制的系統(tǒng)，其特征在于還包括多路轉(zhuǎn)換器，用于交替選擇行和列選擇的輸入。
132．根據(jù)權(quán)利要求117所述的用于對(duì)生物學(xué)反應(yīng)進(jìn)行有源電子控制的系統(tǒng)，其特征在于輸入電流包含電流波形。
133．根據(jù)權(quán)利要求132所述的用于對(duì)生物學(xué)反應(yīng)進(jìn)行有源電子控制的系統(tǒng)，其特征在于電流波形是靜態(tài)的直流波形。
134．根據(jù)權(quán)利要求132所述的用于對(duì)生物學(xué)反應(yīng)進(jìn)行有源電子控制的系統(tǒng)，其特征在于電流波形是方波。
135．根據(jù)權(quán)利要求134所述的用于對(duì)生物學(xué)反應(yīng)進(jìn)行有源電子控制的系統(tǒng)，其特征在于電流波形是不對(duì)稱方波。
136．根據(jù)權(quán)利要求132所述的用于對(duì)生物學(xué)反應(yīng)進(jìn)行有源電子控制的系統(tǒng)，其特征在于電流波形是正弦波。
137．根據(jù)權(quán)利要求132所述的用于對(duì)生物學(xué)反應(yīng)進(jìn)行有源電子控制的系統(tǒng)，其特征在于電流波形是鋸齒波。
138．一種用于控制有源生物學(xué)控制反應(yīng)系統(tǒng)輸出電流的電路，其中包括第一列選擇晶體管，第一列選擇晶體管適合于被列選擇器控制，第一行選擇晶體管，第一行選擇晶體管適合于被行選擇器控制，第一選擇晶體管彼此串接并處于節(jié)點(diǎn)和第一電源之間，被連接至該節(jié)點(diǎn)的一輸出，第二列選擇晶體管，第二列選擇晶體管適合于被列選擇器控制，和第二行選擇晶體管，第二行選擇晶體管適合于被行選擇器控制，第二選擇晶體管彼此串接并處于節(jié)點(diǎn)和第二電源之間。
139．根據(jù)權(quán)利要求138所述的用于控制有源生物學(xué)控制反應(yīng)系統(tǒng)輸出電流的電路，其特征在于該輸出被直接連接至節(jié)點(diǎn)。
140．根據(jù)權(quán)利要求138所述的用于控制有源生物學(xué)控制反應(yīng)系統(tǒng)輸出電流的電路，其特征在于第一行選擇晶體管和第二行選擇晶體管是CMOS晶體管。
141．根據(jù)權(quán)利要求138所述的用于控制有源生物學(xué)控制反應(yīng)系統(tǒng)輸出電流的電路，其特征在于第一和第二列選擇晶體管是CMOS晶體管。
142．根據(jù)權(quán)利要求141所述的用于控制有源生物學(xué)控制反應(yīng)系統(tǒng)輸出電流的電路，其特征在于列選擇晶體管的溝道長(zhǎng)度大于行選擇晶體管的溝道長(zhǎng)度。
143．根據(jù)權(quán)利要求138所述的用于控制有源生物學(xué)控制反應(yīng)系統(tǒng)輸出電流的電路，其特征在于還包括跨接于第一電源和所述節(jié)點(diǎn)的第一測(cè)試晶體管。
144．根據(jù)權(quán)利要求143所述的用于控制有源生物學(xué)控制反應(yīng)系統(tǒng)輸出電流的電路，其特征在于第一測(cè)試晶體管適合于由測(cè)試信號(hào)控制。
145．根據(jù)權(quán)利要求143所述的用于控制有源生物學(xué)控制反應(yīng)系統(tǒng)輸出電流的電路，其特征在于還包括跨接于第二電源和所述節(jié)點(diǎn)之間的第二測(cè)試晶體管。
146．根據(jù)權(quán)利要求145所述的用于控制有源生物學(xué)控制反應(yīng)系統(tǒng)輸出電流的電路，其特征在于第一測(cè)試晶體管適合于被測(cè)試信號(hào)控制。
147．根據(jù)權(quán)利要求138所述的用于控制有源生物學(xué)控制反應(yīng)系統(tǒng)輸出電流的電路，其中，第一電源是Vcc。
148．根據(jù)權(quán)利要求138所述的用于控制有源生物學(xué)控制反應(yīng)系統(tǒng)輸出電流的電路，其特征在于第二電源是地。
