專利名稱：手性銅催化劑配體及其合成方法
技術領域：
本發(fā)明屬于有機化學合成領域。
烯烴與重氮醋酸酯在銅催化劑存在下，發(fā)生環(huán)加成反應，所制得的產物是具有三元環(huán)的羧酸酯，它是具有順，反式和外消旋的四個異構體的混合物，通常其中只有一個或二個是具有生物活性的產物，如右旋反式或右旋順式除蟲菊酸酯，然而，利用手性銅催化劑對環(huán)加成反應進行不對稱誘導，可以使合成產物的主要成分具有生物活性。因此在該加成反應中手性銅催化劑是合成產物的主要成分能否具有生物活性的關鍵性物質。
早在60年代初，Nazaki首次合成了水楊醛的許夫堿，并把它作為配體與醋酸銅絡合，制得手性銅催化劑，用于環(huán)加成反應中的不對稱誘導，其獲得的產物光學收率在10%以下。80年代，T.Aratani(PureandAppl.Chem.Vol.57，1839-44，1985)改進了該類型的配體，其獲得的手性銅催化劑在不對稱誘導合成中，取得了極好的效果，在這個領域中，最具有代表性的手性銅催化劑結構為
其中二種手性銅催化劑代號為R-1648和S-1648，在下述環(huán)加成不對稱誘導反應中，取得了很好的結果。
Men＊為薄荷醇L＊＊為手性銅配體，即R-1648及S-1648以R-1648和S-1648作為不對稱誘導催化劑，合成的二苯基環(huán)丙烷羧酸薄荷醇的光學收率分別為75%和68%。該手性銅催化劑的制備是由具有光學活性的氨基酸酯，經與格氏試劑反應，制得氨基醇，后者與水楊醛縮合得到許夫堿配體，進而與醋酸銅絡合，即獲得手性銅催化劑在該領域中，最新的一類手性銅催化劑是由E.J.Corey所報導(J.Am.Chem.Soc，vol113，729，1991)，他用雙噁唑啉作配體，獲得了更好的不對稱誘導效果，配體結構為
此手性配體與銅絡合生成手性銅催化劑，在二苯乙烯與重氮醋酸酯的環(huán)加成反應中，其不對稱催化劑效率極高，產物的光學收率達到99%。
但據該文獻報導，雙噁唑啉配體的合成分為三個步驟的反應首先，將具有光學活性的氨基酸，(如需特殊的氨基酸，必須由人工合成，獲得外消旋體，進行折分后，方能獲得可使用的氨基酸)用LiAlH4還原，制得氨基醇，其次，再與取代的丙二酸酯反應，得到雙酰氨醇產物，最后，羥基經SOCl2反應，環(huán)化制得了雙噁唑啉，該產物與醋酸銅絡合，最終獲得手性銅催化劑，其反應為
上述二種類型的手性銅催化劑配體的合成是比較困難的，首先要獲得光學活性的氨基酸，再經二步或三步反應，方能制得手性配體，故迄今未能實現工業(yè)規(guī)模的生產，究其主要困難在于1.原料不易得到，價格昂貴;2.合成方法比較困難，如氨基酸用LiAlH4還原制取氨醇，不僅原料貴，操作復雜，產物很難從反應物中分離出來;3.氨醇與丙二酸酯或取代丙二酸酯(或酰氯)反應，再經SOCl2反應，環(huán)化制得雙噁唑啉配體，反應路線長，費時;4.如需制備特殊結構的氨基酸，則還必須折分為光學活性的氨基酸。因而此法難于實現大規(guī)模的工業(yè)生產。
由此，本發(fā)明的目的在于解決生產規(guī)模使用的手性銅催化劑的制備，且使合成該手性銅催化劑方法簡便，易于操作，效率高，成本降低，易于實現工業(yè)生產。
本發(fā)明選用生產氯霉素藥物中間體的付產物，其中具有光學活性的氨醇或該中間體經三苯甲基化后作為原料，用于制備手性配體，其原料結構如下
在合成路線上，本發(fā)明采用由丙二腈，在無水酒精，二氧陸環(huán)存在下，通入干燥的氯化氫，制得雙亞氨醚鹽酸鹽，再用CH2Cl2為溶劑，在加熱下，與氨醇反應，制得手性配體。其反應過程為
