一種3?磺?；愣顾仡惢衔锏闹苽浞椒?br>【專利摘要】本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種3?磺?；愣顾仡惢衔锏闹苽浞椒?。本發(fā)明方法是在有機(jī)溶劑中，芳基重氮鹽，苯丙炔酸苯酯與DABCO.(SO2)2反應(yīng)，制得3?磺?；愣顾仡惢衔铩Ｔ擃惢衔锏慕Y(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR、HRMS、單晶X衍射等方法表征并得以確認(rèn)。本發(fā)明方法反應(yīng)在非常溫和簡(jiǎn)單的條件下，利用DABCO.(SO2)2作為二氧化硫來(lái)源，直接實(shí)現(xiàn)了磺酰基化反應(yīng)，構(gòu)建了3?磺?；愣顾仡惢衔铮辉摲磻?yīng)原料簡(jiǎn)單易得，成本較低，且避免了傳統(tǒng)合成方法中磺酰氯中間體的使用，可適用于較大規(guī)模的制備，具有非常好的應(yīng)用前景。
【專利說(shuō)明】
一種3-磺?；愣顾仡惢衔锏闹苽浞椒?br>技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種3-磺?；愣顾仡惢衔锏闹苽浞?法。
【背景技術(shù)】
[0002] 香豆素骨架是常見的雜環(huán)結(jié)構(gòu)之一，廣泛存在于多種具有顯著生物活性的天然產(chǎn) 物和藥物分子之中。例如，蕓香中的傘形花內(nèi)酯，秦皮中的七葉內(nèi)酯以及獨(dú)活中的當(dāng)歸內(nèi)酯 等都具有香豆素骨架;香豆素類化合物華法林(Wafarin)是一種廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)臨床的抗 凝劑;從植物胡楊桐中提取的Calanolide A表現(xiàn)出非常好的HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制活性，是一 種潛在的抗艾滋病藥物。香豆素類化合物在染料、材料等領(lǐng)域也發(fā)揮著重要作用。已經(jīng)工業(yè) 化的香豆素?zé)晒馊玖习ǚ稚ⅫS184、分散黃232、溶劑紅196及分散紅277等。它的衍生物還 可以被用作熒光探針、半導(dǎo)體材料、光學(xué)開關(guān)材料及生物成像等領(lǐng)域。由于香豆素類化合物 具有這些廣泛而重要的作用，化學(xué)家不斷努力開發(fā)香豆素骨架的新型結(jié)構(gòu)及其全新的合成 方法。
[0003] 同時(shí)，磺酰片段也廣泛存在于很多具有高生物活性的天然產(chǎn)物以及藥物分子當(dāng) 中。通過(guò)與其相連的官能團(tuán)的不同可以分為磺酰胺、磺酸、磺酸酯以及砜類化合物，這些化 合物在臨床醫(yī)學(xué)以及化工生產(chǎn)中已有廣泛的應(yīng)用。傳統(tǒng)的合成砜類化合物的方法主要有兩 種：（1)含硫化合物如硫酚、硫醇及硫醚的氧化；（2)亞磺酸鹽與親電試劑進(jìn)行取代反應(yīng)。氧 化的方法需要用到一些強(qiáng)氧化劑，以及含硫試劑具有惡臭的氣味，不利于操作使用。取代的 方法所使用的亞磺酸鹽來(lái)源于相應(yīng)的磺酰氯，而磺酰氯的制備過(guò)程中需要使用一些強(qiáng)的氯 化試劑。為了克服這些缺點(diǎn)，利用工業(yè)上便宜易得的、簡(jiǎn)單穩(wěn)定的、操作方便的二氧化硫替 代品作為二氧化硫來(lái)源，并將其應(yīng)用到有機(jī)合成中，特別是在具有生物活性的類天然小分 子化合物的合成中將變得非常有價(jià)值。
[0004] 基于此，本發(fā)明用芳基重氮鹽與DABC0'(S02)2反應(yīng)生成芳基磺?；杂苫?，再串聯(lián) 與苯丙炔酸苯酯的環(huán)化反應(yīng)，提供了一種高效合成3-磺酰基香豆素類化合物的新技術(shù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明目的在于提供一種簡(jiǎn)便、高效的3-磺酰基香豆素類化合物的制備方法。
[0006] 本發(fā)明提供的3-磺?；愣顾仡惢衔锏闹苽浞椒?，是利用芳基重氮鹽與DABC0· (S02)2反應(yīng)生成芳基磺?；杂苫?，再串聯(lián)與苯丙炔酸苯酯的環(huán)化反應(yīng)，高效合成3-磺?；?香豆素類化合物。
[0007] 具體而言，本發(fā)明方法是在有機(jī)溶劑（如DCE)中，在40~60 °C下芳基重氮鹽與 dabco'(so2)2反應(yīng)生成芳基磺?；杂苫?，隨后發(fā)生芳基磺酰基自由基對(duì)炔基進(jìn)行加成以 及分子內(nèi)環(huán)化，進(jìn)一步發(fā)生酯基迀移及芳構(gòu)化，制得3-磺酰基香豆素類化合物I，其反應(yīng)式 為：