149．一種用于在有源生物學(xué)陣列裝置中提供電流的電路，這個(gè)有源生物學(xué)陣列裝置適用于接收含有帶電生物學(xué)物質(zhì)的導(dǎo)電溶液，其特征在于該電路包括可變電流控制元件，其包括輸入，輸出，和適用于接收控制信號(hào)的控制元件，選擇開關(guān)，具有輸入，輸出，和控制元件，輸入被連接至可變電流控制元件的輸出，從而在可變電流控制元件和選擇開關(guān)之間提供串聯(lián)連接，控制元件適用于接收第二控制信號(hào)，可變電流控制元件的輸入之一和選擇開關(guān)的輸出被連接至第一電位，其他的適用于接觸導(dǎo)電溶液，和返回電極，這個(gè)返回電極被連接至第二電位，并適用于接觸導(dǎo)電溶液，因此，在存在導(dǎo)電溶液的情況下，返回電極和所述其他的可變電流控制元件的輸入和選擇開關(guān)的輸出之間，被提供以電流。
150．根據(jù)權(quán)利要求149所述的電路，其特征在于可變電流控制元件是晶體管。
151．根據(jù)權(quán)利要求150所述的電路，其特征在于晶體管是金屬氧化物半導(dǎo)體場(chǎng)效應(yīng)晶體管。
152．根據(jù)權(quán)利要求149所述的電路，其特征在于選擇開關(guān)是晶體管。
153．根據(jù)權(quán)利要求152所述的電路，其特征在于晶體管是金屬氧化物半導(dǎo)體場(chǎng)效應(yīng)晶體管。
154．根據(jù)權(quán)利要求149所述的電路，其特征在于可變電流控制元件的輸入被偶聯(lián)至第一電位，選擇開關(guān)的輸出適用于接觸導(dǎo)電溶液。
155．根據(jù)權(quán)利要求149所述的電路，其特征在于選擇開關(guān)的輸出被偶聯(lián)至第一電位，可變電流控制元件的輸入適用于接觸導(dǎo)電溶液。
156．根據(jù)權(quán)利要求149所述的電路，其特征在于還包括第二可變電流控制元件，其具有輸入，輸出，和控制元件，控制元件適用于接收第三控制信號(hào)，第二選擇開關(guān)，其具有輸入，輸出，和控制元件，輸入被連接至第二可變電流控制元件的輸出，從而在第二可變電流控制元件和第二選擇開關(guān)之間提供串聯(lián)連接，控制元件適用于接收第四控制信號(hào)，第二可變電流控制元件的輸入之一和第二選擇開關(guān)的輸出被連接至第三電位，其他的適用于接觸導(dǎo)電溶液。
157．根據(jù)權(quán)利要求156所述的電路，其特征在于第二可變電流控制元件是晶體管。
158．根據(jù)權(quán)利要求157所述的電路，其特征在于晶體管是金屬氧化物半導(dǎo)體場(chǎng)效應(yīng)晶體管。
159．根據(jù)權(quán)利要求156所述的電路，其特征在于第一可變電流控制元件是第一摻雜質(zhì)類型的元件，第二可變電流控制元件是相反的摻雜質(zhì)類型的元件。
160．根據(jù)權(quán)利要求156或159所述的電路，其特征在于第二可變電流控制元件是P-溝道元件。
161．根據(jù)權(quán)利要求156所述的電路，其特征在于被選用的第一可變電流控制元件和第二可變電流控制元件具有類似的功能特性。
162．根據(jù)權(quán)利要求161所述的電路，其特征在于電路參數(shù)是器件增益。
163．根據(jù)權(quán)利要求156所述的電路，其特征在于提供以下列次序的串接第一電位，可變電流控制元件，選擇開關(guān)，第二選擇開關(guān)，第二可變電流控制元件，和第三電位。
164．根據(jù)權(quán)利要求156所述的電路，其特征在于是以下列元件次序是串接的第一電位，選擇開關(guān)，可變電流控制元件，第二可變電流控制元件，第二選擇開關(guān)，和第三電位。
165．根據(jù)權(quán)利要求156所述的電路，其特征在于是以下列元件是串接的第一電位，可變電流控制元件，選擇開關(guān)，第二可變電流控制元件，第二選擇開關(guān)，和第三電位。
166．根據(jù)權(quán)利要求156所述的電路，其特征在于是以下列元件是串接的第一電位，選擇開關(guān)，可變電流控制元件，第二選擇開關(guān)，第二可變電流控制元件，和第三電位。
167．根據(jù)權(quán)利要求150或156所述的電路，其特征在于所述電位是VDD。