配體R1H-，C6H4NO-2，R2C6H5CH-2，HOCH-2，Ph3COCH-2其中aHCl，無水酒精bCH2Cl2加熱。
本發(fā)明選用氯霉素生產的中間體副產物氨醇，每年有幾十噸之多，原料來源豐富，價格低廉;采用該發(fā)明的方法，使合成步驟大為簡化，其產物的不對稱誘導效果達80～90%，生物活性異構體含量達90～95%，具有工業(yè)規(guī)模生產的實用價值。
用本發(fā)明的方法，合成的手性銅催化劑的配體，其配體化合物為
雙〔2-(4S)-4-芐基-1，3-噁唑啉基〕甲烷
雙〔2-(4S，5S)-4-羥甲基-5-對硝基苯基-1，3-噁唑啉基〕甲烷
雙〔2-(4S，5S)-4-三苯甲氧甲基苯基-5-對硝基苯基-1，3-噁唑基〕甲烷本發(fā)明的配體化合物和合成方法，具有顯著經濟效益和社會效益，由于采用生產氯霉素中間體的副產物，綜合利用資源，使合成手性配體成本大為降低，又使生產氯霉素成本獲得降低;再本發(fā)明方法簡便，效果好，易于工業(yè)化，使手性催化劑來源豐富，促進不對稱誘導合成的發(fā)展，同時亦促進我國除蟲菊酯生產趕上國際水平，使除蟲菊酯成為光學活性的產品，產品中有效成分超過90%。而目前國內生產的除蟲菊酯的原料未經折分，產物的有效成分僅為一半，所以使用手性銅催化劑進行合成，有效成分提高一倍之多，其效益相當可觀，并且，減少除蟲菊酯合成的環(huán)境污染。
實施例1.手性配體1制備(1)雙亞氨醚鹽酸鹽的制備取丙二腈6.6克(0.1mol)溶于13.8克(0.3mol)的乙醇，另加二氧陸環(huán)120毫升，邊攪拌，邊通入氯化氫。逐步從反應液中析出白色結晶固體，干燥后得20克(86.6%)熔點124～6℃。
(2)手性配體1的制備取上述自制的雙亞氨醚鹽酸鹽0.924克(0.004mol)及苯基丙氨醇1.21克(0.008mol)([a]20D＝-22.5，c＝1，1N HCl)溶于40毫升二氯甲烷中，在室溫下，攪拌3小時至8小時，再回流2小時，冷卻加冰水30毫升，分液，水層用二氯甲烷提取二次，合并有機層，用Brine洗滌，無水硫酸鎂干燥。除去溶劑得結晶固體，用正己烷重結晶得針狀無色結晶1.3克(92%)，熔點104～6℃，〔a〕20D＝-48.4(C＝1，乙醇)其化學名命為雙〔2-(4S)-4-芐基-1，3-噁唑啉基〕甲烷。
2.手性配體2的制備取自制的雙亞氨醚鹽酸鹽2.31克(0.01mol)和蘇-2-氨基-3-對硝基苯基-1，3-丙二醇4.24克(〔a〕20D＝+29.2，C＝1，6NHCl)溶于40毫升丙酮中，冰浴下攪拌6小時，升溫至室溫，再攪拌2小時，濃縮反應液即有固體析出，冷卻、抽濾、水洗、用乙醇重結晶，得針狀結晶3.2克(70.2%)，熔點186～8℃，〔a〕20D＝+60(C＝0.3，DMSO)其化學名命為雙〔2-(4S，5S)-4-羥甲基-5-對硝基苯基-1，3-噁唑啉基〕甲烷。
3.手性配體3的制備取自制的雙亞氨醚鹽酸鹽0.9克(0.0039mol)和蘇(2-氨基-3-對硝基苯基-3-羥基)丙基三苯甲基醚(〔a〕20D＝+33，C＝0.6CHCl3)3.54克(0.0078mol)，溶于40毫升二氯甲烷中，在室溫下攪拌4小時，回流2小時，冷卻至室溫，加入50毫升水，分出有機層，水層用二氯甲烷提取二次，合并有機層，用Brine洗滌、干燥、濃縮后，得晶體3.4克(92.7%)，熔點162～4℃〔a〕20D＝-10，(C＝0.6CHCl3)其化學名命為雙〔2-(4S，5S)-4-三苯甲氧甲基-5-對硝基苯基-1，3-噁唑啉基〕甲烷。