其中，R1為H、供電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)；其中，供電子基團(tuán)是甲基、乙基、叔丁基、正丁 基或甲氧基;吸電子基團(tuán)是氯、氟、溴、酯基、乙?；蛘呷谆?R2為苯基、含有供電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)的芳香取代基;其中，含有供電子基團(tuán)的芳香 取代基是對(duì)甲基苯基、對(duì)甲氧基苯基、鄰甲基苯基、鄰甲氧基苯基、間甲基苯基或者間甲氧 基苯基;含有吸電子基團(tuán)的芳香取代基是對(duì)氯苯基、對(duì)氟苯基、對(duì)溴苯基、鄰氯苯基、鄰氟苯 基、鄰溴苯基、間氯苯基、間氟苯基或間溴苯基； R3為H、供電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)；其中，供電子基團(tuán)是甲基、叔丁基或甲氧基；吸電子 基團(tuán)是氟、氯、溴、乙?；?、三氟甲基或者酯基。
[0008] 本發(fā)明方法的具體步驟如下： (1) 在反應(yīng)管中依次加入DABCO· (S02) 2、苯丙炔酸苯酯、芳基重氮鹽以及有機(jī)溶劑，在惰 性氣體氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)下，于40~60 °C攪拌0.5-1.0小時(shí)，至TLC檢測(cè)完全反應(yīng)； (2) 反應(yīng)液直接濃縮并柱層析分離，得到相應(yīng)的3-磺?；愣顾仡惢衔?。
[0009] 上述反應(yīng)收率達(dá)50-88%。
[0010] 該類化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)咕NMR、13C NMR、HRMS、單晶X衍射等方法表征并得以確認(rèn)。
[0011] 本發(fā)明中，反應(yīng)體系所使用的有機(jī)溶劑為1,2-二氯乙烷(DCE)、1，4_二氧六環(huán)或甲 苯。
[0012] 本發(fā)明中，以苯丙炔酸苯酯為1.0當(dāng)量，反應(yīng)體系中DABCO'(S〇2)2用量為1.5-2.0當(dāng) 量，優(yōu)選為2.0當(dāng)量。芳基重氮鹽用量為1.1-1.3當(dāng)量，優(yōu)選為1.2當(dāng)量。
[0013] 本發(fā)明中，反應(yīng)體系反應(yīng)溫度為40~60°C;反應(yīng)時(shí)間為0.5-1.0小時(shí)。
[0014]本發(fā)明反應(yīng)在非常溫和簡(jiǎn)單的條件下，利用DABC0'(S02)2作為二氧化硫來(lái)源，直接 實(shí)現(xiàn)了磺?；磻?yīng)，構(gòu)建了 3-磺酰基香豆素類化合物;該反應(yīng)原料簡(jiǎn)單易得，成本較低， 且避免了傳統(tǒng)合成方法中磺酰氯中間體的使用，可適用于較大規(guī)模的制備，具有非常好的 應(yīng)用前景。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 實(shí)施例1
在反應(yīng)管中依次加入DABCO'(S〇2)2(2.0當(dāng)量）、苯丙炔酸苯酯(0.2 mmol)、芳基重氮鹽 (1.2當(dāng)量）以及1，2_二氯乙烷(2 mL)，在惰性氣體氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)下，于40~60°C攪拌0.5-1.0小時(shí)，至TLC檢測(cè)完全反應(yīng)，反應(yīng)液直接濃縮并柱層析分離，得到相應(yīng)的3-磺?；愣顾?類化合物la。
[0016] 4 Mffi (400 MHz, CDCl3)S8.01 (d，/ = 8.0 Hz, 2H)，7.57-7.61 (m，4H)， 7.50 (t, /= 8.0 Hz,2H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.01 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 6.90 (d, /= 8.4Hz, 1H), 2.45 (s, 3H);13C 匪R (100 MHz, CDC13) δ 159.6, 155.8, 153.9, 146.8, 140.3, 133.5, 132.7, 129.6, 129.1, 129.0, 128.5, 128.0, 127.4, 126.1, 124.5, 117.8, 116.8, 21.8;HRMS calcd for C22Hi7〇4S(M++H): 377.0842, found: 377.0830. 實(shí)施例2
在反應(yīng)管中依次加入DABCO'(S〇2)2(2.0當(dāng)量）、苯丙炔酸苯酯(0.2 mmol)、芳基重氮鹽 (1.2當(dāng)量）以及1，2_二氯乙烷（2 mL)，在惰性氣體氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)下，于40~60°C攪拌0.5-1.0小時(shí)，至TLC檢測(cè)完全反應(yīng)，反應(yīng)液直接濃縮并柱層析分離，得到相應(yīng)的3-磺酰基香豆素 類化合lb。