168．根據(jù)權(quán)利要求167所述的電路，其特征在于所述電位是電源電位。
169．根據(jù)權(quán)利要求168所述的電路，其特征在于所述電源電壓大致在0至10伏的范圍內(nèi)。
170．根據(jù)權(quán)利要求168所述的電路，其特征在于所述電源電壓大致為5伏。
171．根據(jù)權(quán)利要求156所述的電路，其特征在于所述第二電位大致為所述電源電位的1/2。
172．根據(jù)權(quán)利要求156所述的電路，其特征在于第三電位是地電位。
173．根據(jù)權(quán)利要求172所述的電路，其特征在于第二電位在電源電位和地電位之間。
174．根據(jù)權(quán)利要求173所述的電路，其特征在于第二電位大致為所述電源電位的1/2。
175．根據(jù)權(quán)利要求149所述的電路，其特征在于控制信號(hào)是靜態(tài)信號(hào)。
176．根據(jù)權(quán)利要求149所述的電路，其特征在于控制信號(hào)是方波信號(hào)。
177．根據(jù)權(quán)利要求149所述的電路，其特征在于控制信號(hào)是不對(duì)稱的方波信號(hào)。
178．根據(jù)權(quán)利要求149所述的電路，其特征在于控制信號(hào)是正弦波信號(hào)。
179．根據(jù)權(quán)利要求149所述的電路，其特征在于控制信號(hào)是鋸齒波信號(hào)。
180．一種用于在有源生物學(xué)陣列裝置中提供電流的電路，這個(gè)有源生物學(xué)陣列裝置適用于接收含有帶電生物學(xué)物質(zhì)的導(dǎo)電溶液，其特征在于所述電路包括具有輸出的第一可變電流源，電壓分配器，其具有適用于接收第一電位的輸入和偶聯(lián)至第一可變電流源的輸出的第二輸入，和適用于提供第二電位的輸出節(jié)點(diǎn)，第二電位作為第一可變電流源輸出的函數(shù)而變化，可變電流控制元件，其具有輸入，輸出，和控制元件，所述控制元件被偶聯(lián)至適用于提供第二電位的節(jié)點(diǎn)，所述輸入被偶聯(lián)至第三電位，輸入被偶聯(lián)至適合于接觸到電溶液的第一電極，和返回電極，返回電極被連接至返回電位，因而在存在導(dǎo)電溶液的情況下，電流可變地被提供在返回電極和第一電極之間。
181．根據(jù)權(quán)利要求180所述的電路，其特征在于第一可變電流源包括一開關(guān)電源。
182．根據(jù)權(quán)利要求181所述的電路，其特征在于第一可變電流源包括多個(gè)開關(guān)電流源。
183．根據(jù)權(quán)利要求182所述的電路，其特征在于開關(guān)電流源被存儲(chǔ)器控制。
184．根據(jù)權(quán)利要求183所述的電路，其特征在于存儲(chǔ)器是雙態(tài)存儲(chǔ)器。
185．根據(jù)權(quán)利要求184所述的電路，其特征在于雙態(tài)存儲(chǔ)器是觸發(fā)器。
186．根據(jù)權(quán)利要求183所述的電路，其特征在于存儲(chǔ)器包括移位寄存器。
187．根據(jù)權(quán)利要求180所述的電路，其特征在于電壓分配器包括可開關(guān)的電阻元件。
188．根據(jù)權(quán)利要求187所述的電路，其特征在于可開關(guān)電壓分壓器包括串接晶體管。
189．根據(jù)權(quán)利要求188所述的電路，其特征在于串接晶體管受邏輯電路控制的。
190．根據(jù)權(quán)利要求189所述的電路，其特征在于邏輯電路接收存儲(chǔ)器狀態(tài)輸出，作為輸入。
191．根據(jù)權(quán)利要求189所述的電路，其特征在于如果任何一個(gè)存儲(chǔ)器接通，邏輯電路控制在電壓分配器中包含的電阻。
192．根據(jù)權(quán)利要求189所述的電路，其特征在于邏輯是“與非”門電路。
193．根據(jù)權(quán)利要求182所述的電路，其特征在于開關(guān)電流源的輸出被求和。
194．根據(jù)權(quán)利要求180所述的電路，其特征在于第一電位等于第二電位。
195．根據(jù)權(quán)利要求194所述的電路，其特征在于第一電位和第二電位是電源電位。