4.不對稱合成實例1光學活性二苯基環(huán)丙烷羧酸的制備在100毫升三頸瓶中，加入10毫升二氯甲烷，100毫克的手性配體Ⅰ(0.28mmol)，50毫克醋酸銅(0.275mmol)回流半小時，得絳紫色溶液，冷卻，加入11毫升1，1-二苯乙烯，少量苯肼。氮氣保護下滴加3克(0.026mol)重氮乙酸乙酯，反應溫度20℃，滴完后繼續(xù)反應1小時。
蒸去二氯甲烷，減壓下回收過量1，1-二苯乙烯，殘液經柱層析提純，用氫氧化鈉的甲醇水溶液回流4小時，減壓下蒸出大部分甲醇，冷卻，加入100毫升水，乙醚提取有機層，水層用酸酸化、析出結晶體，放置過液，抽濾洗滌、干燥、得3克(47.9%)熔點170℃?！瞐〕20D＝-110(C＝1.2，CH3OH)光學純度47.8%。
5.不對稱合成實例2二苯基環(huán)丙烷羧酸薄荷醇酯的制備操作同實例1，在二氯甲烷及手性銅催化劑中，加入少量苯肼及11毫升二苯乙烯，滴加1.8克(0.8mmol)重氮醋酸薄荷醇反應。
化學收率為58%，〔a〕20D＝-187.5(C＝1.2CH2OH)光學純度81.5%6.不對稱合成實例32，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸薄荷醇酯的制備。
操作同實例1，在二氯甲烷及手性銅催化劑中，通入異丁烯，加入少量苯肼后，在20℃下，滴加1.8克(0.8mmol)重氮醋酸薄荷醇酯，滴完繼續(xù)反應1小時，蒸出二氯甲烷，減壓蒸鎦，得1.4克(62.5%)的油狀液體。
經毛細管氣相色譜分析產物的光學收率95%。
權利要求
1.一種具有雙唑啉結構的手性銅催化劑配體及其合成，其特征在于選用具有光學活性的氯霉素生產的中間體氨醇作為原料，經與雙亞氨醚鹽酸鹽反應而制得手性銅催化劑配體。
2.根據權利要求1所述的一種手性銅催化劑配體，其特征在于雙亞氨醚鹽酸鹽是用丙二腈，乙醇、二氧陸環(huán)在氯化氫氣體作用下所合成。
3.根據權利要求1所述的一種手性銅催化劑配體，其特征在于雙亞氨醚鹽酸鹽與蘇-2-氨基-3-對硝基苯基-1，3-丙二醇在丙酮溶劑中，冰浴下攪拌反應6小時，升至室溫斷續(xù)2小時，所合成的手性配體為雙[2-(4S，5S)-4-羥甲基-5-對硝基苯基-1，3-噁唑啉基]甲烷。
4.根據權利要求1或3所述的一種手性銅催化劑配體，其特征在于雙[2-(4S，5S)-4-羥甲基-5-對硝基苯基-1，3-噁唑啉基]甲烷，熔點186～8℃，〔a〕20D＝+60 (C＝0.3DMSO))
5.根據權利要求1所述的一種手性銅催化劑配體，其特征在于雙亞氨醚鹽酸鹽與蘇-(2-氨基-3-對硝基苯基-3-羥基)丙基三苯甲基醚在二氯甲烷溶劑中，室溫反應4小時，回流2小時，冷卻至室溫，所合成的手性配體為雙〔2-(4S，5S)-4-三苯甲氧甲基-5-對硝基苯基-1，3-噁唑啉基〕甲烷。
6.根據權利要求1或5所述一種手性銅催化劑配體，其特征在于雙[2-(4S，5S)-4-三苯甲氧甲基-5-對硝基苯基-1，3-噁唑啉基]甲烷，熔點162-164℃，〔a〕20D＝-10 (C＝0.6，CHCl3)。
全文摘要
本發(fā)明為手性銅催化劑配體及其合成方法，屬于有機化學合成領域。本發(fā)明采用生產氯霉素中間體的副產物為原料，與雙亞氨醚鹽酸鹽反應，獲得不對稱誘導效果達80～90％的手性配體，其產物的有效成分超過90％。
文檔編號B01J31/22GK1089522SQ9311231
公開日1994年7月20日 申請日期1993年1月14日 優(yōu)先權日1993年1月14日
發(fā)明者陳良, 楊智才 申請人:華東師范大學