[0017] 4 (400 MHz, CDCl3)S8.02 (d，/= 7.6 Hz, 2H)，7.58-7.64 (m，2H)， 7.51 (t,/= 7.6 Hz,2H), 7.40 (d, /= 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 7.18-7.26 (m, 3H), 7.09 (d, /= 8.0Hz, 1H), 2.51 (s, 3H);13C 匪R (100 MHz, CDCI3) δ 159.9， 155.5， 153.8， 140.2， 139.2， 134.5， 133.5， 129.9， 129.4， 129.0, 128.8, 128.5, 127.4, 125.8, 124.7, 120.3, 116.7, 21.5; HRMS calcd for C22Hi7〇4S(M++H): 377.0842, found: 377.0841. 實(shí)施例3
在反應(yīng)管中依次加入DABCO'(S〇2)2(2.0當(dāng)量）、苯丙炔酸苯酯(0.2 mmol)、芳基重氮鹽 (1.2當(dāng)量）以及1，2_二氯乙烷(2 mL)，在惰性氣體氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)下，于40~60°C攪拌0.5-1.0小時(shí)，至TLC檢測(cè)完全反應(yīng)，反應(yīng)液直接濃縮并柱層析分離，得到相應(yīng)的3-磺?；愣顾?類化合Ic。
[0018] 4 NMR (400 MHz, CDC13)S 8.00 (d，/= 7.6 Hz, 2H)，7.60-7.67 (m，2H)， 7.52 (t, /= 8.0 Hz, 2H), 7.30-7.37 (m, 5H), 7.23 (t, /= 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCb) δ 163.2 (d, lJF= 248.3), 158.5, 155.3， 153.8， 140.0， 134.8， 133.7， 129.6 (d， 2> =21.5 Hz), 129.5， 129.0， 128.6, 128.2, 126.2, 124.9, 120.0, 116.9, 115.5 (d, 2Jf =22.0 Hz);HRMS calcd for C2iHi4F〇4S(M++H): 381.0591，found: 381.0588。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種3-磺?；愣顾仡惢衔锏闹苽浞椒ǎ涮卣髟谟?，是在有機(jī)溶劑中，在40~60 °(：下芳基重氮鹽與DABCO'(S0 2)2反應(yīng)生成芳基磺?；杂苫?，隨后發(fā)生芳基磺酰基自由基 對(duì)炔基進(jìn)行加成以及分子內(nèi)環(huán)化，進(jìn)一步發(fā)生酯基迀移及芳構(gòu)化，制得3-磺酰基香豆素類 化合物I，其反應(yīng)式為：其中，R1為H、供電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)；所述供電子基團(tuán)是甲基、乙基、叔丁基、正丁基 或甲氧基;所述吸電子基團(tuán)是氯、氟、溴、酯基、乙?；蛘呷谆?； R2為苯基、含有供電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)的芳香取代基;其中，含有供電子基團(tuán)的芳香 取代基是對(duì)甲基苯基、對(duì)甲氧基苯基、鄰甲基苯基、鄰甲氧基苯基、間甲基苯基或者間甲氧 基苯基;含有吸電子基團(tuán)的芳香取代基是對(duì)氯苯基、對(duì)氟苯基、對(duì)溴苯基、鄰氯苯基、鄰氟苯 基、鄰溴苯基、間氯苯基、間氟苯基或間溴苯基； R3為H、供電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)；其中，供電子基團(tuán)是甲基、叔丁基或甲氧基;吸電子基 團(tuán)是氟、氯、溴、乙酰基、三氟甲基或者酯基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于具體步驟如下： (1) 在反應(yīng)管中依次加入DABCO' (S02)2、苯丙炔酸苯酯、芳基重氮鹽以及有機(jī)溶劑，在惰 性氣體氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)下，于40~60 °C攪拌0.5-1.0小時(shí)，至TLC檢測(cè)完全反應(yīng)； (2) 反應(yīng)液直接濃縮并柱層析分離，得到相應(yīng)的3-磺?；愣顾仡惢衔?。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為1，2_二氯乙烷、1， 4_二氧六環(huán)或甲苯。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，以苯丙炔酸苯酯為1.0當(dāng)量計(jì)，DABCO' (S02) 2的用量為1.5-2.5當(dāng)量，芳基重氮鹽用量為1.1-1.3當(dāng)量。
【文檔編號(hào)】C07D311/16GK106045955SQ201610538272
【公開日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2016年7月11日
【發(fā)明人】鄭旦慶, 吳劼
【申請(qǐng)人】復(fù)旦大學(xué)