196．根據(jù)權(quán)利要求180所述的電路，其特征在于還包括至少一個(gè)向第一可變電流源提供電流的電流鏡象。
197．根據(jù)權(quán)利要求180所述的電路，其特征在于還包括測(cè)試晶體管，以便在第三電位和偶聯(lián)至適用于接觸導(dǎo)電溶液的第一電極的輸出之間提供串聯(lián)連接。
198．一種用于在有源生物學(xué)陣列裝置中選擇預(yù)備電流的系統(tǒng)，這個(gè)有源生物陣列裝置適用于接收含有帶電生物學(xué)物質(zhì)，所述系統(tǒng)包括器件單元的陣列，每個(gè)器件單元包括行接觸點(diǎn)和列接觸點(diǎn)，行線，這些行線被偶聯(lián)至陣列的行接觸點(diǎn)，行選擇器，所述行選擇器被偶聯(lián)至行線以提供行選擇電壓，列線，這些列線被偶聯(lián)于陣列的列接觸點(diǎn)，列選擇器，這個(gè)列選擇器被偶聯(lián)至列線，以至在列線上提供兩種以上列電壓狀態(tài)，器件元件，其被偶聯(lián)至電源和電極，行選擇電壓和列電壓狀態(tài)提供從器件單元的電極輸出的可變電流，和返回電極，其接至一個(gè)電位，并適用于接觸導(dǎo)電溶液，因而在存在導(dǎo)電溶液的情況下，在包括返回電極的不同器件單元之間提供有電流。
199．根據(jù)權(quán)利要求198所述的系統(tǒng)，其特征在于返回電極是陣列的一個(gè)器件單元。
200．根據(jù)權(quán)利要求198所述的系統(tǒng)，其特征在于行選擇器包括存儲(chǔ)器。
201．根據(jù)權(quán)利要求200所述的系統(tǒng)，其特征在于存儲(chǔ)器包括移位寄存器存儲(chǔ)器。
202．根據(jù)權(quán)利要求201所述的系統(tǒng)，其特征在于移位寄存器采用的是一線(×1)的結(jié)構(gòu)。
203．根據(jù)權(quán)利要求198所述的系統(tǒng)，其特征在于行選擇器包括解碼器。
204．根據(jù)權(quán)利要求198所述的系統(tǒng)，其特征在于列選擇器包括存儲(chǔ)器。
205．根據(jù)權(quán)利要求204所述的系統(tǒng)，其特征在于存儲(chǔ)器包括移位寄存器存儲(chǔ)器。
206．根據(jù)權(quán)利要求205所述的系統(tǒng)，其特征在于移位寄存器存儲(chǔ)器器件單元的每列包含多位。
207．根據(jù)權(quán)利要求206所述的系統(tǒng)，其特征在于器件單元的每列至少有四位。
208．根據(jù)權(quán)利要求198所述的系統(tǒng)，其特征在于器件單元還包括一第二行接觸點(diǎn)和多個(gè)第二行線。
209．根據(jù)權(quán)利要求198所述的系統(tǒng)，其特征在于還包括第二行選擇器。
210．根據(jù)權(quán)利要求198所述的系統(tǒng)，其特征在于器件單元還包括一第二列接觸點(diǎn)和多個(gè)第二列線。
211．根據(jù)權(quán)利要求198所述的系統(tǒng)，其特征在于還包括第二列選擇器。
全文摘要
用于實(shí)現(xiàn)有源生物學(xué)操作的制造方法和裝置,利用各種不同的結(jié)構(gòu)收集并向微位置陣列提供帶電物質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施例中,裝置包括聚焦電極,以有助于引導(dǎo)并將物質(zhì)從收集電極輸運(yùn)至陣列。較好的是采用一個(gè)或多個(gè)中間輸運(yùn)電極,最好在收集電極和陣列之間的尺寸單調(diào)地減小,為的是減小電流密度失配。在另一個(gè)方案中,在裝置上面采用流體單元,以提供包含待分析物質(zhì)的容量。在另一個(gè)實(shí)施例中,提供的是同心的環(huán)形設(shè)置。披露了各種倒裝片實(shí)施例。
文檔編號(hào)B01L3/00GK1296525SQ99805003
公開日2001年5月23日 申請(qǐng)日期1999年2月11日 優(yōu)先權(quán)日1998年2月20日
發(fā)明者唐納德·E·阿克利, 保羅·D·斯旺森, 斯科特·O·格雷厄姆, 伊麗莎白·L·馬瑟, 蒂莫西·L·勒克萊爾, 威廉·F·巴特勒 申請(qǐng)人:內(nèi)諾金有限公司